JPH092971A - 止血および組織接着剤 - Google Patents
止血および組織接着剤Info
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-
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- C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
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-
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 本発明はフィブリノーゲンおよび凝固因子ア
クチベーターに基づく、止血、損傷組織の接着および創
傷治癒の促進のための保存安定性医薬製剤の提供。 【解決手段】 血中に存在するプロトロンビンのアクチ
ベーターまたはプロアクチベーターを含み、上記アクチ
ベーターまたはプロアクチベーターはフィブリノーゲン
と反応しないものであって、上記組織接着剤が、プロト
ロンビン５単位／ｇフィブリノーゲンより少ないプロト
ロンビンを含む、フィブリノーゲンに基づく安定な組織
接着剤。
クチベーターに基づく、止血、損傷組織の接着および創
傷治癒の促進のための保存安定性医薬製剤の提供。 【解決手段】 血中に存在するプロトロンビンのアクチ
ベーターまたはプロアクチベーターを含み、上記アクチ
ベーターまたはプロアクチベーターはフィブリノーゲン
と反応しないものであって、上記組織接着剤が、プロト
ロンビン５単位／ｇフィブリノーゲンより少ないプロト
ロンビンを含む、フィブリノーゲンに基づく安定な組織
接着剤。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明はフィブリノーゲンお
よび凝固因子アクチベーターに基づく、止血、損傷組織
の接着および創傷治癒の促進のための保存安定性医薬製
剤に関する。
よび凝固因子アクチベーターに基づく、止血、損傷組織
の接着および創傷治癒の促進のための保存安定性医薬製
剤に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】フィ
ブリノーゲンに基づく組織接着剤は、創傷治癒、止血お
よび創傷治癒促進のための、ひとまたは動物の組織の部
分および／または臓器の部分の縫合不要および／または
縫合支持封鎖のために用いられている。
ブリノーゲンに基づく組織接着剤は、創傷治癒、止血お
よび創傷治癒促進のための、ひとまたは動物の組織の部
分および／または臓器の部分の縫合不要および／または
縫合支持封鎖のために用いられている。
【０００３】作用の形態は、組織接着剤中に含まれるト
ロンビンおよび第XIII因子の作用によって、用時調製液
体組織接着剤中に含まれる可溶性フィブリノーゲンが不
溶解性フィブリンに変換されるという事実に基づいてい
る。第XIII因子は反応中に第XIIIａ因子に変換され、こ
れはすでに生成しているフィブリンを、組織接着剤とし
ての製品に必須である高分子ポリマーに架橋する。要求
されるトロンビン活性は結合している（創傷表面）の組
織から生じ得るかまたはトロンビンおよびＣａ2+イオン
含有溶液の形態で組織接着剤に接着中に添加され得るか
のいずれかである。
ロンビンおよび第XIII因子の作用によって、用時調製液
体組織接着剤中に含まれる可溶性フィブリノーゲンが不
溶解性フィブリンに変換されるという事実に基づいてい
る。第XIII因子は反応中に第XIIIａ因子に変換され、こ
れはすでに生成しているフィブリンを、組織接着剤とし
ての製品に必須である高分子ポリマーに架橋する。要求
されるトロンビン活性は結合している（創傷表面）の組
織から生じ得るかまたはトロンビンおよびＣａ2+イオン
含有溶液の形態で組織接着剤に接着中に添加され得るか
のいずれかである。
【０００４】生起される止血および／または組織接着の
ために、下記の試剤が用いられる。これらは血液凝固カ
スケード反応（フィブリノーゲンのフィブリンへの転換
および第XIIIａ因子によるフィブリンの架橋）の最終段
階の利用に基づいている：
ために、下記の試剤が用いられる。これらは血液凝固カ
スケード反応（フィブリノーゲンのフィブリンへの転換
および第XIIIａ因子によるフィブリンの架橋）の最終段
階の利用に基づいている：
【０００５】ａ）トロンビンのみ（粉末、液体または吸
収担体、例えば、コラーゲンフリースと組み合わせ
て）：このような試剤は、患者の血液中に存在するフィ
ブリノーゲンの凝固を開始させる。しかしながら、生成
する血餅の固さは血中フィブリノーゲンの濃度に依存
し、その濃度は比較的低い（約３ｍｇ／ｍｌ）。この製
剤の止血および／または接着効果は従って比較的小さい
か、および／または低フィブリノーゲン血症の患者では
完全にない場合さえあり得る。
収担体、例えば、コラーゲンフリースと組み合わせ
て）：このような試剤は、患者の血液中に存在するフィ
ブリノーゲンの凝固を開始させる。しかしながら、生成
する血餅の固さは血中フィブリノーゲンの濃度に依存
し、その濃度は比較的低い（約３ｍｇ／ｍｌ）。この製
剤の止血および／または接着効果は従って比較的小さい
か、および／または低フィブリノーゲン血症の患者では
完全にない場合さえあり得る。
【０００６】ｂ）ＡＴ−Ｂ−３５９６５３、ＡＴ−Ｂ−
３５９６５２およびＡＴ−Ｂ−３６９９９０によるフィ
ブリノーゲンおよび第XIII因子に基づく組織接着剤。こ
の製剤は、人血より十分高濃度のフィブリノーゲンおよ
び第XIII因子を含有している；トロンビンの反応後（Ｃ
ａ2+イオンの存在下）、この製剤は十分な固さの血餅と
良好な組織接着剤となり、十分な止血および接着効果が
得られ得る。
３５９６５２およびＡＴ−Ｂ−３６９９９０によるフィ
ブリノーゲンおよび第XIII因子に基づく組織接着剤。こ
の製剤は、人血より十分高濃度のフィブリノーゲンおよ
び第XIII因子を含有している；トロンビンの反応後（Ｃ
ａ2+イオンの存在下）、この製剤は十分な固さの血餅と
良好な組織接着剤となり、十分な止血および接着効果が
得られ得る。
【０００７】これらの製剤は一般にトロンビン溶液と組
み合わせて用いられ、その場合、至適効果が得られるよ
うに、フィブリノーゲン含有溶液は使用直前に、できる
だけ急いでかつ完全に混合されねばならない。従って、
特製の混合および適用用具（Duproject：商品名、イム
ノＡＧ）もまた簡単に使用するために開発されている。
み合わせて用いられ、その場合、至適効果が得られるよ
うに、フィブリノーゲン含有溶液は使用直前に、できる
だけ急いでかつ完全に混合されねばならない。従って、
特製の混合および適用用具（Duproject：商品名、イム
ノＡＧ）もまた簡単に使用するために開発されている。
【０００８】しかしながら、臨床的にはより使用が容易
な止血および組織接着のための適切な製剤の必要性が存
在する。
な止血および組織接着のための適切な製剤の必要性が存
在する。
【０００９】ｃ）フィブリノーゲンおよびトロンビンお
よび／または体液の存在下トロンビンを放出する物質を
含有する吸収フリースの形態の乾燥製剤（ＤＥ３１０５
６２４およびＤＥ３２１４３３７）。
よび／または体液の存在下トロンビンを放出する物質を
含有する吸収フリースの形態の乾燥製剤（ＤＥ３１０５
６２４およびＤＥ３２１４３３７）。
【００１０】これらの製剤は、早発凝固を避けるために
完全な乾燥状態で保存されねばならず、あるものは製剤
中の痕跡量の湿気の存在ですでに早発凝固が起こってい
る。従って、このような製剤は、通常乾燥剤と組み合わ
せて空気遮断または湿気遮断密封包装されている。しか
しながら、この製剤に必要な乾燥性はまた創傷表面への
適用を複雑にする望ましくないもろさを生じさせる。
完全な乾燥状態で保存されねばならず、あるものは製剤
中の痕跡量の湿気の存在ですでに早発凝固が起こってい
る。従って、このような製剤は、通常乾燥剤と組み合わ
せて空気遮断または湿気遮断密封包装されている。しか
しながら、この製剤に必要な乾燥性はまた創傷表面への
適用を複雑にする望ましくないもろさを生じさせる。
【００１１】この製剤のより基本的な問題点は、適用に
際して、トロンビンは溶解性が良いために、同時に存在
するフィブリノーゲンより、十分早く溶解することであ
る。この理由のために、フィブリノーゲンはトロンビン
含有媒体にもはや溶解しない。フィブリノーゲン粒子の
溶解の開始に当たって、固体フィブリン層が表面に直ぐ
に生成し、フィブリノーゲンがさらに溶解するのを妨げ
る。すなわち、最良の場合、この製剤中に存在するフィ
ブリノーゲンの総量のほんの少量で効果があり得る。
際して、トロンビンは溶解性が良いために、同時に存在
するフィブリノーゲンより、十分早く溶解することであ
る。この理由のために、フィブリノーゲンはトロンビン
含有媒体にもはや溶解しない。フィブリノーゲン粒子の
溶解の開始に当たって、固体フィブリン層が表面に直ぐ
に生成し、フィブリノーゲンがさらに溶解するのを妨げ
る。すなわち、最良の場合、この製剤中に存在するフィ
ブリノーゲンの総量のほんの少量で効果があり得る。
【００１２】ｄ）最後に、いわゆる一成分接着剤（ＥＰ
−２５３１９８）もまた提案されており、ＡＴ−Ｂ−３
５９６５３およびＡＴ−Ｂ−３５９６５２による組織接
着剤と比較して、この適用がより簡単であると予想され
る。この提案によれば、この一成分接着剤の適用溶液は
フィブリノーゲン、第XIII因子、トロンビンインヒビタ
ー、増大量のプロトロンビン、プロトロンビン複合体因
子およびカルシウムイオンを含む。
−２５３１９８）もまた提案されており、ＡＴ−Ｂ−３
５９６５３およびＡＴ−Ｂ−３５９６５２による組織接
着剤と比較して、この適用がより簡単であると予想され
る。この提案によれば、この一成分接着剤の適用溶液は
フィブリノーゲン、第XIII因子、トロンビンインヒビタ
ー、増大量のプロトロンビン、プロトロンビン複合体因
子およびカルシウムイオンを含む。
【００１３】この型の製剤は凍結乾燥状態で安定であ
る。使用前の溶解は希釈ＣaＣl2溶液で行うべきであ
り、その際、溶解された製剤はその後、Ｃａ2+濃度に従
って、適用時に多かれ少なかれ直ぐに凝固してしまう。
最終的に凝固を開始させる真のアクチベーターは、その
ときはＣaＣl2であって、トロンビンではない。従っ
て、一方での凝固の開始前の溶解および他方での創傷表
面での十分に早い凝固反応の達成を可能にするために、
カルシウムイオン濃度は非常に厳密に調整されなければ
ならない。
る。使用前の溶解は希釈ＣaＣl2溶液で行うべきであ
り、その際、溶解された製剤はその後、Ｃａ2+濃度に従
って、適用時に多かれ少なかれ直ぐに凝固してしまう。
最終的に凝固を開始させる真のアクチベーターは、その
ときはＣaＣl2であって、トロンビンではない。従っ
て、一方での凝固の開始前の溶解および他方での創傷表
面での十分に早い凝固反応の達成を可能にするために、
カルシウムイオン濃度は非常に厳密に調整されなければ
ならない。
【００１４】これらの理由から、この型の製剤は全く単
純とはいえず、むしろｂ）の従来の組織接着剤より適用
が困難である。すなわち、ＥＰ２５３１９８の製剤であ
る、この型の製剤は臨床では認められていないのは驚く
べきことではない。
純とはいえず、むしろｂ）の従来の組織接着剤より適用
が困難である。すなわち、ＥＰ２５３１９８の製剤であ
る、この型の製剤は臨床では認められていないのは驚く
べきことではない。
【００１５】従って、本発明の目的は、従来の製剤の欠
点のない、止血、損傷組織の接着および創傷治癒の促進
のためのきわめて効果的かつ使用が容易な製剤を創作す
ることである。
点のない、止血、損傷組織の接着および創傷治癒の促進
のためのきわめて効果的かつ使用が容易な製剤を創作す
ることである。
【００１６】
【課題を解決するための手段】本発明によれば、この課
題は有効成分として、フィブリノーゲンおよびプロトロ
ンビン（血中に存在する）のアクチベーターまたはプロ
アクチベーターを含み、このアクチベーターまたはプロ
アクチベーターはフィブリノーゲンと直接反応しないも
のである製剤によって解決される。それとともに、患者
の血中に存在するプロトロンビンはトロンビンに変換さ
れ、順にフィブリン血餅形成が起こる。
題は有効成分として、フィブリノーゲンおよびプロトロ
ンビン（血中に存在する）のアクチベーターまたはプロ
アクチベーターを含み、このアクチベーターまたはプロ
アクチベーターはフィブリノーゲンと直接反応しないも
のである製剤によって解決される。それとともに、患者
の血中に存在するプロトロンビンはトロンビンに変換さ
れ、順にフィブリン血餅形成が起こる。
【００１７】本発明の組織接着剤はプロトロンビンに関
して、５Ｕプロトロンビン／ｇフィブリノーゲン、好ま
しくは１Ｕ／ｇ、最も好ましくは、従来の公知の分析法
の検出限界以下であり激減している。例えば、ＤＥ４３
２５８７２により製造される第Ｘａ因子が好ましくはプ
ロトロンビンアクチベーターとして用いられる。
して、５Ｕプロトロンビン／ｇフィブリノーゲン、好ま
しくは１Ｕ／ｇ、最も好ましくは、従来の公知の分析法
の検出限界以下であり激減している。例えば、ＤＥ４３
２５８７２により製造される第Ｘａ因子が好ましくはプ
ロトロンビンアクチベーターとして用いられる。
【００１８】有利には、この製剤はまた、ホスホリピド
を含み、好ましくは、小胞形態のアクチベーターととも
に、また第XIII凝固因子、Ｃａ2+イオンおよび／または
カルシウム塩、またはこのアクチベーターを阻害しない
かほんのわずかに阻害するフィブリン溶解インヒビター
を含む。好ましいフィブリン溶解インヒビターはアプロ
チニンまたはα2−血漿インヒビターである。
を含み、好ましくは、小胞形態のアクチベーターととも
に、また第XIII凝固因子、Ｃａ2+イオンおよび／または
カルシウム塩、またはこのアクチベーターを阻害しない
かほんのわずかに阻害するフィブリン溶解インヒビター
を含む。好ましいフィブリン溶解インヒビターはアプロ
チニンまたはα2−血漿インヒビターである。
【００１９】この製剤はさらに、保存安定性の改良のた
めに少量の凝固インヒビター、例えばＡＴ−III、ＡＴ
−III−ヘパリン複合体またはヒルジンなどのトロンビ
ンインヒビターを含む。
めに少量の凝固インヒビター、例えばＡＴ−III、ＡＴ
−III−ヘパリン複合体またはヒルジンなどのトロンビ
ンインヒビターを含む。
【００２０】この製剤は液体および／または液体高度凍
結形態または凍結乾燥剤として、好ましくは、水に不溶
か、ほとんど水に溶解しない、例えば、コラーゲンフリ
ース、フィブリン泡、ゼラチンまたはセルロース、また
は所望によりオキシセルロースなどのセルロースの修飾
形態である、生物学的に吸収可能な支持体に結合されて
いるのがよい。
結形態または凍結乾燥剤として、好ましくは、水に不溶
か、ほとんど水に溶解しない、例えば、コラーゲンフリ
ース、フィブリン泡、ゼラチンまたはセルロース、また
は所望によりオキシセルロースなどのセルロースの修飾
形態である、生物学的に吸収可能な支持体に結合されて
いるのがよい。
【００２１】同様に、別の支持体として、ポリアクチッ
クアシッド、キチン、キトサン、プロテオグリカン類、
グリコサミノグリカン類；例えば、コンドロイチン硫
酸、ヒアルロン酸または硫酸ケラチン、硫酸ヘパリン、
デキストラン、エラスチン、フィブロネクチン、ビトロ
ネクチン、ラミニン、テナスシン、海綿状骨材、好まし
くは、ＥＰ−３２１４４２の脱石灰質形態および／また
はヒドロキシアパタイトが挙げられる。
クアシッド、キチン、キトサン、プロテオグリカン類、
グリコサミノグリカン類；例えば、コンドロイチン硫
酸、ヒアルロン酸または硫酸ケラチン、硫酸ヘパリン、
デキストラン、エラスチン、フィブロネクチン、ビトロ
ネクチン、ラミニン、テナスシン、海綿状骨材、好まし
くは、ＥＰ−３２１４４２の脱石灰質形態および／また
はヒドロキシアパタイトが挙げられる。
【００２２】組織接着製剤の成分は好ましくはひと血漿
から分離され、存在する可能性のあるウイルスを死滅さ
せまたは除去するため不活化処理されているのが好まし
い。組織接着製剤それ自体は、例えば、ＥＰ−１５９３
１１の熱処理によってもまた処理され得る。
から分離され、存在する可能性のあるウイルスを死滅さ
せまたは除去するため不活化処理されているのが好まし
い。組織接着製剤それ自体は、例えば、ＥＰ−１５９３
１１の熱処理によってもまた処理され得る。
【００２３】本製剤はさらに追加的に、抗生物質、成長
ホルモン、例えばフィブロネクチンなどの他の血漿蛋
白、および他の凝固因子、具体的には第Ｖ因子（プロト
ロンビン除去）を含んでいてもよい。活性化は、すなわ
ち、フィブリノーゲンからフィブリンへの転換および第
XIIIａ因子によるフィブリンの架橋は、最初、血液およ
び／または損傷組織との接触後に起こる；すなわち、主
として血中に存在するプロトロンビンおよび所望により
第XIII因子によって起こる。プロトロンビンはプロトロ
ンビンアクチベーター、好ましくは、製剤中に含まれる
第Ｘａ因子によってトロンビンに転換される。トロンビ
ンはついで凝固過程を誘発する、すなわち、製剤中にも
存在するフィブリノーゲンおよび血中自体のフィブリノ
ーゲンはフィブリンに転換される；第XIII因子はトロン
ビンによって第XIIIａ因子に活性化される。これは、生
成したフィブリンを高分子ポリマーへと架橋し、その
際、生成したフィブリン血餅の固さは十分増大する。
ホルモン、例えばフィブロネクチンなどの他の血漿蛋
白、および他の凝固因子、具体的には第Ｖ因子（プロト
ロンビン除去）を含んでいてもよい。活性化は、すなわ
ち、フィブリノーゲンからフィブリンへの転換および第
XIIIａ因子によるフィブリンの架橋は、最初、血液およ
び／または損傷組織との接触後に起こる；すなわち、主
として血中に存在するプロトロンビンおよび所望により
第XIII因子によって起こる。プロトロンビンはプロトロ
ンビンアクチベーター、好ましくは、製剤中に含まれる
第Ｘａ因子によってトロンビンに転換される。トロンビ
ンはついで凝固過程を誘発する、すなわち、製剤中にも
存在するフィブリノーゲンおよび血中自体のフィブリノ
ーゲンはフィブリンに転換される；第XIII因子はトロン
ビンによって第XIIIａ因子に活性化される。これは、生
成したフィブリンを高分子ポリマーへと架橋し、その
際、生成したフィブリン血餅の固さは十分増大する。
【００２４】アクチベーターの好ましい量は第Ｘａ因子
０.００１〜１０Ｕまたはその均等量であり、好ましく
は、０.１〜１Ｕ／ｃｍ3組織接着剤である。フリースの
場合、５〜５００μｇ、好ましくは１０〜１００μｇの
プロトロンビンが６０秒以内好ましくは３０秒以内に活
性化されるように、できるだけ多量のプロトロンビンア
クチベーターまたはプロアクチベーターを用いるのがよ
い。
０.００１〜１０Ｕまたはその均等量であり、好ましく
は、０.１〜１Ｕ／ｃｍ3組織接着剤である。フリースの
場合、５〜５００μｇ、好ましくは１０〜１００μｇの
プロトロンビンが６０秒以内好ましくは３０秒以内に活
性化されるように、できるだけ多量のプロトロンビンア
クチベーターまたはプロアクチベーターを用いるのがよ
い。
【００２５】本発明の製剤の特徴は、乾燥状態のみなら
ず水分の存在下および／または溶液としても安定である
ことである。フィブリノーゲンは適用に際してのみ、す
なわち、血液および／または患者の創傷分泌物との接触
によって、活性化され、その際に驚くべきことに、良好
な止血および接着効果が得られる。
ず水分の存在下および／または溶液としても安定である
ことである。フィブリノーゲンは適用に際してのみ、す
なわち、血液および／または患者の創傷分泌物との接触
によって、活性化され、その際に驚くべきことに、良好
な止血および接着効果が得られる。
【００２６】第Ｘａ因子の代わりに、フィブリノーゲン
と反応しないか、または非常に緩慢にのみ反応する他の
プロトロンビンアクチベーターまたはプロアクチベータ
ーもまた用いることができ、例えば、トロンビン以外の
活性化凝固因子；それらには、第VIIａ、IXａ、XIａお
よびXIIａ因子のみならず「組織因子」もまた用い得
る。同様に、例えば、Thromb. Haemostas. 65, 627-630
(1991)に記載の適当なへび毒または細菌からの適切な
アクチベーターも等しく用い得る。
と反応しないか、または非常に緩慢にのみ反応する他の
プロトロンビンアクチベーターまたはプロアクチベータ
ーもまた用いることができ、例えば、トロンビン以外の
活性化凝固因子；それらには、第VIIａ、IXａ、XIａお
よびXIIａ因子のみならず「組織因子」もまた用い得
る。同様に、例えば、Thromb. Haemostas. 65, 627-630
(1991)に記載の適当なへび毒または細菌からの適切な
アクチベーターも等しく用い得る。
【００２７】本製剤はまた固形状のいわゆる「乾燥接着
剤」、好ましくは、薄いフリースまたは粉末としても提
供され得る。製剤中の残留水分含有量は重要ではない。
残留水分含有量は、好ましくは１０％以下、最も好まし
くは５％以下である。本製剤は好ましくは、コラーゲン
またはフィブリンなどの水に不溶かほとんど溶解しない
支持体を有する薄いフリースである。２つの（柔らか
い）組織部分の接着のために、「乾燥接着剤」の適当な
断片を創傷表面の一方に適用し、ついで第二の創傷表面
（第二組織部）を適合させ、少しの間、一緒にして押さ
える。本製剤は血液および／または存在する創傷分泌物
によって直ぐに溶解し、ついで凝固の開始とともに固体
化し、それによって接着および止血効果が達成される。
それによって、本発明の「乾燥製材」によって固形の２
面接着組織接着剤が可能となり、これは肝臓または脾臓
などの柔らかい組織部分の結着に特に適している。
剤」、好ましくは、薄いフリースまたは粉末としても提
供され得る。製剤中の残留水分含有量は重要ではない。
残留水分含有量は、好ましくは１０％以下、最も好まし
くは５％以下である。本製剤は好ましくは、コラーゲン
またはフィブリンなどの水に不溶かほとんど溶解しない
支持体を有する薄いフリースである。２つの（柔らか
い）組織部分の接着のために、「乾燥接着剤」の適当な
断片を創傷表面の一方に適用し、ついで第二の創傷表面
（第二組織部）を適合させ、少しの間、一緒にして押さ
える。本製剤は血液および／または存在する創傷分泌物
によって直ぐに溶解し、ついで凝固の開始とともに固体
化し、それによって接着および止血効果が達成される。
それによって、本発明の「乾燥製材」によって固形の２
面接着組織接着剤が可能となり、これは肝臓または脾臓
などの柔らかい組織部分の結着に特に適している。
【００２８】
実施例１ フィブリノーゲン、第XIII因子、第Ｘａ因子およびホス
ホリピド（ホスホリピド−第Ｘａ因子複合体として）の
コラーゲンフリース １.１ 調製 市販のコラーゲンフリース（Tissue Vlies、イムノ製、
厚さ約５ｍｍ）を約２×２ｃｍの断片に切断し、この断
片を下記の成分の溶液に浸漬し、十分凍結させ凍結乾燥
した： フィブリノーゲン １０mg／ml 第XIII因子 ３.５Ｕ／ml 第Ｘａ因子 ０.１３Ｕ／ml ｝ ホスホリピド− ＰＣＰＳ＊ ０.００２５ml／mg ｝ 第Ｘａ因子複合体 ひとアルブミン １.５g／l Ｃａ2+ ５mmol／l ＮaＣl １８０mmol／l トリス・ＨＣl ２０mmol／l サッカロース ５０mg／l pＨ ７.３ ＊ ホスファチジルコリン ＋ ホスファチジルセリン
ホリピド（ホスホリピド−第Ｘａ因子複合体として）の
コラーゲンフリース １.１ 調製 市販のコラーゲンフリース（Tissue Vlies、イムノ製、
厚さ約５ｍｍ）を約２×２ｃｍの断片に切断し、この断
片を下記の成分の溶液に浸漬し、十分凍結させ凍結乾燥
した： フィブリノーゲン １０mg／ml 第XIII因子 ３.５Ｕ／ml 第Ｘａ因子 ０.１３Ｕ／ml ｝ ホスホリピド− ＰＣＰＳ＊ ０.００２５ml／mg ｝ 第Ｘａ因子複合体 ひとアルブミン １.５g／l Ｃａ2+ ５mmol／l ＮaＣl １８０mmol／l トリス・ＨＣl ２０mmol／l サッカロース ５０mg／l pＨ ７.３ ＊ ホスファチジルコリン ＋ ホスファチジルセリン
【００２９】溶液に含まれる活性成分は下記の方法によ
り調製した。 フィブリノーゲン：ひとクエン酸塩加血漿から得られた
寒冷沈殿物を、クエン酸ナトリウム・２Ｈ2Ｏ ６ｇ、
ＮaＣl ７ｇ、ε−アミノカプリオン酸 １３ｇおよび
１リットルにつきヘパリン６００ＩＵを含む、１０倍量
の緩衝液に溶解させた。ついで、そのpＨ値を７.３に調
節した。ついで、１溶液につきグリシン固形物１５０ｇ
を、撹拌しながら添加し、pＨ値を７.３に再調節した。
り調製した。 フィブリノーゲン：ひとクエン酸塩加血漿から得られた
寒冷沈殿物を、クエン酸ナトリウム・２Ｈ2Ｏ ６ｇ、
ＮaＣl ７ｇ、ε−アミノカプリオン酸 １３ｇおよび
１リットルにつきヘパリン６００ＩＵを含む、１０倍量
の緩衝液に溶解させた。ついで、そのpＨ値を７.３に調
節した。ついで、１溶液につきグリシン固形物１５０ｇ
を、撹拌しながら添加し、pＨ値を７.３に再調節した。
【００３０】このようにして生成したタンパク質沈殿物
を遠心分離により分離し、上記と同様にして再度溶解さ
せた。グリシンでの沈澱を上記と同様に繰り返した。遠
心分離後得られた沈殿物を０−２℃間の温度で、さらに
クエン酸ナトリウム・２Ｈ2Ｏ ６.６ｇ、ＮaＣl ３.
４ｇおよび１リットルにつきヘパリン２００ＩＵを含有
する緩衝液（pＨ６.５）で洗浄した。ついで、タンパク
質濃度を４０g／lに、pＨを７.３に調節した。次に精製
ひとアルブミン（６ｇ／ｌ）を添加し、その溶液を充分
に凍結させ、凍結乾燥させた。
を遠心分離により分離し、上記と同様にして再度溶解さ
せた。グリシンでの沈澱を上記と同様に繰り返した。遠
心分離後得られた沈殿物を０−２℃間の温度で、さらに
クエン酸ナトリウム・２Ｈ2Ｏ ６.６ｇ、ＮaＣl ３.
４ｇおよび１リットルにつきヘパリン２００ＩＵを含有
する緩衝液（pＨ６.５）で洗浄した。ついで、タンパク
質濃度を４０g／lに、pＨを７.３に調節した。次に精製
ひとアルブミン（６ｇ／ｌ）を添加し、その溶液を充分
に凍結させ、凍結乾燥させた。
【００３１】存在する可能性のあるウイルスの不活化の
ために、製材を残留湿度含有量７.５重量％で、６０℃
１０時間、８０℃１時間加熱した。かくして得られた精
製凍結乾燥フィブリノーゲン製剤は添加されたひとアル
ブミンのほかには痕跡程度の他の血漿蛋白のみを含む。
プロトロンビンはわずかに４Ｕ／ｇフィブリノーゲン程
度存在する。
ために、製材を残留湿度含有量７.５重量％で、６０℃
１０時間、８０℃１時間加熱した。かくして得られた精
製凍結乾燥フィブリノーゲン製剤は添加されたひとアル
ブミンのほかには痕跡程度の他の血漿蛋白のみを含む。
プロトロンビンはわずかに４Ｕ／ｇフィブリノーゲン程
度存在する。
【００３２】非−還元および還元試料の蛋白成分の測定
はＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル電気泳動、クーマシ
ーブルー染色、比重分析によって行われた。
はＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル電気泳動、クーマシ
ーブルー染色、比重分析によって行われた。
【００３３】プロトロンビン含有量の測定は、Quick、J
ournal Biological Chemistry 109,p73 (1935)により、
プロトロンビン時間に基づく１段階法によって行った。
ournal Biological Chemistry 109,p73 (1935)により、
プロトロンビン時間に基づく１段階法によって行った。
【００３４】精製ウイルス不活化第XIII因子の製造およ
び試験はヨーロッパ特許ＥＰ６３７４５１の実施例３Ｃ
によって行われ、これを引用して本明細書の記載とす
る。第Ｘａ因子はＤＥ４３２５８７２に記載と同様にし
て製造、試験された。
び試験はヨーロッパ特許ＥＰ６３７４５１の実施例３Ｃ
によって行われ、これを引用して本明細書の記載とす
る。第Ｘａ因子はＤＥ４３２５８７２に記載と同様にし
て製造、試験された。
【００３５】ホスホリピド（ＰＣＰＳ）−第Ｘａ因子複
合体の製造は、オルセンら、Biophysica et Biochimica
Acta 557, p9-23 (1979)の押出法によるＰＣＰＳ小胞
体の製造、ついで第Ｘａ因子との複合体化によって行わ
れた。１００ｍｌフラスコ中の１,２−ジオレオイル−
ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン４０.０ｍｇおよび
１−パルミトイル−２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−
３−ホスホコリン１０.０（Avanti Polar Lipids）をク
ロロホルム５ｍｌに溶解し、減圧下温度３０℃にてロー
タリーエバポレーターを用いて濃縮した。溶媒を完全に
除去した後、残留物質を３０分以上３０ミリバールの減
圧下で維持した。ついで、ホスホリピド層にＴＢＳ緩衝
液（２０ｍＭトリス、１５０ｍＭＮaＣl、ｐＨ７.４）
５ｍｌを添加して水和し、１時間以上室温にて緩やかに
振盪し、ついで凍結乾燥させた。水５ｍｌを添加後、そ
れから得られた多重積層小胞体の分散物を２個の積層１
００ｎｍポリカーボネートフィルター（10ml Thermobar
rel-Extruder、 Lipex-Biomembranes Inc.、バンクーバ
ー、カナダ）によって、加圧Ｎ2下１０回圧縮した。動
的光散乱を用いる粒子径の測定では平均直径約１００ｎ
ｍであった。第Ｘａ因子（ＴＢＳ−緩衝液）をこの小胞
体分散物に添加した。
合体の製造は、オルセンら、Biophysica et Biochimica
Acta 557, p9-23 (1979)の押出法によるＰＣＰＳ小胞
体の製造、ついで第Ｘａ因子との複合体化によって行わ
れた。１００ｍｌフラスコ中の１,２−ジオレオイル−
ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン４０.０ｍｇおよび
１−パルミトイル−２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−
３−ホスホコリン１０.０（Avanti Polar Lipids）をク
ロロホルム５ｍｌに溶解し、減圧下温度３０℃にてロー
タリーエバポレーターを用いて濃縮した。溶媒を完全に
除去した後、残留物質を３０分以上３０ミリバールの減
圧下で維持した。ついで、ホスホリピド層にＴＢＳ緩衝
液（２０ｍＭトリス、１５０ｍＭＮaＣl、ｐＨ７.４）
５ｍｌを添加して水和し、１時間以上室温にて緩やかに
振盪し、ついで凍結乾燥させた。水５ｍｌを添加後、そ
れから得られた多重積層小胞体の分散物を２個の積層１
００ｎｍポリカーボネートフィルター（10ml Thermobar
rel-Extruder、 Lipex-Biomembranes Inc.、バンクーバ
ー、カナダ）によって、加圧Ｎ2下１０回圧縮した。動
的光散乱を用いる粒子径の測定では平均直径約１００ｎ
ｍであった。第Ｘａ因子（ＴＢＳ−緩衝液）をこの小胞
体分散物に添加した。
【００３６】ついで、ＣaＣl2を５ｍＭに、サッカロー
ス濃度を５％（w/v）に調整し、製剤を凍結乾燥させ
た。ここで得られた凍結乾燥物は、Ｈ2Ｏ適量で再構成
後、ホスホリピド濃度２.９ｍｇ／ｍｌであり、第Ｘａ
因子濃度は７９Ｕ／ｍｌである。
ス濃度を５％（w/v）に調整し、製剤を凍結乾燥させ
た。ここで得られた凍結乾燥物は、Ｈ2Ｏ適量で再構成
後、ホスホリピド濃度２.９ｍｇ／ｍｌであり、第Ｘａ
因子濃度は７９Ｕ／ｍｌである。
【００３７】１.２ 効果 効果、すなわち、１.１により調製された製剤の接着お
よび止血効果は、家兎による腎臓極切除法（Kidney pol
e resection model）によって試験された。これによっ
て、ケタミンおよびキシラジンで麻酔（ついでペントバ
ルビタールで維持）後、実験動物から腎臓を切除し、腎
臓極をメスで摘出した。直径１−１.５ｃｍのほぼ円形
で平均的に激しく出血している創傷面が得られた。試験
製剤を出血面に当て、正確に３０秒間指で軽く押さえそ
の後放した。製剤の接着が観察され、出血が完全に止ま
るまでの時間を測定した。
よび止血効果は、家兎による腎臓極切除法（Kidney pol
e resection model）によって試験された。これによっ
て、ケタミンおよびキシラジンで麻酔（ついでペントバ
ルビタールで維持）後、実験動物から腎臓を切除し、腎
臓極をメスで摘出した。直径１−１.５ｃｍのほぼ円形
で平均的に激しく出血している創傷面が得られた。試験
製剤を出血面に当て、正確に３０秒間指で軽く押さえそ
の後放した。製剤の接着が観察され、出血が完全に止ま
るまでの時間を測定した。
【００３８】結果 １.１で調製された製剤は激しく出血している表面に十
分接着した。完全な出血停止が１分後に観察された。
分接着した。完全な出血停止が１分後に観察された。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 9/19 Ａ６１Ｋ 9/70 ３５７ 9/14 ３５８ 9/70 ３５７ 47/24 Ｄ ３５８ 47/38 Ｂ 38/55 ＡＤＡ 47/42 Ｂ 47/24 Ａ６１Ｌ 25/00 47/38 Ａ６１Ｋ 9/14 Ｆ 47/42 Ｌ Ａ６１Ｌ 25/00 37/64 ＡＤＡ // Ａ６１Ｋ 38/17 37/12
Claims (24)
- 【請求項１】 血中に存在するプロトロンビンのアクチ
ベーターまたはプロアクチベーターを含み、上記アクチ
ベーターまたはプロアクチベーターはフィブリノーゲン
と反応しないものであって、上記組織接着剤が、プロト
ロンビン５単位／ｇフィブリノーゲンより少ないプロト
ロンビンを含む、フィブリノーゲンに基づく安定な組織
接着剤。 - 【請求項２】 プロトロンビン１単位／ｇフィブリノー
ゲンより少ないプロトロンビンを含む、請求項１記載の
組織接着剤。 - 【請求項３】 上記アクチベーターが、第Ｘａ因子であ
る、請求項１または２記載の組織接着剤。 - 【請求項４】 組織接着剤１ｃｍ3当たり、第Ｘａ因子
０.００１〜１０単位またはその均等量、好ましくは０.
１〜１単位を含む、請求項３記載の組織接着剤。 - 【請求項５】 さらに、凝固インヒビターまたはフィブ
リン溶解インヒビターを含む、請求項１〜４のいずれか
１項記載の組織接着剤。 - 【請求項６】 上記凝固インヒビターが、抗トロンビン
III、抗トロンビンIII-ヘパリン複合体またはヒルジン
である、請求項５記載の組織接着剤。 - 【請求項７】 上記フィブリン溶解インヒビターが、ア
プロチニンまたはアルファ−２−抗プラスミンである、
請求項５記載の組織接着剤。 - 【請求項８】 さらにホスホリピドを含む、請求項１〜
７のいずれか１項記載の組織接着剤。 - 【請求項９】 小胞の形態で存在する上記ホスホリピド
が上記アクチベーターまたはプロアクチベーターととも
に用いられている、請求項８記載の組織接着剤。 - 【請求項１０】 さらに第Ｖ因子を含む、請求項１〜９
のいずれか１項記載の組織接着剤。 - 【請求項１１】 さらに第XIII因子を含む、請求項１〜
１０のいずれか１項記載の組織接着剤。 - 【請求項１２】 上記第XIII因子の量が、少なくとも８
０単位／ｇフィブリノーゲンである、請求項１１記載の
組織接着剤。 - 【請求項１３】 上記第XIII因子の量が、少なくとも１
５０単位／ｇフィブリノーゲンである、請求項１２記載
の組織接着剤。 - 【請求項１４】 組織接着剤の成分および／または組織
接着剤それ自体がウイルスの不活化のために処理されて
いる、請求項１〜１３のいずれか１項記載の組織接着
剤。 - 【請求項１５】 さらにフィブロネクチンおよび所望に
よりフィブリン溶解インヒビターを含む、請求項１〜１
４のいずれか１項記載の組織接着剤。 - 【請求項１６】 さらなる活性成分として、さらに、抗
生物質、成長ホルモンおよび／またはプロトロンビンと
は異なる凝固因子を含む、請求項１〜１５のいずれか１
項記載の組織接着剤。 - 【請求項１７】 液体製剤である、請求項１〜１６のい
ずれか１項記載の組織接着剤。 - 【請求項１８】 液体で十分凍結された形態である、請
求項１７記載の組織接着剤。 - 【請求項１９】 固体および／または凍結乾燥形態、好
ましくは乾燥接着剤である、請求項１〜１６のいずれか
１項記載の組織接着剤。 - 【請求項２０】 水に不溶かまたは水にほとんど不溶で
ある生物学的に吸収され得る支持体に適用されている、
請求項１〜１９のいずれか１項記載の組織接着剤。 - 【請求項２１】 上記支持体が、コラーゲンフリース、
コラーゲン泡、フィブリン、ゼラチンまたは、所望によ
りオキシセルロースなどの修飾形態であってもよいセル
ロースを含む、請求項２０記載の組織接着剤。 - 【請求項２２】 プロトロンビンの上記アクチベーター
またはプロアクチベーターが、フリース１ｃｍ2当た
り、プロトロンビンを５〜５０μｇ、好ましくは１０〜
１００μｇを６０秒以内、好ましくは３０秒以内に活性
化する量で含まれている、請求項１〜２１のいずれか１
項記載の組織接着剤。 - 【請求項２３】(ｉ)請求項１〜１９のいずれか１項に記
載の組織接着剤、および (ii)生物学的に分解可能な水不溶解性支持体 を含む請求項１〜２０のいずれか１項に記載の組織接着
剤調製用キット。 - 【請求項２４】 止血剤としての請求項１〜２３のいず
れか１項に記載の組織接着剤の使用。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19521324-6 | 1995-06-12 | ||
| DE19521324A DE19521324C1 (de) | 1995-06-12 | 1995-06-12 | Gewebeklebstoff und Verwendung desselben als Hämostyptikum |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH092971A true JPH092971A (ja) | 1997-01-07 |
Family
ID=7764173
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8150869A Pending JPH092971A (ja) | 1995-06-12 | 1996-06-12 | 止血および組織接着剤 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5883078A (ja) |
| EP (1) | EP0748633B1 (ja) |
| JP (1) | JPH092971A (ja) |
| AT (1) | ATE248614T1 (ja) |
| CA (1) | CA2178789A1 (ja) |
| DE (1) | DE19521324C1 (ja) |
| ES (1) | ES2206529T3 (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008066182A1 (fr) * | 2006-11-30 | 2008-06-05 | Bmg Incorporated | Adhésif autodégradable à usage médical d'un système réactif à deux composants comprenant le mélange poudre-liquide ou bien poudre-poudre |
| WO2013172472A1 (ja) | 2012-05-14 | 2013-11-21 | 帝人株式会社 | シート成形体および止血材 |
| JP2018533424A (ja) * | 2015-11-11 | 2018-11-15 | エシコン・インコーポレイテッドＥｔｈｉｃｏｎ， Ｉｎｃ． | シーラント配合物及びその使用 |
| JP2019526645A (ja) * | 2016-09-14 | 2019-09-19 | オムリックス・バイオファーマシューティカルズ・リミテッドＯｍｒｉｘ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｔｄ． | シーラント製剤及びその使用 |
Families Citing this family (73)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| ATE439150T1 (de) * | 1997-11-17 | 2009-08-15 | Haemacure Corp | Ein hyaluronsäurederivat enthaltende fibrinsiegel-oder fibrinklebmasse |
| DE69941498D1 (de) * | 1998-11-12 | 2009-11-12 | Internat Mfg Group Inc | Hämostatische vernetzte Dextranperlen verwendbar zur schnellen Blutgerinnung und Hämostase |
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| US20030103960A1 (en) * | 1999-12-22 | 2003-06-05 | Pierre Philippart | Sealant and bone generating product |
| DE60018607T2 (de) * | 1999-12-22 | 2006-05-04 | Henogen S.A. | Knochenbildendes material |
| US20050244393A1 (en) * | 1999-12-22 | 2005-11-03 | Henogen S.A. | Sealant or tissue generating product |
| DE10025609A1 (de) * | 2000-05-24 | 2001-12-13 | Univ Ludwigs Albert | Transfektionssystem |
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| US7052713B2 (en) | 2001-02-13 | 2006-05-30 | Nycomed Pharma As | Carrier with solid fibrinogen and solid thrombin |
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| KR20070046093A (ko) * | 2004-07-09 | 2007-05-02 | 훼로산 아크티에 셀스카브 | 히알루론산을 포함하는 지혈 조성물 |
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