JPH0867684A - 新規セフェム化合物、その製造法及び抗菌剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 ブドウ球菌を含むグラム陽性菌から緑膿菌を
含むグラム陰性菌まで幅広く優れた抗菌力及び感染症治
療効果を示し、安全性の高い新規なセファロスポリン誘
導体を提供すること。 【構成】 式［１］で表わされる新規セフェム化合物及
びその薬理学上許容される塩並びに生理的に加水分解可
能なカルボン酸エステル、それらの製造法ならびに当該
セフェム化合物またその医薬として許容される塩を有効
成分として含有する抗菌剤。 〔式中、Ｒ^１は（保護されている）アミノ基；Ｒ^２は３
−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル基等；Ｒ^３は水
素原子、金属原子、カルボキシル基の保護基等；Ｒ^４は
ピリジニウム基、ピリミジニウム基、Ｎ−メチルピロリ
ジニウム基等；を表す〕

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は抗菌剤として有用な新規
セフェム化合物及びその医薬として許容される塩並びに
その製造法、更にはこれらを有効成分とする抗菌剤に関
する。

【０００２】

【従来の技術】医療現場における感染症起因菌の変遷に
対応する様に種々のセファロスポリン系抗菌剤が合成さ
れてきた。これらセファロスポリン系抗菌剤に用いられ
てきた側鎖は３位側鎖、７位側鎖に大別でき、３位側鎖
としては芳香族４級アンモニウム、硫黄原子を介した芳
香族ヘテロ環あるいは硫黄原子を介した芳香族４級アン
モニウムが多くの場合導入されている。また７位側鎖に
は２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−置換
オキシイミノアセトアミド基又は２−（５−アミノ−
１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−置換オ
キシイミノアセトアミド基が用いられており、その置換
オキシイミノ部は置換低級アルキル基が導入されている
ことが多い。置換低級アルキル基上の置換基としてはハ
ロゲン原子、カルボキシル基、アミド基がよく用いられ
ており、硫黄原子に着目してみると単純な低級アルキル
チオ基の導入例を除くと硫黄原子を含む置換基が用いら
れた例は極めて少ない。加えて低級アルキルチオ基の導
入による抗菌力の向上、感染治療効果の向上に関する知
見もない。また芳香族複素環７位側鎖への導入例は芳香
族複素単環を１個導入する例（特開昭58-174386 号公
報、特開平3-157387号公報）があるのみで連続する芳香
族複素単環の導入例は過去の文献においても全く合成さ
れた例がなく開示はおろか示唆も全くされていない。

【０００３】近年、セファロスポリン側鎖にジヒドロキ
シフェニル誘導体及びＮ−ヒドロキシピリドン基を有す
るセファロスポリン類が開示された（特開昭59-93084号
公報、同61-267587 号公報、同63-152386 号公報、特開
平2-15089 号公報、同2-152982号公報）。これらセファ
ロスポリン側鎖にジヒドロキシフェニル誘導体及びＮ−
ヒドロキシピリドン基を有するセファロスポリン化合物
は緑膿菌を含むグラム陰性菌には効果を示すが、ブドウ
球菌を含むグラム陽性菌に対して抗菌力が弱く、一部の
化合物では効果の見られないものもある。また緑膿菌に
おいては試験管内抗菌力は優れているものの、マウス全
身感染治療効果では試験管内抗菌力で見られた優れた効
果が観察されず、これらの試験管内抗菌力と生体におけ
る感染治療効果の著しい差は臨床面での応用に大きな障
害となっている。

【０００４】また先のセファロスポリン側鎖にジヒドロ
キシフェニル誘導体を有するセファロスポリン化合物は
その化学構造上、カテコールアミン類と類似しているた
め、生体内でカテコールアミン様の作用つまり中枢系へ
の作用が副作用として発現するという問題点を有してい
る。加えて、その化学構造類似性からカテコール−Ｏ−
メチルトランスフェラーゼ等、酵素の基質になり生体内
で容易に代謝・不活化を受けることも判明しており、こ
れらカテコールアミン類との化学構造の類似はヒト又は
動物における感染症治療効果において有効性を発現しに
くい原因と考えられる。

【０００５】以上、多数のセファロスポリン系抗菌剤が
開示・報告されてきたが、これらの化合物の中でブドウ
球菌を含むグラム陽性菌から緑膿菌を含むグラム陰性菌
まで幅広く強力な抗菌作用及び感染症治療効果を有する
ものとなると皆無である。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】セファロスポリン系抗
菌剤は細菌にのみ選択毒性を示し動物細胞に対しては影
響を与えないことから副作用の少ない抗生物質として細
菌による感染症の治療に広く使用され有用性の高い薬剤
である。

【０００７】しかしながら、近年医療現場において臨床
検査材料から検出される２大菌種はグラム陽性菌である
ブドウ球菌、グラム陰性菌である緑膿菌であることが判
明している。緑膿菌は免疫力の低下した患者から難活性
感染症の起炎菌として高い頻度で分離され、また、ブド
ウ球菌には抗菌剤全般に耐性を示す黄色ブドウ球菌（Ｍ
ＲＳＡ）があり臨床上深刻な社会問題となっている。更
に、これら両菌種による混合複雑感染も少なくない。

【０００８】このような状況からＭＲＳＡ、ブドウ球菌
を含むグラム陽性菌及び緑膿菌を含むグラム陰性菌に対
しバランスがとれ、なおかつ強い抗菌力を示し、選択毒
性に優れた、換言すれば安全性の高い抗菌剤が求められ
ている。

【０００９】

【課題を解決するための手段】本発明者はブドウ球菌を
含むグラム陽性菌から緑膿菌を含むグラム陰性菌まで幅
広く優れた抗菌力及び感染症治療効果を示す新規なセフ
ァロスポリン誘導体を提供することを目的としセフェム
骨格の７位に２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−置換オキシイミノアセトアミド基又は２−（５−
アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２
−置換オキシイミノアセトアミド基を有する新規なセフ
ァロスポリン誘導体について鋭意研究した。その結果、
置換オキシイミノ部の置換基としてヘテロ環置換ヒドロ
キシピリドンを有する新規セファロスポリン化合物は合
成例が全く無い新規化合物であり、更にセフェム骨格３
位にアンモニウムプロペニル基を導入することにより、
本新規化合物はブドウ球菌を含むグラム陽性菌から、緑
膿菌を含むグラム陰性菌まで幅広く優れた抗菌力及び感
染治療効果を示すとともに、安全性が向上するという驚
くべき事実を見い出し、本発明を完成した。

【００１０】本発明者らは先に特願平5-77458 号におい
てセフェム骨格７位の２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−置換オキシイミノアセトアミド基又は２
−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イ
ル）−２−置換オキシイミノアセトアミド基の置換基に
過去の文献に導入例の開示はおろか、示唆も全くされて
いない新規置換基である硫黄原子を介する連続する複数
の芳香族複素単環を有する新規セファロスポリン誘導体
が優れた抗菌剤としての有用性を示すことを見い出し
た。今回更に先の新規セファロスポリン誘導体の３位側
鎖に着目して研究を発展させ、７位側鎖に硫黄原子を介
する連続する複数の芳香族複素単環を有するセファロス
ポリン誘導体の３位にアンモニウムプロペニル基を導入
することで更に優れた抗菌力、感染治療効果、低い毒性
を有する新規セファロスポリン誘導体を見い出した。

【００１１】新規な７位置換基及び３位アンモニウムプ
ロペニル基を有する本発明化合物は従来のセファロスポ
リン抗菌剤に比べブドウ球菌を含むグラム陽性菌から緑
膿菌を含むグラム陰性菌まで幅広い抗菌力を示す上に、
マウス全身感染治療効果においても著しい治療効果を示
し医薬品としての有用性を示している。例えば、黄色ブ
ドウ球菌を用いたマウス全身感染治療効果は抗ＭＲＳＡ
用薬として用いられているフロモキセフとほぼ同等であ
り最近開発された第４世代セファロスポリンであるセフ
ピロームよりも優れている。一方、緑膿菌を用いたマウ
ス全身感染治療効果はセフタチダイムでは無効であった
ものに対して、著しく低い薬剤濃度で有効であることが
明らかとなった。また、これら新規セファロスポリン誘
導体の感染治療効果は７位側鎖を同じくする特願平5-77
458 号記載の化合物と比較し、優れており、かつ毒性も
軽減された。これはセフェム骨格３位にアンモニウムプ
ロペニル基を導入した結果、見い出すことができた事実
である。

【００１２】また、近年開示されたセファロスポリン側
鎖にジヒドロキシフェニル誘導体及びＮ−ヒドロキシピ
リドン基を有するセファロスポリン化合物は緑膿菌を含
むグラム陰性菌には効果を示すがブドウ球菌を含むグラ
ム陽性菌に対して抗菌力が弱く、一部の化合物では治療
効果の見られないものがあるが、本発明化合物はグラム
陽性菌、グラム陰性菌のいずれに対しても抗菌力が優れ
ているばかりでなく、マスウを用いた全身感染において
も著しい治療効果を示している。

【００１３】更に本発明化合物はその化学構造がカテコ
ールアミン類とは異なるため酵素（カテコール−Ｏ−メ
チルトランフェラーゼ）による代謝不活化を受けにくい
上、カテコールアミン様の中枢作用を示さないことか
ら、カテコールアミン類と化学構造上、類似している前
述のジヒドロキシフェニル基を有するセファロスポリン
化合物で問題となった代謝不活化されやすい中枢系副作
用、更にアレルギー性副作用等の問題点が改善され、ヒ
ト又は動物における感染症治療効果を高めることができ
た。

【００１４】以上の点で本発明化合物は公知化合物のい
ずれにも分類不可能な全く新規の化合物であり、本発明
化合物の有する抗菌力及び感染治療効果は従来の技術か
らはうかがい知ることのできなかったものであり、ここ
に本発明によって開示されたことで明らかとなった。

【００１５】本発明は、一般式［１］ ［式中、Ｒ¹ は保護されていてもよいアミノ基、Ｒ² は （Ｒ⁵ は水素原子、水酸基の保護基又はアラルキル基、
Ｒ⁶ は水素原子、アミノ基の保護基又はアラルキル基を
表わす）、Ｒ³ は水素原子、金属原子、カルボキシル基
の保護基、生体内で加水分解可能なエステルを形成しう
るエステル残基又は陰電荷、Ｒ⁴ はチアゾリニウム、
２，３−シクロペンテノピリジニウム、ピリダジニウ
ム、Ｎ−メチルピロリジニウム、ピリミジニウム、３−
アミノ−４−エトキシピリジニウム、Ｎ−エチル−Ｎ−
メチル−Ｎ−カルバモイルアンモニウム、 （Ｒ⁸ は水素原子又は保護されていてもよいハイドロキ
シメチル基、ｎは０又は１を表わす）又は−ＣＯＮＨ−
Ｒ⁹ （Ｒ⁹ は水素原子又は保護されていてもよいアミノ
エチル基を表わす））、 を表わす。］で表わされる化合物、その製造法及び該化
合物を有効成分として含有する抗菌剤に関する。

【００１６】次に本明細書に記載された記号及び用語に
ついて説明する。上記一般式［１］及び下記一般式
［２］、［３］、［５］の化合物のＲ¹ は保護されてい
てもよいアミノ基を意味する。

【００１７】また上記一般式［１］及び下記一般式
［２］、［３］、［５］の化合物のＲ²は （Ｒ⁵ は水素原子、水酸基の保護基又はアラルキル基、
Ｒ⁶ は水素原子、アミノ基の保護基又はアラルキル基を
表わす）を意味する。ここでアラルキル基の好ましい例
としてはｐ−メトキシベンジル基、ベンジル基、ｐ−ニ
トロベンジル基、ジフェニルメチル基、ジアンシルメチ
ル基、トリチル基が挙げられる。

【００１８】上記一般式［１］及び下記一般式［２］、
［３］、［５］の化合物のＲ³ は水素原子、金属原子、
カルボキシル基の保護基、生体内で加水分解可能なエス
テルを形成しうるエステル残基又は陰電荷を意味する。
ここで金属原子とはナトリウム、カリウム等のアルカリ
金属、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属
が挙げられ、好ましい例としてはナトリウム、カリウム
が挙げられる。生体内で加水分解可能なエステルを形成
しうるエステル残基としては低級アルコキシカルボニル
オキシアルキル基、アルカノイルオキシメチル基及び置
換基を有してもよい（２−オキソ−１，３−ジオキソレ
ン−４−イル）メチル基等が挙げられ、特に好ましい例
としては１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル基、
１，３−ジオキソレン−４−イルメチル基が挙げられ
る。

【００１９】上記の一般式［１］の化合物のＲ⁴ はチア
ゾリニウム、２，３−シクロペンテノピリジニウム、ピ
リダジニウム、Ｎ−メチルピロリジニウム、ピリミジニ
ウム、３−アミノ−４−エトキシピリジニウム、Ｎ−エ
チル−Ｎ−メチル−Ｎ−カルバモイルアンモニウム、 （Ｒ⁸ は水素原子又は保護されていてもよいハイドロキ
シメチル基、ｎは０又は１を表わす）又は−ＣＯＮＨ−
Ｒ⁹ （Ｒ⁹ は水素原子又は保護されていてもよいアミノ
エチル基を表わす））、 を意味する。

【００２０】下記の一般式［２］及び［３］の化合物の
Ｘはハロゲン原子を意味する。ここで、ハロゲン原子と
してはフッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子
が挙げられる。

【００２１】上記一般式［１］、及び下記一般式
［２］、［３］、［５］の化合物のＲ² におけるピリド
ン部の部分構造においてＲ⁶ が水素原子の場合、次のよ
うな互変異性構造をとるが、本発明においてはいずれの
互変異性構造も包含している。

【００２２】上記一般式［１］及び下記一般式［２］、
［３］、［５］の化合物のＲ² におけるピリジン部の部
分構造において、Ｒ⁵ が水素原子の場合、次のような互
変異性構造をとるが、本発明においてはいずれの互変異
性構造も包含している。

【００２３】上記一般式［１］及び下記一般式［２］、
［３］、［５］の化合物のオキシイミノ基における部分
構造 はシン異性体 及びアンチ異性体 が存在し、一般にシン異性体が優れた抗菌活性を示し、
本発明においても全てシン異性体である。Ｅ／Ｚ命名法
はジャーナル オブ ジ アメリカン ケミカルソシエ
ティ（J. Am. Chem. Soc.)第90巻、 509項（1968年）に
記載されている。

【００２４】上記一般式［１］及び下記一般式［２］の
オレフィン部における部分構造。 において次のような構造異性体が存在するが、本発明に
おいてはいずれの構造異性体又は両構造異性体の混合物
も包含している。

【００２５】上記一般式［１］の化合物は常法によりそ
の薬理上許容される塩又は生理的に加水分解可能なカル
ボン酸エステルとすることができる。

【００２６】一般式［１］の化合物は以下に示す方法で
製造することができる。一般式［２］で表わされる化合
物 ［式中、Ｒ¹ は保護されていてもよいアミノ基、Ｒ² は （Ｒ⁵ は水素原子、水酸基の保護基又はアラルキル基、
Ｒ⁶ は水素原子、アミノ基の保護基又はアラルキル基を
表わす）、Ｒ³ は水素原子、金属原子、カルボキシル基
の保護基、生体内で加水分解可能なエステルを形成しう
るエステル残基又は陰電荷、Ｘはハロゲン原子を表わ
す。］で表わされる化合物にチアゾール又は２，３−シ
クロペンテノピリジン又はピリダジン又はＮ−メチルピ
ロリジン又はピリミジン又は３−アミノ−４−エトキシ
ピリジン又はＮ−エチル−Ｎ−メチル−Ｎ−カルバモイ
ルアミン又は （Ｒ⁸ は水素原子又は保護されていてもよいハイドロキ
シメチル基、ｎは０又は１を表わす）又は−ＣＯＮＨ−
Ｒ⁹ （Ｒ⁹ は水素原子又は保護されていてもよいアミノ
エチル基を表わす））又は を反応させてそして必要ならばこの反応生成物から保護
基を除去することにより本発明化合物［１］を製造する
ことができる。

【００２７】一般式［２］の化合物とチアゾール又は
２，３−シクロペンテノピリジン又はピリダジン又はＮ
−メチルピロリジン又はピリミジン又は３−アミノ−４
−エトキシピリジン又はＮ−エチル−Ｎ−メチル−Ｎ−
カルバモイルアミン又は （Ｒ⁸ は水素原子又は保護されていてもよいハイドロキ
シメチル基、ｎは０又は１を表わす）又は−ＣＯＮＨ−
Ｒ⁹ （Ｒ⁹ は水素原子又は保護されていてもよいアミノ
エチル基を表す））又は との反応は、例えば塩化メチレン、クロロホルム、エー
テル、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、アセトニトリ
ル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド、アセトン等の有機溶媒中、又はこれらの混合溶媒
中で行なうことができる。反応は一般式［２］の化合物
１モルに対して、チアゾール又は２，３−シクロペンテ
ノピリジン又はピリダジン又はＮ−メチルピロリジン又
はピリミジン又は３−アミノ−４−エトキシピリジン又
はＮ−エチル−Ｎ−メチル−Ｎ−カルバモイルアミン又
は （Ｒ⁸ は水素原子又は保護されていてもよいハイドロキ
シメチル基、ｎは０又は１を表わす）又は−ＣＯＮＨ−
Ｒ⁹ （Ｒ⁹ は水素原子又は保護されていてもよいアミノ
エチル基を表す）又は の化合物を１〜５モル使用し、反応温度は０〜40℃で反
応時間は 0.5〜48時間が好ましい。

【００２８】本発明化合物［１］は要すれば保護基を除
去することができる。前記一般式中のカルボキシル基、
アミノ基及び水酸基の保護基としてはβ−ラクタム合成
の分解で通常使用されている保護基を適宜選択して使用
することができる。

【００２９】保護基の導入法及び除去法は、その保護基
の種類に応じて、例えばプロテクティブ グループス
イン オーガニック シンセシス（Protective Groups
inOrganic Synthesis: T.W.Green著、Wiley 社、1981年
発行）等に記載されている方法を適宜選択して行うこと
ができる。

【００３０】カルボキシル基保護基としては、例えば、
ｔ−ブチル基、２，２，２−トリクロロエチル基、アセ
トキシメチル基、プロピオニルオキシメチル基、ピバロ
イルオキシメチル基、１−アセトキシエチル基、ベンジ
ル基、４−メトキシベンジル基、３，４−ジメトキシベ
ンジル基、４−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、
ビス（４−メトキシフェニル）メチル基、トリアルキル
シリル基等が挙げられ、特に４−メトキシベンジル基、
ベンズヒドリル基、４−ニトロベンジル基、トリメチル
シリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基等が好ましい。

【００３１】アミノ基の保護基としては、例えばトリチ
ル基、ホルミル基、クロロアセチル基、トリフルオロア
セチル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、トリメチルシリ
ル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基等が挙げられる。

【００３２】水酸基の保護基としては、例えば２−メト
キシエトキシメチル基、メトキシメチル基、メチルチオ
メチル基、テトラヒドロピラニル基、フェナシル基、イ
ソプロピル基、ｔ−ブチル基、ベンジル基、４−メトキ
シベンジル基、４−ニトロベンジル基、ホルミル基、ア
セチル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル
基、ベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボ
ニル基、トリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリ
ル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリチル基等が
挙げられる。

【００３３】保護基の除去方法を具体的に説明すると、
トリチル基、ホルミル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、
ベンズヒドリル基、２−メトキシエトキシメチル基、４
−メトキシベンジル基等の保護基の除去は、例えば塩
酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、Ｐ
−トルエンスルホン酸等の無機酸又は有機酸等で行うこ
とができ、特にトリフルオロ酢酸が好ましい。

【００３４】なお、酸としてトリフルオロ酢酸を使用す
る場合は、アニソール、チオアニソール又はフェノール
を添加することによって反応は促進され、副反応も抑制
される。また反応は例えば、水、塩化メチレン、クロロ
ホルム、ベンゼン等の反応に関与しない溶媒中あるいは
これらの混合溶媒中で行うことができる。反応温度及び
反応時間は本発明化合物［１］の化学的性質、保護基の
種類に応じて適宜選択し、特に氷冷ないしは加温程度の
条件で行うのが好ましい。

【００３５】上記製造法の原料化合物［２］は以下のよ
うにして製造することができる。一般式［３］ ［式中、Ｒ¹ は保護されていてもよいアミ基、Ｒ² は （Ｒ⁵ は水素原子、水酸基の保護基又はアラルキル基、
Ｒ⁶ は水素原子、アミノ基の保護基又はアラルキル基を
表わす）、Ｒ³ は水素原子、金属原子、カルボキシル基
の保護基、生体内で加水分解可能なエステルを形成しう
るエステル残基又は陰電荷、Ｘはハロゲン原子を表わ
す。）で示される化合物に下記の一般式［４］ Ｐ（Ｒ¹⁰）₃ （４） ［式中、Ｒ¹⁰はブチル基又はフェニル基を表わす。］で
示される化合物を反応させ、下記一般式［５］ ［式中、Ｒ¹ は保護されていてもよいアミノ基、Ｒ² は （Ｒ⁵ は水素原子、水酸基の保護基又はアラルキル基、
Ｒ⁶ は水素原子、アミノ基の保護基又はアラルキル基を
表わす）、Ｒ³ は水素原子、金属原子、カルボキシル基
の保護基、生体内で加水分解可能なエステルを形成しう
るエステル残基又は陰電荷、Ｒ¹⁰はブチル基又はフェニ
ル基、Ｘはハロゲン原子を表わす。］の化合物に導いた
後、更に下記の一般式［６］ Ｘ−ＣＨ₂ ＣＨＯ ［６］ ［式中、Ｘはハロゲン原子を表わす。］で示される化合
物を反応させ、そして必要ならば、この反応生成物から
保護基を除去することにより製造することができる。

【００３６】一般式［３］と一般式［４］との反応は、
例えば塩化メチレン、クロロホルム、エーテル、酢酸エ
チル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセト
ン等の有機溶媒中、又はこれらの混合溶媒中で行なうこ
とができる。反応は一般式［３］の化合物１モルに対し
て、一般式［４］の化合物を１〜５モル使用し、反応温
度は０〜40℃で反応時間は 0.5〜48時間が好ましい。

【００３７】一般式［３］及び一般式［４］より誘導さ
れる一般式［５］で表わされる化合物は、無機もしくは
有機の塩基を作用させることにより一般式［８］ ［式中、Ｒ¹ は保護されていてもよいアミノ基、Ｒ² は （Ｒ⁵ は水素原子、水酸基の保護基又はアラルキル基、
Ｒ⁶ は水素原子、アミノ基の保護基又はアラルキル基を
表わす）、Ｒ³ は水素原子、金属原子、カルボキシル基
の保護基、生体内で加水分解可能なエステルを形成しう
るエステル残基または陰電荷、Ｒ¹⁰はブチル基又はフェ
ニル基を表わす。］で示されるホスホランに変換でき
る。

【００３８】無機もしくは有機の塩基の例としては、水
酸化アルカリ金属（水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム）、水酸化カルシウム、炭酸水素アルカリ金属（炭酸
水素ナトリウム、炭酸水素カリウム）、炭酸アルカリ金
属（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム）、炭酸カルシウ
ム、トリエチルアミン、ピリジン、ブチルリチウムが挙
げられる。

【００３９】この反応は、水、アセトン、エタノール、
プロパノール、メタノール、ジオキサン、アセトニトリ
ル、クロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラ
ン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリ
ジンの溶媒中又はこれらの混合溶媒中で行なうことがで
きる。更に水と混合もしくは二層系で行なってもよい。
反応温度は特に限定されず、通常、冷却下ないし加温下
に行なわれる。ここで得られる一般式［８］のホスホラ
ンは分離するか、もしくは分離することなく、一般式
［６］ Ｘ−ＣＨ₂ −ＣＨＯ ［６］ ［式中、Ｘはハロゲン原子を表わす。］で示されるアル
デヒドとの反応により、原料となる一般式［２］の化合
物へ導くことができる。

【００４０】この一般式［８］のホスホランと一般式
［６］のアルデヒドとの反応は水、アセトン、エタノー
ル、プロパノール、メタノール、ジオキサン、アセトニ
トリル、クロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフ
ラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピ
リジンの溶媒中又はこれらの混合溶媒、更には水と混合
もしくは二層系で使用してもよい。反応温度は特に限定
されず、冷却下ないし加温下に行なわれる。

【００４１】上記製造法における一般式［３］の化合物
は特願平5-77458 号の方法で製造することができる。

【００４２】 ［式中、Ｒ¹ は保護されていてもよいアミノ基を表わ
す。］ 一般式［７］で示される化合物は文献未記載の新規化合
物であり、イソニコチン酸のカルボキシル基における反
応性誘導体又はそれらの塩と保護されていてもよいエチ
レンジアミン又はそれらの塩を反応させることによって
製造できる。イソニコチン酸のカルボキシル基におる反
応性誘導体の適当な例としては、酸ハロゲン化物、酸ア
ジド、酸無水物、活性アミド、活性エステルなどが挙げ
られ、これらは使用すべきエチレンジアミン誘導体の種
類によって適宜選択される。イソニコチン酸反応性誘導
体と保護されていてもよいエチレンジアミン誘導体との
反応は通常、水、アセトン、ジオキサン、アセトニトリ
ル、クロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラ
ン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリ
ジンのような溶媒又はこれらの混合物、更にはこの反応
に悪影響を与えない他の有機溶媒中で行なわれる。

【００４３】この反応においてイソニコチン酸を遊離酸
の形又は塩の形で使用する場合、配合剤としては、例え
ばＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−シ
クロヘキシル−Ｎ−モルホリノエチルカルボジイミド、
Ｎ，Ｎ′−ジエチルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ−カルボニ
ルビス（２−メチルイミダゾール）、亜リン酸トリアル
キル、ポリリン酸エチル、オキシ塩化リン、三塩化リ
ン、塩化チオニル、塩化オキザリル、トリフェニルホス
フィンならびにジメチルホルムアミドと塩化チオニル、
ホスゲン、オキシ塩化リンなどとの反応によって得られ
るヴィルスマイヤー試薬が挙げられる。反応温度は特に
限定されず、反応は通常、冷却下ないし加温下に行なわ
れる。

【００４４】［生物活性］本発明化合物［１］又はその
塩類は新規化合物であり、グラム陽性及びグラム陰性菌
を含む広範囲の病原性微生物の発育を阻止する高い抗菌
活性を示す。

【００４５】本発明化合物［１］の有用性を示すために
比較化合物として次に示す化合物を用いて以下の試験を
行なった。その結果を表１に示す。

【００４６】比較化合物Ａ： セフタチダイム 比較化合物Ｂ： ７β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（１，５−ジハイドロキシ
−４−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミ
ド］−３−（１，２，３−チアジアゾール−５−イルチ
オメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸（ＫＰ−73
6)。

【００４７】１．試験管内抗菌活性（ＭＩＣ） 日本化学療法学会標準法に準じて測定した。

【００４８】２．黄色ブドウ球菌及び緑膿菌マウス全身
感染防御効果 感染はマウス（ＩＣＲ系、雄、４週齢、Ｎ＝５）復腔内
に菌を接種することにより惹起した。感染１時間後に各
薬剤を皮下投与し、感染１週間後のマウス生存率よりＥ
Ｄ₅₀値を算出した。

【００４９】

【表１】

【００５０】表１のごとく、一般式［１］の化合物及び
その薬理上許容される塩又は生理的に加水分解可能な無
毒性エステルは抗菌剤として有用である。即ち、セファ
ロスポリン７位にヘテロ環置換ヒドロキシピリドンを、
３位にアンモニウムプロペニル基を有する新規な本発明
化合物は、緑膿菌感染症治療薬として広く用いられてい
る比較化合物Ａと比較し、グラム陽性菌であるブドウ球
菌及びグラム陰性菌である緑膿菌いずれに対しても優れ
た抗菌力を示し、更に著しく優れた感染症治療効果を得
ている。また本発明化合物は、現在開発が進められてい
る抗菌剤である比較化合物Ｂと比較した場合、比較化合
物がグラム陽性菌であるブドウ球菌に無効であるのに対
し、本発明化合物は極めて優れた感染症治療効果を示す
とともに、グラム陰性菌である緑膿菌に対しても、優れ
た感染症治療効果を示すことが示され、本発明化合物が
広く、バランスのとれた抗菌スペクトルを有する上に、
強力な抗菌作用、更には著しく優れた感染症治療効果を
示すことが明らかとなった。

【００５１】本発明の化合物は当分野での公知の固体又
は液体の賦形剤の担体と混合し、非経口投与、経口投与
又は外部投与に適した医薬製剤の形で使用することがで
きる。医薬製材としては注射剤、シロップ剤、乳剤等の
液剤、錠剤、カプセル剤、粒剤等の固形剤、軟膏、坐剤
等の外用剤等が挙げられる。また、これらの製剤には必
要に応じて助剤、安定剤、潤滑剤、乳化剤、吸収促進
剤、界面活性剤等の通常使用される添加剤が含まれてい
てもよい。添加剤としては注射用蒸留水、リンゲル液、
グルコース、ショ糖シロップ、ゼラチン、食用油、カカ
オ油、エチレングリコール、ショ糖、とうもろこしデン
プン、ステアリン酸マグネシウム、タルク等が挙げられ
る。

【００５２】更には本発明化合物は抗菌剤としてヒト又
は動物の細菌感染症の治療及び予防に使用することがで
きる。投与量は患者の年齢及び性別等の状態によって異
なるが通常、１日当り１〜2000mg／kgで１〜５回に分け
て投与するのが好ましい。

【００５３】

【実施例】次に実施例を挙げて本発明を更に詳しく解説
するが、本発明はこれに限定されるものではない。

【００５４】（実施例１）４−メトキシベンジル ３−
（（Ｚ）−３−クロロ−１−プロペン−１−イル）−７
β−（（Ｚ）−２−（２−（５−（３，４−ビス（４−
メトキシベンジル

【００５５】４−メトキシベンジル ３−クロロメチル
−７β−（（Ｚ）−２−（２−（５−（３，４−ビス
（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン−６−イル）
１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）エト
キシイミノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−
２−イル）アセトアミド−３−セフェム−４−カルボキ
シレート（18.0ｇ，14.3mmol）のアセトン（60ml）溶液
にヨウ化ナトリウム（2.14ｇ，14.3mmol）及びトリフェ
ニルホスフィン（4.12ｇ，15.7mmol）を順次加え、室温
にて１時間攪拌した。これをセライトを用いて濾過後、
溶媒を留去した。得られた残渣をクロロホルム（80ml）
に溶解後、飽和食塩水（21.5ml）及び１Ｎ水酸化ナトリ
ウム水溶液（21.5ml）を順次加え室温にて１時間攪拌し
た。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
不溶物を濾去した。これにモレキュラーシーブス４オン
グストローム（4.29ｇ）及びＮ，０−ビス（トリメチル
シリル）アセトアミド（7.07ml，28.6mmol）を順次加
え、室温にて15分間攪拌後、クロロアセトアルデヒドク
ロロホルム溶液（16.8ml）を加え更に３時間攪拌した。
反応液を濃縮後、酢酸エチル(600ml) を加え、不溶物を
濾去後溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー［塩化メチレン］にて精製し、表
題化合物を黄色アモルファスとして得た。6.63ｇ（収率
36％）

【００５６】¹Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ₃ ，
δ）：3.27（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.1Hz），3.42（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝18.1Hz），3.45−3.90（４Ｈ，ｍ），3.78（３
Ｈ，ｓ），3.79（３Ｈ，ｓ），3.81（３Ｈ，ｓ），4.50
−4.75（２Ｈ，ｍ），5.04（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.
10−5.19（６Ｈ，ｍ），5.66（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝10.7，
8.3Hz），5.98（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝9.3, 4.9Hz），6.16
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝11.2Hz），6.69（１Ｈ，ｓ），6.84−
6.95（８Ｈ，ｍ），7.24−7.40（23Ｈ，ｍ），7.76（１
Ｈ，ｓ），8.14（１Ｈ，ｓ）。

【００５７】（実施例２）４−メトキシベンジル ３−
（（Ｅ）−３−ヨード−１−プロペン−１−イル）−７
β−（（Ｚ）−２−（２−（５−（３，４−ビス（４−
メトキシベンジルオキシ）ピリジン−６−イル）１，
３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）エトキシ
イミノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−
イル）アセトアミド−３−セフェム−４−カルボキシレ
ート

【００５８】実施例１の化合物（34.9mg，27.2μmol)の
アセトン(0.7ml) 溶液にヨウ化ナトリウム（12.2mg，8
1.6μmol)を加え、室温にて30分間攪拌した。溶媒を留
去後、エーテルを加え、析出晶を濾取することにより、
表題化合物を赤褐色粉末として得た。45.1mg（収率 100
％）

【００５９】¹Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ₃ ，
δ）：3.79（６Ｈ，ｓ），3.81（３Ｈ，ｓ），3.90（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.3Hz)，4.97（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.
12−5.20（６Ｈ，ｍ），5.96（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝9,5,
4.9Hz），6.07（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝15.6, 7.8Hz)，6.68
（１Ｈ，ｓ），6.85−6.93（７Ｈ，ｍ），6.91（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝15.6Hz），6.97（１Ｈ，ｓ），7.28−7.41（21
Ｈ，ｍ），7.75（１Ｈ，ｓ），8.14（１Ｈ，ｓ）。

【００６０】（実施例３）７β−（（Ｚ）−２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−（５−（３
−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）１，３，４−
オキサジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノア
セトアミド）−３−（（Ｅ）−３−ピリジニオ−１−プ
ロペン−１−イル）−３−セフェム−４−カルボキシレ
ート 硫酸塩

【００６１】実施例１の化合物(300mg， 234μmol)及び
ヨウ化ナトリウム(105mg， 702μml）のアセトン（３m
l）溶液を室温にて30分間攪拌したのち溶媒を留去し
た。これを塩化メチレンに溶解後、水洗し無水硫酸ナト
リウムで乾燥後溶媒を留去した。これをＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド(1.5ml) に溶解し、ピリジン（22.7μl
，281 μmol)を加え、室温にて２時間攪拌した。反応
液をジイソプロピルエーテルでトリチュレート後、風乾
することにより褐色粉末を得た。これにアニソール（1.
5ml)及びトリフルオロ酢酸(1.5ml) を順次加え、室温に
て２時間攪拌した。これをジイソプロピルエーテル(100
ml) に注ぎ析出晶を濾取した。これを水（４ml）に懸濁
後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にｐＨ 7.2とし、更
に６Ｎ硫酸でｐＨ２としたのち、Lichroprep RP-8 Loba
r カラム（水：アセトニトリル＝４：１）にて精製し、
凍結乾燥して、表題化合物を淡黄色粉末として得た。2
3.1mg（収率16％）

【００６２】ＳＩＭＳ (Positive, m/z)： 724（［Ｍ＋
Ｈ］⁺ ）¹ Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯ＋Ｄ₂ Ｏ，δ）：4.40
（２Ｈ，ｂｒｓ），5.10（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.34
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝5.9Hz)，5.71（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9H
z)，5.95−6.10（１Ｈ，ｍ），6.77（１Ｈ，ｓ），7.13
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝15.6Hz），7.52（１Ｈ，ｓ），8.06
（１Ｈ，ｓ），8.15（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.8 Hz），8.60
（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝8.3Hz)，9.02（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝5.9H
z)。

【００６３】ＩＲ（ＫＢｒ，cm^-1）：3375，1765，162
0。

【００６４】（実施例４）７β−（（Ｚ）−２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−（５−（３
−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）１，３，４−
オキサジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノア
セトアミド）−３−（（Ｅ）−３−（カルバモイルエチ
ルメチル）アンモニオ−１−プロペン−１−イル）−３
−セフェム−４−カルボキシレート 硫酸塩

【００６５】実施例１の化合物(300mg， 234μmol)及び
（エチルメチル）アミノアセトアミド（32.6mg， 281μ
mol)を用い、実施例３と同様の方法により、表題化合物
を淡黄色粉末とした得た。40.0mg（収率20％）

【００６６】ＳＩＭＳ (Positive, m/z)： 761（［Ｍ＋
Ｈ］⁺ ）¹ Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯ＋Ｄ₂ Ｏ，δ）：1.26
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.3Hz)，3.10（３Ｈ，ｓ），3.93（２
Ｈ，ｓ），4.23（２Ｈ，ｂｓ），4.42（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
6.3Hz)，5.22（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝5.4Hz)，5.84（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝4.4Hz)，6.00−6.15（１Ｈ，ｍ），6.82（１
Ｈ，ｓ），7.05（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝15.6Hz），，7.52（１
Ｈ，ｓ），8.09（１Ｈ，ｓ）。

【００６７】ＩＲ（ＫＢｒ，cm^-1）：3400，1755，167
0。

【００６８】（実施例５）７β−（（Ｚ）−２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−（５−（３
−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）１，３，４−
オキサジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノア
セトアミド）−３−（（Ｅ）−３−チアゾリオ−１−プ
ロパン−１−イル）−３−セフェム−４−カルボキシレ
ート 硫酸塩

【００６９】実施例１の化合物(400mg， 312μmol)及び
チアゾール（26.5μl ， 374μmol)を用い、実施例３と
同様の方法により、表題化合物を黄色粉末として得た。
20.6mg（収率８％）

【００７０】ＳＩＭＳ (Positive, m/z)： 730（［Ｍ＋
Ｈ］⁺ ）¹ Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯ＋Ｄ₂ Ｏ，δ）：4.42
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.8Hz)，5.22（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9H
z)，5.32（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝5.4Hz)，5.84（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝4.9Hz)，6,20−6.35（１Ｈ，ｍ），6.82（１Ｈ，
ｓ），6.96（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝16.1Hz），7.50（１Ｈ，
ｓ），8.07（１Ｈ，ｓ），8.35（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝3.4H
z)，8.50（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝3.9Hz)， 10.19（１Ｈ，
ｓ）。

【００７１】ＩＲ（ＫＢｒ，cm^-1）：3400，1770，166
0。

【００７２】（実施例６）７β−（（Ｚ）−２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−（５−（３
−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）１，３，４−
オキサジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノア
セトアミド）−３−（（Ｅ）−３−（３−カルバモイル
ピリジニオ）−１−プロペン−１−イル）−３−セフェ
ム−４−カルボキシレート 二塩酸塩

【００７３】実施例１の化合物(600mg， 467μmol)のア
セトン（12ml）溶液にヨウ化ナトリウム(210mg，1.40mm
ol）を加え、室温にて20分間攪拌した。溶媒を留去し塩
化メチレンを加え、不溶物を濾去後、溶媒を留去した。
これをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ml）に溶解
後、ニコチン酸アミド（68.4mg， 560μmol)を加え、室
温にて４時間攪拌した。反応液をジイソプロピルエーテ
ルにてトリチュレート後、風乾し褐色粉末を得た。これ
にアニソール（２ml）及びトリフルオロ酢酸（２ml）を
順次加え、室温にて１時間攪拌した。反応液をジイソプ
ロピルエーテル(200ml）に注ぎ、析出晶を濾取後、風乾
し、淡褐色粉末を得た。これを水（４ml）に懸濁後、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液にてｐＨ 7.2とし、更に10
％ＨＣｌでｐＨ２としたのち、Lichroprep RP-8 Lobar
カラム（水：アセトニトリル＝４：１）にて精製し、凍
結乾燥して、表題化合物を黄白色粉末として得た。56.8
mg（収率14％）

【００７４】ＳＩＭＳ (Positive, m/z)： 767（［Ｍ＋
Ｈ］⁺ ）¹ Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯ＋Ｄ₂ Ｏ，δ）：3.79
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝19.5Hz），4.41（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.4H
z)，5.22（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.44（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝5.9Hz)，5.83（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，6.32（１Ｈ，
ｄｔ，Ｊ＝15.6,7.8Hz)，6.81（１Ｈ，ｓ），7.07（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝15.6Hz），7.49（１Ｈ，ｓ），8.07（１
Ｈ，ｓ），8.27（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.3Hz)，8.94（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝7.3Hz），9.14（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝5.8Hz)，9.44
（１Ｈ，ｓ）。

【００７５】ＩＲ（ＫＢｒ，cm^-1）：3400，1770，166
5。

【００７６】（実施例７）７β−（（Ｚ）−２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−（５−（３
−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）１，３，４−
オキサジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノア
セトアミド）−３−（（Ｅ）−３−（２，３−シクロペ
ンテノピリジニオ）−１−プロペン−１−イル）−３−
セフェム−４−カルボキシレート 二塩酸塩

【００７７】実施例１の化合物(600mg， 467μmol)及び
２，３−シクロペンテノピリジン（65.5μl ， 560μmo
l)を用い、実施例６と同様の方法により、表題化合物を
無色粉末として得た。33.8mg（収率９％）

【００７８】ＳＩＭＳ (Positive, m/z)： 764（［Ｍ＋
Ｈ］⁺ ）¹ Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯ＋Ｄ₂ Ｏ，δ）：2.22
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.3Hz)，3.13（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.3H
z)，4.38（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝5.9Hz)，5.06（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝4.9Hz)，5.23（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝5.9Hz)，5.65（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.80−5.90（１Ｈ，ｍ），6.75（１
Ｈ，ｓ），7.10（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝15.6Hz），7.55（１
Ｈ，ｓ），7.87（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.3Hz)，8.04（１Ｈ，
ｓ），8.37（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.3Hz)，8.73（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝6.4Hz)。

【００７９】ＩＲ（ＫＢｒ，cm^-1）：3350，1760，160
0，1540。

【００８０】（実施例８）７β−（（Ｚ）−２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−（５−（３
−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）１，３，４−
オキサジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノア
セトアミド）−３−（（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシエ
チルチオピリジニオ）−１−プロペン−１−イル）−３
−セフェム−４−カルボキシレート 二塩酸塩

【００８１】実施例１の化合物(600mg， 467μmol)及び
４−（２−ヒドロキシエチルチオ）ピリジン（86.9mg，
560μmol)を用い、実施例６と同様の方法により、表題
化合物を黄白色粉末として得た。63.6mg（収率16％）

【００８２】ＳＩＭＳ (Positive, m/z)： 800（［Ｍ＋
Ｈ］⁺ ）¹ Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯ＋Ｄ₂ Ｏ，δ）：3.79
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝17.6Hz），4.42（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.8H
z)，5.15−5.20（３Ｈ，ｍ），5.83（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.
9Hz)，6.20−6.30（１Ｈ，ｍ），6.81（１Ｈ，ｓ），6.
97（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝15.1Hz），7.49（１Ｈ，ｓ），7.96
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.3Hz)，8.07（１Ｈ，ｓ），8.63（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.3Hz)。

【００８３】ＩＲ（ＫＢｒ，cm^-1）：3350，1765，162
0，1540。

【００８４】（実施例９）７β−（（Ｚ）−２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−（５−（３
−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）１，３，４−
オキサジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノア
セトアミド）−３−（（Ｅ）−３−ピリダジニオ−１−
プロペン−１−イル）−３−セフェム−４−カルボキシ
レート 二塩酸塩

【００８５】実施例１の化合物(600mg， 467μmol)及び
ピリダジン（40.7μl ， 560μmol)を用い、実施例６と
同様の方法により、表題化合物を淡黄色粉末として得
た。51.0mg（収率14％）

【００８６】ＳＩＭＳ (Positive, m/z)： 725（［Ｍ＋
Ｈ］⁺ ）¹ Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯ＋Ｄ₂ Ｏ，δ）：3.79
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.1Hz），4.42（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.8H
z)，5.22（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.59（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝6.4Hz)，5.84（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.4Hz)，6.29（１Ｈ，
ｄｔ，Ｊ＝15.6,7.8Hz)，6.82（１Ｈ，ｓ），7.09（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝15.6Hz），7.49（１Ｈ，ｓ），8.07（１
Ｈ，ｓ），8.58−8.61（１Ｈ，ｍ），8.69−8.73（１
Ｈ，ｍ），9.61（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝3.9Hz)，9.88（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝5.9Hz)。

【００８７】ＩＲ（ＫＢｒ，cm^-1）：3400，1775，166
0，1545。

【００８８】（実施例10）７β−（（Ｚ）−２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−（５−（３
−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）１，３，４−
オキサジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノア
セトアミド）−３−（（Ｅ）−３−（１−メチルピロリ
ジニオ）−１−プロペン−１−イル）−３−セフェム−
４−カルボキシレート 二塩酸塩

【００８９】実施例１の化合物(600mg， 467μmol)及び
１−メチルピロリジン（58.2μl ，560 μmol)を用い、
実施例６と同様の方法により、表題化合物を黄白色粉末
として得た。89.5mg（収率24％）

【００９０】ＳＩＭＳ (Positive, m/z)： 730（［Ｍ＋
Ｈ］⁺ ）

【００９１】ＩＲ（ＫＢｒ，cm^-1）：3400，1760，167
0，1565。

【００９２】（実施例11）７β−（（Ｚ）−２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−（５−（３
−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）１，３，４−
オキサジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノア
セトアミド）−３−（（Ｅ）−３−（３−アミノ−４−
エトキシピリジニオ）−１−プロペン−１−イル）−３
−セフェム−４−カルボキシレート 三塩酸塩

【００９３】実施例１の化合物(600mg， 467μmol)及び
４−エトキシ−３−トリチルアミノピリジン(213mg，56
0 μmol)を用い、実施例６と同様の方法により、表題化
合物を無色粉末として得た。17.9mg（収率５％）

【００９４】ＳＩＭＳ (Positive, m/z)： 783（［Ｍ＋
Ｈ］⁺ ）

【００９５】ＩＲ（ＫＢｒ，cm^-1）：3300，1760，161
0，1535。

【００９６】（実施例12）７β−（（Ｚ）−２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−（５−（３
−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）１，３，４−
オキサジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノア
セトアミド）−３−（（Ｅ）−３−（４−（１，３−ジ
ヒドロキシプロパン−２−イル）チオピリジニオ）−１
−プロペン−１−イル）−３−セフェム−４−カルボキ
シレート 二塩酸塩

【００９７】実施例１の化合物(600mg， 467μmol)及び
４−（１，３−ジトリチルオキシプロパン−２−イル）
チオピリジン(375mg，560 μmol)を用い、実施例６と同
様の方法により、表題化合物を無色粉末として得た。6
8.0mg（収率16％）

【００９８】ＳＩＭＳ (Positive, m/z)： 830（［Ｍ＋
Ｈ］⁺ ）¹ Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯ＋Ｄ₂ Ｏ，δ）：4.42
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.3Hz)，5.15−5.25（３Ｈ，ｍ），5.
83（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.4Hz)，6.20−6.30（１Ｈ，ｍ），
6.82（１Ｈ，ｓ），6.99（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝15.1Hz），7.
49（１Ｈ，ｓ），7.96（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.3Hz)，8.07
（１Ｈ，ｓ），8.62（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝3.9Hz)。

【００９９】ＩＲ（ＫＢｒ，cm^-1）：3350，1770，166
0，1630，1540。

【０１００】（実施例13）７β−（（Ｚ）−２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−（５−（３
−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）１，３，４−
オキサジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノア
セトアミド）−３−（（Ｅ）−３−（４−カルバモイル
ピリジニオ）−１−プロペン−１−イル）−３−セフェ
ム−４−カルボキシレート 二塩酸塩

【０１０１】実施例１の化合物(600mg， 467μmol)及び
イソニコチン酸アミド（68.4mg，560 μmol)を用い、実
施例６と同様の方法により、表題化合物を無色粉末とし
て得た。54.9mg（収率14％）

【０１０２】ＳＩＭＳ (Positive, m/z)： 767（［Ｍ＋
Ｈ］⁺ ）¹ Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯ＋Ｄ₂ Ｏ，δ）：3.79
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝19.5Hz），4.42（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.4H
z)，5.22（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.44（２Ｈ，ｂｒ
ｓ），5.84（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.4Hz)，6.25−6.35（１
Ｈ，ｍ），6.82（１Ｈ，ｓ），7.04（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝1
5.6Hz），7.49（１Ｈ，ｓ），8.07（１Ｈ，ｓ），8.43
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.4Hz)，9.17（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.8H
z)。

【０１０３】ＩＲ（ＫＢｒ，cm^-1）：3470，1820，170
0，1685。

【０１０４】（実施例14）７β−（（Ｚ）−２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−（５−（３
−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）１，３，４−
オキサジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノア
セトアミド）−３−（（Ｅ）−３−（３−メトキシピリ
ジニオ）−１−プロペン−１−イル）−３−セフェム−
４−カルボキシレート 二塩酸塩

【０１０５】実施例１の化合物(600mg， 467μmol)及び
３−メトキシピリジン（61.1mg，560 μmol)を用い、実
施例６と同様の方法により、表題化合物を黄白色粉末と
して得た。25.4mg（収率７％）

【０１０６】ＳＩＭＳ (Positive, m/z)： 754（［Ｍ＋
Ｈ］⁺ ）¹ Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯ＋Ｄ₂ Ｏ，δ）：3.78
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝17.6Hz），3.99（３Ｈ，ｓ），4.41
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.4Hz)，5.22（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9H
z)，5.40−5.55（２Ｈ，ｍ），5.84（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
4.4Hz)，6.25−6.35（１Ｈ，ｍ），6.81（１Ｈ，ｓ），
7.07（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝15.6Hz），7.48（１Ｈ，ｓ），8.
06（１Ｈ，ｓ），8.28（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.3Hz)，9.01
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.8Hz)，9.22（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.3H
z)，9.59（１Ｈ，ｓ）。

【０１０７】ＩＲ（ＫＢｒ，cm^-1）：3410，1755，167
5，1465。

【０１０８】（実施例15）３−（（Ｅ）−３−（４−
（Ｎ−アミノエチル）カルバモイルピリジニオ）−１−
プロペン−１−イル）−７β−（（Ｚ）−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（２−（５−（３−
ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）１，３，４−オ
キサジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノアセ
トアミド）−３−セフェム−４−カルボキシレート 三
塩酸塩

【０１０９】実施例１の化合物(100mg，77.9μmol)のア
セトン（１ml）溶液にヨウ化ナトリウム（35.1mg， 234
μmol)を加え、室温にて15分間攪拌した。溶媒を留去し
塩化メチレンを加え、不溶物を濾去後、溶媒を留去し
た。これをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(0.5ml) に溶
解後、実施例17の化合物（21.7mg，81.8μmol)を加え、
室温にて３時間攪拌した。反応液をジイソプロピルエー
テルにてトリチュレート後、風乾し褐色粉末を得た。こ
れにぎ酸(0.4ml）及びアニソール(0.2ml) を加えて溶解
後、氷冷下濃塩酸(100μl)を滴下し、室温にて２時間攪
拌した。反応液を水でうすめ、酢酸エチルで洗浄後、水
層をHP−20P カラム［水→水−アセトニトリル（95：５
→80：20）］に付し、得られた黄色粉末を更に少量の10
％塩酸に溶解後、Lichroprep RP-8 Lobar カラム（水−
アセトニトリル 80：20）にて精製し、凍結乾燥して表
題化合物を黄色粉末として得た。4.00mg（収率６％）

【０１１０】ＳＩＭＳ (Positive, m/z)： 810（［Ｍ＋
Ｈ］⁺ ）¹ Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯ＋Ｄ₂ Ｏ，δ）：3.00
−3.10（２Ｈ，ｍ） 4.35−4.50（２Ｈ，ｂｒｓ），5.22（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝5.
4Hz)，5.46（２Ｈ，ｂｒｓ），5.84（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.
4Hz)，6.25−6.35（１Ｈ，ｍ），6.82（１Ｈ，ｓ），7.
07（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝15.1Hz），7.51（１Ｈ，ｓ），8.09
（１Ｈ，ｓ），8.50（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝5.9Hz)，9.22（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.3Hz)。

【０１１１】ＩＲ（ＫＢｒ，cm^-1）：3422，1769，163
4，1568，1555，1464，1385。

【０１１２】（実施例16）７β−（（Ｚ）−２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−（５−（３
−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）１，３，４−
オキサジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノア
セトアミド）−３−（（Ｅ）−３−（１−（１，３−ジ
ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジニウム−４−イ
ル）チオ−１−プロパン−１−イル）−３−セフェム−
４−カルボキシレート 硫酸塩

【０１１３】実施例１の化合物(400mg， 312μmol)及び
１−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−４
−チオピリドン（69.3mg， 374μmol)を用い、実施例３
と同様の方法により、表題化合物を淡黄白色粉末として
得た。24.2mg（収率８％）

【０１１４】ＳＩＭＳ (Positive, m/z)： 830（［Ｍ＋
Ｈ］⁺ ）¹ Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯ＋Ｄ₂ Ｏ，δ）：3.85
（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，4.41（２Ｈ，ｂｒｓ），4.64
（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝5.4Hz)，5.18（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9H
z)，5.80（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，6.05−6.20（１Ｈ，
ｍ），6.80（１Ｈ，ｓ），7.02（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝15.6H
z），7.53（１Ｈ，ｓ），7.96（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝5.9H
z)，8.10（１Ｈ，ｓ），8.72（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.8Hz)。

【０１１５】ＩＲ（ＫＢｒ，cm^-1）：3400，1760，162
5。

【０１１６】（実施例17）４−（２−ｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ）エチルカルバモイルピリジン

【０１１７】Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルエチレンジア
ミン塩酸塩(336mg，1.71mmol）及びイソニコチン酸(211
mg，1.71mmol）のテトラヒドロフラン（17ml）懸濁液に
ジシクロヘキシルカルボジイミド(388mg，1.88mmol）及
びトリエチルアミン(238μl，1.71mmol）を順次加え、
室温にて３時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホ
ルムにて抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を
留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（塩化メチレン：酢酸エチル＝10：１）にて精
製し、表題化合物を無色固体として得た。 179mg（収率
39％）

【０１１８】¹Ｈ−ＮＭＲ(90MHz，ＣＤＣｌ₃ ）：1.44
（９Ｈ，ｓ），3.20−3.60（４Ｈ，ｍ），7.67（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝6.2Hz)，8.72（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.2Hz)。

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式［１］で表わされる新規セフェム化合
   物及びその薬理学上許容される塩。 ［式中、Ｒ¹ は保護されていてもよいアミノ基、Ｒ² は （Ｒ⁵ は水素原子、水酸基の保護基又はアラルキル基、
   Ｒ⁶ は水素原子、アミノ基の保護基又はアラルキル基を
   表わす）、Ｒ³ は水素原子、金属原子、カルボキシル基
   の保護基、生体内で加水分解可能なエステルを形成しう
   るエステル残基又は陰電荷、Ｒ⁴ はチアゾリニウム、
   ２，３−シクロペンテノピリジニウム、ピリダジニウ
   ム、Ｎ−メチルピロリジニウム、ピリミジニウム、３−
   アミノ−４−エトキシピリジニウム、Ｎ−エチル−Ｎ−
   メチル−Ｎ−カルバモイルアンモニウム、 （Ｒ⁸ は水素原子又は保護されていてもよいハイドロキ
   シメチル基、ｎは０又は１を表わす）又は−ＣＯＮＨ−
   Ｒ⁹ （Ｒ⁹ は水素原子又は保護されていてもよいアミノ
   エチル基を表わす））、 を表わす。］
2. 【請求項２】 式［２］で表わされる新規セフェム化合
   物。 ［式中、Ｒ¹ は保護されていてもよいアミノ基、Ｒ² は （Ｒ⁵ は水素原子、水酸基の保護基又はアラルキル基、
   Ｒ⁶ は水素原子、アミノ基の保護基又はアラルキル基を
   表わす）、Ｒ³ は水素原子、金属原子、カルボキシル基
   の保護基、生体内で加水分解可能なエステルを形成しう
   るエステル残基又は陰電荷を表わす。］
3. 【請求項３】 下記の一般式［３］ ［式中、Ｒ¹ は保護されていてもよいアミノ基、Ｒ² は （Ｒ⁵ は水素原子、水酸基の保護基又はアラルキル基、
   Ｒ⁶ は水素原子、アミノ基の保護基又はアラルキル基を
   表わす）、Ｒ³ は水素原子、金属原子、カルボキシル基
   の保護基、生体内で加水分解可能なエステルを形成しう
   るエステル残基又は陰電荷、Ｘはハロゲン原子を表わ
   す。］で示される化合物に下記の一般式［４］ Ｐ（Ｒ¹⁰）₃ ［４］ ［式中、Ｒ¹⁰はブチル基又はフェニル基を表わす。］で
   示される化合物を反応させ、下記一般式［５］ ［式中、Ｒ¹ は保護されていてもよいアミノ基、Ｒ² は （Ｒ⁵ は水素原子、水酸基の保護基又はアラルキル基、
   Ｒ⁶ は水素原子、アミノ基の保護基又はアラルキル基を
   表わす）、Ｒ³ は水素原子、金属原子、カルボキシル基
   の保護基、生体内で加水分解可能なエステルを形成しう
   るエステル残基又は陰電荷、Ｒ¹⁰はブチル基又はフェニ
   ル基、Ｘはハロゲン原子を表わす。］の化合物に導いた
   後、更に下記一般式［６］ Ｘ−ＣＨ₂ −ＣＨＯ ［６］ ［式中、Ｘはハロゲン原子を表わす。］で示される化合
   物を反応させ、そして必要ならばこの反応生成物から保
   護基を除去することを特徴とする請求項２記載の新規セ
   フェム化合物の製造法。
4. 【請求項４】 下記の一般式［２］ ［式中、Ｒ¹ は保護されていてもよいアミノ基、Ｒ² は （Ｒ⁵ は水素原子、水酸基の保護基又はアラルキル基、
   Ｒ⁶ は水素原子、アミノ基の保護基又はアラルキル基を
   表わす）、Ｒ³ は水素原子、金属原子、カルボキシル基
   の保護基、生体内で加水分解可能なエステルを形成しう
   るエステル残基又は陰電荷、Ｘはハロゲン原子を表わ
   す。］で表わされる化合物にチアゾール又は２，３−シ
   クロペンテノピリジン又はピリダジン又はＮ−メチルピ
   ロリジン又はピリミジン又は３−アミノ−４−エトキシ
   ピリジン又はＮ−エチル−Ｎ−メチル−Ｎ−カルバモイ
   ルアミン、又は （Ｒ⁸ は水素原子又は保護されていてもよいハイドロキ
   シメチル基、ｎは０又は１を表わす）又は−ＣＯＮＨ−
   Ｒ⁹ （Ｒ⁹ は水素原子又は保護されていてもよいアミノ
   エチル基を表わす））又は を反応させ、そして必要ならば、この反応生成物から保
   護基を除去することを特徴とする請求項１記載の新規セ
   フェム化合物の製造法。
5. 【請求項５】 式［７］で表わされる新規化合物。 ［式中、Ｒ¹ は保護されていてもよいアミノ基を表わ
   す。］
6. 【請求項６】 請求項１記載のセフェム化合物及びその
   医薬として許容される塩並びにその製造法、更にはこれ
   らを有効成分として含有する抗菌剤。