JPH0899977A - 複素環で置換された新規なイミダゾリジン、それらの製造法及び中間体、それらの薬剤としての使用並びにそれらを含有する製薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 複素環で置換された新規なイミダゾリジン、
それらの製造法及びそれらを含有する製薬組成物を提供
する。 【解決手段】 それらは、次式（Ｉ） 【化１】 （ここで、Ａｒはシアノ、ニトロ、ハロゲン、トリフル
オルメチル、遊離の、エステル化若しくは塩形成された
カルボキシ、アルコキシ又はアルキルチオ基により置換
されていてもよいアリール基を表わし、Ｘは酸素又は硫
黄原子を表わし、Ｒ₃ は水素原子、置換されていてもよ
いアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール又はア
リールアルキル基を表わし、Ｙは酸素若しくは硫黄原子
又はＮＨを表わし、（Ｈ）は置換されていてもよいＯ、
Ｓ又はＮを含有する飽和複素環基を表わす）を有する。
それらはアンドロゲン受容体上に結合し、抗アンドロゲ
ン活性を有する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】この発明は、複素環で置換さ
れた新規なイミダゾリジン、それらの製造法及び中間
体、それらの薬剤としての使用並びにそれらを含有する
製薬組成物に関する。

【０００２】

【従来の技術】特公昭４８−８７０３０号には、ある種
の植物の発芽を阻害するものとして述べられた３−フェ
ニル−２−チオヒダントインが記載されている。仏国特
許第２，３２９，２７６号には、抗アンドロゲン活性を
有するものとして述べられたイミダゾリジンが記載され
ている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、これらの化
合物とは異なる複素環で置換された新規なイミダゾリジ
ン及びそれらの製造法を提供する。

【０００４】

【課題を解決するための手段】発明の概要 従って、本発明の主題は、次式（Ｉ）

【化３３】 ［ここで、式

【化３４】 の基は ・酸素、窒素又は硫黄原子（酸化されていてもよい）
（窒素原子はＲ₃ の定義のうちから選択される基により
置換されていてもよい）か、或いは ・２個の酸素原子及び場合により１個のフェニル基置換
硼素原子 のいずれかを含有する４〜７員の飽和複素環式基を表わ
し、そのように形成される複素環は炭素原子の上にオキ
ソ基、１個以上のアルキル基（それ自体置換されていて
もよい）又は４〜７員のシクロアルキル基が置換してい
てもよく、Ａｒはアリール基を表わし、この基は(i) ハ
ロゲン原子及びシアノ、ニトロ、トリフルオルメチル、
トリフルオルメトキシ、ヒドロキシル、遊離の、塩形
成、エステル化又はアミド化されたカルボキシ基、(ii)
次式

【化３５】 （ここで、窒素原子は酸化されていてもよく、Ｒ₁ 及び
Ｒ₂ は ・同一であっても異なっていてもよく、水素原子及び置
換されていてもよいアルキル基のうちから選択される
か、或いは ・それらが結合している窒素原子と共に５、６若しくは
７員の単環式基又は８〜１４員の縮合環よりなる基を形
成し、 これらの同一又は異なる基は酸素、窒素又は硫黄原子の
うちから選択される１又は２個以上の複素原子を含有で
き、また置換されていてもよい）の基、(iii) 置換され
ていてもよいアルキル、アルコキシ、アルキルチオ及び
アリールチオ基、(iiii)次式

【化３６】 （ここで、式

【化３７】 の基は上で定義した通りである）の基のうちから選択さ
れる１又は２個以上の基により置換されていてもよく、
Ｘは酸素又は硫黄原子を表わし、Ｙは酸素若しくは硫黄
原子又はＮＨ基を表わし、Ｒ₃ は水素原子、アリール基
並びにアルキル、アルケニル及びアルキニル基（１個又
は２個以上の酸素、窒素又は硫黄原子（酸化されていて
もよい）により中断されていてもよい）のうちから選択
され、これらの基の全ては置換されていてもよく、式

【化３８】 の基により構成できる環の置換基並びに置換されていて
もよいとして前記したアルキル、アリール、アルコキ
シ、アルケニル及びアルキニル基の置換基は、ハロゲン
原子並びに下記の基：塩形成、エステル化若しくはエー
テル化されていてもよいヒドロキシ、アルコキシ、アリ
ールオキシ、アルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキ
ル、メルカプト、アルキルチオ及びアリールチオ（硫黄
原子は酸化されていてもよい）、アシル、アシルオキ
シ、遊離の、塩形成、エステル化若しくはアミド化され
たカルボキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ若しくは
ジアルキルアミノ、アリール及びアリールアルキル基
（これらの最後の二つの基はハロゲン原子並びに下記の
基：ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、トリフルオ
ルメチル、トリフルオルメトキシ、ニトロ、シアノ、遊
離の、塩形成若しくはエステル化されたカルボキシ及び
テトラゾリル基のうちから選択される１又は２個以上の
基により置換されちてもよい）のうちから選択され、硫
黄原子の全てはスルホキシド又はスルホンの形で酸化さ
れていてもよい］の化合物［式（Ｉ）の化合物はその可
能な全てのラセミ、エナンチオマー及びジアステレオマ
ー異性体の形態にあり得る］並びに式（Ｉ）の化合物の
無機及び有機酸又は無機及び有機塩基との付加塩にあ
る。

【０００５】

【発明の実施の形態】前記した及び以下に説明する置換
基について使用する定義は、次のような意味を有する。
式

【化３９】 の基により表わされる複素環式基は、当業者に知られた
上で定義したような飽和複素環の基のうちから選択する
ことができる。例えば、一方では、酸素、窒素又は硫黄
原子を含有する基、例えば、特に下記の基：

【化４０】 （ここで、Ｒｘは前記のようなＲ₃ の意味のうちから、
特に水素原子及びアルキル基（１個又は２個以上の酸
素、窒素又は硫黄原子（酸化されていてもよい）により
中断されていてもよく、またアルキル基は前記のよう
に、また後記するように置換されていてもよい）のうち
から選択される）を、他方では、２個の酸素原子及び場
合により１個の硼素原子を含有する基、例えば、特に下
記の基：

【化４１】 が挙げられるが、これらに限定されない。式

【化４２】 の複素環式基は、好ましくは６員である。

【０００６】用語「アルキル」とは、多くとも１２個の
炭素原子を有する直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基、例
えば、下記の基：メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチ
ル、ペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｔ−
ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ｓ
ｅｃ−ヘキシル、ｔ−ヘキシル、ヘプチル、オクチル、
デシル、ウンデシル、ドデシル基を意味する。多くとも
４個の炭素原子を有するアルキル基、特にメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル基が好ましい。

【０００７】用語「アルケニル」とは、多くとも１２個
の炭素原子を有する直鎖状又は分岐鎖状のアルケニル
基、例えば、ビニル、アリル、１−プロペニル、ブテニ
ル、ペンテニル、ヘキセニル基を意味する。アルケニル
基のうちでは、多くとも４個の炭素原子を有するもの、
例えばアリル、プロペニル又はブテニル基が好ましい。
用語「アルキニル」とは、多くとも１２個の炭素原子を
有する直鎖状又は分岐鎖状のアルキニル基、例えば、エ
チニル、プロパルギル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシ
ニル基を意味する。アルキニル基のうちでは、多くとも
４個の炭素原子を有するもの、例えばプロパルギル基が
好ましい。

【０００８】用語「アルコキシ」とは、多くとも１２
個、好ましくは多くとも４個の炭素原子を含有する直鎖
状又は分岐鎖状のアルコキシ基、例えば、メトキシ、エ
トキシ、プロポキシ、イソプロポキシ基を意味するが、
直鎖状、分岐鎖状又は第三級ブトキシ基を意味する。

【０００９】用語「シクロアルキル」とは、好ましく
は、シクロプロピル、シクロブチル基、特にシクロペン
チル、シクロヘキシル及びシクロヘプチル基を意味す
る。

【００１０】用語「アリール」とは、フェニル若しくは
ナフチルのような炭素環式アリール基或いは好ましくは
酸素、硫黄及び窒素原子のうちから選択される１又は２
個以上の複素原子を含有する５若しくは６員の単環式複
素環式アリール基又は縮合環よりなる基を意味する。５
員の複素環式アリール基のうちでは、次の基：フリル、
チエニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミ
ダゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾ
リル、テトラゾリル基が挙げられる。６員の複素環式ア
リール基のうちでは、ピリジル、ピリミジニル、ピリダ
ジニル、ピラジニル基が挙げられる。縮合アリール基と
しては、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニ
ル、キノリニル基が挙げられる。フェニル、テトラゾリ
ル及びピリジル基が好ましい。

【００１１】用語「アリールアルキル」とは、前記のア
ルキル基とアリール基との結合から得られる基を意味す
る。ベンジル、フェニルエチル、ピリジルメチル、ピリ
ジルエチル又はテトラゾリルメチル基が好ましい。

【００１２】用語「ハロゲン」とは、もちろん弗素、塩
素、臭素又は沃素原子を意味する。弗素、塩素又は臭素
原子が好ましい。１個以上のハロゲン原子により置換さ
れたアルキル基即ちハロアルキル基の特定の例として
は、下記の基：モノフルオル−、モノクロル−、モノブ
ロム−若しくはモノヨードメチル、モノフルオル−、モ
ノクロル−、モノブロム−若しくはモノヨードエチル、
ジフルオル−、ジクロル−若しくはジブロムメチル又は
トリフルオルメチル基が挙げられる。１個以上のハロゲ
ン原子により置換されたアルコキシ基即ちハロアルコキ
シ基の特定の例としては、ブロムエトキシ、トリフルオ
ルメトキシ、トリフルオルエトキシ又はペンタフルオル
エトキシ基が挙げられる。

【００１３】置換アリール又はアラルキル基の特定の例
としては、フェニル基がオルト、メタ又はパラ位で弗素
原子並びにアルキルチオ、ヒドロキシ、ヒドロキシアル
キル、アルコキシ、トリフルオルメチル、トリフルオル
エチル、ペンタフルオルエトキシ及びシアノ基のうちか
ら選択される１個又は２個以上のきにより置換されてい
るものが挙げられるが、もちろんこれらに限定されな
い。

【００１４】用語「アシル基」とは、多くとも７個の炭
素原子を有する基、例えばホルミル、アセチル、プロピ
オニル、ブチリル又はベンゾイル基を意味するが、また
バレリル、ヘキサノイル、アクリロイル、クロトノイル
又はカルバモイル基も表わすことができる。用語「アシ
ルオキシ基」とは、アシル基が前記の意味を有する基、
例えばホルミルオキシ、アセトキシ、プロピオニルオキ
シ、ブチリルオキシ又はベンゾイルオキシ基を意味す
る。

【００１５】用語「アリールオキシ基」とは、好ましく
は、アリール基が前記のようなものである基、例えばフ
ェノキシ基を意味する。用語「アリールアルコキシ基」
とは、好ましくは、アリール基及びアルコキシ基が前記
のようなものである基、例えばベンジルオキシ、フェニ
ルエトキシ又はフェニルイソプロポキシ基を意味する。

【００１６】用語「アリールチオ基」とは、好ましく
は、アリール基が前記のような基であるもの、例えばフ
ェニルチオ、ピリジルチオ、ピリミジニルチオ、イミダ
ゾリルチオ又はＮ−メチルイミダゾリルチオ基を意味す
る。用語「アルキルチオ基」とは、好ましくは、アルキ
ル基が前記のようなものである基、例えばメチルチオ、
エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチル
チオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、イソペン
チルチオ又はイソヘキシルチオ基を表わす。アルキルチ
オ基は、置換されていてもよく、例えばヒドロキシメチ
ルチオ、アミノエチルチオ、ハロアルキルチオ、例えば
好ましくはブロムエチルチオ、トリフルオルメチルチ
オ、トリフルオルエチルチオ若しくはペンタフルオルエ
チルチオ、アリールアルキルチオ、例えばベンジルチオ
又はフェネチルチオ基の如くである。

【００１７】硫黄原子はアルキルチオ及びアリールチオ
基のように酸化されなくてもよく、又は逆にアルキルス
ルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルスルホニ
ル又はアリールスルホニル基を与えるよおうに酸化され
ていてもよい。アルキルスルフィニル及びアルキルスル
ホニル基は、そのアルキル基が前記したアルキル基のう
ちから選択される基、例えばメチルスルフィニル、エチ
ルスルフィニル、メチルスルホニル又はエチルスルホニ
ル基を表わす。アリールスルフィニル及びアリールスル
ホニル基は、そのアリール基が前記のアリール基のうち
から選択される基、例えばフェニルスルフィニル若しく
はスルホニル、ピリジルスルフィニル若しくはスルホニ
ル、ピリミジニルスルフィニル若しくはスルホニル、イ
ミダゾリルスルフィニル若しくはスルホニル又はＮ−メ
チルイミダゾリルスルフィニル若しくはスルホニル基を
表わす。

【００１８】式（Ｉ）の化合物のカルボキシ基は、当業
者に知られた各種の基により塩形成、アミド化又はエス
テル化することができる。用語「エステル化されたカル
ボキシ基」とは、例えばアルコキシカルボニル基、好ま
しくはメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロ
ポキシカルボニル、ｎ−ブチルオキシカルボニル、ｔ−
ブチルオキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニル
基を意味する。これらのアルキル基は、例えばハロゲン
原子、ヒドロキシル、アルコキシ、アシル、アシルオキ
シ、アルキルチオ、アミノ又はアリール基のうちから選
択される１個以上の基により置換されることができ、そ
の例はクロルメチル、ヒドロキシプロピル、プロピオニ
ルオキシメチル、メチルチオメチル、ベンジル又はフェ
ネチル基である。

【００１９】また、容易に解裂できるエステル残基、例
えばメトキシメチル若しくはエトキシエチル基、ピバロ
イルオキシメチル、ピバロイルオキシエチル、アセトキ
シメチル若しくはアセトキシエチルのようなアシルオキ
シアルキル基、メトキシカルボニルオキシメチル若しく
はエチル又はイソプロピルオキシカルボニルオキシメチ
ル若しくはエチルのようなアルキルオキシカルボニルオ
キシアルキル基が挙げられる。このようなエステル基の
リストは、例えばヨーロッパ特許ＥＰ０，０３４，５３
６号に見出すことができる。

【００２０】「アミド化されたカルボキシ基」とは、次
式

【化４３】 （ここで、基Ｒ₆ 及びＲ₇ は同一であっても異なってい
てもよく、水素原子又は１〜４個の炭素原子を有するア
ルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル若しくはｔ
−ブチル基を表わす）の基を意味する。前記の式

【化４４】 の基においては、式

【化４５】 の基がアミノ、モノ若しくはジメチルアミノ、モノ若し
くはジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、モノプロピ
ルアミノ又はモノブチルアミノ基を表わすものが好まし
い。

【００２１】また、式

【化４６】 の基は、さらに追加の複素原子を含有しても又はしなく
てもよい複素環を表わすことができる。ピロリル、イミ
ダゾリル、インドリル、ピペリジノ、モルホリノ、ピペ
ラジニル基などが挙げられる。また、第二の窒素原子上
に置換基があるピペリジノ、モルホリノ又はピペラジニ
ル基も好ましく、例えば、メチルピペラジニル、フルオ
ルメチルピペラジニル、エチルピペラジニル、プロピル
ピペラジニル、フェニルピペラジニル又はベンジルピペ
ラジニル基の如くである。後者の二つの基において、フ
ェニル及びベンジル基は、例えばクロルフェニル又はト
リフルオルフェニルのように置換されていてもよい。

【００２２】「塩形成されたカルボキシ基」とは、例え
ば等価のナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウ
ム、マグネシウム若しくはアンモニウムにより形成され
た塩類を意味する。また、メチルアミン、プロピルアミ
ン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルア
ミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン、トリス（ヒ
ドロキシメチル）アミノメタン、エタノールアミン、ピ
リジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、モルホリ
ン、ベンジルアミン、プロカイン、リジン、アルギニ
ン、ヒスチジン、Ｎ−メチルメチルグルカミンのような
有機塩基により塩形成された塩類も挙げることができ
る。ナトリウム塩が好ましい。

【００２３】「１個又は２個以上の複素原子を含有する
複素環式」とは、例えば飽和単環式複素環式基、例えば
下記の基：オキシラニル、オキソラニル、ジオキソラニ
ル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニ
ル、ピペリジル、ピペラジニル又はモルホリニル基を意
味する。

【００２４】「硫黄、酸素又は窒素原子のうちから選択
される複素原子により中断されていてもよいアルキル、
アルケニル又はアルキニル基」とは、その構造中に同一
又は異なるこれらの原子の１個又は２個以上（これらの
複素原子はその基の末端には位置し得ない）を含有する
基を意味する。例えば、メトキシメチル、メトキシエチ
ル若しくはプロピルオキシプロピルのようなアルコキシ
アルキル基、メトキシエトキシメチルのようなアルコキ
シアルコキシアルキル基又は例えばプロピルチオプロピ
ル、プロピルチオエチル若しくはメチルチオメチルのよ
うなアルキルチオアルキル基が挙げられる。

【００２５】「エステル化、エーテル化又は保護された
ヒドロキシル基」とは、当業者に知られた通常の方法に
従ってヒドロキシル基からそれぞれ形成される次式

【化４７】 （ここで、Ｐは保護基を表わし、α₁ 、α₂ 及びα₃ は
多くとも１２個の炭素原子を有するアルキル、アルケニ
ル、アルキニル、アリール又はアリールアルキル基（こ
れらは特にＲ₃ について上で定義したように置換されて
いてもよい）を表わす）を意味する。

【００２６】保護基Ｐの例並びに保護されたヒドロキシ
ル基の形成は、特に当業者に知られた標準的な書物：テ
オドーラ Ｗ．グリーン著「有機合成における保護基」
（ハーバード大学）（ジョン・ウイリー＆ソンズ社、ウ
イリー−インターサイエンス・パブリッシャーズ１９８
１年発行）に示されている。

【００２７】Ｐにより表わすことができるヒドロキシル
基の保護基は、下記のリスト：例えばホルミル、アセチ
ル、クロルアセチル、ブロムアセチル、ジクロルアセチ
ル、トリクロルアセチル、トリフルオルアセチル、メト
キシアセチル、フェノキシアセチル、ベンゾイル、ベン
ゾイルホルミル、ｐ−ニトロベンゾイルのうちから選択
することができる。下記の基も挙げられる：エトキシカ
ルボニル、メトキシカルボニル、プロポキシカルボニ
ル、β，β，β−トリクロルエトキシカルボニル、ベン
ジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、１−
シクロプロピルエトキシカルボニル、テトラヒドロピラ
ニル、テトラヒドロチオピラニル、メトキシテトラヒド
ロピラニル、トリチル、ベンジル、４−メトキシベンジ
ル、ベンズヒドリル、トリクロルエチル、１−メチル−
１−メトキシエチル、フタロイル、プロピオニル、ブチ
リル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、オキサ
リル、スクシニル、ピバロイル、フェニルアセチル、フ
ェニルプロピオニル、メシル、クロルベンゾイル、ｐ−
ニトロベンゾイル、ｐ−ｔ−ブチルベンゾイル、カプリ
リル、アクリロイル、メチルカルバモイル、フェニルカ
ルバモイル、ナフチルカルバモイル基。Ｐは特に次式

【化４８】 の基又はトリメチルシリルのような珪素誘導体も表わす
ことができる。

【００２８】アミノ、モノアルキルアミノ若しくはジア
ルキルアミノ基又は複素環を表わす式

【化４９】 の基は、式

【化５０】 の基について前記した意味のなかから選択することがで
きる。

【００２９】式

【化５１】 の基は、これらの基においてアルキル、アルコキシ及び
式

【化５２】 の基が前記したような意味を有するようなものであり、
例えばＮ，Ｎ−ジメチルアミノメチル又はＮ，Ｎ−ジメ
チルアミノメトキシ基の如くである。

【００３０】また、アミノ基、特に式

【化５３】 の基は、前記したようなアルキル基（これらの基自体は
前記のように、特にハロゲン原子並びにヒドロキシ、ア
ルコキシ、シアノ、遊離の、塩形成、エステル化又はア
ミド化されたカルボキシ基から選択される１個以上の基
により置換されている。例えばヒドロキシアルキル、シ
アノアルキル及びカルボキシアルキル基）のうちから選
択される１又は２個のアルキル基により置換されたアミ
ノ基を表わす。

【００３１】前記のように式（Ｉ）化合物が酸により塩
形成されたアミノ基を含有するときは、これらの酸塩も
本発明の主題である。式（Ｉ）の化合物の無機又は有機
酸との付加塩は、例えば下記の酸；塩酸、臭化水素酸、
沃化水素酸、硝酸、硫酸、りん酸、プロピオン酸、酢
酸、ぎ酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、こはく
酸、酒石酸、くえん酸、しゅう酸、グリオキシル酸、ア
スパラギン酸、アスコルビン酸、アルキルモノスルホン
酸、例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、プロ
パンスルホン酸、アルキルジスルホン酸、例えばメタン
ジスルホン酸、α，β−エタンジスルホン酸、アリール
モノスルホン酸、例えばベンゼンスルホン酸及びアリー
ルジスルホン酸により形成された塩であってよい。特
に、例えば塩酸又はメタンスルホン酸により形成された
塩を挙げることができる。

【００３２】本発明の特別の主題は、式

【化５４】 の基が ・次式

【化５５】 ｛ここで、Ｚ₁ は酸素原子、硫黄原子（スルホキシド又
はスルホンの形で酸化されていてもよい）又は−Ｎ−Ｒ
₄ 基（ここで、Ｒ₄ は水素原子並びにアルキル、アルキ
ルフェニル及びフェニル基（これらの基はハロゲン原子
並びにヒドロキシ、アルコキシ、遊離の、塩形成、エス
テル化若しくはアミド化されたカルボキシ基及びフェニ
ル基（この基自体はハロゲン原子、ヒドロキシル、アル
キル、アルコキシ、トリフルオルメチル、トリフルオル
メトキシ、ニトロ、シアノ及び遊離の、塩形成された、
エステル化された若しくはアミド化されたカルボキシ基
のうちから選択される１又は２個以上の基により置換さ
れていてもよい）のうちから選択される１又は２個以上
の基により置換されていてもよい）のうちから選択され
る）を表わす｝の基か、或いは ・次式

【化５６】 ｛ここで、Ｚ₂ は−ＣＨ₂ −基（１若しくは２個のアル
キル基、４〜７員のシクロアルキル基又はオキソ基によ
り置換されていてもよい）か又はフェニル基により置換
された硼素原子を表わす｝の基のいずれかを表わし、Ａ
ｒがアリール基（これはハロゲン原子並びに下記の基：
シアノ、ニトロ、トリフルオルメチル、トリフルオルメ
トキシ、ヒドロキシル、遊離の、塩形成、エステル化若
しくはアミド化されたカルボキシ、アルキル、アルコキ
シ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、モノ若しく
はジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノ若しくはジ
アルキルアミノアルキル、アミノアルコキシ、モノ若し
くはジアルキルアミノアルコキシ、ピロリジニル、ピペ
リジル、モルホリノ及びピペラジニル（第二窒素原子の
上にアルキル、フェニルアルキル、アルキルフェニル又
はフェニル基（これらの基自体はハロゲン原子、ヒドロ
キシ及びアルコキシ基のうちから選択される１又は２個
以上の基により置換されていてもよい）が置換していて
もよい）から選択される１又は２個以上の基により置換
されていてもよい）を表わし、Ｘが酸素又は硫黄原子を
表わし、Ｙが酸素若しくは硫黄原子又はＮＨ基を表わ
し、Ｒ₃ が水素原子、アリール基並びにアルキル、アル
ケニル及びアルキニル基（１又は２個以上の酸素、窒素
又は硫黄原子（酸化されていてもよい）によって中断さ
れていてもよい）のうちから選択され、これらの基の全
てはハロゲン原子並びに下記の基：塩形成、エステル化
若しくはエーテル化されていてもよいヒドロキシ、アル
コキシ、アリールオキシ、アルキル、トリフルオルメチ
ル、トリフルオルメトキシ、遊離の、塩形成、エステル
化若しくはアミド化されたカルボキシ、シアノ、ニト
ロ、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ、フェニ
ル、ベンジル及びフェネチル基（これらの基自体はハロ
ゲン原子並びにヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、
シアノ、ニトロ及びトリフルオルメトキシ基のうちから
選択される１又は２個以上の基により置換されちてもよ
い）のうちから選択される１又は２個以上の基により置
換されていてもよい前記の式（Ｉ）の化合物［式（Ｉ）
の化合物はその可能な全てのラセミ、エナンチオマー及
びジアステレオマー異性体の形態にあり得る］並びに式
（Ｉ）の化合物の無機及び有機酸又は無機及び有機塩基
との付加塩にある。

【００３３】これらの化合物のうちでも、本発明の特定
の主題は、Ａｒがフェニル又はピリジル基（前記のよう
に置換されていてもよい）を表わし、式

【化５７】 の基、Ｒ₃ 、Ｘ及びＹが前記の意味を有する前記の式
（Ｉ）の化合物［式（Ｉ）の化合物はその可能な全ての
ラセミ、エナンチオマー及びジアステレオマー異性体の
形態にあり得る］並びに式（Ｉ）の化合物の無機及び有
機酸又は無機及び有機塩基との付加塩にある。

【００３４】これらの化合物のうちでも、本発明のさら
に特定の主題は、次式（Ｆ）

【化５８】 ［ここで、式

【化５９】 の基は ・次式

【化６０】 ｛ここで、Ｚ₁ は酸素原子、硫黄原子（スルホキシド又
はスルホンの形で酸化されていてもよい）又は−Ｎ−Ｒ
₄ 基（ここで、Ｒ₄ は水素原子及びアルキル基（ハロゲ
ン原子、ヒドロキシル、アルコキシ及び遊離の、塩形
成、エステル化若しくはアミド化されたカルボキシ基の
うちから選択される１又は２個以上の基により置換され
ていてもよい）を表わす｝の基か、或いは ・次式

【化６１】 ｛ここで、Ｚ₂ は−ＣＨ₂ −基（１若しくは２個のアル
キル基、４〜７員のシクロアルキル基又はオキソ基によ
り置換されていてもよい）か又はフェニル基により置換
された硼素原子を表わす｝の基のいずれかを表わし、Ｗ
₁ 、Ｗ₂ 及びＷ₃ は、同一であっても異なっていてもよ
く、水素原子、ハロゲン原子並びに下記の基：ヒドロキ
シル、アルコキシ、シアノ、アミノ、モノ若しくはジア
ルキルアミノ、ニトロ、トリフルオルメチル、遊離の、
エステル化、アミド化若しくは塩形成されたカルボキ
シ、アルキルチオ及びアリールチオ基のうちから選択さ
れ、Ｒ₃ は水素原子及びアルキル基（ハロゲン原子、塩
形成若しくはエーテル化されていてもよいヒドロキシル
基、アルコキシ基及び遊離の、エステル化、アミド化若
しくは塩形成されたカルボキシ基のうちから選択される
１又は２個以上の基により置換されていてもよい）のう
ちから選択され、Ｘは酸素又は硫黄原子を表わし、Ｙは
酸素原子又はＮＨ基を表わす］の化合物［式（Ｆ）の化
合物はその可能な全てのラセミ、エナンチオマー及びジ
アステレオマー異性体の形態にあり得る］並びに式
（Ｆ）の化合物の無機及び有機酸又は無機及び有機塩基
との付加塩に相当する前記の式（Ｉ）の化合物にある。

【００３５】本発明の好ましい化合物のうちでも、特に
化合物名が下記の通りの式（Ｉ）の化合物を挙げること
ができる。 ・４−（２，４−ジオキソ−１−（４−ヒドロキシブチ
ル）−８−オキサ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デ
カン−３−イル）−２−（トリフルオルメチル）ベンゾ
ニトリル、 ・４−（２，４−ジオキソ−１−（２−フルオルエチ
ル）−８−オキサ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デ
カン−３−イル）−２−（トリフルオルメチル）ベンゾ
ニトリル、 ・３−（４−シアノ−３−（トリフルオルメチル）フェ
ニル）−２，４−ジオキソ−８−オキサ−１，３−ジア
ザスピロ［４．５］デカン−１−アセトニトリル、 ・４−（２，４−ジオキソ−１−（４−ヒドロキシブチ
ル）−８−チア−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカ
ン−３−イル）−２−（トリフルオルメチル）ベンゾニ
トリル。

【００３６】また、本発明の主題は、前記の式（Ｉ）の
化合物並びにそれらの塩類を製造するにあたり、次式
（II） Ａｒ−Ｎ＝Ｃ＝Ｘ （II） （ここで、Ｘは前記の意味を有し、Ａｒはその存在し得
る反応性官能基が保護されていてもよい前記した意味を
有する）の化合物を第三級塩基の存在下に ・次式(III)

【化６２】 （ここで、式

【化６３】 の基は前記の意味を有し、Ｒ'₃はその存在し得る反応性
官能基が保護されていてもよいＲ₃ について前記した意
味を有する）の化合物と反応させて次式（Ｉａ）

【化６４】 （ここで、Ａｒ、式

【化６５】 の基及びＲ'₃は前記の意味を有する）の化合物を得る
か、或いは ・次式（Ｘ）

【化６６】 （ここで、Ｒ'₃は前記の意味を有し、Ｒ₄ 及びＲ₅ は同
一であっても異なっていてもよく、ヒドロキシアルキル
基（ヒドロキシ官能基は保護されていてもよい）を表わ
す）の化合物と反応させて、適当ならばヒドロキシル基
の脱保護を行った後、次式（IV）

【化６７】 （ここで、Ａｒ、Ｘ及びＲ'₃は前記の意味を有し、Ｙは
前記の意味を有し、ａｌｋ₁ 及びａｌｋ₂ は同一であっ
ても異なっていてもよく、アルキル基を表わす）のジオ
ールを得、式（IV）の化合物を ・次式（Ｖ）

【化６８】 （ここで、Ｓ₁ 及びＳ₂ は同一であっても異なっていて
もよく、水素原子又は置換されていてもよいアルキル基
を表わし、或いはＳ₁ 及びＳ₂ はＣ＝Ｏと一緒になって
４〜７員のシクロアルカノン基を形成する）の化合物と
反応させて次式（Ｉｂ）

【化６９】 （ここで、式

【化７０】 の基は２個の酸素原子を含有し且つシクロアルキル基又
は１個若しくは２個のアルキル基（これらの基自体は置
換されていてもよい）により置換されていてもよい４〜
７員の飽和複素環を表わす）の化合物を得るか、或いは ・ホスゲン又はホスゲン誘導体又はＮ，Ｎ' −カルボニ
ルジイミダゾールと反応させて次式（Ｉｃ）

【化７１】 （ここで、Ａｒ、Ｙ、Ｘ及びＲ'₃は前記の意味を有し、
式

【化７２】 の基は２個の酸素原子を有し且つ炭素原子上にオキソ基
が置換している４〜７員の飽和複素環を表わす）の化合
物を得るか、或いは ・次式（VI） Ｒ−Ｂ（ＯＨ）₂ （VI） （ここで、Ｒはフェニル基を表わす）の化合物と反応さ
せて次式（Ｉｄ）

【化７３】 （ここで、Ａｒ、Ｙ、Ｘ及びＲ'₃は前記の意味を有し、
式

【化７４】 の基は２個の酸素原子及びフェニル基で置換された１個
の硼素原子を含有する４〜７員の飽和複素環を表わす）
の化合物を得、所望ならば及び必要ならば式（IV）の化
合物のヒドロキシル基を保護して式（IV')の化合物を
得、上記のようにして得られた式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、
（Ｉｃ）、（Ｉｄ）及び（IV')の化合物に、適当なら
ば、必要ならば又は所望ならば下記の反応： ａ）Ｒ'₃が有し得る保護基の除去反応、次いで適当なら
ばエステル化、アミド化又は塩形成剤の作用、 ｂ）＞Ｃ＝ＮＨ基のカルボニル官能基への加水分解反
応、 ｃ）＞Ｃ＝Ｏ基の＞Ｃ＝Ｓ基への転化、 ｄ）＞Ｃ＝Ｓ基の＞Ｃ＝Ｏ基への転化、 ｅ）Ｒ'₃がアルコキシアルキル基を表わすときは、Ｒ'₃
基のヒドロキシアルキル基への転化反応、 ｆ）Ｒ'₃が水素原子を表わすときは、式Ｈａｌ−Ｒ"
₃（ここで、Ｒ"₃は水素を除くＲ'₃の意味を有し、Ｈａ
ｌはハロゲン原子を表わす）の薬剤を作用させて、Ｒ"₃
が前記の意味を有する前記のような式（Ｉａ）、（Ｉ
ｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）及び（IV')の化合物を得るこ
と、 ｇ）所望ならば、上記ｆ）で得られた化合物に対する
Ｒ"₃が有し得る保護基の除去剤の作用又は適当ならばエ
ステル化、アミド化若しくは塩形成剤の作用 の任意の一つ以上の反応を任意の順序で行い、前記の式
（Ｉｂ）及び式（IV')の化合物に上記ｆ）で記載のよう
な反応を行い、次いで加水分解して次式(VII)

【化７５】 （ここで、Ａｒ、Ｘ、Ｙ、ａｌｋ₁ 、ａｌｋ₂ 及びＲ"₃
は前記の意味を有する）の化合物に転化し、この化合物
に前記の式（IV）の化合物と同じ反応を行ってＲ"₃が前
記の意味を有する式（Ｉｂ）、（Ｉｃ）又は（Ｉｄ）の
相当する化合物を得、前記の式（Ｉａ）、（IV）、（I
V')、(VII) 、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）の化合
物に、適当ならば、必要ならば又は所望ならば、下記の
反応： ・無機若しくは有機酸又は無機若しくは有機塩基による
塩形成反応により相当する塩を得ること、 ・保護された反応性官能基が有し得る保護基の除去反応 の一つ以上の反応を任意の順序で行なうことを特徴とす
る、式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩類の製造法にあ
る。

【００３７】式（II）の化合物と式(III) 又は（Ｘ）の
化合物との作用は、好ましくは、テトラヒドロフラン又
はジクロルエタンのような有機溶媒中で行われるが、エ
チルエーテル又はイソプロピルエーテルも使用すること
ができる。その操作は、トリエチルアミン又はピリジン
若しくはメチルエチルピリジンのような第三級塩基の存
在下に行われる。

【００３８】前記の式（Ｉｂ）の化合物を与えるための
式（IV）の化合物と式（Ｖ）の化合物との反応は、当業
者に知られた通常の条件、特に先に参照した書物：テオ
ドーラ Ｗ．グリーン著「有機合成における保護基」に
記載ような条件下で行うことができる。Ｓ₁ 及びＳ₂ 基
が共に水素原子を表わすときは、反応は、特に、文献：
Ｌ．ホウ、Ｊ．Ｋ．Ｎ．ジョンズ及びＭ．Ｓ．マグソ
ン、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１５２５（１９５２）に記
載されている。Ｓ₁ 及びＳ₂ 基の一方は特に水素原子又
はメチル若しくはｔ−ブチル基を表わし、他方は特にメ
チル基を表わすことができる。Ｓ₁ 及びＳ₂ 基は、Ｃ＝
Ｏ基と一緒になってシクロアルカノン基、特にシクロペ
ンタノン、シクロヘキサノン又はシクロヘプタノンを形
成することができる。前記のような式（Ｖ）の化合物と
式（IV）の化合物との反応は、特に、文献：Ｗ．Ａ．
Ｒ．バンヘースウイク、Ｊ．Ｂ．ゲーハルト及びＪ．
Ｆ．Ｇ．ブリゲンハート、Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｒｅ
ｓ．５８，３３７（１９７７）に記載されている。

【００３９】前記のような式（IV）の化合物から式（Ｉ
ｃ）の化合物の製造は、例えば、文献：Ｗ．Ｎ．ハワー
ス及びＣ．Ｒ．ポーター、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１５
１（１９３０）；Ｒ．Ｌ．レッチンガー及びＫ．Ｋ．オ
ジルビー、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３２，２９６（１９
６７）；Ｊ．Ｐ．カットネイ及びＡ．Ｈ．ラトクリフ
ェ、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｏｎ．５，４７（１９７５）
に記載のように、ホスゲン又はその誘導体、特にチオホ
スゲン或いはＮ，Ｎ' −カルボニルジイミダゾールと反
応させることによって行うことができる。

【００４０】式（IV）の化合物と式（VI）の化合物との
反応によって前記のような式（Ｉｄ）の化合物の製造
は、特に文献：Ｒ．Ｊ．フェリエ、Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｃ
ａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｃｈｅｍ．ＶＩ，４１９−４２６
（１９７２）に記載のように行うことができる。

【００４１】前記の式（IV）の化合物の２個のヒドロキ
シル基は、前記のような式（IV' ）の化合物を得るため
に、特にジヒドロピラン又は例えば塩化ｔ−ブチルジメ
チルシリルのようなクロルシランを作用させることによ
り保護することができる。

【００４２】Ｒ₃ が含有でき且つ保護されていてもよい
随意の反応性官能基はヒドロキシ又はアミノ官能基であ
る。これらの官能基を保護するためには通常の保護基が
使用される。アミノ基の保護基としては、例えば、ｔ−
ブチル、ｔ−アミル、トリクロルアセチル、クロルアセ
チル、ベンズヒドリル、トリチル、ホルミル及びベンジ
ルオキシカルボニル基が挙げられる。ヒドロキシル基の
保護基としては、ホルミル、クロルアセチル、テトラヒ
ドロピラニル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチル
シリル基のような基が挙げられる。前記のリストは限定
的ではないこと及び例えばペプチドの化学において知ら
れているその他の保護基も使用できることを理解された
い。このような保護基のリストは、例えば仏国特許ＢＦ
２，４９９，９９５号に見出される。この特許をここで
参照することによりここに含めるものとする。

【００４３】場合により行う保護基の除去反応は、上記
の仏国特許ＢＦ２，４９９，９９５号に記載のように行
われる。好ましい除去方法は、塩酸、ベンゼンスルホン
酸若しくはｐ−トルエンスルホン酸、ぎ酸又はトリフル
オル酢酸から選択される酸を使用する酸加水分解であ
る。塩酸が好ましい。また、場合により行う＞Ｃ＝ＮＨ
基のケトン基への加水分解反応は、例えば塩酸水溶液の
ような酸を使用して還流下に行うのが好ましい。＞Ｃ＝
ＮＨ基のカルボニル基への加水分解を＞Ｃ＝Ｓ基をも含
有する分子について行うときは、この基は＞Ｃ＝Ｏ基に
転化することができる。この場合に、Ｒ₃ により含有さ
れ得る遊離のＯＨ基もＳＨ基に転化され得る。

【００４４】＞Ｃ＝Ｏ基の＞Ｃ＝Ｓ基への転化反応は、
次式

【化７６】 のいわゆるロウエッソン試薬を使用して行われる。この
物質は、例えばフルカ社によって市販されているもので
あり、その使用は例えば文献：Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈ
ｉｍ．Ｂｅｌｇ．Ｖｏｌ．８７，Ｎｏ．３，ｐ．２２９
（１９８７）に記載されている。２個の＞Ｃ＝Ｏ官能基
を２個の＞Ｃ＝Ｓ官能基に転化することを望むときは、
操作は過剰のロウエッソン試薬の存在下に行われる。ま
た、これは、＞Ｃ＝Ｓ官能基と＞ＣＯ官能基を含有する
分子から出発し且つこの＞Ｃ＝Ｏ官能基を＞Ｃ＝Ｓ官能
基に転化しようと望む場合もそうである。他方、２個の
＞Ｃ＝Ｏ官能基を含有する分子より出発し且つ１個のみ
の＞Ｃ＝Ｓ官能基を含有する生成物を得たいと望むとき
は、操作は不足量のロウエッソン試薬の存在下に行われ
る。その場合には、３種の生成物：２種の化合物のそれ
ぞれが＞Ｃ＝Ｏ官能基及び＞Ｃ＝Ｓ官能基を含有するも
のと、２個の＞Ｃ＝Ｓ官能基を含有するものとの混合物
が一般に得られる。これらの化合物は、次いでクロマト
グラフィーのような通常の方法により分離することがで
きる。

【００４５】式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉ
ｄ）又は（IV')の化合物に対する式Ｈａｌ−Ｒ"₃の試薬
の作用は、水素化ナトリウム又はカリウムのような強塩
基の存在下に行われる。操作は、ｔ−ブチルアンモニウ
ムのような第四級アンモニウム塩の存在下に相移動反応
によって行うことができる。置換基Ｒ"₃が有し得る保護
基は、例えば、Ｒ₃ について前記したものの一つであ
る。保護基の除去反応は、前記した条件下で行われる。
ｔ−ブチルジメチルシリル基の除去は、例えば塩酸を使
用して行うことができる。Ｒ"₃が遊離のＯＨ基を含有す
る前記の式（Ｉ）の化合物の場合により行うエステル化
は、標準的な条件下で行われる。例えば、酸又はその官
能性誘導体、例えば無水酢酸のような酸無水物をピリジ
ンのような塩基の存在下に使用することができる。

【００４６】Ｒ"₃がＣＯＯＨ基を含有する前記の式
（Ｉ）の化合物の場合により行うエステル化又は塩形成
は、当業者に知られた標準的な条件下で行われる。Ｒ"₃
がＣＯＯＨ基を含有する前記の式（Ｉ）の化合物の場合
により行うアミド化は、標準的な条件下で行われる。酸
の官能性誘導体、例えば対称又は混合無水物に対して第
一又は第二アミンを使用することができる。

【００４７】また、本発明の主題は、次式（Ｉ')

【化７７】 （ここで、Ａｒ、Ｘ、Ｙ、Ｒ'₃及び式

【化７８】 の基は前記の意味を有する）の化合物を製造するにあた
り、次式(VIII) Ａｒ−Ｈａｌ (VIII) （ここで、Ａｒは前記の意味を有し、Ｈａｌはハロゲン
原子を表わす）の化合物を次式（IX）

【化７９】 （ここで、Ｘ、Ｙ、Ｒ'₃及び式

【化８０】 の基は前記の意味を有する）の化合物と反応させること
を特徴とする、式（Ｉ')の化合物の製造法にある。この
反応は、触媒及び場合により溶媒の存在下に行われる。

【００４８】式(VIII)の化合物に関しては、用語「Ｈａ
ｌ」は塩素原子を表わすが、臭素又は沃素原子も表わす
ことができる。触媒の役割は、おそらく放出されるハロ
ゲン化水素を捕捉し且つ式(VIII)の化合物と式（XI）の
化合物との縮合反応により所望の化合物を与えるのを容
易にさせることであろう。本発明のさらに特定の主題
は、触媒が金属それ自体若しくは酸化された形態の金属
又は塩基であることを特徴とする前記の製造法にある。
使用する触媒が金属であるときは、この金属は、銅又は
ニッケルであってよい。これは、そのままの形態、金属
酸化物の形態又は金属塩の形態であってよい。金属塩
は、塩化物又は酢酸塩であってよい。触媒が塩基である
ときは、この塩基は例えば苛性ソーダ又はカリであり、
所望ならば反応媒体にジメチルスルホキシドを添加する
ことができる。

【００４９】本発明のさらに特定の主題は、触媒が酸化
第一銅、酸化第二銅、金属の形態の銅及び苛性ソーダ又
はカリのような塩基のうちから選択される前記の製造法
にある。触媒として使用されるそのままの形態の銅は、
好ましくは粉末状の形態で使用される。本発明の特定の
主題は、触媒が酸化第一銅である前記の製造法にある。
使用される溶媒は、好ましくは、高沸点のエーテル、例
えばフェニルオキシド、ジグリム、トリグリム及びジメ
チルスルホキシドのうちから選択されるが、例えばパラ
フィン又はワセリンのような高沸点を有するオイルであ
ってもよい。本発明のさらに特定の主題は、操作をフェ
ニルオキシド、ジグリム、トリグリム又はジメチルスル
ホキシドのようなエーテル型の溶媒の存在下に行われる
ことを特徴とする前記の製造法にある。本発明の全く特
定の主題は、使用する溶媒がフェニルオキシド又はトリ
グリムであることを特徴とする前記の製造法にある。

【００５０】前記の所望化合物の製造法は、加圧下に又
は大気圧下に、好ましくは高温で行うことができる。従
って、本発明の主題は、反応を１００℃以上、好ましく
は１５０℃以上の温度で行うことを特徴とする前記の製
造法にある。さらに、本発明の特定の主題は、反応を２
時間以上行うことを特徴とする製造法にある。本発明の
全く特定の主題は、反応をトリグリム中で酸化第一銅の
存在下に２００℃以上の温度で且つ３時間以上行うこと
を特徴とする前記の製造法にある。

【００５１】本発明の主題である式（Ｉ）の化合物は、
有用な薬理学的性質を持っており、特にそれらはアンド
ロゲン受容体の上に結合し、抗アンドロゲン活性を有す
る。実験の部に示す試験はこれらの性質を例示する。

【００５２】これらの活性は本発明の式（Ｉ）の化合物
を主として下記の目的の薬剤として有用ならしめるもの
である。 １．それら自体で又はＬＨＲＨアナログとの組合せで前
立腺の腺腫及び新形成並びに前立腺の良性肥大の治療の
ため。また、それらは、アンドロゲン受容体を持つ良性
又は悪性腫瘍、特に乳房、皮膚、卵巣、膀胱、リンパ
系、腎臓及び肝臓の癌の治療に使用することができる。 ２．ざ瘡、脂漏過多、脱毛症又は多毛症のような皮膚病
の治療のため。従って、これらの化合物は、ざ瘡、脱毛
症又は多毛症の治療のために、それら自体で又はアゼラ
イン酸及びフシド酸の誘導体、エリスロマイシンのよう
な抗生物質、レチン酸の誘導体、並びに（５α，１７
β）−１，１−ジメチルエチル−３−オキソ−４−アザ
アンドロスタ−１−エン−１７−カルボキサミド（即ち
フィナステライド、「Ｍｅｒｃｋ」、第１１版）のよう
な５−レダクターゼ阻害剤との組合せで皮膚科において
使用することができる。また、それらは、脱毛症の治療
のためにミノキシジルのような毛髪の生長を刺激する物
質と併用することができる。

【００５３】また、前記の式（Ｉ）の化合物は、犬にお
ける攻撃性のような挙動障害、サーカム・アナラム（ｃ
ｉｒｃｕｍ ａｎａｌｕｍ）のようなアンドロゲン依存
性の病気及びアンドロゲン受容体を持つ腫瘍の治療のた
めに獣医学の分野で使用することができる。また、それ
らは、動物に薬物による去勢を生じさせるために使用す
ることができる。さらに、前記の式（Ｉ）の化合物は、
放射性誘導体（トリチウム、炭素１４、沃素１２５又は
弗素１８）としてアンドロゲン受容体のための特異的標
識として使用することができる。また、それらは、医学
的な心象での診断にも使用することができる。

【００５４】従って、本発明の主題は、前記の式（Ｉ）
の製薬上許容できる化合物、特に前記の式（Ｆ）の製薬
上許容できる化合物からなる薬剤にある。本発明の特定
の主題は、下記の化合物： ・４−（２，４−ジオキソ−１−（４−ヒドロキシブチ
ル）−８−オキサ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デ
カン−３−イル）−２−（トリフルオルメチル）ベンゾ
ニトリル、 ・４−（２，４−ジオキソ−１−（２−フルオルエチ
ル）−８−オキサ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デ
カン−３−イル）−２−（トリフルオルメチル）ベンゾ
ニトリル、 ・３−（４−シアノ−３−（トリフルオルメチル）フェ
ニル）−２，４−ジオキソ−８−オキサ−１，３−ジア
ザスピロ［４．５］デカン−１−アセトニトリル、 ・４−（２，４−ジオキソ−１−（４−ヒドロキシブチ
ル）−８−チア−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカ
ン−３−イル）−２−（トリフルオルメチル）ベンゾニ
トリル のいずれかよりなる薬剤にある。

【００５５】式（Ｉ）の化合物は、非経口的に、経口的
に、経舌的に、直腸経路で又は局所経路で投与すること
ができる。また、本発明の主題は、前記の薬剤の少なく
とも１種を活性成分として含有することを特徴とする製
薬組成物にある。これらの製薬組成物は、固体でも液体
でもよく、人の医薬として慣用されている製剤形状で、
例えば、溶液又は注射用懸濁液、錠剤、被覆錠剤、カプ
セル、シロップ、顆粒、座薬、軟膏、クリーム、ゲル及
びローションの形態で提供できる。また、これらの組成
物は、リポソームの形態で提供できる。これらの製薬形
態は通常の方法に従って製造される。活性成分は、これ
らの製薬組成物に通常使用される補助剤、例えばタル
ク、アラビアゴム、ラクトース、でんぷん、ステアリン
酸マグネシウム、ココアバター、水性若しくは非水性の
ビヒクル、動物性若しくは植物性の脂肪物質、パラフィ
ン誘導体、グリコール類、各種の湿潤、分散若しくは乳
化剤、保存剤と配合することができる。通常の薬用量
は、使用化合物、治療患者及び疾病によって変わるが、
例えば成人について経口投与で１日当たり１０ｍｇ〜５
００ｍｇであってよい。

【００５６】本発明の製造法の出発時に使用される式
（II）の化合物は、次式（Ａ） Ａｒ−ＮＨ₂ （Ａ） の相当するアミンに、Ｘが酸素原子を表わすときはホス
ゲンを作用させ、又はＸが硫黄原子を表わすときはチオ
ホスゲンを作用させて得ることができる。このような製
造の例は、ヨーロッパ特許ＥＰ０，４９４，８１９号に
示されている。Ａｒがフェニル基を表わすときは、この
タイプの化合物は仏国特許ＢＦ２，３２９，２７６号に
も記載されており、式（Ａ）のアミンはヨーロッパ特許
ＥＰ０，００２，８９２号又は仏国特許ＢＦ２，１４
２，８０４号に記載されている。

【００５７】式（Ｘ）の化合物は、知られているか又は
文献：Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．７５，４８４１
（１９５３）、ＢＥＩＬ Ｉ４ ５２６又はＪ．Ｏｒ
ｇ．Ｃｈｅｍ．２７，２９０１（１９６２）に記載の方
法に従って相当するシアンヒドリンから製造することが
できる。Ｒ'₃が水素原子と異なる式（Ｘ）の化合物は、
式（Ｉａ）の化合物に対する式Ｒ"₃−Ｈａｌの作用につ
いて前記したような条件下で２−シアノ−２−アミノプ
ロパンに式Ｒ"₃−Ｈａｌを作用させることにより得るこ
とができる。この種の製造の例は、参考文献：ジレク
他、Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍ
ｍ．５４（８），２２４８（１９８９）に記載されてい
る。

【００５８】前記の式（Ｉ')の化合物を製造するための
方法の出発時に使用される式(VIII)及び（IX）の化合物
は、知られているか又は商業的に入手でき、又は当業者
に知られた方法により製造することができる。式（IX）
の化合物の製造は、特に下記の文献又は特許に記載され
ている。 ・Ｚｈｕｒ．Ｐｒｅｋｌａｄ．Ｋｈｉｍ．２８，９６９
−７５（１９５５）（ＣＡ ５０，４８８１ａ，１９５
６） ・Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ４３，１７５３（１９８
７） ・Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５２，２４０７（１９８７） ・Ｚｈ．Ｏｒｇ．Ｋｈｉｍ．２１，２００６（１９８
５） ・Ｊ．Ｆｌｕｏｒ．Ｃｈｅｍ．１７，３４５（１９８
１） ・独国特許ＤＲＰ６３７，３１８号（１９３５） ・ヨーロッパ特許ＥＰ０，１３０，８７５号 ・日本公開ＪＰ８１−１２１，５２４号 ヒダントインの誘導体である式（IX）の化合物は、広く
使用されており、文献、例えば下記の文献に記載されて
いる。 ・Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．６７，Ｖｏ
ｌ．１９（４），ｐ．２０９−１６（１９６７） ・Ｋｈｉｍ．Ｆａｒｍ．Ｚｈ．６７，Ｖｏｌ．１
（５），ｐ．５１−２ ・独国特許２，２１７，９１４号 ・ヨーロッパ特許０，０９１，５９６号 ・Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ．Ｔｒａｎｓ．
１，ｐ．２１９−２１（１９７４）

【００５９】前記の式(III) の化合物、例えば後記の実
施例の製造の部において使用されたものは、商業的に入
手できるものである。例えば、下記のもの： ・４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボ
ニトリル ・４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カ
ルボニトリル ・４−アミノ−１−メチルピペリジン−４−カルボニト
リル

【００６０】また、本発明の主題は、新規な工業用化合
物としての、特に、前記の式（Ｉ）の化合物の製造用中
間体としての式（IV）及び（IX）の化合物（ここで、Ａ
ｒは前記の意味を有する。ただし、ハロゲン原子、シア
ノ、ニトロ、トリフルオルメチル及び遊離の、塩形成、
アミド化若しくはエステル化されたカルボキシ基のうち
から選択される２個の基により置換されたフェニル基は
除く。）にある。

【００６１】

【実施例】下記の実施例は本発明を例示するものであっ
て、それを何ら制限するものではない。製造例１ ：４−イソシアナト−２−（トリフルオルメチ
ル）ベンゾニトリル ０〜５℃に冷却した３３．６ｃｃのホスゲンのトルエン
溶液（１．９３Ｍ／ｌ）に、１０ｇの４−シアノ−３−
（トリフルオルメチル）アニリン（ヨーロッパ特許ＥＰ
０，００２，８９２号に記載）を３０ｃｃの酢酸エチル
に溶解してなる溶液を２０分間で添加する。この温度で
３０分間撹拌し、次いで２５℃に戻す。蒸留するまで加
熱し、蒸留された容積をトルエンで補いながら蒸留温度
が１１０℃になるまで行う。塩酸の放出が止まるまで還
流する（４時間３０分）。周囲温度に戻し、不溶物を不
活性雰囲気下に硫酸ナトリウムで乾燥し、１０ｍｌのト
ルエンで３回すすぎ、減圧乾燥する。不活性雰囲気下に
周囲温度に戻し、１１．６ｇの所期化合物（黄色シロッ
プ）を得た。 ＩＲスペクトル −Ｎ＝Ｃ＝Ｏ：２２６８ｃｍ^-1 −ＣＮ：２２３３ｃｍ^-1 製造例２ ：４−イソチオシアナト−２−（トリフルオル
メチル）ベンゾニトリル ２２ｃｃの蒸留水と１ｃｃのチオホスゲンとの溶液に、
２．２３ｇの１−トリフルオルメチル−４−アミノベン
ゾニトリル（ヨーロッパ特許ＥＰ０，００２，８９２号
に記載）をゆっくりと添加し、１時間撹拌し、クロロホ
ルムで抽出し、塩水で洗浄し、乾燥し、減圧下に蒸発さ
せる。３ｇの所期化合物を得た。

【００６２】例１：４−（４−イミノ−２−オキソ−８
−オキサ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３
−イル）−２−（トリフルオルメチル）ベンゾニトリル工程１ ：４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−
カルボニトリル ８ｍｌの水酸化アンモニウム、１．５８ｇの塩化アンモ
ニウム及び１．２３ｇのシアン化ナトリウムを続けて導
入し、得られた溶液を約−７℃の氷／メタノール浴中で
冷却し、２ｍｌのテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オ
ンを≦０℃の温度で添加し、反応媒体を周囲温度に上昇
させ、１８時間激しく撹拌する。塩化メチレンで３回抽
出し、塩水で洗浄し、乾燥した後、２．４９ｇの所期化
合物（半透明結晶）を得た。Ｍｐ＝約４６〜４７℃。 物理的分析 ＩＲ（ＣＨＣｌ₃ ）ｃｍ^-1 ＮＨ₂ ：３３９０−３３７４−３３２４ Ｃ≡Ｎ：２２２５ ＮＨ₂ ｄｅｆ：１６０５工程２ ：４−（４−イミノ−２−オキソ−８−オキサ−
１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−
２−（トリフルオルメチル）ベンゾニトリル 上記の工程１で得た８８３ｍｇの化合物を７ｍｌの１，
２−ジクロルエタンと０．３ｍｌのトリエチルアミンに
導入した。ヨーロッパ特許ＥＰ０，４９４，８１９号の
実施例７の製造の部に記載のようにして得た６．４ｍｌ
の生成物を約−７℃にもたらし、１５分間で滴下し、次
いで全体を周囲温度に戻す。反応媒体を１時間放置し、
蒸発乾固させ、塩化メチレン−アセトン（７／１）を溶
離剤として使用してシリカで精製する。このようにし
て、１．８５ｇの所期化合物（白色結晶）を得た。Ｍｐ
＝２４９〜２５０℃。 物理的分析 ＩＲ（ヌジョール）ｃｍ^-1 ＯＨ／ＮＨ：３３４０−３２９５ Ｃ≡Ｎ：２２４０ Ｃ＝Ｏ：１７５０ 共役系：１６７８−１６１２−１５７２−１５０８ 芳香族

【００６３】例２：４−（２，４−ジオキソ−８−オキ
サ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イ
ル）−２−（トリフルオルメチル）ベンゾニトリル １．６６ｇの例１の化合物を３０ｍｌのメタノール、１
０ｍｌのクロロホルム及び１０ｍｌの２Ｎ塩酸に導入
し、混合物を５０分間還流させ、１００ｍｌの水を添加
し、酢酸エチルで３回抽出する。有機相を塩水で洗浄
し、塩化メチレン−アセトン（８５−１５）を溶離剤と
して使用してシリカで精製する。得られた生成物を１０
０ｍｌのイソプロパノールに約７０℃で溶解し、ろ過
し、次いで濃縮し、１時間氷冷し、分離し、乾燥する。
このようにして、１．４２５ｇの所期化合物（白色結
晶）を得た。Ｍｐ＝１９２〜１９３℃。 物理的分析 ＩＲ（ヌジョール）ｃｍ^-1 吸収ＯＨ／ＮＨ Ｃ≡Ｎ：２２４０ Ｃ＝Ｏ：１７９０−１７３２ 芳香族：１６１４−１５８２−１５０６

【００６４】例３：４−（２，４−ジオキソ−１−（４
−ヒドロキシブチル）−８−オキサ−１，３−ジアザス
ピロ［４．５］デカン−３−イル）−２−（トリフルオ
ルメチル）ベンゾニトリル ５５ｍｇの５０％水素化ナトリウムを導入し、次いで３
４０ｍｇの例２の化合物及び２５ｍｌのジメチルスルホ
キシドを２５分間で滴下する。０．５ｍｌのジメチルス
ルホキシドですすぎ、水素の放出が止まってから２０分
後に０．４１ｇの４−ヨードブトキシトリメチルシラン
を添加し、全体を周囲温度で１８時間反応させる。次い
で反応媒体を１０ｍｌの水に注ぎ入れ、エーテルで４回
抽出する。有機相を水で、次いで塩水で洗浄し、乾燥
し、１０ｍｌのメタノールと１ｍｌの２Ｎ塩酸との混合
物で溶解する。３０分後に、混合物を２０ｍｌの飽和塩
化ナトリウム溶液中に注ぎ入れ、クロロホルムで３回抽
出し、次いで乾燥する。溶離剤として塩化メチレン−ア
セトン（８−２）を使用してシリカで精製し、３６９ｍ
ｇの所期化合物（脆い白色フォーム）を得た。 物理的分析 ＩＲ（ＣＨＣｌ₃ ）ｃｍ^-1 ＯＨ：３６２６−３４８５ Ｃ≡Ｎ：２２３５ Ｃ＝Ｏ：１７７５−１７２１ 芳香族：１６１５−１６０２−１５７７−１５０５

【００６５】例４：４−（２，４−ジオキソ−１−（２
−ヒドロキシエチル）−８−オキサ−１，３−ジアザス
ピロ［４．５］デカン−３−イル）−２−（トリフルオ
ルメチル）ベンゾニトリル ８２ｍｇの５０％水素化ナトリウム、５１０ｍｇの例２
の化合物及び４ｍｌのジメチルスルホキシドを混合し、
次いで０．５ｍｌのジメチルスルホキシドですすぎ、水
素の放出が止まってから２０分後に５７２ｍｇの２−ヨ
ードエトキシジメチルｔ−ブチルシランを一度に添加
し、溶液を４０℃に１時間３０分、次いで周囲温度に１
８時間もたらす。反応媒体を０．２ｇの燐酸モノカリウ
ムを含有する４０ｍｌの水中に注ぎ入れ、エーテルで４
回抽出し、抽出物を水で、次いで塩水で洗浄し、乾燥す
る。溶離剤として塩化メチレン−酢酸エチルを使用して
シリカで精製する。残留物を１６ｍｌのメタノール及び
３ｍｌの２Ｎ塩酸で溶解させ、４０℃に４０分間加熱す
る。得られた混合物を５０ｍｌの重炭酸ナトリウム溶液
に注ぎ入れ、クロロホルムで３回抽出し、抽出物を塩水
で洗浄し、乾燥する。溶離剤として塩化メチレン−アセ
トン（８−２）を使用してシリカで精製し、４５１ｍｇ
の所期化合物（白色結晶）を得た。Ｍｐ＝１９６〜１９
７℃。 物理的分析 ＩＲ（ヌジョール）ｃｍ^-1 ＯＨ／ＮＨ：３４５０ Ｃ≡Ｎ：２２４０ ＞Ｃ＝Ｏ：１７７５−１７１８ 芳香族：１６１５−１５７６−１５０８

【００６６】例５：４−（２，４−ジオキソ−１−（３
−ヒドロキシプロピル）−８−オキサ−１，３−ジアザ
スピロ［４．５］デカン−３−イル）−２−（トリフル
オルメチル）ベンゾニトリル １０９ｍｇの５０％水素化ナトリウム、５１０ｍｇの例
２の化合物及び４ｍｌのジメチルスルホキシドから出発
して例４におけるように操作を行い、０．５ｍｌのジメ
チルスルホキシドですすぎ、次いで水素の放出が止まっ
てから２０分後に１．００４ｇの３−ブロムプロポキシ
ジフェニルｔ−ブチルシランを添加し、溶液を約５０℃
にする。例４におけるように操作し、溶液を３０ｍｌの
メタノール、１０ｍｌの２Ｎ塩酸及び１０ｍｌのクロロ
ホルムで溶解し、還流させる。溶離剤として塩化メチレ
ン−アセトン（８−２）を使用してシリカで精製した
後、４４１ｍｇの所期化合物（白色結晶）を得た。Ｍｐ
＝１５５〜１５６℃。 物理的分析 ＩＲ（ヌジョール）ｃｍ^-1 一般的吸収ＮＨ／ＯＨ Ｃ≡Ｎ：２２４０ ＞Ｃ＝Ｏ：１７７８−１７１４ 芳香族：１６１８−１５８０−１５３９−１５１１

【００６７】例６：３−（４−シアノ−３−（トリフル
オルメチル）フェニル）−２，４−ジオキソ−８−オキ
サ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−ブタ
ン酸エチル １２３ｍｇの５０％水素化ナトリウム、５１０ｍｇの例
２の化合物及び３．５ｍｌのジメチルスルホキシドから
出発して例３におけるように操作を行い、０．５ｍｌの
ジメチルスルホキシドですすぎ、次いで水素の放出が止
まってから１５分後に４５４ｍｇの４−ブロム酪酸エチ
ルを添加し、溶液を４０℃に５０分間もたらす。これを
０．４ｇの燐酸モノカリウムを含有する４０ｍｌの水中
に注ぎ入れ、エーテルで４回抽出し、有機相を水、次い
で塩水で洗浄し、乾燥し、溶離剤として塩化メチレン−
酢酸エチル（８５−１５）を使用してシリカで精製す
る。このようにして、５８４ｍｇの所期化合物（白色結
晶）を得た。Ｍｐ＝１２９〜１３０℃。 物理的分析 ＩＲ（ＣＨＣｌ₃ ）ｃｍ^-1 Ｃ≡Ｎ：２２３０ ＞Ｃ＝Ｏ：１７７６−１７２２ 芳香族：１６１４−１５７５−１５０５

【００６８】例７：３−（４−シアノ−３−（トリフル
オルメチル）フェニル）−２，４−ジオキソ−８−オキ
サ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−ブタ
ン酸 ５２２ｍｇの例６の化合物と２０ｍｌのメタノールを混
合し、その溶液を３０℃に加熱し、周囲温度に戻し、次
いで２ｍｌの２Ｎ苛性ソーダ液を添加し、反応媒体を４
時間３０分放置し、次いで３０ｍｌの水中に注ぎ入れ、
ｐＨ２〜３に調節する。酢酸エチルで３回抽出し、有機
相を水、次いで塩水で洗浄し、乾燥し、溶離剤として塩
化メチレン−メタノール（９−１）を使用してシリカで
精製し、次いで０．２ｍｌのイソプロパノール、５ｍｌ
のエーテル中で擦り砕くことにより固化させる。このよ
うにして、３４５ｍｇの所期化合物（白色結晶）を得
た。Ｍｐ＝１５１〜１５２℃。 物理的分析 ＩＲ（ヌジョール）ｃｍ^-1 複合吸収ＮＨ／ＯＨ Ｃ≡Ｎ：２２４０ ＞Ｃ＝Ｏ：１７８０−１７２０ 芳香族：１６１５−１５８１−１５１０

【００６９】例８：３−（４−メトキシフェニル）−８
−オキサ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−
２，４−ジオン 例１の工程１で得た３８０ｍｇの化合物、４ｍｌの１，
２−ジクロルエタン及び０．２５ｍｌのトリエチルアミ
ンより出発して、例１の工程２におけるように操作を行
い、−５℃にもたらし、次いで４５０ｍｇのイソシアン
酸４−メトキシフェニルを滴下し、次いで１ｍｌの１，
２−ジクロルエタンですすぎ、反応媒体を周囲温度に上
昇させる。１時間後に、分離を行い、次いで乾燥し、２
０ｍｌのメタノール、６ｍｌのクロロホルム及び６ｍｌ
の２Ｎ塩酸で溶解し、得られた溶液を２時間還流させ
る。溶液を濃縮し、濃厚液を３０ｍｌの水で溶解し、酢
酸エチルで５回抽出し、有機相を５０％重炭酸ナトリウ
ム液により、次いで塩水で洗浄し、乾燥し、溶離剤とし
て塩化メチレン−アセトン（８５−１５）を使用してシ
リカで精製する。４９３ｍｇの所期化合物（白色結晶）
を得た。Ｍｐ＝２５３〜２５４℃。 物理的分析 ＩＲ（ヌジョール）ｃｍ^-1 吸収領域ＯＨ／ＮＨ Ｃ＝Ｏ：１７７４−１７１５ 芳香族：１６０９−１５９０−１５１８

【００７０】例９：４−（２，４−ジオキソ−１−（２
−フルオルエチル）−８−オキサ−１，３−ジアザスピ
ロ［４．５］デカン−３−イル）−２−（トリフルオル
メチル）ベンゾニトリル ５５ｍｇの５０％水素化ナトリウムを導入し、３４０ｍ
ｇの例２の化合物及び３ｍｌのジメチルスルホキシドを
約２０分間で滴下し、溶液を０．２ｍｌのジメチルスル
ホキシドですすぐ。水素の放出が止まってから２０分後
に、０．１ｇの１−ブロム−２−フルオルエタンを添加
し、全体を５０℃に１時間２０分加熱する。反応媒体を
０．２ｇの燐酸モノカリウムを含有する１０ｍｌの氷冷
水中に注ぎ入れ、エーテルで５回抽出する。有機相を水
で、次いで塩水で洗浄し、乾燥する。残留物を溶離剤と
して塩化メチレン−アセトン（８５−１５）を使用して
シリカで精製し、次いで乾燥し、イソプロパノールから
結晶化する。このようにして、２８１ｍｇの所期化合物
（白色結晶）を得た。Ｍｐ＝１９２〜１９３℃。 物理的分析 ＩＲ（ＣＨＣｌ₃ ）ｃｍ^-1 Ｃ＝Ｏ：１７７７−１７２３ Ｃ≡Ｎ：２２３８ 芳香族：１６１６−１５７６−１５０５

【００７１】例１０：３−（４−シアノ−３−（トリフ
ルオルメチル）フェニル）−２，４−ジオキソ−８−オ
キサ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−ア
セトニトリル ５５ｍｇの５０％水素化ナトリウムを導入し、３４０ｍ
ｇの例２の化合物及び２．５ｍｌのジメチルスルホキシ
ドを２０分間滴下し、反応媒体を０．５ｍｌのジメチル
スルホキシドですすぐ。水素の放出が止まってから１５
分後に、０．１ｍｌのブロムアセトニトリルを添加し、
反応媒体１時間放置する。次いでこれを約０．３ｇの燐
酸モノカリウムを含有する１５ｍｌの水中に注ぎ入れ、
酢酸エチルで３回抽出し、抽出物を水で、次いで塩水で
洗浄し、乾燥し、溶離剤として塩化メチレン−アセトン
（８５−１５）を使用してシリカで精製する。得られた
樹枝状物を１５ｍｌの塩化メチレンと３０ｍｌのイソプ
ロパノールとの混合物に約４０℃で溶解し、次いで結晶
化が起こるまで濃縮を行う。このようにして、２６７ｍ
ｇの所期化合物（白色結晶）を得た。Ｍｐ＝２１０〜２
１１℃。 ＩＲ（ヌジョール）ｃｍ^-1 Ｃ≡Ｎ：２２３８ ＞Ｃ＝Ｏ：１７８２−１７３０ 芳香族：１６１２−１５７０−１５０４

【００７２】例１１：３−（４−メチルチオフェニル）
−８−オキサ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン
−２，４−ジオン ３８０ｍｇのイソシアン酸４−メチルチオフェニル、４
ｍｌの１，２−ジクロルエタン及び０．１５ｍｌのトリ
エチルアミンより出発して、例８におけるように操作を
行う。このようにして、５１３ｍｇの所期化合物を得
た。Ｍｐ＝２５６〜２５７℃。 物理的分析 ＩＲ（ヌジョール）ｃｍ^-1 吸収領域ＯＨ／ＮＨ ＞Ｃ＝Ｏ：１７７６−１７２０ 芳香族：１５００

【００７３】例１２：４−（４−イミノ−２−オキソ−
８−チア−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３
−イル）−２−（トリフルオルメチル）ベンゾニトリル工程１ ：４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−
４−カルボニトリル ８ｍｌの水酸化アンモニウム、１．５８ｇの塩化アンモ
ニウム及び１．２３ｇのシアン化ナトリウム、２．５１
ｇのテトラヒドロ−４Ｈ−チオピラン−４−オンから出
発して、例１の工程１におけるいように操作し、全体を
周囲温度で１８時間撹拌する。塩化メチレンで３回抽出
し、次いで塩水で洗浄し、乾燥する。２．８８ｇの所期
化合物（白色結晶）を得た。Ｍｐ＝５１〜５２℃。 物理的分析 ＩＲ（ＣＨＣｌ₃ ）ｃｍ^-1 ＮＨ₂ ：３３９８−３３８１−３３２１ ＮＨ₂ ｄｅｆ：１６１７−１５８４ Ｃ≡Ｎ：２２２５工程２ ：４−（４−イミノ−２−オキソ−８−チア−
１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−
２−（トリフルオルメチル）ベンゾニトリル 上記の工程１で得た１．４２ｍｇの化合物、１４ｍｌの
１，２−ジクロルエタン及び０．５ｍｌのトリエチルア
ミンから出発して、例１の工程２におけるように操作を
行う。反応媒体を−１０℃〜−５℃の間の温度に約２０
分間もたらし、ヨーロッパ特許ＥＰ０，４９４，８１９
号の実施例７の製造の部に記載のようにして得た９．１
ｍｌの生成物を添加し、次いで全体を周囲温度に戻す。
反応媒体を１時間２０分放置し、次いで乾燥し、塩化メ
チレン−アセトン（９−１）を溶離剤として使用してシ
リカで精製する。このようにして、２．４９ｇの所期化
合物（白色結晶）を得た。Ｍｐ＝２２６〜２２７℃。 物理的分析 ＩＲ（ヌジョール）ｃｍ^-1 ＮＨ：３３３０−３２５０−３２１０−３１７０−３１
２０ Ｃ≡Ｎ：２２４０ Ｃ＝Ｏ：１７５０ Ｃ＝Ｎ：１６７５−１６５８ 芳香族：１６１２−１５７２−１５１０

【００７４】例１３：４−（２，４−ジオキソ−８−チ
ア−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イ
ル）−２−（トリフルオルメチル）ベンゾニトリル ２．３４ｇの例１２の化合物、２５ｍｌのメタノール及
び５ｍｌのクロロホルムから出発して、例２におけるよ
うに操作を行い、４．５ｍｌの２Ｎ塩酸を添加し、反応
媒体を１時間還流させる。溶離剤として塩化メチレン−
アセトン（９５−５）を使用してシリカで精製した後、
イソプロパノールから再結晶する。このようにして、３
６８ｍｇの所期化合物（白色結晶）を得た。Ｍｐ＝２０
９〜２１０℃。 物理的分析 ＩＲ（ヌジョール）ｃｍ^-1 ＯＨ／ＮＨ：３３４０ Ｃ≡Ｎ：２２４５ ＞Ｃ＝Ｏ：１７８１−１７３６ 芳香族：１６１２−１５７６−１５０８

【００７５】例１４：４−（２，４−ジオキソ−１−
（４−ヒドロキシブチル）−８−チア−１，３−ジアザ
スピロ［４．５］デカン−３−イル）−２−（トリフル
オルメチル）ベンゾニトリル ５５ｍｇの５０％水素化ナトリウムから出発して例３に
おけるように操作を行い、３５５ｍｇの例１３の化合物
及び２．５ｍｌのジメチルスルホキシドを約２０分間で
滴下し、溶液を０．５ｍｌのジメチルスルホキシドです
すぐ。水素の放出が止まってから２０分後に、０．４１
ｇの４−ヨードブトキシトリメチルシランを添加する。
反応媒体を０．１ｇの燐酸モノカリウムを含有する１０
ｍｌの水中に注ぎ入れ、エーテルで３回抽出し、有機相
を水で、次いで塩水で洗浄し、乾燥する。生じた生成物
を１０ｍｌのメタノール、１ｍｌの２Ｎ塩酸で溶解し、
３０分間放置し、３０ｍｌの５０％塩化ナトリウム溶液
中に注ぎ入れ、酢酸エチルで３回抽出し、次いで抽出物
を塩水で洗浄し、乾燥する。溶離剤として塩化メチレン
−アセトン（９−１）を使用してシリカで精製し、この
ようにして、３１７ｍｇの所期化合物（白色結晶）を得
た。Ｍｐ＝１３９〜１４０℃。 物理的分析 ＩＲ（ＣＨＣｌ₃ ）ｃｍ^-1 ＯＨ：３６２８ Ｃ≡Ｎ：２２３５ ＞Ｃ＝Ｏ：１７７４−１７２２ 芳香族：１６１５−１６０１−１５０５

【００７６】例１５：４−（２，４−ジオキソ−８，８
−ジオキシド−８−チア−１，３−ジアザスピロ［４．
５］デカン−３−イル）−２−（トリフルオルメチル）
ベンゾニトリル ３５５ｍｇの例１２の化合物及び４ｍｌの塩化メチレン
を混合し、９９０ｍｇのｍ−クロル過安息香酸と２０ｍ
ｌの塩化メチレンを２２〜２５℃で２０分間で添加し、
得られた溶液を１ｍｌの塩化メチレンですすぐ。それを
１時間放置し、１５ｍｌのチオ硫酸ナトリウムを添加
し、１０分間激しく撹拌する。次いで１５ｍｌの重炭酸
ナトリウム飽和溶液を添加し、次いで酢酸エチルで３回
洗浄し、水で、次いで塩水で洗浄し、乾燥する。残留物
を溶離剤として塩化メチレン−アセトン（９５−５）を
使用してシリカで精製し、次いでイソプロパノールで結
晶化させる。このようにして、３６５ｍｇの所期化合物
（白色結晶）を得た。Ｍｐ＝２５７〜２５８℃。 物理的分析 ＩＲ（ヌジョール）ｃｍ^-1 Ｃ≡Ｎ：２２３５ ＞Ｃ＝Ｏ：１７９０−１７３５ ＳＯ₂ ：１２９７−１１３３ 芳香族：１６１３−１５７５−１５０８

【００７７】例１６：４−（２，４−ジオキソ−８−オ
キシド−８−チア−１，３−ジアザスピロ［４．５］デ
カン−３−イル）−２−（トリフルオルメチル）ベンゾ
ニトリル（異性体 "Ａ" ） ３５５ｍｇの例１３の化合物、２０ｍｌのメタノール及
び４ｍｌのメタ過沃素酸ナトリウム水溶液を混合し、還
流させる。メタノールを蒸発させ、残留物を２０ｍｌの
水で溶解し、酢酸エチルで４回抽出し、有機相を塩水で
洗浄し、乾燥する。溶離剤として塩化メチレン−メタノ
ール（９５−５）を使用してシリカで精製し、９００ｍ
ｇの異性体 "Ａ" スルホキシドを集めた。これをアセト
ンから再結晶し、２９２ｍｇの所期化合物（以下、異性
体 "Ａ" という）を得た。Ｍｐ＝２６０〜２７７℃。 物理的分析 ＩＲ（ヌジョール）ｃｍ^-1 一般的吸収ＮＨ／ＯＨ Ｃ≡Ｎ：２２３５ ＞Ｃ＝Ｏ：１７８９−１７２５ Ｓ→Ｏ：１０１０ 芳香族：１６１２−１５７２−１５０９

【００７８】例１７：４−（２，４−ジオキソ−８−オ
キシド−８−チア−１，３−ジアザスピロ［４．５］デ
カン−３−イル）−２−（トリフルオルメチル）ベンゾ
ニトリル（異性体 "Ｂ" ） 例１６におけるように操作を行い、溶離剤として塩化メ
チレンメタノール（９−１）を使用してシリカで精製す
る。８０ｍｇの異性体 "Ｂ" スルホキシドを得た。これ
をアセトンから再結晶し、このようにして７２ｍｇの所
期化合物（以下、異性体 "Ｂ" という）を得た。Ｍｐ＝
２９５℃。 物理的分析 ＩＲ（ヌジョール）ｃｍ^-1 吸収ＮＨ／ＯＨ Ｃ≡Ｎ：２２４０ ＞Ｃ＝Ｏ：１７９７−１７３０ Ｓ→Ｏ：１０１５ 芳香族：１６１８−１５８０−１５０９

【００７９】例１８：３−（４−シアノ−３−（トリフ
ルオルメチル）フェニル）−２，４−ジオキソ−８−チ
ア−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−ブタ
ン酸エチル ９６ｍｇの５０％水素化ナトリウムから出発して例６に
おけるように操作を行い、３９０ｍｇの例１３の化合物
及び３．５ｍｌのジメチルスルホキシドを約２０分間で
導入し、溶液を０．５ｍｌのジメチルスルホキシドです
すぐ。水素の放出が止まってから２０分後に、３７０ｍ
ｇの４−ブロム酪酸エチルを添加し、溶液を４０℃に１
時間もたらす。これを０．１ｇの燐酸モノカリウムを含
有する１５ｍｌの水中に注ぎ入れ、エーテルで４回抽出
し、有機相を水、次いで塩水で洗浄し、乾燥する。溶離
剤として塩化メチレン−酢酸エチル（９５−５）を使用
してシリカで精製した後、４４９ｍｇの所期化合物（脆
い白色フォーム）を得た。 物理的分析 ＩＲ（ＣＨＣｌ₃ ）ｃｍ^-1 Ｃ≡Ｎ：２２３６ ＞Ｃ＝Ｏ：１７７４−１７２３ 芳香族：１６１５−１５７５−１５０５

【００８０】例１９：３−（４−シアノ−３−（トリフ
ルオルメチル）フェニル）−２，４−ジオキソ−８−チ
ア−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−ブタ
ン酸 ４４０ｍｇの例１８の化合物、２０ｍｌのメタノール及
び２ｍｌの２Ｎ苛性ソーダ液から出発して、例７におけ
るように操作を行い、周囲温度で３時間３０分撹拌し、
３ｍｌの２Ｎ塩酸を添加する。溶離剤として塩化メチレ
ン−メタノール（９５−５）を使用してシリカで精製
し、３４６ｍｇの所期化合物（白色結晶）を得た。Ｍｐ
＝１９７〜１９８℃。 物理的分析 ＩＲ（ヌジョール）ｃｍ^-1 Ｃ≡Ｎ：２２３５ ＞Ｃ＝Ｏ：１７７０−１７２５ 酸：１７１０ 芳香族：１６１５−１５７５−１５０５

【００８１】例２０：４−（４−イミノ−８−メチル−
２−チオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］
デカン−３−イル）−２−（トリフルオルメチル）ベン
ゾニトリル工程１ ：４−アミノ−１−メチルピペリジン−４−カル
ボニトリル ８ｍｌの水酸化アンモニウム、１．５８ｇの塩化アンモ
ニウム及び１．２３ｇのシアン化ナトリウムから出発し
て、例１の工程１におけるように操作を行い、２．５ｍ
ｌの１−メチルピペリドンを添加する。周囲温度で１８
時間撹拌し、次いでクロロホルムで３回抽出し、次いで
有機相を塩水で洗浄し、乾燥する。このようにして２．
４１ｇの所期化合物（オレンジ色−黄色シロップ）を得
た。 物理的分析 ＩＲ（ＣＨＣｌ₃ ）ｃｍ^-1 ＮＨ₂ ：３３７８−３３２０ Ｃ≡Ｎ：２２２６ ＮＨ₂ ｄｅｆ：１６０２工程２ ：４−（４−イミノ−８−メチル−２−チオキソ
−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−
イル）−２−（トリフルオルメチル）ベンゾニトリル 上記の工程１で得た１４０ｍｇの化合物、１．５ｍｌの
１，２−ジクロルエタン及び０．１ｍｌのトリエチルア
ミンから出発して、例１の工程２におけるように操作を
行う。ヨーロッパ特許ＥＰ０，４９４，８１９号の実施
例１１の製造の部に記載のようにして得た２３０ｍｇの
化合物及び１．５ｍｌの１，２−ジクロルエタンを滴下
する。反応媒体を２時間放置し、次いで蒸発乾固させ、
残留物を塩化メチレン−アセトン（８−２）を溶離剤と
して使用してシリカで精製する。このようにして、３１
５ｍｇの所期化合物（アイボリー色結晶）を得た。Ｍｐ
＞２６４℃。 物理的分析 ＩＲ（ヌジョール）ｃｍ^-1 ＮＨ：３１９０ Ｃ≡Ｎ：２２４０ ＞Ｃ＝ＮＨ：１７００−１６８８−１６７８ 芳香族：１６１８−１５８０−１５１８−１５０５

【００８２】例２１：４−（８−メチル−４−オキソ−
２−チオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］
デカン−３−イル）−２−（トリフルオルメチル）ベン
ゾニトリル ３００ｍｇの例２０の化合物、６ｍｌのメタノール及び
１．５ｍｌの２Ｎ塩酸を混合し、１時間還流させ、次い
で周囲温度に戻し、反応媒体を２０ｍｌの５０％水酸化
アンモニウム液中に注ぎ入れ、塩化ナトリウムを飽和さ
せ、酢酸エチルで３回抽出し、抽出物を乾燥する。溶離
剤として塩化メチレン−メタノール（９−１）を使用し
てシリカで精製する。このようにして、２６０ｍｇの所
期化合物（白色結晶）を得た。Ｍｐ＝２２９〜２３０
℃。 物理的分析 ＩＲ（ヌジョール）ｃｍ^-1 ＯＨ／ＮＨ：３３３０−３３４０＋会合 Ｃ≡Ｎ：２２３６ Ｃ＝Ｏ：１７５７ 芳香族：１６１４−１５８０−１５１４−１５０２

【００８３】例２２：４−（４−イミノ−８−メチル−
２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デ
カン−３−イル）−２−（トリフルオルメチル）ベンゾ
ニトリル 例２０の工程１で得た１５３ｍｇの化合物、１．５ｍｌ
の１，２−ジクロルエタン及び０．１ｍｌのトリエチル
アミンから出発して、例２０の工程２におけるように操
作を行い、得られた溶液を氷冷水浴に入れ、ヨーロッパ
特許ＥＰ０，４９４，８１９号の実施例７の製造の部に
記載のようにして得た１ｍｌの生成物を添加し、全体を
周囲温度に戻す。反応媒体を１時間放置し、乾燥し、残
留物を塩化メチレン−メタノール（７−３）を溶離剤と
して使用してシリカで精製する。このようにして、２７
７ｍｇの所期化合物（白色結晶）を得た。Ｍｐ＝１９９
〜２００℃。 物理的分析 ＩＲ（ヌジョール）ｃｍ^-1 ＮＨ：３２９０−３２４０−３１３０ Ｃ≡Ｎ：２２２４ Ｃ＝Ｏ：１７４６ Ｃ＝ＮＨ：１６７７−１６６９ 芳香族：１６０９−１５６８−１５１２

【００８４】例２３：４−（２，４−ジオキソ−８−メ
チル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−
３−イル）−２−（トリフルオルメチル）ベンゾニトリ
ル ３ｇの例２２の化合物、７０ｍｌのメタノール及び１７
ｍｌの２Ｎ塩酸より出発して、例２におけるように操作
を行い、得られた溶液を１時間３０分還流させる。次い
でこれを２００ｍｌの水酸化アンモニウムと１００ｇの
塩化ナトリウム飽和氷冷水との混合物中に注ぎ入れ、酢
酸エチルで４回抽出し、抽出物を塩水で洗浄し、乾燥
し、溶離剤として塩化メチレン−メタノール（９−１）
を使用してシリカで精製する。塩化メチレン−イソプロ
ピルエーテルから結晶化した後、２．１２ｇの所期化合
物（白色結晶）を得た。Ｍｐ＝１８８〜１８９℃。 物理的分析 ＩＲ（ＣＨＣｌ₃ ）ｃｍ^-1 ＝Ｃ−ＮＨ：３４４５ Ｃ≡Ｎ：２２３０ ＞Ｃ＝Ｏ：１７８９−１７２９ 芳香族：１６１４−１５７６−１５０５

【００８５】例２４：４−（８，８−ジメチル−２，４
−ジオキソ−７，９−ジオキサ−１，３−ジアザスピロ
［４．５］デカン−３−イル）−２−（トリフルオルメ
チル）ベンゾニトリル工程１ ：１，３−ビス［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
−２−イル）オキシ］−２−プロパノン ９ｇの２，５−ジヒドロキシ−１，４−ジオキサン−
２，５−ジメタノールを６０ｍｌのジオキサンに導入
し、懸濁液を約７０℃に１５分間もたらし、次いで周囲
温度に戻す。次いで２０ｍｌの３，４−ジヒドロ−２Ｈ
−ピランと３００ｍｇのｐ−トルエンスルホン酸一水塩
を添加し、温度を約４０℃に保持し、次いで反応媒体を
周囲温度で終夜放置する。次いでこれを３００ｍｌの重
炭酸ナトリウム飽和溶液と１０ｍｌのトリエチルアミン
との混合物中に注ぎ入れ、塩化メチレンで４回抽出す
る。有機相を塩水で洗浄し、乾燥する。溶離剤としてシ
クロ酢酸エチル／トリエチルアミン（８／２）を使用し
てシリカに通すことにより精製した後、１７ｇの所期化
合物（淡黄色シロップ）を得た。 物理的分析 ＩＲ（ＣＨＣｌ₃ ）ｃｍ^-1 ＯＨの不存在 Ｏ＝Ｃ：１７３６

【００８６】工程２：２−アミノ−３−（（テトラヒド
ロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−２−（（（テ
トラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチ
ル）プロパンニトリル 上記工程１で得た５．６ｇの化合物を８ｍｌの水酸化ア
ンモニウム中に導入し、この混合物を約−５℃にもたら
し、１．５８ｇの塩化アンモニウム及び１．２３ｇのシ
アン化ナトリウムを続けて添加し、全体を約４０分間で
周囲温度に戻し、次いで終夜撹拌しながら４０℃±５℃
に加熱する。反応媒体を周囲温度に戻し、クロロホルム
で３回抽出し、有機相を塩水で洗浄し、乾燥する。溶離
剤としてシクロ酢酸エチル／トリエチルアミン（３／
７）を使用してシリカで精製した後、４．４１ｇの所期
化合物（淡黄色シロップ）を得た。 物理的分析 ＩＲ（ＣＨＣｌ₃ ）ｃｍ^-1 −ＣＮ：２２３５ ＮＨ₂ ：３３９０−３３１７

【００８７】工程３：４−（５−イミノ−２−オキソ−
４，４−ビス（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−
イル）オキシ）メチル）−１−イミダゾリジニル）−２
−（トリフルオルメチル）ベンゾニトリル 上記工程２で得た５７０ｍｇの化合物を５ｍｌのイソプ
ロピルエーテル及び０．２８ｍｌのトリエチルアミンに
導入し、この混合物を−３０℃にもたらし、次いで１，
２−ジクロルエタン溶液（１８．４ｇ％ｇ）と製造例１
で得た２．３２ｇの化合物を１時間にわたり添加する。
次いで、４ｍｌの塩化メチレンを添加し、次いで反応媒
体を周囲温度に戻し、約２時間放置し、乾燥する。溶離
剤として塩化メチレン／アセトン（９／１）を使用して
シリカで精製した後、７００ｍｇの所期化合物を得た。 物理的分析 ＩＲ（ＣＨＣｌ₃ ）ｃｍ^-1 ＮＨ：３４４２−３３１７ −ＣＮ：２２３５ Ｃ＝Ｏ：１７５７ Ｃ＝Ｎ：１６７０ 芳香族：１６１４−１５７５−１５０５

【００８８】工程４：４−（４，４−ビス（ヒドロキシ
メチル）−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）
−２−（トリフルオルメチル）ベンゾニトリル 上記の工程３で得た３００ｍｇの化合物を３ｍｌのメタ
ノールと１．５ｍｌの２Ｎ塩酸中に導入し、この混合物
を１時間３０分還流させる。次いでこれを周囲温度に戻
し、５ｍｌの重炭酸ナトリウム液中に注ぎ入れ、酢酸エ
チルで４回抽出し、次いで抽出物を塩化ナトリウム飽和
溶液で洗浄し、乾燥する。溶離剤として塩化メチレン−
メタノール（９−１）を使用してシリカで精製する。得
られた生成物を２０ｍｌのイソプロパノールで還流下に
溶解し、次いで濃縮し、２２５ｍｇの所期化合物（白色
結晶）を得た。Ｍｐ＝２０７〜２０８℃。 物理的分析 ＩＲ（ヌジョール）ｃｍ^-1 ＯＨ／ＮＨ：３５２５−３３６５−３２５０ ＣＮ：２２４０ Ｃ＝Ｏ：１７７８−１７３８ 芳香族：１６１８−１５７８−１５０６

【００８９】工程５：４−（８，８−ジメチル−２，４
−ジオキソ−７，９−ジオキサ−１，３−ジアザスピロ
［４．５］デカン−３−イル）−２−（トリフルオルメ
チル）ベンゾニトリル 上記の工程４で得た０．３２９ｇの化合物、０．５ｍｌ
の２，２−ジメトキシプロパン、０．０２ｇのｐ−トル
エンスルホン酸及び５ｍｌのアセトンを混合し、４時間
撹拌しながら放置し、次いで混合物を重炭酸ナトリウム
溶液により加水分解し、酢酸エチルで抽出する。有機相
を集め、水洗し、乾燥し、ろ過し、濃縮する。塩化メチ
レン−アセトン（９５−５）を溶離剤として使用してシ
リカでクロマトグラフィーする。イソプロパノールから
再結晶した後、０．２４０ｇの所期化合物（白色結晶）
を得た。Ｍｐ＝２０３℃。 物理的分析 ＩＲ（ヌジョール）ｃｍ^-1 ＣＮ：２２４０ Ｃ＝Ｏ：１７８２−１７３０ 芳香族：１６１５−１５８０−１５０７

【００９０】例２５ 下記の処方を有する錠剤を調製した。 ・例３の化合物：１００ｍｇ ・補助剤：１錠３００ｍｇとするのに要する量 （補助剤の詳細：ラクトース、でんぷん、タルク、ステ
アリン酸マグネシウム）

【００９１】本発明の化合物の薬理学的研究 アンドロゲン受容体に対する本発明の化合物の親和性の
研究 ２４時間前に去勢した体重１８０〜２００ｇの雄のスプ
ラーグ・ダウレイＥＯＰＳラットを殺し、前立腺を切除
し、秤量し、ポッターガラスにより、緩衝溶液（１０ｍ
Ｍトリス）（０．２５Ｍのシュクロース、０．１ｍＭの
ＰＭＳＦ（弗化フェニルメタンスルホニル）、２０ｍＭ
のモリブデン酸ナトリウム、ＨＣｌ、ｐＨ７．４）（直
ちに使用するためにこれに２ｍＭのＤＴＴ（ＤＬ−ジチ
オトレイット）を添加する）中で、緩衝液８ｍｌ当たり
１ｇの組織の割合で、０℃でホモジナイズする。次い
で、ホモジネートを０℃で２０９，０００Ｇで３０分間
超遠心分離する。得られた上層液（＝シトゾル）の一定
量を、一定濃度（Ｔ）のトリチウム化テストステロンと
共に増大する濃度（０〜２５００×１０^-9Ｍ）の未標識
テストステロンか又は被検化合物のいずれかの存在下に
０℃で３０分間及び２４時間インキュベーションする。
次いで、結合したトリチウム化テストステロンの濃度
（Ｂ）を各インキュベートについて炭素−デキストラン
への吸着法により測定する。 ・相対的結合親和性（ＲＢＡ）の計算 ２本の曲線、即ち、未標識参照ホルモンの濃度の対数の
関数としての結合したトリチウム化ホルモンの％Ｂ／Ｔ
及び未標識被検化合物の濃度の対数の関数としてのＢ／
Ｔをプロットする。方程式Ｉ₅₀＝（Ｂ／Ｔ_max ＋Ｂ／Ｔ
_min ）／２の直線を決定する。ここで、Ｂ／Ｔ_max はト
リチウム化ホルモンのインキュベーションの間に濃度
（Ｔ）において結合したこのトリチウム化ホルモンの％
であり、Ｂ／Ｔ_min はトリチウム化ホルモンのインキュ
ベーションの間に大過剰の未標識ホルモン（２５００×
１０^-9Ｍ）の存在下に濃度（Ｔ）において結合したこの
トリチウム化ホルモンの％である。直線Ｉ₅₀と上記曲線
との交点から、受容体に対するトリチウム化ホルモンの
結合を５０％だけ抑止する未標識参照ホルモンの濃度
（ＣＨ）及び未標識被検化合物の濃度（ＣＸ）を算定す
ることができる。しかして、被検化合物の相対的結合親
和性（ＲＢＡ）は方程式ＲＢＡ＝１００（ＣＨ）／（Ｃ
Ｘ）により決定される。ＲＢＡで表わした下記の結果が
得られた。この研究では、参照化合物（テストステロ
ン）＝１００とする。

【００９２】

【表１】

─────────────────────────────────────────────────────

【手続補正書】

【提出日】平成７年１１月１３日

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００８５

【補正方法】変更

【補正内容】

【００８５】例２４：４−（８，８−ジメチル−２，４
−ジオキソ−７，９−ジオキサ−１，３−ジアザスピロ
［４．５］デカン−３−イル）−２−（トリフルオルメ
チル）ベンゾニトリル工程１ ：１，３−ビス［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
−２−イル）オキシ］−２−プロパノン ９ｇの２，５−ジヒドロキシ−１，４−ジオキサン−
２，５−ジメタノールを６０ｍｌのジオキサンに導入
し、懸濁液を約７０℃に１５分間もたらし、次いで周囲
温度に戻す。次いで２０ｍｌの３，４−ジヒドロ−２Ｈ
−ピランと３００ｍｇのｐ−トルエンスルホン酸一水塩
を添加し、温度を約４０℃に保持し、次いで反応媒体を
周囲温度で終夜放置する。次いでこれを３００ｍｌの重
炭酸ナトリウム飽和溶液と１０ｍｌのトリエチルアミン
との混合物中に注ぎ入れ、塩化メチレンで４回抽出す
る。有機相を塩水で洗浄し、乾燥する。溶離剤としてシ
クロヘキサン／酢酸エチル／トリエチルアミン（８／２
／０．５）を使用してシリカに通すことにより精製した
後、１７ｇの所期化合物（淡黄色シロップ）を得た。 物理的分析 ＩＲ（ＣＨＣｌ_３）ｃｍ^−１ ＯＨの不存在 Ｏ＝Ｃ：１７３６

【手続補正２】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００８６

【補正方法】変更

【補正内容】

【００８６】工程２：２−アミノ−３−（（テトラヒド
ロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−２−（（（テ
トラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチ
ル）プロパンニトリル 上記工程１で得た５．６ｇの化合物を８ｍｌの水酸化ア
ンモニウム中に導入し、この混合物を約−５℃にもたら
し、１．５８ｇの塩化アンモニウム及び１．２３ｇのシ
アン化ナトリウムを続けて添加し、全体を約４０分間で
周囲温度に戻し、次いで終夜攪拌しながら４０℃±５℃
に加熱する。反応媒体を周囲温度に戻し、クロロホルム
で３回抽出し、有機相を塩水で洗浄し、乾燥する。溶離
剤としてシクロヘキサン／酢酸エチル／トリエチルアミ
ン（３／７／０．５）を使用してシリカで精製した後、
４．４１ｇの所期化合物（淡黄色シロップ）を得た。 物理的分析 ＩＲ（ＣＨＣｌ_３）ｃｍ^−１ −ＣＮ：２２３５ ＮＨ_２：３３９０−３３１７

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 491/113 7019−4Ｃ 495/10

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 次式（Ｉ） 【化１】 ［ここで、式 【化２】 の基は ・酸素、窒素又は硫黄原子（酸化されていてもよい）
   （窒素原子はＲ₃ の定義のうちから選択される基により
   置換されていてもよい）か、或いは ・２個の酸素原子及び場合により１個のフェニル基置換
   硼素原子 のいずれかを含有する４〜７員の飽和複素環式基を表わ
   し、そのように形成される複素環は炭素原子上にオキソ
   基、１個以上のアルキル基（それ自体置換されていても
   よい）又は４〜７員のシクロアルキル基が置換していて
   もよく、 Ａｒはアリール基を表わし、この基は(i) ハロゲン原子
   及びシアノ、ニトロ、トリフルオルメチル、トリフルオ
   ルメトキシ、ヒドロキシル、遊離の、塩形成、エステル
   化又はアミド化されたカルボキシ基、(ii)次式 【化３】 （ここで、窒素原子は酸化されていてもよく、Ｒ₁ 及び
   Ｒ₂ は ・同一であっても異なっていてもよく、水素原子及び置
   換されていてもよいアルキル基のうちから選択される
   か、或いは ・それらが結合している窒素原子と共に５、６若しくは
   ７員の単環式基又は８〜１４員の縮合環よりなる基を形
   成し、 これらの同一又は異なる基は酸素、窒素又は硫黄原子の
   うちから選択される１又は２個以上の複素原子を含有で
   き、また置換されていてもよい）の基、(iii) 置換され
   ていてもよいアルキル、アルコキシ、アルキルチオ及び
   アリールチオ基、(iiii)次式 【化４】 （ここで、式 【化５】 の基は上で定義した通りである）の基のうちから選択さ
   れる１又は２個以上の基により置換されていてもよく、 Ｘは酸素又は硫黄原子を表わし、 Ｙは酸素若しくは硫黄原子又はＮＨ基を表わし、 Ｒ₃ は水素原子、アリール基並びにアルキル、アルケニ
   ル及びアルキニル基（１個又は２個以上の酸素、窒素又
   は硫黄原子（酸化されていてもよい）により中断されて
   いてもよい）のうちから選択され、これらの基の全ては
   置換されていてもよく、 式 【化６】 の基により構成できる環の置換基並びに置換されていて
   もよいとして前記したアルキル、アリール、アルコキ
   シ、アルケニル及びアルキニル基の置換基は、ハロゲン
   原子並びに下記の基：塩形成、エステル化若しくはエー
   テル化されていてもよいヒドロキシ、アルコキシ、アリ
   ールオキシ、アルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキ
   ル、メルカプト、アルキルチオ及びアリールチオ（硫黄
   原子は酸化されていてもよい）、アシル、アシルオキ
   シ、遊離の、塩形成、エステル化若しくはアミド化され
   たカルボキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ若しくは
   ジアルキルアミノ、アリール及びアリールアルキル基
   （これらの最後の二つの基はハロゲン原子並びに下記の
   基：ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、トリフルオ
   ルメチル、トリフルオルメトキシ、ニトロ、シアノ、遊
   離の、塩形成若しくはエステル化されたカルボキシ及び
   テトラゾリル基のうちから選択される１又は２個以上の
   基により置換されちてもよい）のうちから選択され、硫
   黄原子の全てはスルホキシド又はスルホンの形で酸化さ
   れていてもよい］の化合物［式（Ｉ）の化合物はその可
   能な全てのラセミ、エナンチオマー及びジアステレオマ
   ー異性体の形態にあり得る］並びに式（Ｉ）の化合物の
   無機及び有機酸又は無機及び有機塩基との付加塩。
2. 【請求項２】 式 【化７】 の基が ・次式 【化８】 ｛ここで、Ｚ₁ は酸素原子、硫黄原子（スルホキシド又
   はスルホンの形で酸化されていてもよい）又は−Ｎ−Ｒ
   ₄ 基（ここで、Ｒ₄ は水素原子並びにアルキル、アルキ
   ルフェニル及びフェニル基（これらの基はハロゲン原子
   並びにヒドロキシ、アルコキシ、遊離の、塩形成、エス
   テル化若しくはアミド化されたカルボキシ基及びフェニ
   ル基（この基自体はハロゲン原子、ヒドロキシル、アル
   キル、アルコキシ、トリフルオルメチル、トリフルオル
   メトキシ、ニトロ、シアノ及び遊離の、塩形成された、
   エステル化された若しくはアミド化されたカルボキシ基
   のうちから選択される１又は２個以上の基により置換さ
   れていてもよい）のうちから選択される１又は２個以上
   の基により置換されていてもよい）のうちから選択され
   る）を表わす｝の基か、或いは ・次式 【化９】 ｛ここで、Ｚ₂ は−ＣＨ₂ −基（１若しくは２個のアル
   キル基、４〜７員のシクロアルキル基又はオキソ基によ
   り置換されていてもよい）か又はフェニル基により置換
   された硼素原子を表わす｝の基のいずれかを表わし、 Ａｒがアリール基（これはハロゲン原子並びに下記の
   基：シアノ、ニトロ、トリフルオルメチル、トリフルオ
   ルメトキシ、ヒドロキシル、遊離の、塩形成、エステル
   化若しくはアミド化されたカルボキシ、アルキル、アル
   コキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、モノ若
   しくはジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノ若しく
   はジアルキルアミノアルキル、アミノアルコキシ、モノ
   若しくはジアルキルアミノアルコキシ、ピロリジニル、
   ピペリジル、モルホリノ及びピペラジニル（第二窒素原
   子の上にアルキル、フェニルアルキル、アルキルフェニ
   ル又はフェニル基（これらの基自体はハロゲン原子、ヒ
   ドロキシ及びアルコキシ基のうちから選択される１又は
   ２個以上の基により置換されていてもよい）が置換して
   いてもよい）から選択される１又は２個以上の基により
   置換されていてもよい）を表わし、 Ｘが酸素又は硫黄原子を表わし、 Ｙが酸素若しくは硫黄原子又はＮＨ基を表わし、 Ｒ₃ が水素原子、アリール基並びにアルキル、アルケニ
   ル及びアルキニル基（１又は２個以上の酸素、窒素又は
   硫黄原子（酸化されていてもよい）によって中断されて
   いてもよい）のうちから選択され、これらの基の全ては
   ハロゲン原子並びに下記の基：塩形成、エステル化若し
   くはエーテル化されていてもよいヒドロキシ、アルコキ
   シ、アリールオキシ、アルキル、トリフルオルメチル、
   トリフルオルメトキシ、遊離の、塩形成、エステル化若
   しくはアミド化されたカルボキシ、シアノ、ニトロ、ア
   ミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ、フェニル、ベン
   ジル及びフェネチル基（これらの基自体はハロゲン原子
   並びにヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、シアノ、
   ニトロ及びトリフルオルメトキシ基のうちから選択され
   る１又は２個以上の基により置換されちてもよい）のう
   ちから選択される１又は２個以上の基により置換されて
   いてもよい 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物［式（Ｉ）の化合物は
   その可能な全てのラセミ、エナンチオマー及びジアステ
   レオマー異性体の形態にあり得る］並びに式（Ｉ）の化
   合物の無機及び有機酸又は無機及び有機塩基との付加
   塩。
3. 【請求項３】 Ａｒがフェニル又はピリジル基（請求項
   ２に記載のように置換されていてもよい）を表わし、式 【化１０】 の基、Ｒ₃ 、Ｘ及びＹが請求項１又は２記載の意味を有
   する請求項１又は２記載の式（Ｉ）の化合物［式（Ｉ）
   の化合物はその可能な全てのラセミ、エナンチオマー及
   びジアステレオマー異性体の形態にあり得る］並びに式
   （Ｉ）の化合物の無機及び有機酸又は無機及び有機塩基
   との付加塩。
4. 【請求項４】 次式（Ｆ） 【化１１】 ［ここで、式 【化１２】 の基は ・次式 【化１３】 ｛ここで、Ｚ₁ は酸素原子、硫黄原子（スルホキシド又
   はスルホンの形で酸化されていてもよい）又は−Ｎ−Ｒ
   ₄ 基（ここで、Ｒ₄ は水素原子及びアルキル基（ハロゲ
   ン原子、ヒドロキシル、アルコキシ及び遊離の、塩形
   成、エステル化若しくはアミド化されたカルボキシ基の
   うちから選択される１又は２個以上の基により置換され
   ていてもよい）を表わす｝の基か、或いは ・次式 【化１４】 ｛ここで、Ｚ₂ は−ＣＨ₂ −基（１若しくは２個のアル
   キル基、４〜７員のシクロアルキル基又はオキソ基によ
   り置換されていてもよい）か又はフェニル基により置換
   された硼素原子を表わす｝の基のいずれかを表わし、 Ｗ₁ 、Ｗ₂ 及びＷ₃ は、同一であっても異なっていても
   よく、水素原子、ハロゲン原子並びに下記の基：ヒドロ
   キシル、アルコキシ、シアノ、アミノ、モノ若しくはジ
   アルキルアミノ、ニトロ、トリフルオルメチル、遊離
   の、エステル化、アミド化若しくは塩形成されたカルボ
   キシ、アルキルチオ及びアリールチオ基のうちから選択
   され、 Ｒ₃ は水素原子及びアルキル基（ハロゲン原子、塩形成
   若しくはエーテル化されていてもよいヒドロキシル基、
   アルコキシ基及び遊離の、エステル化、アミド化若しく
   は塩形成されたカルボキシ基のうちから選択される１又
   は２個以上の基により置換されていてもよい）のうちか
   ら選択され、 Ｘは酸素又は硫黄原子を表わし、 Ｙは酸素原子又はＮＨ基を表わす］の化合物［式（Ｆ）
   の化合物はその可能な全てのラセミ、エナンチオマー及
   びジアステレオマー異性体の形態にあり得る］並びに式
   （Ｆ）の化合物の無機及び有機酸又は無機及び有機塩基
   との付加塩に相当する請求項１〜３のいずれかに記載の
   式（Ｉ）の化合物。
5. 【請求項５】 下記の化合物： ・４−（２，４−ジオキソ−１−（４−ヒドロキシブチ
   ル）−８−オキサ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デ
   カン−３−イル）−２−（トリフルオルメチル）ベンゾ
   ニトリル、 ・４−（２，４−ジオキソ−１−（２−フルオルエチ
   ル）−８−オキサ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デ
   カン−３−イル）−２−（トリフルオルメチル）ベンゾ
   ニトリル、 ・３−（４−シアノ−３−（トリフルオルメチル）フェ
   ニル）−２，４−ジオキソ−８−オキサ−１，３−ジア
   ザスピロ［４．５］デカン−１−アセトニトリル、 ・４−（２，４−ジオキソ−１−（４−ヒドロキシブチ
   ル）−８−チア−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカ
   ン−３−イル）−２−（トリフルオルメチル）ベンゾニ
   トリル。
6. 【請求項６】 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物並びに
   それらの塩類を製造するにあたり、次式（II） Ａｒ−Ｎ＝Ｃ＝Ｘ （II） （ここで、Ｘは請求項１に記載の意味を有し、Ａｒはそ
   の存在し得る反応性官能基が保護されていてもよい請求
   項１に記載した意味を有する）の化合物を第三級塩基の
   存在下に ・次式(III) 【化１５】 （ここで、式 【化１６】 の基は請求項１に記載の意味を有し、Ｒ'₃はその存在し
   得る反応性官能基が保護されていてもよいＲ₃ について
   請求項１に記載した意味を有する）の化合物と反応させ
   て次式（Ｉａ） 【化１７】 （ここで、Ａｒ、式 【化１８】 の基及びＲ'₃は前記の意味を有する）の化合物を得る
   か、或いは ・次式（Ｘ） 【化１９】 （ここで、Ｒ'₃は前記の意味を有し、Ｒ₄ 及びＲ₅ は同
   一であっても異なっていてもよく、ヒドロキシアルキル
   基（ヒドロキシ官能基は保護されていてもよい）を表わ
   す）の化合物と反応させて、適当ならばヒドロキシル基
   の脱保護を行った後、次式（IV） 【化２０】 （ここで、Ａｒ、Ｘ及びＲ'₃は前記の意味を有し、Ｙは
   請求項１に記載の意味を有し、ａｌｋ₁ 及びａｌｋ₂ は
   同一であっても異なっていてもよく、アルキル基を表わ
   す）のジオールを得、式（IV）の化合物を ・次式（Ｖ） 【化２１】 （ここで、Ｓ₁ 及びＳ₂ は同一であっても異なっていて
   もよく、水素原子又は置換されていてもよいアルキル基
   を表わし、或いはＳ₁ 及びＳ₂ はＣ＝Ｏと一緒になって
   ４〜７員のシクロアルカノン基を形成する）の化合物と
   反応させて次式（Ｉｂ） 【化２２】 （ここで、式 【化２３】 の基は２個の酸素原子を含有し且つシクロアルキル基又
   は１個若しくは２個のアルキル基（これらの基自体は置
   換されていてもよい）により置換されていてもよい４〜
   ７員の飽和複素環を表わす）の化合物を得るか、或いは ・ホスゲン又はホスゲン誘導体又はＮ，Ｎ' −カルボニ
   ルジイミダゾールと反応させて次式（Ｉｃ） 【化２４】 （ここで、Ａｒ、Ｙ、Ｘ及びＲ'₃は前記の意味を有し、
   式 【化２５】 の基は２個の酸素原子を有し且つ炭素原子上にオキソ基
   が置換している４〜７員の飽和複素環を表わす）の化合
   物を得るか、或いは ・次式（VI） Ｒ−Ｂ（ＯＨ）₂ （VI） （ここで、Ｒはフェニル基を表わす）の化合物と反応さ
   せて次式（Ｉｄ） 【化２６】 （ここで、Ａｒ、Ｙ、Ｘ及びＲ'₃は前記の意味を有し、
   式 【化２７】 の基は２個の酸素原子及びフェニル基で置換された１個
   の硼素原子を含有する４〜７員の飽和複素環を表わす）
   の化合物を得、 所望ならば及び必要ならば式（IV）の化合物のヒドロキ
   シル基を保護して式（IV')の化合物を得、 上記のようにして得られた式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉ
   ｃ）、（Ｉｄ）及び（IV')の化合物に、適当ならば、必
   要ならば又は所望ならば下記の反応： ａ）Ｒ'₃が有し得る保護基の除去反応、次いで適当なら
   ばエステル化、アミド化又は塩形成剤の作用、 ｂ）＞Ｃ＝ＮＨ基のカルボニル官能基への加水分解反
   応、 ｃ）＞Ｃ＝Ｏ基の＞Ｃ＝Ｓ基への転化、 ｄ）＞Ｃ＝Ｓ基の＞Ｃ＝Ｏ基への転化、 ｅ）Ｒ'₃がアルコキシアルキル基を表わすときは、Ｒ'₃
   基のヒドロキシアルキル基への転化反応、 ｆ）Ｒ'₃が水素原子を表わすときは、式Ｈａｌ−Ｒ"
   ₃（ここで、Ｒ"₃は水素を除くＲ'₃の意味を有し、Ｈａ
   ｌはハロゲン原子を表わす）の薬剤を作用させて、Ｒ"₃
   が前記の意味を有する前記のような式（Ｉａ）、（Ｉ
   ｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）及び（IV' ）の化合物を得る
   こと、 ｇ）所望ならば、上記ｆ）で得られた化合物に対する
   Ｒ"₃が有し得る保護基の除去剤の作用又は適当ならばエ
   ステル化、アミド化若しくは塩形成剤の作用 の任意の一つ以上の反応を任意の順序で行い、 前記の式（Ｉｂ）及び式（IV')の化合物に上記ｆ）で記
   載のような反応を行い、次いで加水分解して次式(VII) 【化２８】 （ここで、Ａｒ、Ｘ、Ｙ、ａｌｋ₁ 、ａｌｋ₂ 及びＲ"₃
   は前記の意味を有する）の化合物に転化し、この化合物
   に前記の式（IV）の化合物と同じ反応を行ってＲ"₃が前
   記の意味を有する式（Ｉｂ）、（Ｉｃ）又は（Ｉｄ）の
   相当する化合物を得、 前記の式（Ｉａ）、（IV）、（IV')、(VII) 、（Ｉ
   ｂ）、（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）の化合物に、適当ならば、
   必要ならば又は所望ならば、下記の反応： ・無機若しくは有機酸又は無機若しくは有機塩基による
   塩形成反応により相当する塩を得ること、 ・保護された反応性官能基が有し得る保護基の除去反応 の一つ以上の反応を任意の順序で行なうことを特徴とす
   る、式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩類の製造法。
7. 【請求項７】 次式（Ｉ') 【化２９】 （ここで、Ａｒ、Ｘ、Ｙ、Ｒ'₃及び式 【化３０】 の基は請求項１に記載の意味を有する）の化合物を製造
   するにあたり、次式(VIII) Ａｒ−Ｈａｌ (VIII) （ここで、Ａｒは前記の意味を有し、Ｈａｌはハロゲン
   原子を表わす）の化合物を次式（IX） 【化３１】 （ここで、Ｘ、Ｙ、Ｒ'₃及び式 【化３２】 の基は請求項１に記載の意味を有する）の化合物と反応
   させることを特徴とする、式（Ｉ')の化合物の製造法。
8. 【請求項８】 請求項１〜３のいずれかに記載の式
   （Ｉ）の製薬上許容できる化合物からなる薬剤。
9. 【請求項９】 請求項４記載の式（Ｆ）の製薬上許容で
   きる化合物からなる薬剤。
10. 【請求項１０】 下記の化合物： ・４−（２，４−ジオキソ−１−（４−ヒドロキシブチ
    ル）−８−オキサ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デ
    カン−３−イル）−２−（トリフルオルメチル）ベンゾ
    ニトリル、 ・４−（２，４−ジオキソ−１−（２−フルオルエチ
    ル）−８−オキサ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デ
    カン−３−イル）−２−（トリフルオルメチル）ベンゾ
    ニトリル、 ・３−（４−シアノ−３−（トリフルオルメチル）フェ
    ニル）−２，４−ジオキソ−８−オキサ−１，３−ジア
    ザスピロ［４．５］デカン−１−アセトニトリル、 ・４−（２，４−ジオキソ−１−（４−ヒドロキシブチ
    ル）−８−チア−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカ
    ン−３−イル）−２−（トリフルオルメチル）ベンゾニ
    トリル のいずれかからなる薬剤。
11. 【請求項１１】 請求項８〜１０のいずれかに記載の薬
    剤の少なくとも１種を活性成分として含有する薬剤組成
    物。
12. 【請求項１２】 新規な工業用化合物としての、特に、
    請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造用中間体として
    の式（IV）及び（IX）の化合物（ここで、Ａｒは請求項
    １に記載の意味を有する。ただし、ハロゲン原子、シア
    ノ、ニトロ、トリフルオルメチル及び遊離の、塩形成、
    アミド化若しくはエステル化されたカルボキシ基のうち
    から選択される２個の基により置換されたフェニル基は
    除く。）。