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JPH0859504A - 抗凝血物質に対する解毒剤として用いるのに適した組成物およびそれらの使用 - Google Patents

抗凝血物質に対する解毒剤として用いるのに適した組成物およびそれらの使用

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Publication number
JPH0859504A
JPH0859504A JP7216838A JP21683895A JPH0859504A JP H0859504 A JPH0859504 A JP H0859504A JP 7216838 A JP7216838 A JP 7216838A JP 21683895 A JP21683895 A JP 21683895A JP H0859504 A JPH0859504 A JP H0859504A
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JP7216838A
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ユルゲン・レーミシユ
Karl-Heinz Dr Diehl
カール−ハインツ・デイール
Hans-Arnold Stoehr
ハンス−アルノルト・シユテール
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Siemens Healthcare Diagnostics GmbH Germany
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Behringwerke AG
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 抗凝血物質に対する解毒剤として用いられそ
して凝血を促進する異なる成分の組み合わせを含む組成
物の提供。 【解決手段】 好ましい一態様においてそれら成分のう
ちの一つはプロトロンビン複合体濃縮物である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、抗凝血物質に対する解毒剤に関
する。凝血は血漿タンパク質および細胞が関与する複雑
なプロセスである。創傷閉鎖の形成は損傷表面への血小
板の迅速な付着およびカスケード様反応シーケンスで順
次活性化される接触因子およびプロテアーゼによって開
始される。この事象の進行により、就中フィブリンを形
成するフィブリノーゲンの活性化を触媒するトロンビン
が生産される。
【０００２】ファクターVIIIおよびＶなどのタンパク質
は促進物質としてこの系の効率に貢献している。プロテ
ィンＣ系に加えて、関与するプロテアーゼの阻害物質
が、創傷閉鎖が生起している間過剰反応が避けられるよ
うに、凝血プロセスを本質的に調節している。この精緻
に調節された平衡が乱れるとフィブリン沈着や血栓形成
を招き得る。知られるように、この結果生じる血管閉塞
は多くの病理生理学的プロセス、例えばとりわけ心筋梗
塞の原因となる。この問題は、しばしば術後合併症とな
る血栓症のリスク増大を受けやすい患者にあっては特に
重要である。
【０００３】これらの病理生理学的プロセスを防止する
ために様々なアプローチがとられている。すなわち、臨
床実務では血栓の形成を防止するため、あるいはその溶
解（血栓溶解）を支援するために、凝血事象に様々な仕
方で介入する抗凝血物質がしばしば用いられている。血
小板機能（凝集、付着および活性化および活性化生成物
の合成および分泌）を低下させたり防止したりすること
のほかに、参画凝血プロテアーゼの、特にトロンボプラ
スチン／ファクターVIIａ複合体の、ファクターＸａ
の、そして特にトロンビン（ファクターIIａ）の阻害剤
が研究されそして適用されている。
【０００４】ヒルジンはもともと水蛭（Hirudo medicin
alis）の唾液腺から単離されたが、これはトロンビンの
とりわけ特異的かつ強力な阻害剤である。この間に、ヒ
ルジンのバラエティーに富む様々な変種、類縁物質、断
片および変異物質が知られるようになり、またそれらの
適切さについて研究されている。ヒルジンは天然型では
硫酸化されているが、非硫酸化型でも有益な生物学的活
性が保持されていることがわかっている。その結果、ヒ
ルジンまたはその誘導体は都合よくも遺伝子操作により
調製することができる。
【０００５】抗凝血物質はまた、ヘパリン、およびその
断片および変種のほかトロンビンおよび他の凝血プロテ
アーゼ、例えばファクターＸａ、の触媒活性を阻害する
合成阻害剤を包含する。これらの成分はまた、血栓症性
または前血栓症性合併症の予防および／または治療に用
いることもできる。ヘパリンまたはビタミンＫアンタゴ
ニストなどの臨床的に確立された物質は効果が不十分で
あったり、あるいは望ましくないまた症例によっては深
刻な副作用を示すという不十分な状況を反映して、一段
と特異的かつ強力な抗凝血物質および抗血栓剤が探究さ
れている。現在、ヒルジンは凝血カスケードの他の酵素
には干渉しない最も強力な既知のトロンビン阻害剤であ
る。今日までヒルジンについては、脈拍、呼吸、血圧、
血小板数またはフィブリノーゲンまたはヘモグロビン含
量に対する認め得べき副作用が全く観察されていない。
このため、ヒルジンは好ましい抗凝血物質である。
【０００６】抗凝血物質または抗血栓剤の患者への使用
は出血傾向を高めるというリスクを伴うが、これは極端
な状況にあっては、例えば使用または用量が不適正であ
ったりした場合に、コントロールされない出血につなが
り得る。このような場合の望ましくない傾向に対抗し得
るために、患者の血漿から、透析によって、その構成
（分子量および構造）がそれを可能とする一部の物質を
迅速に除去することができる。しかしながら適切な装置
が無かったりあるいは他の理由でこれを為し得ない場合
には解毒剤が利用可能とならなければならない。
【０００７】一部の物質または調製物は既に解毒剤とし
て提案されている。すなわち、トロンビン類およびそれ
らのブロックされた変種は一定のヒルジン−中和効果を
示す。しかしながら、一方において、抗凝血物質で治療
されている患者への活性トロンビンの使用は一般に禁忌
であり、また他方において、共有結合を結ぶ低分子量阻
害剤を用いて不活性トロンビンを調製することはこれら
の物質の毒性故に問題がある。加えて、これらの複合体
がひょっとして抗原作用を有するかどうかについて経験
を欠いている。これらの複合体は、それらの性質故に、
低分子量(合成)抗トロンビン物質または抗血栓剤の中和
に適していない。プロトロンビンが活性化されてトロン
ビンを形成する際に短時間生成する中間体であるメイゾ
トロンビンは一定のアンタゴニスト能を有しているが、
それは速やかに生体内でトロンビンに変化することがで
き、そのままでは一般に禁忌である。
【０００８】適切なモデルを用いたヒルジン解毒剤とし
てのファクターVIIの研究は満足のいく結果を与えなか
った。欧州特許出願ＥＰＡ ８９.８１０７３３.９はフ
ァクターVIIIまたはファクターVIIIの断片の、抗凝血物
質に対する解毒剤としての使用を記載している。血中フ
ァクターVIII濃度を高める物質、例えばデスモプレッシ
ン（Mannucci, P.M., Progress in Haemostasis and Th
rombosis, 8 (1986),pp. 19-45）を使用できることも知
られている。しかしながら、これらの解毒剤はすべての
適用分野に十分というわけではないことから、より効果
的であってしかも副作用の少ない、抗凝血物質、抗血栓
剤および血小板アンタゴニストに対する解毒剤を利用可
能にする必要が依然として存在している。
【０００９】本出願の範囲内において、抗凝血または抗
血栓物質とは、グリコサミノグリカンおよび硫酸化ポリ
サッカライド、例えばヘパリン類、特に未分画の低分子
量（ＬＭＷ）ペントサンポリサルフェート、ヘパランサ
ルフェート、デルマタンサルフェートまたはコンドロイ
チンサルフェート、そして更にはヒルジン類およびそれ
らの断片、例えばヒルゲン（J. Biol. Chem. 265 (199
0), 13484-13487; EP-A-0 333 356）、類縁物質（アナ
ローグ）または変異物質（ミュータント）、例えばHiru
logR (WO 92/13952）、結合（coupled）ヒルジン類、例
えばＰＥＧ−ヒルジンまたはヒルトニン類、トロンボプ
ラスチン／ファクターVIIａ複合体の、ファクターＸａ
のまたはトロンビンの天然または合成阻害剤、プロティ
ンＣ系の成分、すなわち活性化プロティンＣ、ファクタ
ーＳおよびトロンボモジュリン、フィブリン凝集または
架橋の阻害剤、ビタミンＫアンタゴニスト群からの物
質、血小板活性化および／または血小板凝集または血小
板付着に対し作用する物質、例えば特にフィブリノーゲ
ン受容体アンタゴニスト、または線維素溶解の内生能力
を高めることができる物質、例えば特にＰＡＩ−１阻害
剤、またはプラスミノーゲンアクチベーター阻害剤の合
成および分泌の刺激剤を意味し、従って間接的な抗血栓
作用を有する。前記の結合ヒルジン類、例えば、ＰＥＧ
−ヒルジン、に対する適切な解毒剤を提供することが極
めて重要である。何故ならばこれらの結合ヒルジンは生
物体からの除去に困難を伴うからである。
【００１０】従って、本発明は、抗凝血物質に対する解
毒剤として用いられる組成物であって、これら抗凝血物
質はグリコサミノグリカンおよび硫酸化ポリサッカライ
ド、例えばヒルジン類、およびそれらの断片、類縁物質
または変異物質、トロンボプラスチン／ファクターVII
ａ複合体の、ファクターＸａのまたはトロンビンの天然
または合成阻害剤、プロティンＣ系の成分、すなわち活
性化プロティンＣ、プロティンＳおよびトロンボモジュ
リン、フィブリン凝集または架橋の阻害剤、ビタミンＫ
アンタゴニスト群からの物質、血小板活性化および／ま
たは血小板凝集または血小板付着に対し作用する物質、
例えば特にフィブリノーゲン受容体アンタゴニスト、ま
たは線維素溶解の内生能力を高めることができる物質、
例えば特にＰＡＩ−１阻害剤、またはプラスミノーゲン
アクチベーター阻害剤の合成および分泌の刺激剤より成
る群より選択することができ、そしてプロトロンビン複
合体濃縮物および少なくとも一つの凝血促進成分を含む
組成物に関する。
【００１１】本発明により用いられるプロトロンビン複
合体濃縮物は、相当の血液調製物から濃縮により単離さ
れる。プロトロンビン複合体濃縮物は特にファクターI
I、 VII、 IXおよびＸを含む。プロトロンビン複合体濃縮
物（ＰＰＳＢ）は非活性化型または活性化型のいずれで
も存在でき、そして活性化は、通常プロトロンビン複合
体濃縮物を例えばトロンビンまたは接触アクタベーター
と反応させることによって行われる。従って、活性化プ
ロトロンビン複合体濃縮物は相当に速く反応し、また相
対応してコントロールが一段と難しくなる。しかしなが
ら、非活性化プロトロンビン複合体濃縮物が本発明の範
囲内において好ましい。
【００１２】好ましい一態様において、凝血を促進する
付加的成分はファクターVIIIであるが、凝血を促進する
付加的成分は特に好ましくはファクターVIIIとvon Will
ebrandファクター（ｖＷＦ）との組み合わせである。他
の、同じく好ましい、態様においては、凝血を促進する
付加的成分はファクターＶ、ファクターＶａ、von Will
ebrandファクター、ファクターXI、 ファクターXIIまた
はファクターXIII、特にファクターＶおよびVIIIであ
る。適切な場合には、これらの成分の混合物を用いるこ
ともできる。これらの成分はまた、特に遺伝子操作によ
り調製することができる活性断片または変種の形で存在
することもできる。本発明のもう一つの好ましい態様に
おいては、凝血を促進する付加的成分は少なくとも一つ
の脂質または脂質の混合物であり、負に荷電した脂質ま
たは脂質混合物が好ましい。
【００１３】本発明のもう一つの好ましい態様において
は、凝血を促進する付加的成分は少なくとも一つの利尿
剤である。プロトロンビン複合体濃縮物と、凝血を促進
する少なくとも二つの（前述のとおりの）付加的成分を
含んで成る組成物が特に好ましい。本発明による組成物
においては、プロトロンビン複合体濃縮物は、治療対象
患者体重１kgあたり１〜２０００国際単位（IU）の濃度
で用いられ、１０〜１０００IU／kg量のプロトロンビン
複合体濃度が特に好ましい。凝血を促進する付加的成分
は、通常、各場合につき１〜２０００IU／kgの濃度で存
在するが、この場合にも１０〜１０００IU／kg濃度が特
に好ましい。利尿剤および／または脂質または脂質混合
物は、通常、患者体重１kgあたり０.０１〜１００mgの
濃度で存在するが、０.１〜１０mg／kg量の利尿剤およ
び／または脂質または脂質混合物が特に好ましい。
【００１４】もう一つの態様において、本発明は、抗凝
血物質に対する解毒剤として用いられる組成物であっ
て、該抗凝血物質はグリコサミノグリカンおよび硫酸化
ポリサッカライド、例えばヒルジン類、およびそれらの
断片、類縁物質または変異物質、トロンボプラスチン／
ファクターVIIａ複合体の、ファクターＸａのまたはト
ロンビンの天然または合成阻害剤、プロティンＣ系の成
分、すなわち活性化プロティンＣ、プロティンＳおよび
トロンボモジュリン、フィブリン凝集または架橋の阻害
剤、ビタミンＫアンタゴニスト群からの物質、血小板活
性化および／または血小板凝集または血小板付着に作用
する物質、例えば特にフィブリノーゲン受容体アンタゴ
ニスト、または線維素溶解の内生能力を高めることがで
きる物質、例えば特にＰＡＩ−１阻害剤またはプラスミ
ノーゲンアクチベーター阻害剤の合成および分泌の刺激
剤より成る群より選択することができ、そして、一方に
おいて、脂質、脂質混合物および利尿剤より成る群より
選択される少なくとも一つの成分を、そして他方におい
てプロトロンビン複合体濃縮物、ファクターII、 Ｖ、Ｖ
ａ、VIII、 IX、 Ｘ、XI、 XIIまたはXIIIのうちの一つ、
およびvon Willebrandファクターより成る群より選択さ
れた少なくとも一つの成分を単一ファクターとしてある
いはこれらのファクターの混合物として含んで成る組成
物に関する。
【００１５】もう一つの態様において、本発明は、抗凝
血物質に対する解毒剤として用いられる組成物であっ
て、該抗凝血物質はグリコサミノグリカンおよび硫酸化
ポリサッカライド、例えばヒルジン類、およびそれらの
断片、類縁物質または変異物質、トロンボプラスチン／
ファクターVIIａ複合体の、ファクターＸａのまたはト
ロンビンの天然および合成阻害剤、プロティンＣ系の成
分、すなわち活性化プロティンＣ、プロティンＳおよび
トロンボモジュリン、フィブリン凝集または架橋の阻害
剤、ビタミンＫアンタゴニスト群からの物質、血小板活
性化および／または血小板凝集または血小板付着に対し
作用する物質、例えば特にフィブリノーゲン受容体アン
タゴニスト、またはＰＡＩ−１阻害剤またはプラスミノ
ーゲンアクチベーター阻害剤の合成および分泌の刺激剤
より成る群より選択することができ、そして、各組成物
はＡおよびＢの二群の一方から選択される少なくとも一
つの成分を含んで成り、Ａ群はファクターII、 Ｖ、Ｖ
ａ、VIIIおよびIXより成りまたＢ群はファクターII、
Ｖ、Ｖａ、VII、 VIIａおよびVIII、von Willebrandファ
クター、およびファクターIX、Ｘ、XI、XIIおよびXIII
より成るが、ただしＡ群からの成分はＢ群からの成分と
一致しない、前記組成物に関する。本発明はまた、前記
組成物の抗凝血物質に対する解毒剤としての使用にも関
する。本発明を次の実施例により更に説明する。
【００１６】実施例１ この試験管内実験では、Ｆ VIII（BeriateR）、非活性
化プロトロンビン複合体濃縮物（ＰＰＳＢ／ヘパリン不
含BeriplexR）およびそれら二者の組み合わせの、ヒル
ジンの凝血阻害作用に拮抗する能力を標準人血漿(ＳＨ
Ｐ)で試験した。このために、１００μｌずつのクエン酸
塩−ＳＨＰを、各々に２μｌの適切に濃縮された原液を
添加した後、それぞれ３および２０μｇ／mlヒルジンの
最終濃度となるようにした。５０μｌのＦ VIIIおよび
／またはＰＰＳＢ含有濃縮溶液と混合し、そして１００
μｌのPathromtinR／カオリン懸濁液を添加後、全体を
３７℃で２分間インキュベートした。反応は５０μｌの
５０mM ＣａＣｌ2溶液を混合することにより開始させ
た。（修飾された）活性化部分トロンボプラスチン時間
（ａＰＴＴ）はSchnitgerおよびGrossに従って測定し
た。
【００１７】表１に記載の凝血時間から、３μｇ／mlの
ヒルジンによって生じた（コントロールと対比された）
ａＰＴＴの延長が２IUのＦ VIIIにより短縮されたこと
が明らかである。ＰＰＳＢそれ自体により生じる延長
は、おそらく、これまでに完全には解明されていない試
験管内効果によるものである可能性がある。それら２化
合物の組み合わせは特に有効であることがわかった。こ
の効果はアンタゴニスト投与されていない血漿を２００
０秒後でさえも血餅形成しないようにする極めて高いヒ
ルジン濃度（２０μｇ／ml）を用いた場合に一段と明ら
かとなった。ここで、１IUのＰＰＳＢ自体で一定の短縮
効果が示されたのに対し、２IUのＦ VIII自体では何ら
の血餅形成も誘導されなかった。これに対し、Ｆ VIII
／ＰＰＳＢの組み合わせは、再び、個々の成分よりも著
しく良い効果を有していることが認められた。
【表１】
【００１８】表２は、前述の実験系列を補いかつその結
果を確認するＦ VIII／ＰＰＳＢ濃度の様々な組み合わ
せを示す（１０μｇ／mlのヒルジンを使用し、またコン
トロールと対比）。
【表２】
【００１９】実施例２ ａ） 実施例１に用いたものに対応する方法により、１
０μｇ／mlのヒルジンを添加したラットクエン酸加血漿
をａＰＴＴ試験に用いてＦ VIII、ＰＰＳＢおよびそれ
ら二者の組み合わせの拮抗作用を調べた。表３に示され
た凝血時間は、再び、その組み合わせにより個々の成分
よりも効果的な正常化が生じることを実証している。
【表３】
【００２０】ｂ） 生体内状態により近づけるべくトロ
ンボエラストグラフ（ＴＥＧ）で検討されたラット全血
を用いた実験は、ａＰＴＴ試験で得られた結果を確認し
ている（表４）。ｒ値（反応時間）は、血餅形成が始ま
るまでの時間、すなわち、反応開始（採血またはリカル
シフィケーション（recalcification)）からＴＥＧ曲線
の１mm拡幅までの時間、を本質的に示す。ｋ値（血餅形
成時間）は、ｒ値の終点から前記曲線が２０mmに拡幅す
るまでの経過時間に相当する。このために、２００μｌ
のラットクエン酸加全血を５０μｌの（ジエチルバルビ
ツレート緩衝液、pH７.６；１％ヒト血清アルブミン中
の）ヒルジンの適切に濃縮された原液と、そして５０μ
ｌの解毒剤（Ｆ VIII, ＰＰＳＢまたはＦ VIII＋ＰＰＳ
Ｂ）と混合し、そして３７℃で３分間プレインキュベー
ションに付した。反応は５０μｌの１００mM ＣａＣｌ2
溶液を添加することにより開始した。
【表４】
【００２１】実施例３ ファクターＶとＰＰＳＢの組み合わせの拮抗作用を実施
例１で用いたものに対応する方法により試験した。この
場合にも、その組み合わせの使用の方が個々の成分の使
用よりも優れていることが認められた。結果を表５に示
す。
【表５】
【００２２】実施例４ 原則として、低分子量トロンビン阻害剤、例えばアルガ
トロバン（ＭＤ８０５、(２Ｒ,４Ｒ)−４−メチル−１
−｛Ｎ−｛３−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−
８−キノリニル）スルホニル｝−Ｌ−アルギニニル｝−
２−ピペリジンカルボン酸）、を用いて得られる望まし
くない過剰の抗凝血反応にも前述の成分を用いて対抗で
きるが、それら二者の組み合わせが極めて効果的であ
る。ＳＨＰのａＰＴＴに対する典型的な効果（実施例１
の記載と同様に実施）を表６に示す。
【表６】
【００２３】表７に例示されるように、HirulogeR 型の
二価トロンビン阻害剤、例えばD-Phe-Pro-Arg-Pro-Gly-
Gly-Gly-Gly-Asn-Gly-Asp-Phe-Glu-Glu-Ile-Pro-Glu-Gl
u-Tyr-Leu（類縁物質）、を用いても同様な効果を得る
ことができる。
【表７】
【００２４】実施例５ 実施例１で用いたものに対応する方法により、１０μｇ
／mlのヒルジンを添加したＳＨＰを、Ｆ VIII、 Ｆ IXお
よびそれら二者の組み合わせの拮抗作用についてａＰＴ
Ｔ試験で調べた。この場合にも表８に示された凝血時間
は、Ｆ IXもある程度の拮抗作用を有しているが、個々
の成分の組み合わせの方が優れていることを実証してい
る。
【表８】
【００２５】実施例６ 実施例１で用いたものと対応する方法により、２０μｇ
／mlのヒルジンを添加したＳＨＰを、Ｆ II、 Ｆ Ｖ、Ｆ
VII、 Ｆ VIII、 Ｆ IXおよびＦ Ｘおよびこれらの成分
の組み合わせの拮抗作用についてａＰＴＴ試験で調べ
た。この場合にも、表９に示された凝血時間は、それら
化合物の組み合わせの方が個々の成分より優れているこ
とを実証している。すべての６成分の組み合わせが最も
効果的であった。
【００２６】
【表９】
【００２７】
【表１０】
【００２８】
【表１１】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 カール−ハインツ・デイール ドイツ連邦共和国デー−35418ブーゼク− オツペンロート．グラーベンシユトラーセ ２ (72)発明者 ハンス−アルノルト・シユテール ドイツ連邦共和国デー−35083ヴエター. シユルシユトラーセ66

Claims (25)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 抗凝血物質に対する解毒剤として用いら
    れる組成物であって、これら抗凝血物質はグリコサミノ
    グリカンおよび硫酸化ポリサッカライド、例えばヒルジ
    ン類、およびそれらの断片、類縁物質または変異物質、
    トロンボプラスチン／ファクターVIIａ複合体の、ファ
    クターＸａのまたはトロンビンの天然または合成阻害
    剤、プロティンＣ系の成分、すなわち活性化プロティン
    Ｃ、プロティンＳおよびトロンボモジュリン、フィブリ
    ン凝集または架橋の阻害剤、ビタミンＫアンタゴニスト
    群からの物質、血小板活性化および／または血小板凝集
    または血小板付着に対し作用する物質、例えば特にフィ
    ブリノーゲン受容体アンタゴニスト、または線維素溶解
    の内生能力を高めることができる物質、例えば特にＰＡ
    Ｉ−１阻害剤、またはプラスミノーゲンアクチベーター
    阻害剤の合成および分泌の刺激剤より成る群より選択す
    ることができ、そしてプロトロンビン複合体濃縮物およ
    び少なくとも一つの凝血促進成分を含む組成物。
  2. 【請求項２】 プロトロンビン複合体濃縮物が非活性化
    プロトロンビン複合体濃縮物である請求項１記載の組成
    物。
  3. 【請求項３】 凝血を促進する付加的成分がファクター
    VIIIである請求項１記載の組成物。
  4. 【請求項４】 凝血を促進する付加的成分がファクター
    VIIIおよびvon Willebrandファクター（ｖＷＦ）である
    請求項１記載の組成物。
  5. 【請求項５】 凝血を促進する付加的成分がファクター
    Ｖである請求項１記載の組成物。
  6. 【請求項６】 凝血を促進する付加的成分がファクター
    Ｖａである請求項１記載の組成物。
  7. 【請求項７】 凝血を促進する付加的成分がvon Willeb
    randファクターである請求項１記載の組成物。
  8. 【請求項８】 凝血を促進する付加的成分がファクター
    XIである請求項１記載の組成物。
  9. 【請求項９】 凝血を促進する付加的成分がファクター
    XIIである請求項１記載の組成物。
  10. 【請求項１０】 凝血を促進する付加的成分がファクタ
    ーXIIIである請求項１記載の組成物。
  11. 【請求項１１】 凝血を促進する付加的成分が少なくと
    も一つの脂質または脂質混合物である請求項１記載の組
    成物。
  12. 【請求項１２】 前記成分が負に荷電した脂質または脂
    質混合物である請求項１１記載の組成物。
  13. 【請求項１３】 凝血を促進する付加的成分が少なくと
    も一つの利尿剤である請求項１記載の組成物。
  14. 【請求項１４】 プロトロンビン複合体濃縮物と請求項
    ３〜１３のいずれかに記載の凝血を促進する少なくとも
    二つの付加的成分とを含む請求項１記載の組成物。
  15. 【請求項１５】 プロトロンビン複合体濃縮物が治療対
    象患者体重１kgあたり１〜２０００国際単位（IU）の濃
    度で存在する請求項１記載の組成物。
  16. 【請求項１６】 プロトロンビン複合体濃縮物が１０〜
    １０００IU／kgの量で存在する請求項１５記載の組成
    物。
  17. 【請求項１７】 凝血を促進する付加的成分が１〜２０
    ００IU／kgの濃度で存在する請求項１記載の組成物。
  18. 【請求項１８】 凝血を促進する付加的成分が１０〜１
    ０００IU／kgの量で存在する請求項１７記載の組成物。
  19. 【請求項１９】 前記脂質または脂質混合物が治療対象
    患者体重１kgあたり０.０１〜１００mg／kgの濃度で存
    在する請求項１１記載の組成物。
  20. 【請求項２０】 前記利尿剤が治療対象患者体重１kgあ
    たり０.０１〜１００mg／kgの量で存在する請求項１３
    記載の組成物。
  21. 【請求項２１】 前記脂質または脂質混合物が治療対象
    患者体重１kgあたり０.１〜１０mg／kgの量で存在する
    請求項１９記載の組成物。
  22. 【請求項２２】 前記利尿剤が治療対象患者体重１kgあ
    たり０.１〜１０mg／kgの量で存在する請求項２０記載
    の組成物。
  23. 【請求項２３】 抗凝血物質に対する解毒剤として用い
    られる組成物であって、該抗凝血物質はグリコサミノグ
    リカンおよび硫酸化ポリサッカライド、例えばヒルジン
    類、およびそれらの断片、類縁物質または変異物質、ト
    ロンボプラスチン／ファクターVIIａ複合体の、ファク
    ターＸａのまたはトロンビンの天然または合成阻害剤、
    プロティンＣ系の成分、すなわち活性化プロティンＣ、
    プロティンＳおよびトロンボモジュリン、フィブリン凝
    集または架橋の阻害剤、ビタミンＫアンタゴニスト群か
    らの物質、血小板活性化および／または血小板凝集また
    は血小板付着に作用する物質、例えば特にフィブリノー
    ゲン受容体アンタゴニスト、または線維素溶解の内生能
    力を高めることができる物質、例えば特にＰＡＩ−１阻
    害剤またはプラスミノーゲンアクチベーター阻害剤の合
    成および分泌の刺激剤より成る群より選択することがで
    き、そして、一方において、脂質、脂質混合物および利
    尿剤より成る群より選択される少なくとも一つの成分
    を、そして他方においてプロトロンビン複合体濃縮物、
    ファクターII、 Ｖ、Ｖａ、VIII、 IX、Ｘ、XI、 XIIまたは
    XIIIのうちの一つ、およびvon Willebrandファクターよ
    り成る群より選択された少なくとも一つの成分を単一フ
    ァクターとしてあるいはこれらのファクターの混合物と
    して含んで成る組成物。
  24. 【請求項２４】 抗凝血物質に対する解毒剤として用い
    られる組成物であって、該抗凝血物質はグリコサミノグ
    リカンおよび硫酸化ポリサッカライド、例えばヒルジン
    類、およびそれらの断片、類縁物質または変異物質、ト
    ロンボプラスチン／ファクターVIIａ複合体の、ファク
    ターＸａのまたはトロンビンの天然および合成阻害剤、
    プロティンＣ系の成分、すなわち活性化プロティンＣ、
    プロティンＳおよびトロンボモジュリン、フィブリン凝
    集または架橋の阻害剤、ビタミンＫアンタゴニスト群か
    らの物質、血小板活性化および／または血小板凝集また
    は血小板付着に対し作用する物質、例えば特にフィブリ
    ノーゲン受容体アンタゴニスト、またはＰＡＩ−１阻害
    剤またはプラスミノーゲンアクチベーター阻害剤の合成
    および分泌の刺激剤より成る群より選択することがで
    き、そして、各組成物はＡおよびＢの二群の一方から選
    択される少なくとも一つの成分を含んで成り、Ａ群はフ
    ァクターII、 Ｖ、Ｖａ、VIIIおよびIXより成りまたＢ群
    はファクターII、 Ｖ、Ｖａ、VII、 VIIａおよびVIII、vo
    n Willebrandファクター、およびファクターIX、Ｘ、X
    I、XIIおよびXIIIより成るが、ただしＡ群からの成分は
    Ｂ群からの成分と一致しない、前記組成物。
  25. 【請求項２５】 請求項１記載の組成物の、抗凝血物質
    に対する解毒剤としての医薬の調製のための使用。
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