JPH0920689A - 粒剤及びその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 硬度が高く崩壊性の良い粒剤を得ることを目
的とする。 【構成】 積算体積５０％の平均粒径が１０μｍ以
下である結晶セルロースを含有し、５００μｍ未満の粒
子が９０重量％以上である粒剤。 結晶セルロース又
はそれと原料粉体との混合物を機械的に摩砕し、結晶セ
ルロースの積算体積５０％の平均粒径が１０μｍ以下と
して押出造粒する粒剤の製法。 【効果】 粒剤中の結晶セルロースの積算体積５０％の
粒径を１０μｍ以下とすることにより硬度が高く崩壊性
の良い粒剤が得られる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、医薬品、食品、化粧
品、塗料、セラミックス、樹脂、触媒、その他の工業用
品等の分野における粒剤及びその製法に関する。より詳
しくは、本発明は、積算体積５０％の粒径を１０μｍ以
下の結晶セルロース押出造粒時に用いているので、粒剤
の硬度が高く崩壊性の良いため押出造粒しても５００μ
ｍ未満の粒子が９０重量％以下と極めて微細な粒子をバ
ランス良く有する粒剤を提供できる。

【０００２】

【従来の技術】従来、粒剤中に結晶セルロースを含有さ
せると粒剤が優れた特性を示すことが知られている。例
えば、特公昭５６−２０４７号公報には、押出造粒法で
製造される粒剤である顆粒剤・細粒が結晶セルロースを
含有することにより、崩壊が速く、高強度で粉化率が少
ないという特性を示すことが記載されている。しかし、
押出造粒法では、押出造粒時の負荷の増大により生産性
が極めて悪く、実際上直径が０．５ｍｍ以下の、硬度が
高く崩壊性の良い細粒を得ることは困難であった。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】近年、医薬品の薬効の
確実な発現が要求されてきており、硬度が高く崩壊性の
良い細粒が求められている。しかし、従来の技術ではこ
の要求を満たす細粒が得られない。本発明は、医薬品、
食品、化粧品、工業用品等の広い分野において、特に医
薬品分野において十分利用可能な細粒を提供できると共
に実用的に効率よく製造できる粒剤の製法を提供するも
のである。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記従来
技術の課題を種々検討した結果、積算体積５０％の粒径
を１０μｍ以下の結晶セルロース押出造粒時に用いてい
るので、粒剤の硬度が高く崩壊性の良いため押出造粒し
ても５００μｍ未満の粒子が９０重量％以下と極めて微
細な粒子をバランス良く有する粒剤を提供できる。

【０００５】即ち、本発明は： 積算体積５０％の粒径が１０μｍ以下である結晶セ
ルロースを含有し、５００μｍ未満の粒子が９０重量％
以上である粒剤を提供する。また、 結晶セルロース、もしくは原料粉体と結晶セルロー
スの混合物を機械的に磨砕し、結晶セルロースの積算体
積５０％の粒径を１０μｍ以下として押出造粒する記
載の粒剤の製法を提供する。

【０００６】以下、本発明を詳細に説明する。本発明の
粒剤は、粒剤中に含まれる結晶セルロースの積算体積５
０％の粒径が１０μｍ以下、好ましくは０．１〜１０μ
ｍ、より好ましくは０．３〜８μｍであることが必要で
ある。すなわち、本発明の効果をより高めるためには積
算体積５０％の粒径は８μｍ以下であることが好まし
い。本発明の粒剤の粒径の下限は特に限定されないが、
実用的な生産性を達成できるのは現在０．３μｍ程度ま
でである。

【０００７】また、粒径が１０μｍを超えると押出造粒
時の負荷が増大して生産性が極めて悪く実用に耐えな
い。更に、粒径が１０μｍを越えると、結晶セルロース
粒子同士の結合性が弱くなり、細粒の強度が低下し、ま
た結合剤の過度の添加が必要となり細粒の崩壊性が悪く
なる。本発明の粒剤は、ロータップ式篩振盪機によりＪ
ＩＳ標準篩を用い粒剤５０ｇを２０分間篩分した時の粒
剤の粒度分布において５００μｍ未満の粒子が９０重量
％以上であることが必要である。

【０００８】このような粒度分布を有する粒剤を用いる
ことにより医薬品の薬局での調剤、患者の服用がし易く
なる等の利点がある。過去に市販結晶セルロース「アビ
セル」ＰＨ−１０１を含有し、５００μｍ未満の粒子が
９０重量％以下の細粒が得られているが、このものでは
比較例５で示すようにこの細粒中の結晶セルロースの積
算体積５０％の粒径は１０μｍを越えており、細粒強度
が低下し細粒の崩壊が悪い。

【０００９】また、これまで組成物中の結晶セルロース
の粒径を規定したものとして、特公昭５５−１６５６３
号公報に、β−１、４グルカン粉末（結晶セルロース）
と水溶性粘結剤を加えて練合した時、練合物中のβ−
１、４グルカン粉末の粒子径が５〜２０μｍ以下（セイ
シン企業（株）製ミクロンフォトサイザー使用）である
錠剤組成物の記載がある。該公報における結晶セルロー
スの粒径に関する作用については、錠剤中での結晶セル
ロースの成形性を高めることについての記載があるのみ
である。また、該公報には、粒径が５〜２０μｍ以下の
β−１、４グルカン粉末を含む練合物を造粒した例とし
て破砕型造粒機（不二パウダル（株）製「フラッシュミ
ル」ＦＬ−２００型５ｍｍφスクリーン）による造粒が
記載されているのみである。従って、これまでに粒径が
１０μｍ以下の結晶セルロースを用いた押出造粒法によ
り、押出性を著しく向上し、得られた細粒の硬度を高
め、崩壊を速くすることが可能でことは知られていなか
った。

【００１０】本発明の粒剤は具体的には以下の方法によ
り製造される。すなわち、結晶セルロース、もしくは原
料粉体と結晶セルロースの混合物を機械的に磨砕し、結
晶セルロースの積算体積５０％の粒径を１０μｍ以下と
して押出造粒することによって得られる。本発明でいう
結晶セルロースとは、木材パルプ、精製リンター、再生
繊維等のセルロース系素材を酸加水分解、アルカリ酸化
分解、酵素分解、スチームエクスプロージョン分解等に
よって解重合した後精製した重合度３０〜３７５（銅安
法で測定）の水湿セルロース及びこれを乾燥したセルロ
ースである。また、パルプ等を鉱酸により軽度に加水分
解した後粉砕したセルロースであっても良い。

【００１１】本発明でいう原料粉体とは、主剤または補
助剤または主剤と補助剤とを含むものをいう。主剤とし
ては、医薬品薬効成分粉末の他、農薬成分粉末、肥料成
分粉末、飼料成分粉末、食品成分粉末、化粧品成分粉
末、色材粉末、金属粉末、セラミックス粉末、触媒粉
末、香料粉末、界面活性剤粉末等が挙げられる。

【００１２】医薬品薬効成分としては、例えばビタミン
製剤（例、ビタミンＡ、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、
ビタミンＢ１２、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミン
Ｅ、ニコチン酸アミド、パントテン酸カルシウム等）、
胃腸薬（例、炭酸マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、
メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサ
イト、沈降炭酸カルシウム、酸化マグネシウム、ロート
エキス、ビオジアスターゼ、リパーゼＡＰ、アルジオキ
サ等）、カゼ薬（例、アセトアミノフェン、アスピリ
ン、マレイン酸クロルフェニラミン、リン酸ジヒドロコ
デイン、ノスカピン、塩酸メチルエフェドリン、カフェ
イン、セラペプターゼ、塩化リゾチーム等）、

【００１３】鎮咳去痰薬（例、塩酸クロペラスチン、臭
化水素酸デキストロメトルファン、テオフィリン、グア
ヤコールスルホン酸カリウム等）、解熱鎮痛薬（例、エ
テンザミド、サリチルアミド、ブロムワレリル尿素、塩
酸チノリジン、無水カフェイン等）、抗生物質製剤
（例、セファレキシン、アモキシシリン、塩酸ピブメシ
リナム、塩酸セフォチアム等）、精神神経用剤（例、ジ
アゼパム、ロラゼパム、オキサゾラム、レオドパ等）、
鎮痙剤（例、臭化水素酸スコポラミン、塩酸ジフェンヒ
ドラミン、塩酸パパベリン、アミノフィリン等）、抗骨
粗鬆症剤（例、イプリフラボン等）、血圧降下剤（例、
塩酸デラプリル、カプトプリル、塩酸マニジピン等）、
血管拡張剤（例、モルシドミン、ニフェジピン、硝酸イ
ソソルビド、塩酸ジルチアゼム等）、アレルギー用薬
（例、アンレキサノクス、トラニラスト等）、催眠鎮静
剤（例、エスタゾラム、ニトラゼパム、フェノバルビタ
ールナトリウム等）、利尿薬（例、イソソルビド、フロ
セミド等）、利胆剤（例、トレピブトン、ウルソデスオ
キシコール酸等）等が用いられる。

【００１４】補助剤としては希釈剤、結合剤、崩壊剤等
一般に主剤と共に用いられるものが挙げられる。該希釈
剤には、例えば、糖類（例、乳糖、グラニュー糖、コー
ンスターチ等）、糖アルコール類（例、マンニトール
等）及びその誘導体（例、ヒドロキシプロピルセルロー
ス等）、無機物類（例、タルク等）等が用いられる。該
結合剤にはヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース、メチルセルロース、デキス
トリン、アルファ化デンプン等が用いられる。

【００１５】該崩壊剤にはカルボキシメチルセルロース
カルシウム、カルボキシメチルセルロース、カルメロー
スナトリウムの架橋重合物（クロスカルメロースナトリ
ウム）、クロスポビドン、コーンスターチ等が用いられ
る。上述の補助剤は、主剤の種類や使用目的を考慮して
適宜選択すればよい。本発明でいう機械的な磨砕とは湿
式・乾式の別を問わず、ボールミル、ハンマーミル、ビ
ーズミル、チューブミル、振動ミル等の粉砕形式による
粉砕またはニーダー、プラネタリーミキサー、コロイド
ミル、リボンブレンダー等の汎用の練合機、磨砕機械ま
たはエクストルーダー等の押出造粒機等を用いての粉砕
により、結晶セルロースを微細化することをいう。

【００１６】好ましくはニーダー、プラネタリーミキサ
ー等の練合機中で水、または水溶性の結合液と共に練合
するのがよいが、この場合の水の量または水溶性結合液
の量としては、原料粉体と結晶セルロースの混合物が水
または水溶性結合液と練合された時、練合物がフニキュ
ラー、乃至キャピラリー領域（化学工学２４、２３０
（１９６０）参照）を満足しているものでなければなら
ない。特にプラネタリーミキサー（例、品川工業所製５
−ＤＭ型）による磨砕では、本発明の実施例で示す結晶
セルロースを使用する場合、５分の短時間でも練合物中
の結晶セルロースの粒径を１０μｍ以下に微細化できる
ので好ましい。

【００１７】プラネタリーミキサー等の練合機による練
合で結晶セルロースの積算体積５０％の粒径が１０μｍ
以下になるのは、理由は定かではないが結晶セルロース
の諸性質、例えば重合度、飽和吸水量、保水量が関係し
ていると思われ、適度な範囲の重合度、飽和吸水量、保
水量を有し、粒子間空隙が比較的狭い結晶セルロースを
用いると積算体積５０％の粒径が１０μｍ以下になり易
い。押出造粒に用いる装置やその運転操作等は公知の技
術を適用すれば良いが、装置については好ましくは一軸
または複数軸を有するスクリュー型押出造粒機であっ
て、前面に０．１〜１．０ｍｍφ（好ましくは０．１〜
０．５ｍｍφ更に好ましくは０．２〜０．４ｍｍφ）の
範囲の孔径の孔を多数有する平板もしくは半球面上のダ
イを備えたスクリュー型押出造粒機が良く、市販されて
いる装置としては不二パウダル（株）製「ドームグラ
ン」「ツインドームグラン」等が挙げられる。

【００１８】本発明の粒剤は顆粒剤、散剤、細粒等であ
るが、好ましくは細粒であり、カプセル剤、錠剤、流動
食等の用途に用いることができる。本発明でいう積算体
積５０％の粒径とは結晶セルロースを水に分散させ、堀
場製作所（株）製レーザー回折式粒度分布測定装置ＬＡ
−５００型で測定する時（屈折率の設定；標準、分散
液；１％Ｔｗｅｅｎ２０溶液、超音波分散時間２分）の
体積基準粒度分布における積算体積５０％の粒径であ
る。ここでいう粒径とは粒剤１０個についての粒径の平
均値を指す。

【００１９】

【実施例】以下に実施例を示し、本発明を更に詳しく説
明する。まず実施例、比較例で用いる結晶セルロース
（Ａ）〜（Ｄ）のサンプルの調製について以下に示す。
製造例及び実施例における各種測定は以下の通りに行っ
た。 飽和吸水量；得られた結晶セルロース粉末の乾燥重
量５ｇに対して純水を滴下しながらヘラで練り、結晶セ
ルロース表面にわずかに水が滲み出る時を終点としてそ
の時の純水滴下量（ｍｌ）を結晶セルロース粉末乾燥重
量５ｇで除した値である。 保水量：結晶セルロース粉末の乾燥重量２ｇに純水
３０ｍｌを加え十分分散させ、遠心分離（７４００Ｇ、
１０分間）を行い、上澄みを除いた時の結晶セルロース
が保持できる純水の量（ｍｌ）を測定し、その量を結晶
セルロース粉末の乾燥重量２ｇで除した値である。

【００２０】 粒剤中の結晶セルロースの積算体積５
０％の粒径：粒剤５００ｍｇに純水０．８ｍｌを加え、
さらに１０Ｎ水酸化ナトリウム０．２ｍｌ、２Ｍ酢酸
１．６ｍｌ、純水２５ｍｌ、１０％グルコアミラーゼを
加えて３７℃で２時間撹拌した。次いで、遠心分離（７
４００Ｇ、１０分間）し、上澄みを除いた後、残渣に純
水４ｍｌ、エタノール１６ｍｌを加え、遠心分離（７４
００Ｇ、１０分間）した。遠心分離後、上澄みを除き希
酸１ｍｌ、純水３０ｍｌを加え１００℃３０分間加温し
た。さらに遠心分離（７４００Ｇ、１０分間）し、上澄
みを除いた残渣に純水３０ｍｌを加え希アルカリで中和
後、再度遠心分離（７４００Ｇ、１０分間）し、上澄み
を除き、残渣を純水に分散し、レーザー回折式粒度分布
測定装置ＬＡ−５００型（堀場製作所（株）製）にて積
算体積５０％の粒径を測定した。

【００２１】 離水の目視時期：押出の最中の離水を
目視で観察した。 粒度分布：表中の目開きを有するＪＩＳ標準篩を用
いて粒剤５０ｇを２０分間ロータップ式篩分機で篩分し
た時の粒度分布である。 摩損試験：粒剤１０ｇを精秤し粒径は直径３ｍｍ、
１００個と共に１５分間摩損試験し、粉化した重量を測
定し粒剤重量１０ｇで除して摩損度〔粉化率（％）〕を
算出する。

【００２２】 崩壊時間：粒剤を３５５μｍの篩で篩
い、篩上の残留物０．１ｇを網目の開き０．３μｍの網
を有する補助筒６個に取る他は顆粒の崩壊試験に準じて
行い、試料の残留物を認めなくなる時間を測定した。

【００２３】＜結晶セルロースの製造＞ （製造例１）市販ＤＰパルプ（ａ）１ｋｇを細断し、１
％塩酸溶液中で加圧下１２０℃、３０分間加水分解し、
得られた酸不要残渣を濾過洗浄し、風乾後、ハンマーミ
ルで解砕し６０号（目開き２５０μｍ）の篩で粗大物を
除き、篩下積算分布の粒子径Ｄ₅₀が３２μｍ、重合度１
３０（銅安法で測定）、飽和吸水量１．６６、保水量１
７５％の結晶セルロース（Ａ）を６５０ｇ得た。

【００２４】（製造例２）市販ＤＰパルプ（ｂ）１ｋｇ
を細断し、１０％塩酸溶液中で加圧下１０５℃２０分間
加水分解し、得られた酸不要残渣を濾過洗浄し、風乾
後、ハンマーミルで解砕し６０号（目開き２５０μｍ）
の篩で粗大物を除き、篩下積算分布の粒子径Ｄ₅₀が３５
μｍ、重合度１８０（銅安法で測定）、飽和吸水量２．
１８、保水量２２１％の結晶セルロース（Ｂ）を６００
ｇ得た。

【００２５】（製造例３）市販ＤＰパルプ（ｃ）１ｋｇ
を細断し、９％塩酸溶液中で加圧下１０５℃２０分間加
水分解し、得られた酸不要残渣を濾過洗浄し、風乾後、
ハンマーミルで解砕しミクロンセパレーターで３０μｍ
以上の粗大粒子を除き、篩下積算分布の粒子径Ｄ₅₀が２
９μｍ、重合度１４０（銅安法で測定）、飽和吸水量
１．１６、保水量１３５％の結晶セルロース（Ｃ）を５
４０ｇ得た。

【００２６】（製造例４）市販ＤＰパルプ（ｄ）１ｋｇ
を細断し、９％塩酸溶液中で加圧下１０５℃２０分間加
水分解し、得られた酸不要残渣を濾過洗浄し、風乾後、
ハンマーミルで解砕しミクロンセパレーターで３０μｍ
以上の粗大粒子を除き、篩下積算分布の粒子径Ｄ₅₀が１
３μｍ、重合度１４０（銅安法で測定）、飽和吸水量
１．１２、保水量１４０％の結晶セルロース（Ｄ）を６
００ｇ得た。

【００２７】＜粒剤の製造＞ （実施例１）製造例１の結晶セルロース（Ａ）３００ｇ
をプラネタリーミキサー（品川工業所製５−ＤＭ型、パ
ドルはビーター型使用）内に仕込み、加水量（仕込み重
量に対する純水の体積；ｍｌ／ｇ−仕込み）を下表のよ
うにし、６３ｒｐｍで５分間練合し、練合物の一部を水
に分散させ、レーザー回折式粒度分布測定装置で練合物
中の結晶セルロース（Ａ）の積算体積５０％の粒径を測
定し、粒径を算出した。

【００２８】また、これらの練合物を０．３ｍｍφの押
出ダイを備える押出造粒機（不二パウダル（株）製「ド
ームグラン」ＤＧ−Ｌ１型）で造粒した。この方法によ
り得られた造粒物の重量を測定し１分間当たりの排出量
を測定した（この場合、練合物はホッパーに一度に投入
した）。押出状態、押出された造粒物同士の付着性、ダ
イ表面からの水の排出（離水）は目視により観察を行っ
た。その結果を表１に示す。また得られた粒剤の粒度分
布を表２に示す。

【００２９】

【表１】

【００３０】

【表２】

【００３１】（比較例１）製造例１の結晶セルロース
（Ａ）の代わりに製造例２の結晶セルロース（Ｂ）を用
い、それ以外は実施例１と同様に操作した。その結果を
表３に示す。また得られた粒剤の粒度分布を表４に示
す。

【００３２】

【表３】

【００３３】

【表４】

【００３４】（比較例２）製造例１の結晶セルロース
（Ａ）の代わりに製造例３の結晶セルロース（Ｃ）を用
い、それ以外は実施例１と同様に操作した。その結果を
表５に示す。

【表５】

【００３５】（比較例３）製造例１の結晶セルロース
（Ａ）の代わりに製造例４の結晶セルロース（Ｄ）を用
い、それ以外は実施例１と同様に操作した。結果を表６
に示す。

【表６】

【００３６】（実施例２）製造例１の結晶セルロース
（Ａ）１５０ｇと２００メッシュ乳糖（ＤＭＶ製）１０
５ｇ、コーンスターチ（日澱化学製）４５ｇとをビニー
ル袋内で混合した後、その混合物をプラネタリーミキサ
ー（品川工業所製５−ＤＭ型、パドルはビーター型使
用）内に仕込み、加水量（仕込み重量に対する純水の体
積；ｍｌ／ｇ−仕込み）は表７記載のようにし、６３ｒ
ｐｍで５分間練合し、０．３ｍｍφの押出ダイを備える
押出造粒機（不二パウダル（株）製「ドームグラン」Ｄ
Ｇ−Ｌ１型）で造粒した。

【００３７】また、押出造粒により得られた造粒物の重
量を測定し１分間当たりの排出量を測定した（この場
合、練合物はホッパーに一度に投入した）。押出状態、
押出された造粒物同士の付着性、ダイ表面からの水の排
出（離水）は目視により観察を行った。その結果を表７
に示す。また得られた粒剤の粒度分布を表８に示す。ま
た、摩損度試験の結果を表９に示す。

【００３８】

【表７】

【００３９】

【表８】

【００４０】

【表９】

【００４１】（比較例４）製造例１記載の結晶セルロー
ス（Ａ）の代わりに製造例２記載の結晶セルロース
（Ｂ）を用いる以外は実施例２と同様に操作した。その
結果を表１０に示す。また得られた粒剤の粒度分布を表
１１に示す。また摩損度試験の結果を表１２に示す。

【表１０】

【００４２】

【表１１】

【００４３】

【表１２】

【００４４】（実施例３）アセトアミノフェン（山本化
学製）５００ｇ、結晶セルロース（Ａ）２４０ｇ、２０
０メッシュ乳糖（ＤＭＶ製）７００ｇ、コーンスターチ
（日澱化学製）３００ｇとをビニール袋内で混合した
後、その混合物をプラネタリーミキサー（品川工業所製
５−ＤＭ型、パドルはビーター型使用）内に仕込み、加
水量（仕込み重量に対する純水の体積；ｍｌ／ｇ−仕込
み）は表１３記載のようにし、６３ｒｐｍで５分間練合
し、０．３ｍｍφの押出ダイを備える押出造粒機（不二
パウダル（株）製「ドームグラン」ＤＧ−Ｌ１型）で造
粒した。乾燥後の粒剤中の５００μｍ未満の粒子は９０
重量％以上であった。

【００４５】粒剤中の結晶セルロースの積算体積５０％
の粒径の測定は実施例２と同様にして行った。粒剤の摩
損度試験及び、崩壊試験を行った結果を表１３に示す。

【表１３】

【００４６】（比較例５）アセトアミノフェン（山本化
学製）５００ｇ、結晶セルロース「アビセル」ＰＨ−１
０１、２４０ｇ、２００メッシュ乳糖（ＤＭＶ製）７０
０ｇ、コーンスターチ（日澱化学製）３００ｇ結合剤Ｈ
ＰＣ−ＥＦＰ（信越化学工業製）７５ｇとをビニール袋
内で混合した後、その混合物をプラネタリーミキサー
（品川工業所製５−ＤＭ型、パドルはビーター型使用）
内に仕込み、加水量（仕込み重量に対する純水の体積；
ｍｌ／ｇ−仕込み）は表中記載のようにし、６３ｒｐｍ
で５分間練合し、０．３ｍｍφの押出ダイを備える押出
造粒機（不二パウダル（株）製「ドームグラン」ＤＧ−
Ｌ１型）で造粒した。乾燥後の粒剤中の５００μｍ未満
の粒子は９０重量％以上であった。

【００４７】粒剤中の結晶セルロースの積算体積５０％
の粒径の測定は実施例２と同様にして行った。粒剤の摩
損度試験し、崩壊試験を行った結果を表１４に示す。

【表１４】

【００４８】

【発明の効果】以上の通り、本発明では、積算体積５０
％の粒径を１０μｍ以下の結晶セルロース押出造粒時に
用いているので、粒剤の硬度が高く崩壊性の良いため押
出造粒しても５００μｍ未満の粒子が９０重量％以下と
極めて微細な粒子をバランス良く有する粒剤を提供でき
る。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 積算体積５０％の粒径が１０μｍ以下で
   ある結晶セルロースを含有し、５００μｍ未満の粒子が
   ９０重量％以上であることを特徴とする粒剤。
2. 【請求項２】 結晶セルロース、もしくは原料粉体と結
   晶セルロースの混合物を機械的に磨砕し、結晶セルロー
   スの積算体積５０％の粒径を１０μｍ以下として押出造
   粒することを特徴とする請求項１記載の粒剤の製法。