JPH0892101A - 局所投与用アレンドロン酸ナトリウム製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 治療有効量のアレンドロン酸ナトリウムを骨
吸収の亢進した骨部位に選択的に送達するための局所投
与用製剤を提供すること 【構成】 治療有効量のアレンドロン酸ナトリウムと、
水、プロピレングリコール、製剤的に許容される緩衝液
などの媒体とからなり、イオントフォレシスにより経皮
投与される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、アレンドロン酸ナトリ
ウムによる薬物療法を目的とし、局所から経皮的に生体
内のアレンドロン酸ナトリウムを必要とする骨吸収の亢
進した部位へ選択的に、安全かつ治療上有効な量を送達
するためのアレンドロン酸ナトリウム製剤に関する。

【０００２】

【発明の背景】アレンドロン酸ナトリウムは、次の構造
式（化１）で示される、ビフォスフォネート系の化合物
である。

【０００３】

【化１】

【０００４】アレンドロン酸ナトリウムは生体内におい
て、破骨細胞による骨吸収を阻害する作用を有し、高カ
ルシウム血症、骨ページェット病、骨粗鬆症等の疾患の
治療薬となり得る（医学のあゆみ、165(9) 674-678，19
93）。また、近年、変形性関節炎、慢性関節リューマチ
などの疾患時に局所的に骨吸収の亢進が認められる症例
などが目立ち始め、アレンドロン酸ナトリウムはこれら
の疾患に対しても有用な薬剤となることが期待される。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】アレンドロン酸ナトリ
ウムに関する製剤は、既に注射剤及び経口剤として開発
中である。骨粗鬆症のような疾患の場合、体内の骨組織
のどの部位に疾患がおきているのかを予想することは困
難であり、注射や経口投与により全身投与する必要があ
る。しかしながら、変形性関節炎、慢性関節リューマチ
などの疾患時に局所的に骨吸収の亢進が認められる症例
や、人工関節装着後における人工関節と接触している軟
骨組織で局所的に骨吸収の亢進が認められる症例などに
おいては、アレンドロン酸ナトリウムを全身に投与する
必要はなく、骨吸収の亢進している部位へ局所的に送達
することが、副作用の軽減、効率の良い投与法として期
待される。

【０００６】また、アレンドロン酸ナトリウムによる骨
吸収の抑制作用は、アレンドロン酸ナトリウムが骨ヒド
ロキシアパタイトに吸着し、結晶表面の特性を変化させ
ること、および破骨細胞に直接作用することにより生じ
る。すなわち、アレンドロン酸ナトリウムは、血中全般
に存在させる必要はなく、患部の骨表面に分布させるこ
とが重要である。

【０００７】ピール ジョルジュ フェリーニらは、特
開平３−４４３２８号公報において、アレンドロン酸ナ
トリウムを含むビフォスフォネートが、経皮的に吸収さ
れることを示している。しかしながら、該公報において
は、局所より投与することにより、全身的作用を目的と
しており、本発明のように骨吸収の亢進した部位に選択
的に送達するものとは異なる。また、ただ単に経皮的に
投与しただけでは、アレンドロン酸ナトリウム等は生体
外皮を透過するのみで、すぐに血管層で吸収され全身に
分布されるので、従来の注射、経口投与と変わらない。

【０００８】また、G.B.Kasting らは、アレンドロン酸
ナトリウムと同じビフォスフォネート系の化合物の１つ
であるエチドロネートが、イオントフォレシスを用いた
経皮送達法により注射投与と同様な血中プロファイルを
示すことを報告している（J.Membrane Science 35,161-
165,1988）。しかし、彼らの報告は、ビフォスフォネー
ト系の化合物が、経皮的に血中に送達されることは示し
ているものの、局所への分布に全く関心を示しておら
ず、また骨全体への分布について、イオントフォレシス
による経皮投与と静注との間に差を見いだしていない。

【０００９】すなわち、G.B.Kasting らは、アレンドロ
ン酸ナトリウムと同じビフォスフォネート系の化合物を
イオントフォレシスにより経皮的に、注射や経口投与と
同様に全身投与できることは見出していたが、不幸なこ
とに、投与部位近傍に分布することには気づいていなか
った。なぜなら、従来の技術からは、これらの化合物が
イオントフォレシスにより、生体外皮、真皮層を透過し
て、血管層で吸収されることが常識であり、ましてや皮
下組織を透過し、骨に直接分布するなどとは容易に類推
することができなかったためであろう。

【００１０】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、治療上有
効量のアレンドロン酸ナトリウムを、局所的に骨吸収の
亢進した骨、軟骨組織に選択的に投与するためのアレン
ドロン酸ナトリウム製剤について鋭意検討した結果、驚
くべきことに、局所的に骨吸収の亢進した骨部位近傍の
生体外皮からイオントフォレシスにより、経皮的に生体
内に送達することにより、生体外皮、真皮層、血管層、
皮下組織を透過し、疾患部位に効果的に投与することの
できるアレンドロン酸ナトリウム製剤を見いだし、本発
明に至った。

【００１１】この結果、注射や経口などの全身投与によ
るアレンドロン酸ナトリウムの投与量を減少させ、さら
には副作用の減少も期待できる。

【００１２】すなわち、本発明は、アレンドロン酸ナト
リウムによる薬物療法を目的とし、治療有効量のアレン
ドロン酸ナトリウムを骨吸収の亢進した骨部位に選択的
に送達するための、アレンドロン酸ナトリウムと媒体と
からなる局所投与用アレンドロン酸ナトリウム製剤であ
る。

【００１３】さらに詳しくは、本発明は、アレンドロン
酸ナトリウムによる薬物療法を目的とし、治療有効量の
アレンドロン酸ナトリウムを骨吸収の亢進した骨部位
へ、好ましくはイオントフォレシス（電気的送達法）に
より選択的に送達するためのアレンドロン酸ナトリウム
と媒体からなる局所投与用アレンドロン酸ナトリウム製
剤である。

【００１４】本発明において、骨吸収の亢進した骨部位
としては、例えば、大腿骨等の関節部位に人工関節を装
着した後に、この装着部位において、人工関節と接触し
ている軟骨組織で局所的に生じた骨破壊によって骨吸収
が亢進している骨部位、変形性関節炎（ＯＡ）または慢
性関節リウマチ（ＲＡ）などの局所的に軟骨破壊に伴う
骨破壊によって骨吸収が亢進している骨部位、および歯
槽膿漏によるガ骨の骨破壊によって骨吸収が亢進してい
る骨部位など、部分的に骨吸収が亢進している骨部位ま
たはそのような症状を伴う疾患を挙げることができる。

【００１５】本発明でいう、媒体とは、水、メタノー
ル、エタノール、プロピレングリコール、製剤的に許容
される緩衝液、またはこれらの混合物等、通電性のある
ものを示し、特に生体に毒性を示さないものを使用す
る。これらのなかで、製剤的に許容される緩衝液として
は、具体的には、リン酸緩衝液、酢酸緩衝液などを挙げ
ることができる。これらの緩衝液のｐＨとしては、３〜
１２の範囲のものを使用することができ、好ましくは４
〜１０、特に好ましくは６〜８のものである。

【００１６】また、これらの媒体は、デンプン、アルギ
ン酸ナトリウムなどの天然高分子化合物や、結晶セルロ
ース、デキストリン、ゼラチン、デンプン誘導体、セル
ロース誘導体などの半合成高分子、またはポリビニルピ
ロリドン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコ
ールなどの合成高分子を添加され、ゾルまたはゲル状に
なっていてもよい。

【００１７】さらには、流動パラフィン、ミグリオール
等の中鎖脂肪酸エステル類、シリコン油、天然ワックス
類等の油性溶媒；溶剤、乳化剤、懸濁化剤等を水性液体
に加えて均質にした製剤的に許容されるローション基
剤；親水軟膏、親水ワセリン、加水ラノリンなどの製剤
的に許容される軟膏基剤；バニシングクリーム、コール
ドクリーム等の製剤的に許容されるクリーム基剤を媒体
とすることもできる。

【００１８】本発明のアレンドロン酸ナトリウム製剤に
は、前記媒体のほか、イソプロピルミリステート等の脂
肪酸エステル類、高級アルコール類、カプリル酸モノグ
リセリド等の中鎖脂肪酸グリセリド類、テルペン類、ジ
メチルスルフォキシド等の吸収促進剤を含むことができ
る。

【００１９】局所から経皮的に生体内のアレンドロン酸
ナトリウムを骨吸収の亢進した骨部位へ選択的に送達す
る方法としては、例えばイオントフォレシスによること
が効果的である。イオントフォレシスとは、電気的送達
法の他、イオン浸透法ともよばれ、治療目的のために電
流によってイオン性あるいは水溶性薬物を生体外皮を通
して生体内に導入することと定義される。イオントフォ
レシスの実際の態様は、１９００年代初期より装置的に
多くの工夫、改良がなされており多様である（Praveen
Yyle編「Drug Delivery Devices 」1988年、Marcel Dek
ker Inc.刊 p421-455)。しかし、基本的には電源とそれ
に接続する一対の電極および該電極と生体外皮との間に
設置される導電性媒体とから構成されている。

【００２０】電極の例としては、白金、カーボン、銀／
塩化銀電極などが使用されるが、導電性のある物質であ
ればいかなるものでもよい。また、電極と生体外皮との
間に設置される導電性媒体の例としては、カラヤガム、
トラガカントガム、サンサンガム等の天然樹脂多糖類、
ポリビニルアルコール部分ケン化物、ポリビニルホルマ
ール、ポリビニルメチルエーテルなどのビニル系樹脂、
ポリアクリル酸およびそのナトリウム塩、ポリアクリル
アミドおよびその部分加水分解物等のアクリル系樹脂、
親水性を有する各種天然または合成樹脂類を水および／
またはエチレングリコール、グリセリンなどのアルコー
ル類で柔軟可塑化したゲル状のもの、さらには導電性ゲ
ルあるいは吸水紙等の紙目、ガーゼ等の布目、脱脂綿等
の繊維目、合成樹脂連続発泡体または吸水性樹脂などの
スポンジないし多孔質材などに水、メタノール、エタノ
ール、プロピレングリコール、製剤的に許容される緩衝
液、またはこれらの混合物等、通電性のある水性媒体を
含浸保持させたものなどを挙げることができる。

【００２１】また、イオントフォレシスの方法として
は、アレンドロン酸ナトリウムを含有する水溶液や水
溶性ゲルを含有するバッチに電極を装着したものを２箇
所、またはアレンドロン酸ナトリウムを含有する水溶
液や水溶性ゲルを含有するバッチに電極を装着したもの
と薬剤を含有していないバッチに電極を装着したものを
それぞれ１箇所、生体外皮に貼着し、電源回路を作り、
通電することにより、アレンドロン酸ナトリウムを生体
内に送達する方法などがある。

【００２２】通電方法としては、の場合、直流電源に
よる回路を作り、５〜２０分おきにその極性を切り換え
る方法や、の場合、直流電源による回路を作り、その
まま通電する方法や直流電源による回路を作り、５〜２
０分おきにその極性を切り換える方法やパルス電源によ
る回路を作る方法などが挙げられる。好ましくは、の
場合の直流電源による回路を作り、５〜２０分おきにそ
の極性を切り換える方法である。

【００２３】通電量としては、０．０１ｍＡ〜５０ｍＡ
が好ましく、特に好ましくは０．０５ｍＡ〜２０ｍＡで
ある。

【００２４】製剤中、アレンドロン酸ナトリウムの治療
有効量は、０．５ｍｇ〜１００ｍｇであり、好ましくは
０．５〜５０ｍｇである。

【００２５】

【実施例】以下に実施例を挙げ、本発明を詳述するが、
これは本発明を説明するために記載するものであって、
本発明を限定するものではない。

【００２６】［実施例１］（水性媒体を用いた製剤の調
製と試験例） （ａ）製剤の調製 アレンドロン酸ナトリウム９．９ｍｇ及び¹⁴Ｃでラベル
したアレンドロン酸ナトリウム０．１ｍｇを正確に秤量
し、精製水に溶解させ、１０ｍｇ／ｍｌのアレンドロン
酸ナトリウムを含有する水性製剤を調製した。 （ｂ）試験 ウイスター系雄性ラット（６週令、体重１１０〜１３０
ｇ）を背位に固定し、右大腿部内側に白金電極のついた
薬物リザーバー用のセル（体積：１．１ｃｍφ×０．５
ｃｍ＝０．４７ｃｍ³ ）を手術用アロンアルファ〔商
標；三共（株）〕にて装着し、右大腿部外側に白金電極
付きの対照極（１０％ポリビニルアルコールゲル）を装
着した。それぞれの電極を直流電源装置の陰極、陽極に
つなぎ、電源回路を作成し、薬物リザーバーセル中に、
（ａ）で調製した水性製剤０．４７ｍｌを充満した。そ
の後、０．１ｍＡで４時間通電した。

【００２７】表１に通電開始２、４時間後の投与部位近
傍の骨（右大腿骨）、および投与部位遠傍の骨（左大腿
骨）へのアレンドロン酸ナトリウムの組織吸着量を示
す。アレンドロン酸ナトリウムの組織への吸着量は¹⁴Ｃ
でＲＩ標識したアレンドロン酸ナトリウムの放射活性を
液体シンチレーションカウンターにより測定することに
より算出した。

【００２８】

【表１】

【００２９】［実施例２］下記成分表に基づき、軟膏剤
を調製した。すなわち、白色ワセリン、流動パラフィン
を加温して融解し、混和し、半ば冷却した後、アレンド
ロン酸ナトリウムの水溶液を加え混和し、全室均等にな
るまで混ぜて練り合わせた。

【００３０】 ［実施例３］下記成分表に基づき、ローション剤を調製
した。すなわち、サラシミツロウ、セチルアルコール、
ラウリル硫酸ナトリウムを７５℃に加温して融解し、油
相とする。一方、アレンドロン酸ナトリウム、グリセリ
ンを精製水中に混和し、７５℃に加温し、水相とする。
水相中に油相を徐々に注加して、乳化が完全に行われ均
質な液状となるまで混和した。

【００３１】

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 治療有効量のアレンドロン酸ナトリウム
   を骨吸収の亢進した骨部位に選択的に送達するための、
   アレンドロン酸ナトリウムと媒体とからなる局所投与用
   アレンドロン酸ナトリウム製剤。
2. 【請求項２】 局所投与がイオントフォレシスによる請
   求項１記載のアレンドロン酸ナトリウム製剤。