JPH0948765A - 安定な結晶構造を有するトリアゾール誘導体およびその製造法 - Google Patents
安定な結晶構造を有するトリアゾール誘導体およびその製造法Info
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- JPH0948765A JPH0948765A JP7219600A JP21960095A JPH0948765A JP H0948765 A JPH0948765 A JP H0948765A JP 7219600 A JP7219600 A JP 7219600A JP 21960095 A JP21960095 A JP 21960095A JP H0948765 A JPH0948765 A JP H0948765A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 本発明のＣｕ−Ｋα線を用いたＸ線回折によ
り２θ＝12.48゜、16.96゜および21.08゜に特徴的なピ
ークを示す（−）−３−（２,４−ジフルオロフェニ
ル）−２,２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−４−（１
Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル）ブタンアミド
の結晶は、従来得られていた結晶とは異なり、温度や湿
度に対し安定性が良好で、かつ大量に製造でき、抗真菌
剤の原薬として有用である。 【解決手段】 Ｃｕ−Ｋα線を用いたＸ線回折により２
θ＝12.48゜、16.96゜および21.08゜に特徴的なピーク
を示す安定な結晶構造を有する（−）−３−（２,４−
ジフルオロフェニル）−２,２−ジフルオロ−３−ヒド
ロキシ−４−（１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イ
ル）ブタンアミド 【効果】 本発明の結晶化合物は、従来得られていた結
晶とは異なり、温度や湿度に対し安定性が良好で、かつ
大量に製造でき、抗真菌剤の原薬として有用である。
り２θ＝12.48゜、16.96゜および21.08゜に特徴的なピ
ークを示す（−）−３−（２,４−ジフルオロフェニ
ル）−２,２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−４−（１
Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル）ブタンアミド
の結晶は、従来得られていた結晶とは異なり、温度や湿
度に対し安定性が良好で、かつ大量に製造でき、抗真菌
剤の原薬として有用である。 【解決手段】 Ｃｕ−Ｋα線を用いたＸ線回折により２
θ＝12.48゜、16.96゜および21.08゜に特徴的なピーク
を示す安定な結晶構造を有する（−）−３−（２,４−
ジフルオロフェニル）−２,２−ジフルオロ−３−ヒド
ロキシ−４−（１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イ
ル）ブタンアミド 【効果】 本発明の結晶化合物は、従来得られていた結
晶とは異なり、温度や湿度に対し安定性が良好で、かつ
大量に製造でき、抗真菌剤の原薬として有用である。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、優れた抗真菌活性
を有し、吸収性にも優れ、さらには優れた体内動態を示
し、抗真菌剤として有用な（−）−３−（２,４−ジフ
ルオロフェニル）−２,２−ジフルオロ−３−ヒドロキ
シ−４−（１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル）
ブタンアミドの安定な結晶およびその製造法に関する。
を有し、吸収性にも優れ、さらには優れた体内動態を示
し、抗真菌剤として有用な（−）−３−（２,４−ジフ
ルオロフェニル）−２,２−ジフルオロ−３−ヒドロキ
シ−４−（１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル）
ブタンアミドの安定な結晶およびその製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】特開平５−２１３９０６号公報には、優
れた抗真菌活性を有し、吸収性にも優れ、さらには優れ
た体内動態を示し、抗真菌剤として有用な（−）−３−
（２,４−ジフルオロフェニル）−２,２−ジフルオロ−
３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１,２,４−トリアゾール
−１−イル）ブタンアミド（以下、化合物［１］と称す
る）が記載されている。同公報には、化合物［１］は、
光学活性な（−）−３−（２,４−ジフルオロフェニ
ル）−２,２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−４−（１
Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル）酪酸を、Ｎ,
Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミドおよびＮ−ヒド
ロキシスクシンイミドと反応させた後、濃アンモニア水
と反応させ、ついでカラムクロマトグラフィーで精製す
ることにより製造され、その融点は、57.0−62.0℃であ
ると開示されている。
れた抗真菌活性を有し、吸収性にも優れ、さらには優れ
た体内動態を示し、抗真菌剤として有用な（−）−３−
（２,４−ジフルオロフェニル）−２,２−ジフルオロ−
３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１,２,４−トリアゾール
−１−イル）ブタンアミド（以下、化合物［１］と称す
る）が記載されている。同公報には、化合物［１］は、
光学活性な（−）−３−（２,４−ジフルオロフェニ
ル）−２,２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−４−（１
Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル）酪酸を、Ｎ,
Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミドおよびＮ−ヒド
ロキシスクシンイミドと反応させた後、濃アンモニア水
と反応させ、ついでカラムクロマトグラフィーで精製す
ることにより製造され、その融点は、57.0−62.0℃であ
ると開示されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、化合物
［１］の工業的製造を検討した結果、化合物［１］は、
温度や湿度により結晶形が変化することが明らかとな
り、医薬品として開発する場合、より安定な結晶構造を
有する化合物の製造が望まれていた。
［１］の工業的製造を検討した結果、化合物［１］は、
温度や湿度により結晶形が変化することが明らかとな
り、医薬品として開発する場合、より安定な結晶構造を
有する化合物の製造が望まれていた。
【０００４】
【課題を解決するための手段】このような状況下におい
て、本発明者らは鋭意研究を行った結果、特定の条件下
で晶出することにより、温度や湿度に対し安定な結晶構
造を有する化合物［１］が得られることを見い出し、本
発明を完成するに至った。すなわち、本発明は、Ｃｕ−
Ｋα線を用いたＸ線回折により２θ＝12.48゜、16.96゜
および21.08゜に特徴的なピークを示す安定な結晶構造
を有する（−）−３−（２,４−ジフルオロフェニル）
−２,２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−
１,２,４−トリアゾール−１−イル）ブタンアミド（以
下、結晶Ｉと称する）および（−）−３−（２,４−ジ
フルオロフェニル）−２,２−ジフルオロ−３−ヒドロ
キシ−４−（１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イ
ル）ブタンアミドの塩（以下、塩［２］と称する）の水
溶液にアルカリを加え、pHを調整した後、結晶を析出さ
せることを特徴とする結晶Ｉの製造法に関する。
て、本発明者らは鋭意研究を行った結果、特定の条件下
で晶出することにより、温度や湿度に対し安定な結晶構
造を有する化合物［１］が得られることを見い出し、本
発明を完成するに至った。すなわち、本発明は、Ｃｕ−
Ｋα線を用いたＸ線回折により２θ＝12.48゜、16.96゜
および21.08゜に特徴的なピークを示す安定な結晶構造
を有する（−）−３−（２,４−ジフルオロフェニル）
−２,２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−
１,２,４−トリアゾール−１−イル）ブタンアミド（以
下、結晶Ｉと称する）および（−）−３−（２,４−ジ
フルオロフェニル）−２,２−ジフルオロ−３−ヒドロ
キシ−４−（１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イ
ル）ブタンアミドの塩（以下、塩［２］と称する）の水
溶液にアルカリを加え、pHを調整した後、結晶を析出さ
せることを特徴とする結晶Ｉの製造法に関する。
【０００５】
【発明の実施の形態】以下、本発明について詳述する。
本発明の結晶Ｉを製造する際に用いる塩［２］は、特開
平７−１３３２５１号記載の方法などによって製造する
ことができる。塩［２］の水溶液にアルカリを加え、pH
を調整した後、結晶を析出させることによって、結晶Ｉ
を得ることができる。この反応に用いる塩［２］として
は、たとえば、塩酸、臭化水素酸および硫酸などの鉱酸
との塩；シュウ酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸およ
びトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩；並び
にメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエン
スルホン酸、メシチレンスルホン酸およびナフタレンス
ルホン酸、カンファースルホン酸などのスルホン酸との
塩が挙げられ、好ましくは、塩酸塩、メタンスルホン酸
塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、
カンファースルホン酸塩が挙げられ、更に、好ましく
は、塩酸塩が挙げられる。この反応に使用されるアルカ
リとしては、たとえば、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム、酢酸ナトリウム、トリエチルアミンおよびアンモ
ニアなどが挙げられる。塩［２］の水溶液の濃度は、特
に、限定されないが、好ましくは、５−60％であればよ
い。この反応におけるpHは、1.5−8.0であればよく、好
ましくは、4.0−7.0であればよい。反応温度は、０−50
℃であればよく、好ましくは、０−30℃であればよい。
また、必要に応じて、種晶を使用してもよい。このよう
にして晶出した安定な結晶構造を有する本発明化合物
は、濾取および乾燥などの常法を適宜組み合わせること
によって、単離することができる。
本発明の結晶Ｉを製造する際に用いる塩［２］は、特開
平７−１３３２５１号記載の方法などによって製造する
ことができる。塩［２］の水溶液にアルカリを加え、pH
を調整した後、結晶を析出させることによって、結晶Ｉ
を得ることができる。この反応に用いる塩［２］として
は、たとえば、塩酸、臭化水素酸および硫酸などの鉱酸
との塩；シュウ酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸およ
びトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩；並び
にメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエン
スルホン酸、メシチレンスルホン酸およびナフタレンス
ルホン酸、カンファースルホン酸などのスルホン酸との
塩が挙げられ、好ましくは、塩酸塩、メタンスルホン酸
塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、
カンファースルホン酸塩が挙げられ、更に、好ましく
は、塩酸塩が挙げられる。この反応に使用されるアルカ
リとしては、たとえば、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム、酢酸ナトリウム、トリエチルアミンおよびアンモ
ニアなどが挙げられる。塩［２］の水溶液の濃度は、特
に、限定されないが、好ましくは、５−60％であればよ
い。この反応におけるpHは、1.5−8.0であればよく、好
ましくは、4.0−7.0であればよい。反応温度は、０−50
℃であればよく、好ましくは、０−30℃であればよい。
また、必要に応じて、種晶を使用してもよい。このよう
にして晶出した安定な結晶構造を有する本発明化合物
は、濾取および乾燥などの常法を適宜組み合わせること
によって、単離することができる。
【０００６】なお、化合物［１］を酢酸エチルなどの有
機溶媒から再結晶すると、前記特開平５−２１３９０６
号公報の実施例142に記載の結晶（以下、結晶IIと称す
る）が得られる。結晶IIは、Ｃｕ−Ｋα線を用いたＸ線
回折により２θ＝9.24゜、17.20゜および20.74゜に特徴
的なピークを示し、加湿下ではその重量が変化し、安定
な結晶ではない。また、結晶IIは、再結晶溶媒である酢
酸エチルが残存し、その除去にさらに工程を要するとい
う問題点を有している。
機溶媒から再結晶すると、前記特開平５−２１３９０６
号公報の実施例142に記載の結晶（以下、結晶IIと称す
る）が得られる。結晶IIは、Ｃｕ−Ｋα線を用いたＸ線
回折により２θ＝9.24゜、17.20゜および20.74゜に特徴
的なピークを示し、加湿下ではその重量が変化し、安定
な結晶ではない。また、結晶IIは、再結晶溶媒である酢
酸エチルが残存し、その除去にさらに工程を要するとい
う問題点を有している。
【０００７】本発明により得られる結晶Ｉは、融点が10
2.5−104.0℃を示し、赤外線吸収スペクトルおよび粉末
Ｘ線回折パターンは、それぞれ図１および２に示した通
りである。また、結晶Ｉの粉末Ｘ線回折パターンからの
回折角と相対強度を表１に示す。
2.5−104.0℃を示し、赤外線吸収スペクトルおよび粉末
Ｘ線回折パターンは、それぞれ図１および２に示した通
りである。また、結晶Ｉの粉末Ｘ線回折パターンからの
回折角と相対強度を表１に示す。
【０００８】
【表１】 ──────────────────────────────────── 回折角 相対強度 ──────────────────────────────────── No. 2θ(゜) d(A) I/I0(%) ──────────────────────────────────── 1 29.46 3.029 33 2 28.10 3.172 40 3 26.64 3.343 41 4 26.12 3.408 43 5 25.66 3.468 44 6 22.90 3.880 31 7 22.22 3.997 39 8 21.08 4.210 100 9 16.96 5.223 47 10 12.48 7.086 52 ────────────────────────────────────
【０００９】一方、結晶IIの赤外吸収スペクトルおよび
粉末Ｘ線回折パターンは、それぞれ図３および４に示し
た通りである。また、結晶IIの粉末Ｘ線回折パターンか
らの回折角と相対強度を表２に示す。
粉末Ｘ線回折パターンは、それぞれ図３および４に示し
た通りである。また、結晶IIの粉末Ｘ線回折パターンか
らの回折角と相対強度を表２に示す。
【００１０】
【表２】 ──────────────────────────────────── 回折角 相対強度 ──────────────────────────────────── No. 2θ(゜) d(A) I/I0(%) ──────────────────────────────────── 1 32.54 2.749 27 2 22.98 3.866 31 3 22.06 4.025 30 4 20.74 4.279 100 5 18.58 4.771 48 6 17.20 5.150 62 7 16.12 5.493 28 8 14.08 6.284 31 9 9.24 9.562 70 10 6.90 12.799 55 ────────────────────────────────────
【００１１】つぎに、本発明の結晶Ｉの結晶学的安定性
に関する試験について述べる。なお、対照化合物とし
て、結晶IIを使用した。 １．結晶学的安定性に関する試験 結晶ＩおよびIIを約0.5g採取し、秤量瓶に入れ、その重
量を精密に測定する。これを、25℃、53、60、75、80、
90および100％相対湿度下に保存し、２および８時間後
に取り出し、重量を精密に測定し、重量変化を求める。
重量変化量の結果を表３に示す。
に関する試験について述べる。なお、対照化合物とし
て、結晶IIを使用した。 １．結晶学的安定性に関する試験 結晶ＩおよびIIを約0.5g採取し、秤量瓶に入れ、その重
量を精密に測定する。これを、25℃、53、60、75、80、
90および100％相対湿度下に保存し、２および８時間後
に取り出し、重量を精密に測定し、重量変化を求める。
重量変化量の結果を表３に示す。
【００１２】
【表３】 ──────────────────────────── 結晶Ｉ 結晶ＩＩ ──────────────────── 相対湿度 重量変化量（％） 重量変化量（％） （％） ──────────────────── ２時間後 ８時間後 ２時間後 ８時間後 ──────────────────────────── 53 0.11 0.11 1.00 0.99 60 0.06 0.07 1.18 1.27 75 0.06 0.07 1.39 1.44 80 0.04 0.05 1.43 1.60 90 0.04 0.08 1.56 2.10 100 0.04 0.09 1.89 1.65 ────────────────────────────
【００１３】
【実施例】つぎに、本発明を具体的に実施例を挙げて説
明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００１４】実施例１ （−）−３−（２,４−ジフルオロフェニル）−２,２−
ジフルオロ−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１,２,４−
トリアゾール−１−イル）ブタンアミド塩酸塩5.57gを
水60mlに溶解させ、15−20℃で、１Ｎ水酸化ナトリウム
水溶液15.0mlを5分間を要して滴下する。ついで、0.1Ｎ
水酸化ナトリウム水溶液を加え、pH4.2±0.1に調整す
る。時々、トリチュレーションを行い、５−10℃に保た
れた冷蔵庫中に５日間放置する。析出した結晶を濾取
し、冷水で洗浄し、乾燥すれば、無色結晶の（−）−３
−（２,４−ジフルオロフェニル）−２,２−ジフルオロ
−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１,２,４−トリアゾー
ル−１−イル）ブタンアミド2.14gを得る。 融点；102.5−104.0℃ IR(KBr)cm-1；3445,1715,1615,1515,1500,1425,1285,11
15
ジフルオロ−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１,２,４−
トリアゾール−１−イル）ブタンアミド塩酸塩5.57gを
水60mlに溶解させ、15−20℃で、１Ｎ水酸化ナトリウム
水溶液15.0mlを5分間を要して滴下する。ついで、0.1Ｎ
水酸化ナトリウム水溶液を加え、pH4.2±0.1に調整す
る。時々、トリチュレーションを行い、５−10℃に保た
れた冷蔵庫中に５日間放置する。析出した結晶を濾取
し、冷水で洗浄し、乾燥すれば、無色結晶の（−）−３
−（２,４−ジフルオロフェニル）−２,２−ジフルオロ
−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１,２,４−トリアゾー
ル−１−イル）ブタンアミド2.14gを得る。 融点；102.5−104.0℃ IR(KBr)cm-1；3445,1715,1615,1515,1500,1425,1285,11
15
【００１５】実施例２ （−）−３−（２,４−ジフルオロフェニル）−２,２−
ジフルオロ−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１,２,４−
トリアゾール−１−イル）ブタンアミド塩酸塩11.15gを
水33.3mlに溶解させ、15−20℃で、１Ｎ水酸化ナトリウ
ム水溶液11.0mlを15分間を要して滴下する。（−）−３
−（２，４−ジフルオロフェニル）−２,２−ジフルオ
ロ−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１,２,４−トリアゾ
ール−１−イル）ブタンアミドの種晶500mgを添加し、
同温度で15分間撹拌する。ついで、15−20℃で、１Ｎ水
酸化ナトリウム水溶液15.7mlを５時間を要して滴下した
後、15分間を要して１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でpH5.
5に調整する。同温度で１時間、ついで０−５℃で30分
間撹拌した後、結晶を濾取し冷水10mlで洗浄し、乾燥す
れば、無色結晶の（−）−３−（２,４−ジフルオロフ
ェニル）−２,２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−４−
（１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル）ブタンア
ミド8.50gを得る。
ジフルオロ−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１,２,４−
トリアゾール−１−イル）ブタンアミド塩酸塩11.15gを
水33.3mlに溶解させ、15−20℃で、１Ｎ水酸化ナトリウ
ム水溶液11.0mlを15分間を要して滴下する。（−）−３
−（２，４−ジフルオロフェニル）−２,２−ジフルオ
ロ−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１,２,４−トリアゾ
ール−１−イル）ブタンアミドの種晶500mgを添加し、
同温度で15分間撹拌する。ついで、15−20℃で、１Ｎ水
酸化ナトリウム水溶液15.7mlを５時間を要して滴下した
後、15分間を要して１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でpH5.
5に調整する。同温度で１時間、ついで０−５℃で30分
間撹拌した後、結晶を濾取し冷水10mlで洗浄し、乾燥す
れば、無色結晶の（−）−３−（２,４−ジフルオロフ
ェニル）−２,２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−４−
（１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル）ブタンア
ミド8.50gを得る。
【００１６】
【発明の効果】本発明の結晶Ｉは、従来得られていた結
晶とは異なり、温度や湿度に対し安定性が良好で、かつ
大量に製造でき、抗真菌剤の原薬として有用である。
晶とは異なり、温度や湿度に対し安定性が良好で、かつ
大量に製造でき、抗真菌剤の原薬として有用である。
【００１７】
［図１］ 結晶Ｉの赤外線吸収スペクトル ［図２］ 結晶Ｉの粉末Ｘ線回折パターン ［図３］ 結晶ＩＩの赤外線吸収スペクトル ［図４］ 結晶ＩＩの粉末Ｘ線回折パターン
Claims (5)
- 【請求項１】Ｃｕ−Ｋα線を用いたＸ線回折により２θ
＝12.48゜、16.96゜および21.08゜に特徴的なピークを
示す結晶構造を有する（−）−３−（２,４−ジフルオ
ロフェニル）−２,２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−
４−（１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル）ブタ
ンアミド。 - 【請求項２】（−）−３−（２,４−ジフルオロフェニ
ル）−２,２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−４−（１
Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル）ブタンアミド
の塩の水溶液にアルカリを加え、pHを調整した後、結晶
を析出させることを特徴とする請求項１に記載の化合物
の製造法。 - 【請求項３】 pHが1.5-8.0である請求項２に記載の化合
物の製造法。 - 【請求項４】 pHが4.0-7.0である請求項２に記載の化合
物の製造法。 - 【請求項５】塩が塩酸塩である請求項２〜４に記載の化
合物の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7219600A JPH0948765A (ja) | 1995-08-04 | 1995-08-04 | 安定な結晶構造を有するトリアゾール誘導体およびその製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7219600A JPH0948765A (ja) | 1995-08-04 | 1995-08-04 | 安定な結晶構造を有するトリアゾール誘導体およびその製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0948765A true JPH0948765A (ja) | 1997-02-18 |
Family
ID=16738080
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7219600A Pending JPH0948765A (ja) | 1995-08-04 | 1995-08-04 | 安定な結晶構造を有するトリアゾール誘導体およびその製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0948765A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4789383B2 (ja) * | 1999-12-03 | 2011-10-12 | ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト | 高温融解結晶変態のエピナスチン塩酸塩の生成方法 |
-
1995
- 1995-08-04 JP JP7219600A patent/JPH0948765A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4789383B2 (ja) * | 1999-12-03 | 2011-10-12 | ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト | 高温融解結晶変態のエピナスチン塩酸塩の生成方法 |
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