[go: up one dir, main page]

JPH09216879A - （１ｈ−インドール−４−イル）−ピペリジンまたはテトラヒドロピリジンのエチルアミンおよびエチルカルボキサミド - Google Patents

（１ｈ−インドール−４−イル）−ピペリジンまたはテトラヒドロピリジンのエチルアミンおよびエチルカルボキサミド

Info

Publication number
JPH09216879A
JPH09216879A JP9004462A JP446297A JPH09216879A JP H09216879 A JPH09216879 A JP H09216879A JP 9004462 A JP9004462 A JP 9004462A JP 446297 A JP446297 A JP 446297A JP H09216879 A JPH09216879 A JP H09216879A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
carbons
carbon atoms
alkyl
alkenyl
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP9004462A
Other languages
English (en)
Inventor
Reinhardt Bernhard Baudy
ラインハルト・ベルンハルト・ボーディ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Wyeth LLC
Original Assignee
American Home Products Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Home Products Corp filed Critical American Home Products Corp
Publication of JPH09216879A publication Critical patent/JPH09216879A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】 【課題】 中枢神経系障害の治療に有用な新規化合物お
よびそれを有効成分とする医薬組成物を提供すること。 【解決手段】 構造式： 【化１】 ［式中、ＲおよびＲ4は、各々独立して、水素、−Ｃ
Ｎ、−ＯＲ2、アルキル、ハロゲンなど；破線は、所望
により、二重結合を表す；Ｒ1は、水素、−ＯＨ、−Ｏ
Ｒ2、あるいは、二重結合が存在するとき、Ｒ1は存在し
ない；Ｒ2およびＲ3は、各々独立して、アルキル、アル
ケニル、フェニルなど；Ｒ5は、水素、アルキル、また
は−ＣＯＲ6；Ｒ6は、アルキル、アルケニルなど、ある
いは、所望により置換されていてもよいアリールまたは
ヘテロアリール］で示される化合物またはその医薬上許
容される塩、ならびに、それを有効成分とする医薬組成
物。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、セロトニン作動性
の５−ＨＴ1A受容体に対する選択性を有する新規化合
物、（１Ｈ−インドール−４−イル）−ピペリジンまた
はテトラヒドロピリジンのエチルアミンおよびエチルカ
ルボキサミド、ならびに、それを有効成分とする中枢神
経系障害の治療に有用な医薬組成物に関する。
【０００２】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、中枢
神経系障害の治療に有用な新規化合物およびそれを有効
成分とする医薬組成物を提供することにある。
【０００３】
【課題を解決するための手段】本発明の新規化合物は、
構造式：
【０００４】
【化３】
【０００５】［式中、ＲおよびＲ4は、各々独立して、
水素、−ＣＮ、−ＯＲ2、−ＣＯＲ2、−ＣＯＯＲ2、−
ＣＯＮＲ2Ｒ3、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜７
のアルケニル、炭素数２〜７のアルキニル、炭素数１〜
６のパーハロアルキル、またはハロゲン；破線は、所望
により、二重結合を表す；Ｒ1は、水素、−ＯＨ、−Ｏ
Ｒ2、あるいは、二重結合が存在するとき、Ｒ1は存在し
ない；Ｒ2およびＲ3は、各々独立して、炭素数１〜７の
アルキル、炭素数２〜７のアルケニル、炭素数２〜７の
アルキニル、フェニル、または炭素数７〜１０のフェニ
ルアルキル；Ｒ5は、水素、炭素数１〜６のアルキル、
または−ＣＯＲ6；Ｒ6は、炭素数１〜６のアルキル、炭
素数２〜７のアルケニル、炭素数２〜７のアルキニル、
炭素数３〜１０のシクロアルキル、炭素数７〜１０のフ
ェニルアルキル、またはＡｒ；およびＡｒは、所望によ
り、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜７のアルケニ
ル、炭素数２〜７のアルキニル、炭素数１〜６のアルコ
キシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、炭素数２〜
７のカルボアルコキシ、トリフルオロメチル、トリフル
オロメトキシ、アミノ、アルキル基あたりの炭素数が１
〜６のジアルキルアミノ、炭素数３〜１２のジアルキル
アミノアルキル、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル、
炭素数２〜１２のアルコキシアルキル、炭素数１〜６の
アルキルチオ、−ＳＯ3Ｈ、および−ＣＯ2Ｈから選択さ
れる基でモノ−、ジ−、またはトリ−置換されていても
よいアリールまたはヘテロアリール基］で示されるか、
あるいは、その医薬上許容される塩である。
【０００６】本発明の医薬組成物は、哺乳動物における
中枢神経系障害、特に不安症、精神病、またはうつ病を
治療するための医薬組成物であって、上記構造式で示さ
れる化合物またはその医薬上許容される塩を有効成分と
する。
【発明の実施の形態】
【０００７】上記の構造式において、「炭素数１〜６の
アルキル」、「炭素数２〜７のアルケニル」および「炭
素数２〜７のアルキニル」という用語は、直鎖および分
枝鎖の炭素鎖を包含する。「ハロゲン」という用語は、
フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味する。
シクロアルキル環は、炭素数４〜７であることが好まし
い。
【０００８】Ａｒで表されるアリールおよびヘテロアリ
ール基は、所望により、炭素数１〜６のアルキル、炭素
数２〜７のアルケニル、炭素数２〜７のアルキニル、炭
素数１〜６のアルコキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、
ニトロ、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、トリフルオ
ロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、アルキル基
あたりの炭素数が１〜６のジアルキルアミノ、炭素数３
〜１２のジアルキルアミノアルキル、炭素数１〜６のヒ
ドロキシアルキル、炭素数２〜１２のアルコキシアルキ
ル、炭素数１〜６のアルキルチオ、−ＳＯ3Ｈ、および
−ＣＯ2Ｈから選択される基でモノ−、ジ−、またはト
リ−置換されていてもよい、フェニル、ピリジル、フリ
ル、ピロリル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾ
リル、またはチアゾリルであることが好ましい。
【０００９】本発明の化合物は、それらの立体配置によ
って、立体異性を示す。その中心はＲ配置またはＳ配置
のいずれであってもよく、また、かかる中心に関してラ
セミ化されていてもよい。
【００１０】これらの化合物のうち、特に、Ｒ5が水素
である化合物；Ｒ5が−ＣＯＲ6である化合物；および、
Ｒ5が−ＣＯＲ6であり、かつＲ6が炭素数３〜１０（さ
らに好ましくは炭素数７〜１０）のシクロアルキルであ
る化合物が好ましい。
【００１１】医薬上許容される塩は、酢酸、乳酸、クエ
ン酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、マロン酸、グル
コン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタ
ンスルホン酸、および同様に公知の許容される塩などの
有機酸および無機酸から誘導される塩である。
【００１２】本発明の化合物は、市販品の入手可能な出
発原料から、あるいは、文献に開示の方法によって製造
することができる出発原料から、常法によって調製する
ことができる。例えば、以下に示すように、適当にＮ−
保護化された４−ブロモ−インドールをリチウム化し
て、４−ピペリドンベンジルカルバメートと反応させ
る。脱保護化は選択的な水素化を用いて達成することが
でき、所望の４−ヒドロキシ−４−インドール−４−イ
ル−ピペリジン（１）を得る。
【００１３】
【化４】
【００１４】次いで、４−置換ピペリジンを適当に置換
された環状スルファメートと縮合させて、化合物（２）
を得ることができる。
【００１５】
【化５】
【００１６】所望の化合物（３）は、脱水を行った後、
適当に置換された酸塩化物でアシル化することによって
得ることができる。
【００１７】
【化６】
【００１８】本発明の他の化合物は、適当に置換された
出発原料および反応物を用いて、上記の方法論によって
調製することができる。
【００１９】本発明の代表的な化合物は、ホール（Hal
l）らの方法［ジャーナル・オブ・ニューロケミストリ
ー（J. Neurochem.）44, 1685（1985）］に従い、それ
らが５−ＨＴ1Aセロトニン受容体から［3Ｈ］８−ＯＨ
ＤＰＡＴ（ジプロピルアミノテトラリン）を置換する能
力を評価することによって、セロトニン５−ＨＴ1A受容
体に対する高い親和性を有することがわかった。この標
準的な薬理学的試験法を用いて、本発明化合物のこのよ
うな性質は、抗不安活性の標準であって、本発明の化合
物と同様に、５−ＨＴ1Aセトロニン受容体サブタイプに
対する有効な親和性を示すブスピロン（buspirone）と
対比した。ブスピロンの抗不安活性は、少なくとも部分
的には、５−ＨＴ1A受容体親和性によるものであると考
えられている［ヴァンデル・マックレン（Vander Macle
n）ら、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコ
ロジー（Eur. J. Pharmacol.）1986, 129（1-2）133-13
0］。この標準的な薬理学的試験法において、ブスピロ
ンのＩＣ50は約１０ｎＭである。
【００２０】上記の標準的な薬理学的試験法における本
発明の代表的な化合物について得られた結果は、以下の
とおりである。
【００２１】
【表１】
【００２２】標準的な薬理学的試験法で得られた結果
は、本発明の化合物がセロトニン５−ＨＴ1A受容体に対
する高い親和性を有することを示している。その結果、
本発明の化合物は、抗精神病薬、抗うつ薬および不安寛
解薬による治療によって改善しうる多重ＣＮＳ障害の治
療に有用である。それゆえ、本発明の化合物は、抗精神
病薬、抗うつ薬および／または不安寛解薬による内科治
療を必要とする哺乳動物に対して、うつ病、パラノイ
ア、精神分裂病、不安症、睡眠障害、摂食障害、認識障
害、恐慌、社会恐怖症、強迫観念による障害、性的機能
不全、嗜癖、および関連する問題などの疾患状態の症状
を軽減するのに充分な量で投与すればよい。上記の疾患
状態を治療するために投与する場合、本発明の化合物
は、哺乳動物に対して、経口的、非経口的、鼻腔内、気
管支内、経皮的、膣内、または直腸内に投与することが
できる。
【００２３】本発明の化合物は、それを必要とする哺乳
動物に対して、そのままで、または、医薬用担体と共
に、処方することができる。医薬用担体は、固形または
液状のいずれでもよい。
【００２４】固形担体としては、香味剤、滑沢剤、可溶
化剤、懸濁化剤、充填剤、流動化剤、圧縮補助剤、結合
剤または錠剤崩壊剤としても作用しうる１種またはそれ
以上の物質を挙げることができる。それはカプセル化材
料とすることもできる。散剤の場合、担体は、細かく粉
砕された固体であって、やはり細かく粉砕された有効成
分と混合される。錠剤の場合、有効成分は、必要な圧縮
性を有する担体と適当な割合で混合され、所望の形状お
よび寸法に成形される。散剤および錠剤は、好ましくは
９９％までの有効成分を含有する。適当な固形担体とし
ては、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネ
シウム、タルク、砂糖、乳糖、デキストリン、デンプ
ン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボ
キシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリド
ン、低融点ワックスおよびイオン交換樹脂が挙げられ
る。
【００２５】液状担体は、液剤、懸濁剤、乳剤、シロッ
プ剤、エリキシル剤および加圧組成物を調製するのに用
いられる。有効成分は、医薬上許容される液状担体（例
えば、水、有機溶媒、両方の混合物、または医薬上許容
される油脂）中に溶解または懸濁させることができる。
液状担体は、他の適当な医薬用添加剤（例えば、可溶化
剤、乳化剤、緩衝化剤、保存剤、甘味剤、香味剤、懸濁
化剤、増粘剤、着色剤、粘度調節剤、安定化剤または浸
透圧調節剤）を含有することができる。経口および非経
口投与用の液状担体の適当な例としては、水（上記の添
加剤、例えば、セルロース誘導体、好ましくはカルボキ
シメチルセルロースナトリウム溶液を部分的に含有す
る)、アルコール（一価アルコールおよび多価アルコー
ル、例えば、グリコールを含む）およびそれらの誘導
体、ならびに油（例えば、分別ヤシ油および落花生油）
が挙げられる。非経口投与の場合、担体は、オレイン酸
エチルおよびミリスチン酸イソプロピルなどの油状エス
テルとすることもできる。無菌の液状担体は、非経口投
与用の無菌液状組成物に有用である。加圧組成物用の液
状担体は、ハロゲン化炭化水素または他の医薬上許容さ
れる噴射剤とすることができる。
【００２６】無菌の液剤または懸濁剤である液状医薬組
成物は、例えば、筋肉内、腹腔内または皮下への注射に
よって利用することができる。無菌液剤は、静脈内投与
することもできる。上記化合物は、液状または固形のい
ずれの組成物形態でも、経口的に投与することができ
る。
【００２７】本発明の化合物は、従来の坐剤の形態で直
腸内に投与してもよい。鼻腔内または気管支内への吸入
または吹入による投与の場合、本発明の化合物は、水溶
液または部分的な水溶液に処方すればよく、次いで、エ
アロゾルの形態で利用することができる。本発明の化合
物は、活性化合物と、この活性化合物に対して不活性で
あり、皮膚に対して毒性を有さず、しかも、皮膚を介し
て全身吸収用薬剤を血流中に送達するような担体とを含
有する皮膚貼付薬を用いて、経皮的に投与してもよい。
このような担体は、クリーム剤および軟膏剤、パスタ
剤、ゲル剤、ならびに密閉用具などの数多くの形態をと
りうる。クリーム剤および軟膏剤は、水中油型または油
中水型のいずれかのタイプの粘稠液または半固形乳剤で
あればよい。有効成分を含有する鉱油または親水ワセリ
ン中に分散させた吸収性粉末からなるパスタ剤も適当で
ありうる。例えば、必要に応じて担体と共に有効成分を
含有する貯蔵部を覆う半透膜や、有効成分を含有するマ
トリックスのように、様々な密閉用具を用いて、有効成
分を血流中に放出させてもよい。他の密閉用具は文献で
知られている。
【００２８】特定の精神病の治療に用いるべき用量は、
担当の医師が主観的に決定しなければならない。関係す
る変動要素としては、特定の精神病または不安症もしく
はうつ病の状態、ならびに、患者の体格、年齢および応
答パターンなどが挙げられる。標準的な薬理学的試験法
で得られた結果に基いて、活性化合物を経口投与する場
合の計画的な一日量は、１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好まし
くは１〜３０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは１〜１０ｍｇ
／ｋｇである。静脈内投与する場合の計画的な一日量
は、０.２〜２０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０.２〜６ｍｇ
／ｋｇ、より好ましくは０.２〜２ｍｇ／ｋｇである。
治療は、一般に、上記化合物の適量より少ないわずかな
用量から開始する。その後、このような状況下で至適な
効果に達するまで用量を増大させる。経口的、非経口
的、鼻腔内、または気管支内への投与に対する正確な用
量は、治療を受ける個々の患者による経験に基いて、投
与する医師が決定する。好ましくは、上記医薬組成物
は、例えば、錠剤またはカプセル剤のような単位投与形
態である。このような形態では、かかる組成物は、適当
量の有効成分を含有する単位投与量に細分される。単位
投与形態は、包装された組成物、例えば、分包散剤、バ
イアル、アンプル、前充填シリンジまたは含液薬袋とす
ることができる。単位投与形態は、例えば、カプセル剤
または錠剤それ自体としたり、このような組成物を適当
数だけ包装した形態とすることもできる。
【００２９】
【実施例】以下の実施例は、本発明の代表的な化合物の
製造を例示するものである。
【００３０】実施例１ ｛（Ｒ）−２−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）
−（１,２,３,６−テトラヒドロ−ピリジン−１−イ
ル）］−１−メチル−エチル｝−（ピリジン−２−イ
ル）−アミン 乾燥したＮ,Ｎ−ジメチルホルミアミド（ＤＭＦ、５ｍ
Ｌ）中における市販の４−ブロモインドール（１０ミリ
モル、２.０８４ｇ）の溶液を、−１０℃で、乾燥した
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中における水素化ナトリウム（６０
％、１２ミリモル、０.４８ｇ）の撹拌懸濁液に滴下し
た。この反応混合物を−１０℃で３０分間撹拌した後、
ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１１ミリモル、
１.６５８ｇ）を少しずつ添加した。この反応混合物を
周囲温度にした後、この温度で氷冷水（７０ｍＬ）に注
ぎ込み、粗生成物を塩化メチレン（３×６０ｍＬ）で抽
出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、濾過し、真空中で蒸発乾固した。残渣を２００ｇの
シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー
（溶離液：クロロホルム／ヘキサン）に付して、２.２
ｇのＮ−保護化した４−ブロモインドールを得た。これ
を乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、１００ｍＬ）に溶
解した。
【００３１】乾燥した窒素雰囲気下、−７８℃で、ｎ−
ブチルリチウム（２.５Ｍ、１３.４ミリモル、５.４ｍ
Ｌ）をシリンジによって上記溶液に添加し、−７８℃で
３０分間撹拌し続けた。乾燥したＴＨＦ（４０ｍＬ）中
における１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−４−
ピペリドン（６.８ミリモル、１.５８６ｇ）の溶液を−
３０℃で添加し、周囲温度で１２時間撹拌し続けた。次
いで、この反応混合物を氷冷水（１５０ｍＬ）に注ぎ込
み、粗生成物をエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出し
た。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾
過し、蒸発乾固した。残渣を１６０ｇのシリカゲルによ
るフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：２％メタノ
ール／クロロホルム）に付して、１.１５ｇの所望ピペ
リジン中間体を得た。次いで、これを、１０％パラジウ
ム／炭素（１２０ｍｇ）の存在下、エタノール（８０ｍ
Ｌ）中、大気圧下で３時間水素化した。この反応混合物
を窒素でパージし、触媒を濾別し、濾液を真空中で蒸発
処理して、脱保護化したヒドロキシピペリジン誘導体を
無色の油状物として得た。
【００３２】アセトニトリル（２０ｍＬ）中におけるヒ
ドロキシピペリジン（２.８７ミリモル、９５０ｍｇ）
の溶液を、周囲温度にて、（Ｒ）−４−メチル−３−ピ
リジン−２−イル−［１,２,３］オキサチアジナン−
２,２−ジオキシド（３ミリモル、６３１ｍｇ）で２時
間処理した。この混合物を真空中で蒸発処理し、残渣を
ＴＨＦ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）に溶解した。
濃硫酸（０.１５ｍＬ）を１分間かけて滴下した後、こ
の混合物を周囲温度でさらに３０分間撹拌した。その
後、炭酸水素ナトリウム粉末の添加によって、ｐＨを７
に調節した。さらに１時間撹拌し続けた。次いで、この
反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を
分離し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、濾過し、濾液を蒸発乾固した。
【００３３】残渣を酢酸（６０ｍＬ）中で３時間還流し
てから、真空中で蒸発処理し、残渣を炭酸水素ナトリウ
ム水溶液（５０ｍＬ）とクロロホルム（８０ｍＬ）とに
分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、蒸発処理した。残渣をシリカゲル（５０ｇ）による
フラッシュカラムクロマトグラフィーに付した。３％メ
タノール／クロロホルムで溶出させて、３００ｍｇの油
状物を得た。その一部を、クロロホルム中で、エタノー
ル性ＨＣｌの添加によって、表題化合物に変換し、赤褐
色の微結晶として得た。融点１０２〜１０４℃。 元素分析の結果（Ｃ21Ｈ24Ｎ4・２.８ＨＣｌ・１Ｈ2Ｏ
として） 計算値：Ｃ, ５５.７３；Ｈ, ６.４１；Ｎ, １２.３８ 実測値：Ｃ, ５６.１０；Ｈ, ６.７３；Ｎ, １１.９２
【００３４】実施例２ （Ｒ）−Ｎ−（｛２−［４−（１Ｈ−インドール−４−
イル）１,２,３,６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリジン−
１−イル］−１−メチル−エチル｝−ピリジン−２−イ
ル）−シクロヘキサンカルボキサミド 塩化メチレン（１０ｍＬ）中におけるシクロヘキサンカ
ルボニルクロリド（０.６ミリモル、８８ｍｇ）の溶液
を、０℃で、塩化メチレン（１０ｍＬ）中における実施
例１の化合物（０.５４ミリモル、１８０ｍｇ）の溶液
に滴下した。この反応混合物を周囲温度にし、１６時間
撹拌し続けた。得られた溶液を２Ｎ水酸化ナトリウム
（１５ｍＬ）で洗浄し、有機層を分離し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発乾固した。得られ
た残渣をシリカゲル（１０ｇ）によるフラッシュカラム
クロマトグラフィーに付した。クロロホルム中の５％メ
タノールで溶出させて、灰色がかった白色の発泡体を得
た。これをエタノール（３ｍＬ）に溶解し、直ちに、エ
タノール（２ｍＬ）中におけるマレイン酸（０.３３８
ミリモル、３９ｍｇ）の溶液で処理した。得られた溶液
を真空中で濃縮し、エーテルと共に摩砕して、１２０ｍ
ｇの表題化合物を明るい琥珀色の微結晶として得た。融
点７０〜７３℃。 元素分析の結果（Ｃ28Ｈ34Ｎ4Ｏ・１.７Ｃ4Ｈ4Ｏ4・０.
１ＣＨＣｌ3として） 計算値：Ｃ, ６４.１２；Ｈ, ６.３１；Ｎ, ８.５９ 実測値：Ｃ, ６４.５０；Ｈ, ６.６４；Ｎ, ８.００
【００３５】
【発明の効果】本発明によれば、セロトニン作動性５−
ＨＴ1A受容体に対する選択性を有する新規化合物および
それを有効成分とする医薬組成物が提供される。かかる
医薬組成物は、中枢神経系障害、特に不安症、精神病、
またはうつ病の治療に有用である。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/445 ＡＥＤ Ａ６１Ｋ 31/445 ＡＥＤ

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 構造式： 【化１】 ［式中、ＲおよびＲ4は、各々独立して、水素、−Ｃ
    Ｎ、−ＯＲ2、−ＣＯＲ2、−ＣＯＯＲ2、−ＣＯＮＲ2Ｒ
    3、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜７のアルケニ
    ル、炭素数２〜７のアルキニル、炭素数１〜６のパーハ
    ロアルキル、またはハロゲン；破線は、所望により、二
    重結合を表す；Ｒ1は、水素、−ＯＨ、−ＯＲ2、あるい
    は、二重結合が存在するとき、Ｒ1は存在しない；Ｒ2お
    よびＲ3は、各々独立して、炭素数１〜７のアルキル、
    炭素数２〜７のアルケニル、炭素数２〜７のアルキニ
    ル、フェニル、または炭素数７〜１０のフェニルアルキ
    ル；Ｒ5は、水素、炭素数１〜６のアルキル、または−
    ＣＯＲ6；Ｒ6は、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜
    ７のアルケニル、炭素数２〜７のアルキニル、炭素数３
    〜１０のシクロアルキル、炭素数７〜１０のフェニルア
    ルキル、またはＡｒ；およびＡｒは、所望により、炭素
    数１〜６のアルキル、炭素数２〜７のアルケニル、炭素
    数２〜７のアルキニル、炭素数１〜６のアルコキシ、シ
    アノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、炭素数２〜７のカル
    ボアルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメト
    キシ、アミノ、アルキル基あたりの炭素数が１〜６のジ
    アルキルアミノ、炭素数３〜１２のジアルキルアミノア
    ルキル、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル、炭素数２
    〜１２のアルコキシアルキル、炭素数１〜６のアルキル
    チオ、−ＳＯ3Ｈ、および−ＣＯ2Ｈから選択される基で
    モノ−、ジ−、またはトリ−置換されていてもよいアリ
    ールまたはヘテロアリール基］で示される化合物または
    その医薬上許容される塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ5が水素である請求項１記載の化合物
    または医薬上許容される塩。
  3. 【請求項３】 Ｒ5が−ＣＯＲ6である請求項１記載の化
    合物または医薬上許容される塩。
  4. 【請求項４】 Ｒ6が炭素数３〜１０のシクロアルキル
    である請求項２記載の化合物またはその医薬上許容され
    る塩。
  5. 【請求項５】 ｛（Ｒ）−２−［４−（１Ｈ−インドー
    ル−４−イル）−（１,２,３,６−テトラヒドロ−ピリ
    ジン−１−イル）］−１−メチル−エチル｝−（ピリジ
    ン−２−イル）−アミンである請求項１記載の化合物ま
    たはその医薬上許容される塩。
  6. 【請求項６】 （Ｒ）−Ｎ−（｛２−［４−（１Ｈ−イ
    ンドール−４−イル）−１,２,３,６−テトラヒドロ−
    ２Ｈ−ピリジン−１−イル］−１−メチル−エチル｝−
    ピリジン−２−イル）−シクロヘキサンカルボキサミド
    である請求項１記載の化合物またはその医薬上許容され
    る塩。
  7. 【請求項７】 哺乳動物の不安症、精神病、またはうつ
    病を治療するための医薬組成物であって、構造式： 【化２】 ［式中、ＲおよびＲ4は、各々独立して、水素、−Ｃ
    Ｎ、−ＯＲ2、−ＣＯＲ2、−ＣＯＯＲ2、−ＣＯＮＲ2Ｒ
    3、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜７のアルケニ
    ル、炭素数２〜７のアルキニル、炭素数１〜６のパーハ
    ロアルキル、またはハロゲン；破線は、所望により、二
    重結合を表す；Ｒ1は、水素、−ＯＨ、−ＯＲ2、あるい
    は、二重結合が存在するとき、Ｒ1は存在しない；Ｒ2お
    よびＲ3は、各々独立して、炭素数１〜７のアルキル、
    炭素数２〜７のアルケニル、炭素数２〜７のアルキニ
    ル、フェニル、または炭素数７〜１０のフェニルアルキ
    ル；Ｒ5は、水素、炭素数１〜６のアルキル、または−
    ＣＯＲ6；Ｒ6は、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜
    ７のアルケニル、炭素数２〜７のアルキニル、炭素数３
    〜１０のシクロアルキル、炭素数７〜１０のフェニルア
    ルキル、またはＡｒ；およびＡｒは、所望により、炭素
    数１〜６のアルキル、炭素数２〜７のアルケニル、炭素
    数２〜７のアルキニル、炭素数１〜６のアルコキシ、シ
    アノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、炭素数２〜７のカル
    ボアルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメト
    キシ、アミノ、アルキル基あたりの炭素数が１〜６のジ
    アルキルアミノ、炭素数３〜１２のジアルキルアミノア
    ルキル、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル、炭素数２
    〜１２のアルコキシアルキル、炭素数１〜６のアルキル
    チオ、−ＳＯ3Ｈ、および−ＣＯ2Ｈから選択される基で
    モノ−、ジ−、またはトリ−置換されていてもよいアリ
    ールまたはヘテロアリール基］で示される化合物または
    その医薬上許容される塩からなる医薬組成物。
JP9004462A 1996-01-16 1997-01-14 （１ｈ−インドール−４−イル）−ピペリジンまたはテトラヒドロピリジンのエチルアミンおよびエチルカルボキサミド Pending JPH09216879A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US1005096P 1996-01-16 1996-01-16
US60/010050 1996-01-16

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH09216879A true JPH09216879A (ja) 1997-08-19

Family

ID=21743564

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP9004462A Pending JPH09216879A (ja) 1996-01-16 1997-01-14 （１ｈ−インドール−４−イル）−ピペリジンまたはテトラヒドロピリジンのエチルアミンおよびエチルカルボキサミド

Country Status (11)

Country Link
EP (1) EP0785195A1 (ja)
JP (1) JPH09216879A (ja)
KR (1) KR970059173A (ja)
AU (1) AU1014697A (ja)
BR (1) BR9700687A (ja)
CA (1) CA2195157A1 (ja)
CZ (1) CZ8197A3 (ja)
HU (1) HUP9700125A1 (ja)
IL (1) IL120008A0 (ja)
NO (1) NO970183L (ja)
ZA (1) ZA97329B (ja)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0900792B1 (en) * 1997-09-02 2003-10-29 Duphar International Research B.V Piperazine and piperidine derivatives as 5-HT1A and dopamine D2-receptor (ant)agonists
ATE253058T1 (de) 1997-09-02 2003-11-15 Duphar Int Res Piperidin- und piperazin derivate als 5-ht1- rezeptor-agonisten
US6326381B1 (en) 1998-12-17 2001-12-04 American Home Products Corporation Arylpiperidine and aryl-1,2,5,6-tetrahydropyidine amide derivates
ATE294780T1 (de) * 1998-12-17 2005-05-15 Wyeth Corp Arylpiperidin- und aryl-1,2,5,6- tetrahydropyridinamid-derivate mit 5ht1a rezeptor aktivität

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9314758D0 (en) * 1993-07-16 1993-08-25 Wyeth John & Brother Ltd Heterocyclic derivatives
DE69527787T2 (de) 1994-06-03 2003-01-02 John Wyeth & Brother Ltd., Maidenhead Verfahren und zwischenprodukte zur herstellung von piperazinderivaten

Also Published As

Publication number Publication date
NO970183D0 (no) 1997-01-15
CA2195157A1 (en) 1997-07-17
EP0785195A1 (en) 1997-07-23
ZA97329B (en) 1998-07-15
IL120008A0 (en) 1997-04-15
NO970183L (no) 1997-07-17
HU9700125D0 (en) 1997-02-28
KR970059173A (ko) 1997-08-12
AU1014697A (en) 1997-07-24
CZ8197A3 (en) 1997-10-15
MX9700418A (es) 1998-03-31
BR9700687A (pt) 1998-11-17
HUP9700125A1 (hu) 1999-08-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU712056B2 (en) Benzofuryl derivatives and their use
EP0343900A2 (en) Piperazine compounds
EP1870405A1 (en) Carbonylated (Aza)cyclohexanes as dopamine D3 receptor ligands
JPH07119213B2 (ja) ムスカリンリセプターアンタゴニスト
JP2023554282A (ja) 置換ピペリジノ化合物及び関連する治療方法
CN100455580C (zh) 苯并咪唑衍生物、含有它们的组合物、它们的制备以及它们的用途
JPH01131178A (ja) ケトン誘導体
WO1996031469A1 (en) N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids and esters thereof
AU688186B2 (en) (Thiophen-2-YL)-piperidin or tetrahydropyridin carboxamides
JP3436701B2 (ja) 掻痒症の治療法
HUP0300863A2 (hu) N-(3,5-diklór-2-metoxi-fenil)-4-metoxi-3-(1-piperazinil)-benzolszulfonamid, eljárás elżállítására és a vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítmény
JPH09216879A (ja) （１ｈ−インドール−４−イル）−ピペリジンまたはテトラヒドロピリジンのエチルアミンおよびエチルカルボキサミド
MXPA97003894A (en) Carboxamidas de tetrahidropiridino o (tiofen-2-il) - piperid
EP1448553B1 (en) N-heterocyclyl hydrazides as neurotrophic agents
JP2791069B2 (ja) シクロオクタン神経保護剤
WO2009145171A1 (ja) 新規なベンゾチオフェンオキシド誘導体またはその塩
JP2002518382A (ja) セロトニン作動薬としてのシクロアルキル−置換アリール−ピペラジン、ピペリジンおよびテトラヒドロピリジン
US5610164A (en) (Thiophen-2-yl)-piperidin or tetrahydropyridin azabicyclocarboxamides
EP0840609B1 (en) Use of unsubstituted and substituted n-(pyrrol-1-yl)pyridinamines as anticonvulsant agents
JPH09100281A (ja) （チオフェン−２−イル）−ピペリジンまたはテトラヒドロピリジンのアザビシクロカルボキシアミド
AU2002334836A1 (en) N-heterocyclyl hydrazides as neurotrophic agents
JP2000319166A (ja) 腸溶製剤
PT94950A (pt) Processo para a preparacao de derivados benzopiranos
NZ314062A (en) 4-[1-[2-(pyridin-2-ylaminopropyl)]-piperidin-4-yl]indole derivatives
MXPA97000418A (en) (1h-indol-4-il) -piperidine or tetrahydropyridine ethylamines etilcarboxami