JPH09506904A - プロポフォルの精製 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 原料２，６−ジイソプロピルフェノールをアルカリ剤と反応させ、そのアルカリ金属塩を分離し、それを中和することにより、プロポフォルの精製を行う。このようにして、純度が少なくとも９９．９０％のプロポフォルが得られる。

Description

【発明の詳細な説明】 プロポフォルの精製 本発明は、プロポフォル(propofol)の精製方法に関するものである。 式 を有するプロポフォル、すなわち２，６−ジイソプロピルフェノール(2,6-diiso propylphenol)は、アンチオキシダント(antioxydant)としてのその用途用に大量 に製造されている周知の化合物である。その調製方法は、例えば、US 2,831,898 、US 4,103,096、US 4,208,537、US 4,275,248、US 4,447,657、US 4,538,009、 US 4,559,465、JP 62-209034およびSU 443,019に記載されている。非経口投与用 の麻酔薬としてのその用途は、US 4,056,635に記載されており、そのような用途 は外科では一般的になってきている。 プロポフォルは、非経口経路から投与されるので、その純度の程度は、極めて 高くなければならず、そのため、一方では、注入装置を必要とする分画された蒸 留液を含み、他方では、有効成分(active principle)の損失を含む。 欧州特許出願第５５１，９４７号には、前記に引用の文献の開示内容に基づい て、純度９９．７％の１００ｇのプロポフォルから始めて、純度が少なくとも９ ９．９０％の６０ｇのプロポフォルの取得をもたらす、極く低い温度での分画結 晶化によるプロポフォルの精製方法が、開示されている。 非経口投与用の薬剤純度を有するプロポフォルを、そのアルカリ金属塩の一つ に転化し、純塩を中和することによって、得ることができ、分離できることが、 判明した。 したがって、本発明の目的は、プロポフォルの精製方法を提供することにあり 、このプロポフォルの精製方法は、式 （ＲＯ）n−Ｒ′ ここで、Ｒは、水素あるいは直鎖または分鎖アルキル基、好ましくは１から ４個の炭素原子の低アルキル基、Ｒ′は、アルカリまたはアルカリ土類金属そし てｎは、前記金属Ｒ′に依存して、１または２、 で表される塩基で、原料生成物を処理し、得られた塩を分離し、それを、有機ま たは無機の酸、好ましくは鉱酸で中和して、純粋のプロポフォルに転化する、こ とからなる。 本発明の方法によれば、前記フェノール水酸基の塩化は、ナトリウムまたはカ リウム（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルカノアート(alkanoate)、例えば、ナトリウムまたはカ リウムメチラートまたはエチラート、ナトリウムアミド、あるいはナトリウムま たはカリウムヒドロキシドなどのアルカリ剤により処理することによって、行う 。好ましくは、ナトリウムメチラートを用いる。 前記塩を形成する反応は、極性溶媒中で行う。好ましくは、特にアルカリ金属 アルコラートをアルカリ剤として用いる場合に、アルコール中で行う。さらに、 この場合、同様に好ましくは、このアルコールはこの場合に使用するアルコラー トと同じものである。 反応温度は、２５〜５０℃、好ましくは３５〜４５℃であり、反応により得ら れたアルカリ金属塩は、溶媒を蒸発させ、残留物を有機溶媒で取り出して、分離 する。このようにして得られた２，６−ジイソプロピルフェノール（プロポフォ ル）の塩は不溶状態にあり、したがって、この塩を同じ溶媒で洗浄する。 このようにして純粋な状態で得られた固形生成物（２，６−ジイソプロピルフ ェノールのアルカリまたはアルカリ土類金属塩）を、有機または無機の酸により 、中和し、プロポフォルを、好ましくはトルエンにより抽出し、溶媒の蒸発と蒸 留を約１．７・１０³パスカルで行って、分離する。 前記の中和は、塩化水素水溶液などの鉱酸により、あるいはメタンスルホン酸 、ギ酸または酢酸などの有機酸により、行う。 好適な構成によれば、原料プロポフォルは、ナトリウムメチラートのメタノー ル溶液で３５〜４５℃の温度で処理し、この溶媒を約２．６・１０³パスカルで 蒸留した後、得られた油状残留物をトルエンで取り出す。この溶媒中に、ナトリ ウム２，６−ジイソプロピルフェナート(sodium 2,6-diisopropylphenate)が固 体状態で分離し、一方すべての不純物は溶解したままに残る。その後、濾別し、 トルエンにより洗浄し、まだ湿った状態の、純粋なナトリウム塩を分離し、塩化 水素水溶液で中和し、純粋なプロポフォルをトルエンで抽出し、９８〜１００℃ 、１．７・１０³パスカルで蒸留する。 この化学的方法は、不純物を溶解させる溶媒中にプロポフォルのアルカリまた はアルカリ土類金属塩が不溶となる特徴があり、原料として存在するすべてのプ ロポフォルの再生を可能とし、極めて純粋なプロポフォルを得ることができる。 以下の実施例により本発明を説明するが、この実施例は本発明を限定するもの ではない。 実施例１ ２．４Ｋｇのメタノールを、予め１０〜１５℃に冷やしておき、この中に３８ ０ｇのナトリウムメチラートを添加し、好適な冷却により、および消失分を追加 することにより、その温度を一定に維持する。このようにして得られた溶液を３ ５〜４５℃に加熱し、１．１９Ｋｇの原料プロポフォル（純度９７％）をその中 に加える。このようにして得られた懸濁液を撹拌しながら４０〜５０℃で３０分 間維持し、次にこの懸濁液を約２．６・１０³パスカルで蒸留して残留物を得、 この残留物を３Ｋｇのトルエンで取り出す。得られた懸濁液を５〜１０℃で３０ 分間撹拌する。このようにして得られたナトリウム２，６−ジイソプロピルフェ ナートを濾過し、無水トルエンでその色が消失するまで洗浄する。得られた生成 物は、まだトルエンによって湿っているが、この生成物を、４．５Ｋｇの水中に １．３Ｋｇの３７％塩酸が存在する溶液中に添加し、プロポフォルを、２．７Ｋ ｇのトルエンで、２０〜２２℃、所定の酸ｐＨで、抽出する。得られた有機相を １０％の塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次に、これを、約６０℃で約２．６・ １０³パスカルで、油状物が得られるまで、蒸留し、つづいて、この油 状物を、真空（約１．７・１０³パスカル）下で、６０〜９８℃でボイルして分 画を消失させることにより、蒸留し、９８〜１００℃で生成物を回収する。この ようにして、以下の特性を有する純粋なプロポフォル１Ｋｇが得られる。 外観：無色もしくは黄色の油状物； 純度；≧９９．９０％（ＨＰＬＣにより測定）； 残留溶媒：０．１％（ＧＬＣにより測定）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，Ｃ Ｚ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ ，ＬＫ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，Ｕ Ｓ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式 （ＲＯ）n−Ｒ′ ここで、Ｒは、水素あるいは直鎖または分鎖アルキル基、好ましくは１から ４個の炭素原子の低アルキル基、Ｒ′は、アルカリまたはアルカリ土類金属そし てｎは、前記金属Ｒ′に依存して、１または２、 で表される塩基で、原料生成物を処理し、得られた塩を分離し、それを、有機ま たは無機の酸、好ましくは鉱酸で中和して純粋のプロポフォルに転化する、こと からなる２，６−ジイソプロピルフェノールの精製方法。 ２．前記用いられる塩基が、式 （ＲＯ）n−Ｒ′ ここで、Ｒは、ナトリウムまたはカリウム、Ｒ′は、１から４個の炭素原子 からなる低アルキル基、そしてｎは１、 を有することを特徴とする請求項１に記載の方法。 ３．ナトリウムメチラートが塩基として使用され、前記塩化がメタノール中で行 われることを特徴とする請求項１に記載の方法。 ４．前記中和が、鉱酸または有機酸により、行われることを特徴とする請求項１ に記載の方法。 ５．前記鉱酸が塩酸水溶液であることを特徴とする請求項４に記載の方法。 ６．前記有機酸がメタンスルホン酸、ギ酸および酢酸からなる群から選ばれるこ とを特徴とする請求項４に記載の方法。 ７．前記得られるアルカリまたはアルカリ土類金属２，６−ジイソプロピルフェ ナートが、該塩が不溶の溶媒により、洗浄されることを特徴とする請求項１に記 載の方法。 ８．前記溶媒がトルエンであることを特徴とする請求項７に記載の方法。 ９．前記純粋な２，６−ジイソプロピルフェノールの分離が、９８〜１００℃、 １．７・１０³パスカルの圧力で、蒸留されることにより、行われることを特徴 とする請求項１に記載の方法。