JPH083065A

JPH083065A - 肝臓障害に対する治療剤

Info

Publication number: JPH083065A
Application number: JP7108115A
Authority: JP
Inventors: Kenji Fujiwara; 研司藤原; Satoshi Mochida; 智持田
Original assignee: Asahi Chemical Industry Co Ltd
Current assignee: Asahi Chemical Industry Co Ltd
Priority date: 1994-04-20
Filing date: 1995-04-07
Publication date: 1996-01-09

Abstract

(57)【要約】【構成】トロンボモジュリンが、配列番号１の配列で
表されるアミノ酸配列又はその相同変異体を少なくとも
含有する肝臓障害に対する治療剤である。【効果】トロンボモジュリンを有効成分とする肝臓障
害に対する治療剤を提供できる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、トロンボモジュリンを
有効成分とする肝臓障害に対する治療剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】肝臓は生体内単独臓器としては最大であ
り、糖代謝、タンパク質代謝、脂質代謝において中心的
な役割を演じている。また薬物代謝、解毒作用、物質の
貯蔵、血液凝固系等の蛋白合成も肝臓の重要な機能であ
り、恒常性維持、生命維持に必須の臓器である。これら
の機能は肝臓を構成する肝実質細胞、クッパー細胞、類
洞内皮細胞などの種々の細胞の単独作用、もしくは相互
作用の結果として生理学的に理解される。従って、ひと
たび外界からウイルス、アルコールなどの侵襲を受ける
と、一般的に重篤な症状に陥りやすい。

【０００３】肝臓障害の発症原因は多様であり、肝実質
細胞の代謝や生存を直接障害する毒性物質の場合、アル
コールその他の代謝過程で発生する活性酸素、過酸化脂
質などにより障害を受ける場合、局部的な凝固亢進から
来る微小循環障害による場合、Ｂ型肝炎のように自己免
疫機序が主体となる場合等がある。

【０００４】こうした多岐の原因に基づく肝臓障害に対
して数多くの肝作用薬が使用されているが、治療上未だ
決定的なものがないのが現状である。このことは〔薬局
（ＴｈｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｒａｃｔｉｃａｌ
Ｐｈａｒｍａｃｙ）；Ｖｏｌ．４１，Ｎｏ．１１（１
９９０）〕に詳しく記載されている。

【０００５】例えば、特殊組成アミノ酸輸液、ビタミン
剤などの多くは肝代謝の低下で不足した必須の栄養素、
ビタミン類などを補充する補助療法的な意義を持つに過
ぎず、グルタチオン、チオプロニンなどのＳＨ化合物に
代表される解毒剤などはその有効性に疑問が持たれてい
る。また、副腎皮質ホルモン剤、グリチルリチン、アザ
チオプリン等の抗炎症ないしは免疫調節剤、マロチラー
トに代表される蛋白質合成促進剤、抗ウイルス作用を持
つインターフェロンなどの肝臓障害に対して治療効果を
有する薬物は、肝機能異常、低アルドステロン症、無顆
粒症、黄疸、心筋症などの重篤な副作用が知られてい
る。

【０００６】このように、現在肝臓障害に対する治療を
目的として使用している薬剤は、十分な効果を示さなか
ったり、重篤な副作用が懸念されるなど臨床医を十分に
満足させるものではなかった。

【０００７】一方、トロンボモジュリンは、トロンビン
と特異的に結合しトロンビンの向凝固活性を阻害すると
同時にトロンビンのプロテインＣ活性化能を著しく促進
する作用を有する物質で、強力な血液凝固阻害作用を有
することが知られている。トロンボモジュリンは、従来
血栓症及びＤＩＣなどの凝固亢進を伴う疾患の治療、予
防に有効であることが動物実験により証明されている
［Ｋ．ＧｏｍｉらＢｌｏｏｄ７５．１３９６−１３
９９（１９９０）］。

【０００８】当初トロンボモジュリンは血管内皮細胞膜
上に存在する糖蛋白質であることが確認されていたが、
近年では遺伝子工学技術を用いて生産されることも行わ
れている。ヒトトロンボモジュリンのｃＤＮＡのクロー
ニングについては既に明らかにされているが（Ｓ．Ｙａ
ｍａｍｏｔｏら国際公開番号ＷＯ８８／０５０３３）、
トロンボモジュリンはＮ末端からドメイン１（Ｎ末端ド
メイン）、ドメイン２（ＥＧＦドメイン）、ドメイン３
（Ｏ−ｇｌｙｃｏｓｙｌａｔｉｏｎｓｉｔｅｒｉｃｈ
ドメイン）、ドメイン４（膜貫通ドメイン）、ドメイン
５（細胞内ドメイン）からなっていることや、トロンボ
モジュリンの活性最小単位はドメイン２内のＥＧＦドメ
イン４，５，６番目であることが確かめられており、ト
ロンボモジュリンの部分ペプチドも血栓症及びＤＩＣな
どの凝固亢進を伴う疾患の治療に有効であると考えられ
ている。

【０００９】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、トロン
ボモジュリンについて、血栓症やＤＩＣなど凝固亢進を
伴う疾患以外の疾患に対する適用例は未だ報告されてい
ない。

【００１０】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、肝臓障害
の治療について鋭意研究を重ねた結果、驚くべきこと
に、トロンボモジュリンが肝臓障害の治療に有効である
ことを見出した。すなわち、実験的に肝臓の一部を切除
した後にＬＰＳ（リポポリサッカライド）を投与したラ
ットの肝臓障害モデルにおいて、トロンボモジュリンを
投与したところ、肝臓障害の指標となる血清中肝逸脱酵
素値の著明な改善を認めた。また、組織像においても効
果が認められた。

【００１１】さらに、実験的に加熱死菌及びＬＰＳを投
与したマウスの肝臓障害モデルにおいて、トロンボモジ
ュリンを投与したところ、生存率の有意な改善を認め
た。これらのモデルは、肝臓障害の臨床像の再現可能な
モデルと言われている〔Ｂｉｏｃｌｉｎｉｃａ，９
（４），２３８−２４２（１９９４）及び日本消化器学
会雑誌，８３（６），１１６１−１１６７（１９８６）
を参照〕ことから、肝臓障害の有効な治療剤としての本
治療剤の発明を完成するに至った。

【００１２】即ち本発明は、トロンボモジュリンを有効
成分とする肝臓障害に対する治療剤である。本発明にお
いて、トロンボモジュリンとはトロンビンと結合してト
ロンビンによるプロテインＣの活性化を促進する作用を
有するものを意味し、例えばヒト由来のトロンボモジュ
リン又はその断片であってもよい。また、配列番号１の
配列で表されるアミノ酸配列又はその相同変異体を少な
くとも含有する蛋白質が好ましい例として挙げられる。

【００１３】具体的には、配列番号１のアミノ酸配列か
らなる蛋白質が好ましい例として挙げられるし、また配
列番号２のアミノ酸配列からなる蛋白質も好ましい例と
して挙げられる。これらの蛋白質は可溶性であって、本
発明の治療剤の製造および使用時に特に好ましいが、可
溶性であればトロンボモジュリンの作用を有するその他
の蛋白質も好ましい例として挙げられる。

【００１４】上記した配列番号１及び２などの、膜貫通
ドメイン（疏水性領域）であるドメイン４の無いアミノ
酸配列を有するトロンボモジュリンは、界面活性剤等の
処理をせずとも水性媒体に可溶である。従って、配列番
号１又は２のアミノ酸配列を有するトロンボモジュリン
を用いると、本発明の治療剤の製造および使用に際して
操作が容易であり、特に好ましい。

【００１５】ここで可溶性とは、少なくともトロンビン
によるプロテインＣの活性化を促進する作用を測定する
に際して、界面活性剤等の存在なく検知できる濃度に溶
解しえる性質を示すことを意味し、例えば０．１Ｍ食
塩、２．５ｍＭ塩化カルシウム、１ｍｇ／ｍl 血清アル
ブミンを含有するｐＨ７．４の２０ｍＭトリス塩酸緩衝
液中にトロンビン及びプロテインＣを存在させ、検体試
料を添加させて、トロンビンによるプロテインＣの活性
化を促進する作用を測定するに際し、この条件下で、プ
ロテインＣの活性化が検出され該トロンボモジュリンの
量が検知できる程度の濃度、例えば少なくとも１０ｎｇ
／ｍl 以上の濃度に溶解される性質が例示される。

【００１６】またその他に、ヒトトロンボモジュリンの
細胞内ドメインも含む５５７個のアミノ酸配列を有する
蛋白質も好ましい例として挙げられる。本発明における
トロンボモジュリンは、トロンビンと結合してトロンビ
ンによるプロテインＣの活性化を促進する作用を有する
限り特に限定されず、特に上記のアミノ酸配列と相同性
を有する相同変異体も包含するものである。

【００１７】相同変異体は、上記アミノ酸配列の一部が
置換、欠損等により変異したものであり、該相同変異体
の相同性の程度は、通常は６０％以上が例示され、好ま
しくは８０％以上、特に好ましくは９０％以上が挙げら
れる。また、これらの蛋白質は、糖鎖を含んでいても、
いなくてもよく、特にコンドロイチン硫酸糖鎖を含んで
も、含まなくてもよい。

【００１８】トロンボモジュリンは公知の方法、例えば
〔Ｓ．Ｙａｍａｍｏｔｏら、国際公開番号ＷＯ８８／０
５０３３〕に記載されている方法又は〔Ｍ．Ｚｕｓｈｉ
ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６６、１９８８６−１
９８８９（１９９１）〕に記載されている方法，又は
〔Ｃ．Ｔ．ＥｓｍｏｎらＪ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５
７、８５９ー８６４（１９８２）〕に記載されている方
法を用いることにより製造することができる。

【００１９】本発明において肝臓障害とは、何らかの因
子による障害の結果、肝実質細胞の変性、壊死、そして
それに対する生体反応としてクッパー細胞、白血球など
の動員、浸潤、活性化、線維化などの現象が単独、ある
いは複合して起こる過程を総称する。また肝臓障害の症
状の経過から急性、亜急性、慢性、劇症などに分類され
るが、本発明の治療剤の対象として特にこれらに限定さ
れないが、特に好ましい治療対象としては劇症肝炎が挙
げられる。劇症肝炎は、急性肝炎の経過中、広汎な肝細
胞壊死にもとずく意識障害をはじめとする肝不全症状を
きたす肝炎であって、種々の合併症をきたすものとして
知られている。

【００２０】本発明の肝臓障害に対する治療剤を製造す
るに際しては、有効量のトロンボモジュリンを、薬剤と
して使用可能な担体と混合することにより調製すればよ
い。すなわち、上記の疾患を治療するのに有効な量のト
ロンボモジュリンを公知の適当量の担体と混ぜて、患者
に効果的に投与するのに適した医薬組成物を調製するこ
とができる。例えば、本発明の治療剤を注射剤として用
いる場合は、ショ糖、グリセリン、メチルセルロース、
カルボキシメチルセルロースなどの増粘剤、各種無機塩
のｐＨ調整剤などを添加剤として加えて調製することが
できる。

【００２１】本医薬組成物はペプチド医薬に一般に使用
されている投与法、すなわち、非経口投与法、例えば、
静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与などによって投与す
ることが望ましい。また、経口投与、直腸内投与、鼻内
投与、舌下投与なども可能である。

【００２２】本発明の医薬組成物の投与量は、患者の年
齢、体重、疾患の程度、投与経路などによっても異なる
が、一般的に０．００１〜２０ｍｇ／ｋｇの範囲であ
り、一日当たり一回または必要に応じて数回投与する。

【００２３】

【実施例】以下に実施例及び参考例を挙げ、この発明を
さらに具体的に説明するが本発明はこれらに限定される
ものではない。

【００２４】〔実施例 1〕持田らの方法（Ｇａｓｔｒｏ
ｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ９９，ｐ７７１−７７７（１９
９０））に従って、ＳＤラット（雄）の肝臓を７０％切
除し、４８時間後にＬＰＳ（リポポリサッカライド；Ｄ
ｉｆｃｏ社製Ｅ．Ｃｏｌｉ０２６：Ｂ６）２００μｇ／
ｋｇと被検液０．４ｍl とを同時に尾静脈より投与し
た。被検液は、Ｓ．Ｙａｍａｍｏｔｏら、国際公開番号
Ｗ０８８／０５０３３の実施例１０および実施例２０で
製造した蛋白質（以下、ＴＭＤ１２３と略す；アミノ酸
配列としては配列番号２からなる蛋白質）を１ｍｇ／ｋ
ｇ、および３ｍｇ／ｋｇ相当量、生理食塩水０．４ｍl
に溶解して調製した。

【００２５】投与後５時間後に下腿静脈より採血を行
い、血清中のＧＰＴ値（ＧｌｕｔａｍｉｃＰｙｒｕｖ
ｉｃＴｒａｎｓａｍｉｎａｓｅ）を測定した。なお、
生理食塩水のみを投与した群を設けた。ＴＭＤ１２３
３ｍｇ／ｋｇ投与群および生理食塩水投与群について、
ヘマトキシリン、エオジンを用いて肝臓の組織染色を行
った。結果は表１に示すとおりである。

【００２６】

【表１】

【００２７】表１に示すようにＴＭＤ１２３の投与群の
ラットでは生理食塩水投与群のラットと比較して、ＧＰ
Ｔ値が顕著に低かった。また、後記の比較例１に示すよ
うに、ヘパリンを投与した群は、生理食塩水投与群と比
較して、ＧＰＴ値に何ら差がなかた。さらに組織染色の
結果は、生理食塩水投与群（図１）では広範な肝細胞の
壊死を伴う肝障害をきたしているのに対し、ＴＭＤ１２
３投与群（図２）では、全く肝細胞壊死は見られず、正
常肝とほぼ同様の組織像であった。これらの結果より、
ＴＭＤ１２３が肝臓障害の治療剤として極めて有用であ
ることが示された。なお、ヘパリンは無効であった。

【００２８】〔実施例 2〕被検液を下記の被検液と代え
る以外は実施例１と同様に行った。被検液として、Ｍ．
Ｚｕｓｈｉら, Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６６，１９
８６６−１９８８９（１９９１）で製造した蛋白質（以
下、ＴＭＥ４５６と略す；アミノ酸配列としては配列番
号１からなる蛋白質）を１ｍｇ／ｋｇおよび３ｍｇ／ｋ
ｇ相当量、生理食塩水０．４ｍl に溶解して調製した。
結果は表２に示すとおりである。

【００２９】

【表２】

【００３０】表２に示すようにＴＭＥ４５６の投与群の
ラットでは生理食塩水投与群のラットと比較して、ＧＰ
Ｔ値が顕著に低く、ＴＭＥ４５６が肝臓障害の治療剤と
して有用であることが示された。

【００３１】〔実施例 3〕溝口らの方法〔炎症；ＶＯＬ
１０，１１５−１１８（１９９０）〕を一部改変し、以
下のようにして急性肝不全致死モデルを作成した。即
ち、ＩＣＲ雄性マウスに乾燥重量１ｍｇのプロピオニバ
クテリウム・アクネス（Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒ
ｉｕｍａｃｎｅｓ，ＡＴＣＣ１１８２７）の加熱死
菌を0.2 ｍlの生理食塩水に溶解し、尾静脈に注入し
た。

【００３２】７日後にＬＰＳ（リポポリサッカライド、
Ｄｉｆｃｏ社製、Ｅ．Ｃｏｌｉ０１２７：ＢＢ） 1μ
g を０．１ｍl の生理食塩水に溶解したものと被検液
（ＴＭＤ１２３、３ｍｇ／ｋｇ相当量を０．１ｍl 生理
食塩水に溶解したもの）０．１ｍl を同時に尾静脈に注
入し、６時間後、２４時間後の生存率を夫々観察した。
なお、被検液のかわりに生理食塩水のみを投与した群を
設けて対照群とした。結果は表３に示すとおりである。

【００３３】

【表３】

【００３４】表３に示すようにＴＭＤ１２３の投与群の
マウスでは生理食塩水投与群のマウスと比較して、生存
率が顕著に高く、ＴＭＤ１２３が肝臓障害の治療剤とし
て有用であることが示された。

【００３５】〔実施例 4〕被検液をＴＭＥ４５６、３ｍ
ｇ／ｋｇ相当量を０．１ｍl 生理食塩水に溶解したもの
である被検液と代える以外は実施例３と同様に行った。
結果は表４に示すとおりである。

【００３６】

【表４】

【００３７】表４に示すようにＴＭＥ４５６の投与群の
マウスでは生理食塩水投与群のマウスと比較して、生存
率が顕著に高く、ＴＭＥ４５６が肝臓障害の治療剤とし
て有用であることが示された。

【００３８】〔実施例 5〕ＴＭＤ１２３及びＴＭＥ４５
６の単回投与毒性試験をラット（ｎ＝５）を用いて実施
した。１８０ｍｇ／ｋｇでも雌雄ともに死亡は発現しな
かった。

【００３９】〔比較例１〕ＴＭＤ１２３の代わりに、血
液凝固阻害作用を有することがよく知られているヘパリ
ンを生理食塩水に溶解したもの（１５０Ｕ／ｋｇ）と、
コントロールとして生理食塩水を用い、実施例１と実質
的に同様の操作を行った。結果は表５に示すとおりであ
る。

【００４０】

【表５】

【００４１】表５に示すように、ヘパリン投与群は生理
食塩水投与群と比較して、ＧＰＴ値に有意差は認められ
なかった。

【００４２】

【発明の効果】本発明によれば、治療剤がトロンボモジ
ュリンを有効成分とするため肝臓障害に対する有用な治
療剤として提供できる。

【００４３】

【配列表】

配列番号：１配列の長さ：１１４配列の種類：蛋白質配列 Asp Pro Cys Phe Arg Ala Asn Cys Glu Tyr Gln Cys Gln Pro Leu Asn 1 5 10 15 Gln Thr Ser Tyr Leu Cys Val Cys Ala Glu Gly Phe Ala Pro Ile Pro 20 25 30 His Glu Pro His Arg Cys Gln Met Phe Cys Asn Gln Thr Ala Cys Pro 35 40 45 Ala Asp Cys Asp Pro Asn Thr Gln Ala Ser Cys Glu Cys Pro Glu Gly 50 55 60 Tyr Ile Leu Asp Asp Gly Phe Ile Cys Thr Asp Ile Asp Glu Cys Glu 65 70 75 80 Asn Gly Gly Phe Cys Ser Gly Val Cys His Asn Leu Pro Gly Thr Phe 85 90 95 Glu Cys Ile Cys Gly Pro Asp Ser Ala Leu Val Arg His Ile Gly Thr 100 105 110 Asp Cys

【００４４】

【配列表】

配列番号：２配列の長さ：４９８配列の種類：蛋白質配列 Ala Pro Ala Glu Pro Gln Pro Gly Gly Ser Gln Cys Val Glu His Asp 1 5 10 15 Cys Phe Ala Leu Tyr Pro Gly Pro Ala Thr Phe Leu Asn Ala Ser Gln 20 25 30 Ile Cys Asp Gly Leu Arg Gly His Leu Met Thr Val Arg Ser Ser Val 35 40 45 Ala Ala Asp Val Ile Ser Leu Leu Leu Asn Gly Asp Gly Gly Val Gly 50 55 60 Arg Arg Arg Leu Trp Ile Gly Leu Gln Leu Pro Pro Gly Cys Gly Asp 65 70 75 80 Pro Lys Arg Leu Gly Pro Leu Arg Gly Phe Gln Trp Val Thr Gly Asp 85 90 95 Asn Asn Thr Ser Tyr Ser Arg Trp Ala Arg Leu Asp Leu Asn Gly Ala 100 105 110 Pro Leu Cys Gly Pro Leu Cys Val Ala Val Ser Ala Ala Glu Ala Thr 115 120 125 Val Pro Ser Glu Pro Ile Trp Glu Glu Gln Gln Cys Glu Val Lys Ala 130 135 140 Asp Gly Phe Leu Cys Glu Phe His Phe Pro Ala Thr Cys Arg Pro Leu 145 150 155 160 Ala Val Glu Pro Gly Ala Ala Ala Ala Ala Val Ser Ile Thr Tyr Gly 165 170 175 Thr Pro Phe Ala Ala Arg Gly Ala Asp Phe Gln Ala Leu Pro Val Gly 180 185 190 Ser Ser Ala Ala Val Ala Pro Leu Gly Leu Gln Leu Met Cys Thr Ala 195 200 205 Pro Pro Gly Ala Val Gln Gly His Trp Ala Arg Glu Ala Pro Gly Ala 210 215 220 Trp Asp Cys Ser Val Glu Asn Gly Gly Cys Glu His Ala Cys Asn Ala 225 230 235 240 Ile Pro Gly Ala Pro Arg Cys Gln Cys Pro Ala Gly Ala Ala Leu Gln 245 250 255 Ala Asp Gly Arg Ser Cys Thr Ala Ser Ala Thr Gln Ser Cys Asn Asp 260 265 270 Leu Cys Glu His Phe Cys Val Pro Asn Pro Asp Gln Pro Gly Ser Tyr 275 280 285 Ser Cys Met Cys Glu Thr Gly Tyr Arg Leu Ala Ala Asp Gln His Arg 290 295 300 Cys Glu Asp Val Asp Asp Cys Ile Leu Glu Pro Ser Pro Cys Pro Gln 305 310 315 320 Arg Cys Val Asn Thr Gln Gly Gly Phe Glu Cys His Cys Tyr Pro Asn 325 330 335 Tyr Asp Leu Val Asp Gly Glu Cys Val Glu Pro Val Asp Pro Cys Phe 340 345 350 Arg Ala Asn Cys Glu Tyr Gln Cys Gln Pro Leu Asn Gln Thr Ser Tyr 355 360 365 Leu Cys Val Cys Ala Glu Gly Phe Ala Pro Ile Pro His Glu Pro His 370 375 380 Arg Cys Gln Met Phe Cys Asn Gln Thr Ala Cys Pro Ala Asp Cys Asp 385 390 395 400 Pro Asn Thr Gln Ala Ser Cys Glu Cys Pro Glu Gly Tyr Ile Leu Asp 405 410 415 Asp Gly Phe Ile Cys Thr Asp Ile Asp Glu Cys Glu Asn Gly Gly Phe 420 425 430 Cys Ser Gly Val Cys His Asn Leu Pro Gly Thr Phe Glu Cys Ile Cys 435 440 445 Gly Pro Asp Ser Ala Leu Val Arg His Ile Gly Thr Asp Cys Asp Ser 450 455 460 GLy Lys Val Asp Gly Gly Asp Ser Gly Ser Gly Glu Pro Pro Pro Ser 465 470 475 480 Pro Thr Pro Gly Ser Thr Leu Thr Pro Pro Ala Val Gly Leu Val His 485 490 495 Ser Gly

【図面の簡単な説明】

【図１】生理食塩水の投与群の組織像の顕微鏡写真であ
る。

【図２】ＴＭＤ１２３３ｍｇ／ｋｇ投与群の顕微鏡写
真である。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】トロンボモジュリンを有効成分とする肝
臓障害に対する治療剤。
【請求項２】トロンボモジュリンが、配列番号１の配
列で表されるアミノ酸配列又はその相同変異体を少なく
とも含有する蛋白質である請求項１に記載の治療剤。
【請求項３】トロンボモジュリンが、配列番号１の配
列よりなる蛋白質（該蛋白質は糖鎖を含んでいてもよ
い）である請求項１記載の治療剤。
【請求項４】トロンボモジュリンが、配列番号２の配
列よりなる蛋白質（該蛋白質は糖鎖を含んでいてもよ
い）である請求項１記載の治療剤。
【請求項５】トロンボモジュリンが、ヒト由来のトロ
ンボモジュリンである請求項１記載の治療剤。
【請求項６】トロンボモジュリンが、ヒト由来のトロ
ンボモジュリンの可溶性の断片であってトロンボモジュ
リンの作用を有するペプチドである請求項１記載の治療
剤。
【請求項７】トロンボモジュリンが、ヒトトロンボモ
ジュリンの細胞内ドメインを含む５５７個のアミノ酸配
列を有する蛋白質である請求項１記載の治療剤。
【請求項８】治療剤が非経口投与剤である請求項１記
載の治療剤。
【請求項９】治療剤が有効量のトロンボモジュリンと
薬剤として使用可能な担体を含む非経口投与剤である請
求項１記載の治療剤。