JPH09301971A - ６−メトキシ−１ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボキサミド化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 制吐作用と消化管機能亢進作用を併有する消
化管機能改善薬を提供する。 【解決手段】 下記化１で表される６−メトキシ−１Ｈ
−ベンゾトリアゾール−５−カルボキサミド化合物又は
その生理的に許容される酸付加塩。 【化１】 〔式中、Ｒ¹ はＣ₁ 〜Ｃ₄ アルキル基又は（Ｃ₃ 〜Ｃ₆
シクロアルキル）メチル基を意味し、Ｒ² は水素原子、
Ｃ₁ 〜Ｃ₄ アルキル基、Ｃ₃ 〜Ｃ₆ シクロアルキル基又
は（Ｃ₃ 〜Ｃ₆ シクロアルキル）メチル基を意味し、ｎ
は１、２又は３を意味し、波線（〜）はそれが結合して
いる炭素原子の立体配置がＲＳ、Ｒ又はＳであることを
意味する。〕

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、優れた制吐作用と
消化管機能亢進作用の併有及び弱い中枢抑制作用によっ
て特徴づけられる新規な６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾト
リアゾール−５−カルボキサミド化合物、さらに詳しく
はアミド部分の窒素原子が７、８又は９員環の１−置換
−アザシクロアルカン−２−イルメチル基で置換された
６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボ
キサミド化合物に関する。

【０００２】

【従来の技術】

【０００３】米国特許第3839330 号公報には、下記化２
で表される化合物が制吐作用を有することが開示されて
いるが、該公報には本発明の化合物は具体的には全く記
載されていない。

【０００４】

【化２】

【０００５】（式中、Ｂは炭素原子数１〜５のアルキル
基又はアルケニル基、Ｒは炭素原子数１〜５のアルキル
基、ｎは１又は２、ｍは４以下の数字を表す。）

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】４−アミノ−５−クロ
ロ−Ｎ−〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕−２−メト
キシベンズアミド〔一般名 メトクロプラミド；例えば
Merck Index,第11版，6063 (1989) 参照］は、制吐作用
と消化管機能亢進作用を併有するので、古くから消化管
機能改善薬として各種の消化器系疾患或いは治療に伴う
種々の消化器機能異常の治療及び予防に使用されてい
る。しかしながら、メトクロプラミドは副作用としてド
ーパミンＤ₂ 受容体拮抗作用に基づく中枢抑制作用が認
められるため、臨床上使いづらい面がある。社会生活の
複雑化、高齢化社会の到来等により消化器系不定愁訴に
苦しむ患者が増加してきているので、中枢抑制作用が弱
く、かつ優れた制吐作用と消化管機能亢進作用を併有す
る化合物の開発が望まれている。

【０００７】本発明者らは鋭意研究を重ねた結果、アミ
ド部分の窒素原子が７，８又は９員環の１−置換−アザ
シクロアルカン−２−イルメチル基で置換された６−メ
トキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボキサミ
ド化合物が優れた制吐作用と消化管機能亢進作用を併有
するにもかかわらず、中枢抑制作用が弱いことを見いだ
し、本発明を完成した。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明によれば、下記式
（Ｉ）で表される６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾ
ール−５−カルボキサミド化合物及びその生理的に許容
される酸付加塩が提供される。

【０００９】

【化３】

【００１０】〔式中、Ｒ¹ はＣ₁ 〜Ｃ₄ アルキル基又は
（Ｃ₃ 〜Ｃ₆ シクロアルキル）メチル基を意味し、Ｒ²
は水素原子、Ｃ₁ 〜Ｃ₄ アルキル基、Ｃ₃ 〜Ｃ₆ シクロ
アルキル基又は（Ｃ₃ 〜Ｃ₆ シクロアルキル）メチル基
を意味し、ｎは１、２又は３を意味し、波線（〜）はそ
れが結合している炭素原子の立体配置がＲＳ、Ｒ又はＳ
であることを意味する。〕

【００１１】式（Ｉ）の化合物の生理的に許容される酸
付加塩としては、例えば塩酸塩，臭化水素酸塩，ヨウ化
水素酸塩，硫酸塩，リン酸塩等の無機酸塩、及びシュウ
酸塩，マレイン酸塩，フマル酸塩，乳酸塩，リンゴ酸
塩，クエン酸塩，酒石酸塩，安息香酸塩，メタンスルホ
ン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。式（Ｉ）の化合物及
びその生理的に許容される酸付加塩は水和物又は溶媒和
物として存在することもあるので、これらの水和物及び
溶媒和物も本発明に包含される。

【００１２】式（Ｉ）においてＲ² が水素原子である化
合物は、式（Ｉ′）又は式（Ｉ″）で表される互変異性
体の形で存在することもあるので、これらの互変異性体
もまた本発明の化合物に包含される。

【００１３】

【化４】 〔式中、Ａｚは化５で表される基を意味する。

【００１４】

【化５】 （式中、Ｒ¹ ，ｎ及び波線は前掲に同じものを意味す
る。）〕

【００１５】以下の記載において、本発明の化合物の構
造は式（Ｉ）で表し、化学名もそれに基づいて命名する
ことにする。

【００１６】本明細書における用語を以下に説明する。

【００１７】「アルキル基」の具体例として、メチル，
エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，イソブチ
ル，sec-ブチル，ｔ−ブチルが挙げられる。「シクロア
ルキル基」とは、シクロプロピル，シクロブチル，シク
ロペンチル又はシクロヘキシルを意味する。「シクロア
ルキルメチル基」とは、上述のシクロアルキル基で置換
されたメチル基を意味し、具体例としてシクロプロピル
メチル，シクロブチルメチル，シクロペンチルメチル，
シクロヘキシルメチルが挙げられる。「低級アルカノイ
ル基」の具体例として、ホルミル，アセチル，プロピオ
ニルが挙げられるが、アセチルが特に好ましい。

【００１８】本発明の化合物のうちで好適なものとして
は、式（Ｉ）において、Ｒ¹ がエチル基又はシクロプロ
ピルメチル基であり、Ｒ² 及びｎが前掲に同じものであ
る化合物及びその生理的に許容される酸付加塩が挙げら
れる。

【００１９】さらに好適な化合物としては、式（Ｉ）に
おいて、Ｒ² が水素原子、メチル基又はエチル基であ
り、Ｒ¹ 及びｎが前掲に同じものである化合物及びその
生理的に許容される酸付加塩が挙げられる。

【００２０】また、アザシクロアルカン環の大きさに関
しては７員環、即ち式（Ｉ）においてｎが１である化合
物が好ましい。

【００２１】好適な化合物としては、例えば下記の化合
物及びその生理的に許容される酸付加塩が挙げられる。

【００２２】Ｎ−〔（１−エチル−１Ｈ−ヘキサヒドロ
アゼピン−２−イル）メチル〕−６−メトキシ−１Ｈ−
ベンゾトリアゾール−５−カルボキサミド及びＮ−
〔（１−エチル−１Ｈ−ヘプタヒドロアゾシン−２−イ
ル）メチル〕−６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベン
ゾトリアゾール−５−カルボキサミド。

【００２３】本発明に含まれる化合物の具体例として、
後記実施例の化合物に加えて次の化合物及びその生理的
に許容される酸付加塩が挙げられる。

【００２４】６−メトキシ−Ｎ−〔（１−プロピル−１
Ｈ−ヘキサヒドロアゼピン−２−イル）メチル〕−１Ｈ
−ベンゾトリアゾール−５−カルボキサミド、Ｎ−
〔（１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−ヘキサヒドロア
ゼピン−２−イル）メチル〕−６−メトキシ−１Ｈ−ベ
ンゾトリアゾール−５−カルボキサミド、Ｎ−〔（１−
シクロプロピルメチル−１Ｈ−ヘキサヒドロアゼピン−
２−イル）メチル〕−６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ
−ベンゾトリアゾール−５−カルボキサミド、１−エチ
ル−Ｎ−〔（１−エチル−１Ｈ−ヘキサヒドロアゼピン
−２−イル）メチル〕−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾト
リアゾール−５−カルボキサミド、１−シクロプロピル
−Ｎ−〔（１−エチル−１Ｈ−ヘキサヒドロアゼピン−
２−イル）メチル〕−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾトリ
アゾール−５−カルボキサミド、１−シクロプロピルメ
チル−Ｎ−〔（１−エチル−１Ｈ−ヘキサヒドロアゼピ
ン−２−イル）メチル〕−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ
トリアゾール−５−カルボキサミド、

【００２５】Ｎ−〔（１−シクロプロピルメチル−１Ｈ
−ヘプタヒドロアゾシン−２−イル）メチル〕−６−メ
トキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボキサミ
ド、Ｎ−〔（１−エチル−１Ｈ−ヘプタヒドロアゾシン
−２−イル）メチル〕−６−メトキシ−１−メチル−１
Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボキサミド、Ｎ−
〔（１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−ヘプタヒドロア
ゾシン−２−イル）メチル〕−６−メトキシ−１−メチ
ル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボキサミド、

【００２６】Ｎ−〔（１−エチル−１Ｈ−オクタヒドロ
アゾニン−２−イル）メチル〕−６−メトキシ−１Ｈ−
ベンゾトリアゾール−５−カルボキサミド、Ｎ−〔（１
−シクロプロピルメチル−１Ｈ−オクタヒドロアゾニン
−２−イル）メチル〕−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾト
リアゾール−５−カルボキサミド、Ｎ−〔（１−エチル
−１Ｈ−オクタヒドロアゾニン−２−イル）メチル〕−
６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール
−５−カルボキサミド、及びＮ−〔（１−シクロプロピ
ルメチル−１Ｈ−オクタヒドロアゾニン−２−イル）メ
チル〕−６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリ
アゾール−５−カルボキサミド。

【００２７】本発明の化合物は、例えば以下の方法によ
り製造することができる。

【００２８】製法（ａ） 式（Ｉ）においてＲ² が水素原子である化合物は、下記
式（II）

【００２９】

【化６】

【００３０】（式中、Ｒ^2aは水素原子又は低級アルカノ
イル基を意味する。）で表される化合物又はその反応性
誘導体と、下記式（III)

【００３１】

【化７】

【００３２】（式中、Ｒ¹ ，ｎ及び波線は前掲に同じも
のを意味する。）で表される化合物とを反応させ、式
（II）においてＲ^2aが低級アルカノイル基である化合物
を用いるときは、該生成物を加水分解することにより製
造することができる。

【００３３】式（II）の化合物の反応性誘導体として
は、例えば低級アルキルエステル（特にメチルエステ
ル），活性エステル，酸無水物，酸ハライド（特に酸ク
ロリド）を挙げることができる。活性エステルの具体例
としてはｐ−ニトロフェニルエステル，ペンタクロロフ
ェニルエステル，Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステ
ル，Ｎ−ヒドロキシフタルイミドエステル，１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾールエステル，８−ヒドロキシキノ
リンエステル，２−ヒドロキシフェニルエステル，２−
ヒドロキシ−４，５−ジクロロフェニルエステルが挙げ
られる。酸無水物としては、対称酸無水物又は混合酸無
水物が用いられ、混合酸無水物の具体例としてはクロル
炭酸エチル，クロル炭酸イソブチルのようなクロル炭酸
アルキルエステルとの混合酸無水物、クロル炭酸ベンジ
ルのようなクロル炭酸アラルキルエステルとの混合酸無
水物，クロル炭酸フェニルのようなクロル炭酸アリール
エステルとの混合酸無水物、イソ吉草酸，ピバリン酸の
ようなアルカン酸との混合酸無水物が挙げられる。

【００３４】式（II）の化合物自体を用いる場合には、
Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド，１−エチ
ル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミ
ド塩酸塩，Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール，Ｎ，
Ｎ′−カルボニルジコハク酸イミド，１−エトキシカル
ボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン，ジ
フェニルホスホリルアジド，プロパンホスホン酸無水物
のような縮合剤の存在下に反応させることができる。縮
合剤としてＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド
又は１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）
カルボジイミド塩酸塩を用いる場合には、Ｎ−ヒドロキ
シコハク酸イミド，１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル，３−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアジン−
４（３Ｈ）−オン，Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン
−２，３−ジカルボキシイミド等を添加して反応させて
もよい。

【００３５】式（II）の化合物又はその反応性誘導体と
式（III)の化合物との反応は、溶媒中又は無溶媒下に行
われる。使用する溶媒は、原料化合物の種類等に従って
適宜選択されるべきであるが、例えばベンゼン，トルエ
ン，キシレンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエー
テル，テトラヒドロフラン，ジオキサンのようなエーテ
ル類、塩化メチレン，クロロホルムのようなハロゲン化
炭化水素類、エタノール，イソプロピルアルコールのよ
うなアルコール類、酢酸エチル、アセトン、アセトニト
リル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、
エチレングリコール、水が挙げられ、これらの溶媒はそ
れぞれ単独で、或いは２種以上混合して用いられる。本
反応は必要に応じて塩基の存在下に行われ、塩基の具体
例としては、水酸化ナトリウム，水酸化カリウムのよう
な水酸化アルカリ、炭酸ナトリウム，炭酸カリウムのよ
うな炭酸アルカリ、重炭酸ナトリウム，重炭酸カリウム
のような重炭酸アルカリ、或いはトリエチルアミン，ト
リブチルアミン，ジイソプロピルエチルアミン，Ｎ−メ
チルモルホリンのような有機塩基が挙げられるが、式
（III)の化合物の過剰量で兼ねることもできる。反応温
度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常約
-30 ℃〜約200 ℃、好ましくは約-10 ℃〜約150 ℃であ
る。

【００３６】式（II）においてＲ^2aが低級アルカノイル
基である化合物と式（III)の化合物との反応により対応
する生成物が得られるときは、該生成物を加水分解する
ことにより式（Ｉ）においてＲ² が水素原子である化合
物に変換することができる。

【００３７】本加水分解反応は常法に従って行うことが
でき、例えば適当な溶媒中で酸性又は塩基性条件下に水
と接触させることにより行われる。溶媒としては、例え
ばメタノール，エタノール，イソプロピルアルコールの
ようなアルコール類、ジオキサン、水又はこれらの混液
が用いられる。酸の具体例としては、塩酸，硫酸のよう
な鉱酸、ギ酸，酢酸，プロピオン酸，シュウ酸のような
有機酸が挙げられる。塩基の具体例としては、水酸化ナ
トリウム，水酸化カリウムのような水酸化アルカリ、炭
酸ナトリウム，炭酸カリウムのような炭酸アルカリが挙
げられる。反応温度は通常約20℃〜約100 ℃である。

【００３８】式（II）においてＲ^2aが低級アルカノイル
基である化合物を用いる場合には、シリカゲルを用いる
ことによりアセチル基を脱離して、式（Ｉ）においてＲ
² が水素原子である化合物に容易に変換することができ
る。

【００３９】式（II）の化合物及びその反応性誘導体
は、例えば特開昭51-80858号公報（米国特許第 4,039,6
72号明細書）に記載の方法又はそれに準じた方法により
製造することができる。

【００４０】以下に式（III)の化合物の製造法について
説明する。

【００４１】式（III)の化合物は、例えば下記化８で示
される方法により製造することができる。

【００４２】

【化８】

【００４３】（式中、Ｐｈｔはフタルイミド基を意味
し、Ｘはアルコールの反応性エステル残基を意味し、Ｒ
¹ 及びｎは前掲に同じものを意味する。）

【００４４】工程１： 式（Ａ）の化合物とニトロメタ
ンとの反応は、Indian. J. Chem., Vol. 14B, 400 (197
6)に記載の方法に従い、通常、無溶媒又は適当な溶媒中
で行われる。反応温度は、通常約80℃〜約130 ℃、好ま
しくは約90℃〜約110 ℃である。なお、原料化合物であ
る式（Ａ）の化合物は、市販されているか、或いは市販
品から自体公知の方法で製造することができる。

【００４５】工程２： 式（Ｃ）の化合物は、式（Ｂ）
の化合物を酸化白金、パラジウム炭素、ラネーニッケル
のような触媒を用い、常圧又は加圧下に接触還元するこ
とにより製造することができる。使用する溶媒の具体例
としては、メタノール，エタノールのようなアルコール
類が挙げられる。反応温度は、通常約-10 ℃〜約100
℃、好ましくは約０℃〜約50℃である。

【００４６】工程３： 式（Ｃ）の化合物とカルボエト
キシフタルイミドとの反応は通常適当な溶媒中で行われ
る。溶媒の具体例としては、テトラヒドロフラン，ジオ
キサンのようなエーテル類が挙げられる。反応温度は、
通常約０℃〜約100 ℃、好ましくは約10℃〜約50℃であ
る。

【００４７】工程４： 式（Ｄ）の化合物と式：Ｒ¹ −
Ｘで表されるＲ¹ 導入剤との反応は通常適当な溶媒中、
塩基の存在下で行われる。Ｘで表されるアルコールの反
応性エステル残基としては、例えば塩素，臭素，ヨウ素
のようなハロゲン原子、メタンスルホニルオキシのよう
な低級アルキルスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニ
ルオキシのようなアリールスルホニルオキシ基が挙げら
れる。溶媒の具体例としては、ベンゼン，トルエンのよ
うな芳香族炭化水素類、アセトン，メチルエチルケトン
のようなケトン類、テトラヒドロフラン，ジオキサンの
ようなエーテル類、エタノール，イソプロピルアルコー
ルのようなアルコール類、アセトニトリル、クロロホル
ム、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド又はこれらの混液が挙げられる。使用する塩基
の具体例としては、水酸化ナトリウム，水酸化カリウム
のような水酸化アルカリ、重炭酸ナトリウム，重炭酸カ
リウムのような重炭酸アルカリ、炭酸ナトリウム，炭酸
カリウムのような炭酸アルカリ、或いはトリエチルアミ
ン，トリブチルアミン，ジイソプロピルエチルアミン，
Ｎ−メチルモルホリンのような有機塩基が挙げられる。
また、Ｒ¹ 導入剤においてＸが塩素又は臭素であるとき
は、ヨウ化ナトリウム，ヨウ化カリウムのようなアルカ
リ金属ヨウ化物を添加すると反応は円滑に進行する。反
応温度は用いるＲ¹ 導入剤の種類等により異なるが、通
常約０℃〜約200 ℃、好ましくは約80℃〜約150 ℃であ
る。

【００４８】工程５： 式（Ｅ）の化合物の脱保護反応
は、適当な溶媒中ヒドラジンの存在下に行われる。使用
する溶媒としては、メタノール，エタノールのようなア
ルコール類が挙げられる。反応温度は、通常20℃〜80℃
である。

【００４９】前記化８で示される方法により製造される
式（III') の最終生成物はラセミ体である。ラセミ体で
ある式（III)の化合物は、常法に従って２種の光学異性
体に分割することができる。例えば、式（III)の化合物
を光学活性酸で処理して、ジアステレオマー塩を形成さ
せた後、２種のジアステレオマー塩に分離し、次いでこ
れを遊離塩基に変換させることにより行われる。

【００５０】製法（ｂ） 式（Ｉ）の化合物は、下記式（IV）

【００５１】

【化９】

【００５２】（式中、Ｒ¹ ，Ｒ² ，ｎ及び波線は前掲に
同じものを意味する。）で表される化合物をジアゾ化す
ることにより製造することができる。

【００５３】ジアゾ化による式（IV）の化合物から式
（Ｉ）の化合物への閉環反応は、芳香族アミンのジアゾ
化に通常用いられる条件下に行われる。ジアゾ化剤とし
ては、例えば亜硝酸ナトリウム或いは亜硝酸tert−ブチ
ル，亜硝酸イソアミルのような亜硝酸アルキルエステル
が挙げられる。亜硝酸による閉環反応の場合には、通常
式（IV）の化合物又はその酸付加塩の水溶液に過剰の鉱
酸（例えば、塩酸）又は有機酸（例えば、酢酸）を加え
た後、亜硝酸ナトリウムの水溶液を加えることにより行
われる。反応温度は通常約−20℃〜約60℃、好ましくは
約０℃〜約40℃である。亜硝酸アルキルエステルによる
閉環反応の場合には、通常、適当な溶媒中で式（IV）の
化合物又はその酸付加塩（例えば、塩酸塩，酢酸塩）と
亜硝酸アルキルエステルとを反応させることにより行わ
れる。溶媒としては、例えばメタノール，酢酸，酢酸−
ジオキサン，１，２−ジメトキシエタン，テトラヒドロ
フラン，アセトン，塩化メチレンが用いられ、反応温度
は通常約０℃〜約100 ℃、好ましくは約30℃〜約80℃で
ある。

【００５４】式（IV）で表される原料化合物は、例え
ば、下記化１０で示される方法により製造することがで
きる。

【００５５】

【化１０】

【００５６】（式中、Ｚはハロゲン原子を意味し、
Ｒ² ，Ａｚ及び波線は前掲に同じものを意味する。）

【００５７】工程１： 式（Ｆ）の化合物又はその反応
性誘導体と式（III)の化合物との反応は、製法（ａ）と
同様にして行うことができる。なお、原料化合物である
式（Ｆ）の化合物は、例えば、Helv. Chim. Acta, 40,
369-372 (1957)に記載の方法に従って製造することがで
きる。

【００５８】工程２： 式（Ｇ）の化合物と式：Ｈ₂Ｎ
−Ｒ² で表される化合物との反応は、無溶媒下又は適当
な溶媒中で行われる。使用する溶媒としては、例えばメ
タノール，エタノールのようなアルコール類、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシド、水が挙げられ
る。反応温度は、通常約０℃〜約150 ℃である。

【００５９】工程３： 式（Ｈ）の化合物の還元は常法
に従って行われる。例えば、適当な溶媒中、式（Ｈ）の
化合物を還元剤で処理することにより行われる。還元剤
の具体例としては、金属（例えば、スズ，亜鉛，鉄）又
は金属塩（例えば、塩化第一スズ）と酸（例えば、塩
酸，酢酸）との組み合わせが挙げられるが、鉄又は塩化
第一スズは単独でも還元剤として使用することができ
る。あるいは、式（Ｈ）の化合物を適当な溶媒中で触媒
の存在下に水素添加することによっても行われる。触媒
の具体例としては、パラジウム炭素，ラネーニッケル，
酸化白金が挙げられる。使用する溶媒は、還元剤又は還
元手段に応じて適宜選択されるべきであるが、例えばメ
タノール，エタノールのようなアルコール類、酢酸エチ
ル、アセトン、酢酸、ジオキサン、水又はこれらの混液
が挙げられる。反応温度は、還元剤又は還元手段により
異なるが、通常約10℃〜約100 ℃であり、接触還元の場
合には、好ましくは約10℃〜約50℃である。

【００６０】生成する式（IV）の化合物は、単離・精製
することなく、製法（ｂ）の原料化合物として用いるこ
とができる。

【００６１】製法（ａ）及び（ｂ）によれば、原料化合
物である式（III)の化合物及び式（IV）の化合物におけ
る立体配置は、生成物である式（Ｉ）の化合物において
保持されている。従って、所望の立体配置を有する式
（Ｉ）の化合物は、対応する立体配置を有する原料化合
物を用いることにより、或いはラセミ体である原料化合
物を用いて、ラセミ体である式（Ｉ）の化合物を製造し
た後、常法に従って光学分割することにより製造するこ
とができる。

【００６２】上記各製法により生成する化合物は、クロ
マトグラフィー，再結晶，再沈澱等の常法により単離，
精製される。

【００６３】式（Ｉ）の化合物は、原料化合物の選定，
反応・処理条件等により、遊離塩基又は酸付加塩の形で
得られる。酸付加塩は、常法、例えば炭酸アルカリ，水
酸化アルカリのような塩基で処理することにより、遊離
塩基に変えることができる。一方、遊離塩基は、常法に
従って各種の酸と処理することにより酸付加塩に導くこ
とができる。

【００６４】以下に本発明の代表的化合物についての薬
理試験結果を示す。

【００６５】試験例：アポモルヒネ誘発嘔吐に対する抑
制作用―― １群３〜４匹のビーグル犬（体重８〜15 kg)を用い、Ch
enとEnsor の方法〔J.Pharmacol. Exp. Ther., 98, 245
-250 (1950)参照〕に準じて、アポモルヒネにより誘発
される嘔吐に対する試験化合物の抑制作用を検討した。
0.5 ％トラガント溶液に溶解又は懸濁した所定用量の試
験化合物を経口投与し、２時間後に塩酸アポモルヒネ
（0.3 mg/kg)を背部皮下に注射し、その後１時間にわた
って嘔吐回数を数えた。試験化合物投与群の嘔吐回数を
対照群のそれと比較して抑制率を算出した。実施例１の
化合物は、1 mg/kg の投与量で９２．７％抑制した。

【００６６】式（Ｉ）の化合物及びその生理的に許容さ
れる酸付加塩は、優れた制吐作用と消化管機能亢進作用
を併有し、かつ中枢抑制作用が弱いので、消化管機能改
善薬として各種の疾患、治療等に伴う種々の消化器機能
異常の治療及び予防に用いることができる。具体的に
は、急・慢性胃炎、逆流性食道炎、胃・十二指腸潰瘍、
胃神経症、胃下垂、術後の麻痺性イレウス、老人性イレ
ウス、胃切除後症候群、強皮症、糖尿病、食道・胆道系
疾患、小児の周期性嘔吐症、上気道感染症などの疾患に
おける食欲不振、悪心、嘔吐、腹部膨満感、上腹部不快
感、腹痛、胸やけ、曖気等の治療及び予防に、また過敏
性腸症候群、便秘、乳幼児下痢症の治療及び予防に用い
ることがきる。更に、各種抗癌剤もしくはレボドーパ製
剤投与時又は放射線照射時の悪心又は嘔吐の治療及び予
防に用いることができる。

【００６７】その投与経路としては、経口投与，非経口
投与或いは直腸内投与のいずれでもよい。投与量は、化
合物の種類，投与方法，患者の症状・年齢等により異な
るが、通常0.01〜30 mg/kg/ 日、好ましくは0.1 〜10 m
g/kg/ 日の範囲である。

【００６８】式（Ｉ）の化合物又はその生理的に許容さ
れる酸付加塩は上記の如き医薬用途に使用する場合、通
常、製剤用担体と混合して調製した製剤の形で投与され
る。製剤用担体としては、製剤分野において常用され、
かつ本発明の化合物と反応しない物質が用いられる。具
体的には、例えば乳糖，イノシトール，ブドウ糖，マン
ニトール，デキストラン，ソルビトール，シクロデキス
トリン，デンプン，部分アルファー化デンプン，白糖，
メタケイ酸アルミン酸マグネシウム，合成ケイ酸アルミ
ニウム，結晶セルロース，カルボキシメチルセルロース
ナトリウム，ヒドロキシプロピルデンプン，カルボキシ
メチルセルロースカルシウム，イオン交換樹脂，メチル
セルロース，ゼラチン，アラビアゴム，プルラン，ヒド
ロキシプロピルセルロース，低置換度ヒドロキシプロピ
ルセルロース，ヒドロキシプロピルメチルセルロース，
ポリビニルピロリドン，ポリビニルアルコール，アルギ
ン酸，アルギン酸ナトリウム，軽質無水ケイ酸，ステア
リン酸マグネシウム，タルク，トラガント，ベントナイ
ト，ビーガム，カルボキシビニルポリマー，酸化チタ
ン，ソルビタン脂肪酸エステル，ラウリル硫酸ナトリウ
ム，グリセリン，脂肪酸グリセリンエステル，精製ラノ
リン，グリセロゼラチン，ポリソルベート，マクロゴー
ル，植物油，ロウ，水，プロピレングリコール，エタノ
ール，塩化ナトリウム，水酸化ナトリウム，塩酸，クエ
ン酸，ベンジルアルコール，グルタミン酸，グリシン，
パラオキシ安息香酸メチル，パラオキシ安息香酸プロピ
ル等が挙げられる。

【００６９】剤型としては、錠剤，カプセル剤，顆粒
剤，散剤，シロップ剤，懸濁剤，注射剤，坐剤等が挙げ
られる。これらの製剤は常法に従って調製される。なお
液体製剤にあっては、用時、水又は他の適当な媒体に溶
解又は懸濁する形であってもよい。また錠剤，顆粒剤は
周知の方法でコーティングしてもよい。

【００７０】これらの製剤は、式（Ｉ）の化合物又はそ
の生理的に許容される酸付加塩を0.01％以上、好ましく
は0.1 〜70％の割合で含有することができる。これらの
製剤はまた、治療上価値ある他の成分を含有していても
よい。

【００７１】

【実施例】以下に参考例及び実施例を挙げて本発明をさ
らに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限
定されるものではない。化合物の同定は元素分析値，マ
ス・スペクトル，ＵＶスペクトル，ＩＲスペクトル，Ｎ
ＭＲスペクトル等により行った。

【００７２】参考例 １―― ２−アミノメチル−１−エチル−１Ｈ−ヘキサヒドロア
ゼピンの製造：

【００７３】（１） １−アザシクロヘキサン−２−メ
トキシイミノエーテル 25 g とニトロメタン 12 g の混
合物を24時間加熱還流した。冷却後、析出固体を濾取
し、エーテルで洗浄後、乾燥して２−ニトロメチリデン
−１Ｈ−ヘキサヒドロアゼピン 22.0 g を得た。

【００７４】（２） 上記生成物 10 g のメタノール10
0 ml溶液に、酸化白金1.0 g を加え、室温で中圧接触還
元する。理論量の水素が吸収された後、触媒を濾去し
た。濾液を減圧で留去し、得られた残渣を減圧で蒸留し
て２−アミノメチル−１Ｈ−ヘキサヒドロアゼピン 5.7
gを油状物として得た。沸点 65〜70℃／2 mmHg

【００７５】（３） 上記生成物 6.7 gのテトラヒドロ
フラン 100 ml にカルボエトキシフタルイミド 10.4 g
を加え、室温で36時間攪拌した。水で希釈後、酢酸エチ
ルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。溶媒を減圧で留去し、残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール
（９：１）で溶出・精製して２−フタルイミドメチル−
１Ｈ−ヘキサヒドロアゼピン 3.6 gを油状物として得
た。

【００７６】（４） 上記生成物 1.0 gのメチルエチル
ケトン 50 ml溶液に、炭酸カリウム 1.6 g及びヨウ化エ
チル 0.93 mlを加え、５時間加熱還流した。溶媒を減圧
で留去し、残渣を水で希釈後、クロロホルムで抽出し
た。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付
し、クロロホルム−メタノール（９：１）で溶出・精製
して１−エチル−２−フタルイミドメチル−１Ｈ−ヘキ
サヒドロアゼピン 0.95 g を油状物として得た。

【００７７】（５） 上記生成物 2.0 gのエタノール 2
0 ml溶液に、ヒドラジン一水和物 0.42 g を加え、２時
間加熱攪拌した。溶媒を減圧で留去し、残渣に１Ｎ塩酸
を加え、析出した固体を濾去した。濾液を中和、次いで
炭酸カリウムで塩析した後、クロロホルムで抽出し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去して目
的物 1.1 gを油状物として得た。

【００７８】参考例 ２―― ２−アミノメチル−１−エチル−１Ｈ−ヘプタヒドロア
ゾシンの製造：

【００７９】参考例１における１−アザシクロヘキサン
−２−メトキシイミノエーテルの代わりに１−アザシク
ロオクタン−２−メトキシイミノエーテルを用い、参考
例１と同様に反応・処理して目的物を得た。

【００８０】実施例 １―― Ｎ−〔（１−エチル−１Ｈ−ヘキサヒドロアゼピン−２
−イル）メチル〕−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾトリア
ゾール−５−カルボキサミドの製造：

【００８１】６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール
−５−カルボン酸 1.35 g のジメチルホルムアミド 30
ml溶液にＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール1.1 g を
加え、室温で８時間攪拌した。反応液に２−アミノメチ
ル−１−エチル−１Ｈ−ヘキサヒドロアゼピン 1.1 gを
加え、室温で16時間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧
で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し、クロロホルム−メタノール（９：１）及び１％
アンモニア水の混合液で溶出・精製し、エタノール−ア
セトンから再結晶して目的物 1.35 g を得た。 融点
158 〜159 ℃

【００８２】実施例 ２―― Ｎ−〔（１−エチル−１Ｈ−ヘプタヒドロアゾシン−２
−イル）メチル〕−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾトリア
ゾール−５−カルボキサミドの製造：

【００８３】実施例１における２−アミノメチル−１−
エチル−１Ｈ−ヘキサヒドロアゼピンの代わりに２−ア
ミノメチル−１−エチル−１Ｈ−ヘプタヒドロアゾニン
を用い、実施例１と同様に反応・処理して目的物を油状
物として得た。

【００８４】

【発明の効果】式（Ｉ）で表される本発明の化合物及び
その生理的に許容される酸付加塩は、優れた制吐作用と
消化管機能亢進作用を併有し、かつ中枢抑制作用が弱い
ので、消化管機能改善薬として各種の疾患、治療等に伴
う種々の消化器機能異常の治療及び予防に用いることが
できる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 223:04 249:18） (Ｃ０７Ｄ 403/12 225:02 249:18）

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記化１で表される６−メトキシ−１Ｈ
   −ベンゾトリアゾール−５−カルボキサミド化合物又は
   その生理的に許容される酸付加塩。 【化１】 〔式中、Ｒ¹ はＣ₁ 〜Ｃ₄ アルキル基又は（Ｃ₃ 〜Ｃ₆
   シクロアルキル）メチル基を意味し、Ｒ² は水素原子、
   Ｃ₁ 〜Ｃ₄ アルキル基、Ｃ₃ 〜Ｃ₆ シクロアルキル基又
   は（Ｃ₃ 〜Ｃ₆ シクロアルキル）メチル基を意味し、ｎ
   は１、２又は３を意味し、波線（〜）はそれが結合して
   いる炭素原子の立体配置がＲＳ、Ｒ又はＳであることを
   意味する。〕