JPH0827018A - 生理活性ペプチド又は蛋白質を含有する薬剤組成物 - Google Patents
生理活性ペプチド又は蛋白質を含有する薬剤組成物Info
- Publication number
- JPH0827018A JPH0827018A JP6171070A JP17107094A JPH0827018A JP H0827018 A JPH0827018 A JP H0827018A JP 6171070 A JP6171070 A JP 6171070A JP 17107094 A JP17107094 A JP 17107094A JP H0827018 A JPH0827018 A JP H0827018A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- fat emulsion
- protein
- physiologically active
- motilin
- peptide
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title abstract description 34
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 title abstract description 11
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 title abstract description 11
- LVRVABPNVHYXRT-BQWXUCBYSA-N 52906-92-0 Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 LVRVABPNVHYXRT-BQWXUCBYSA-N 0.000 claims abstract description 42
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 claims abstract description 9
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 claims abstract description 9
- 101710093543 Probable non-specific lipid-transfer protein Proteins 0.000 claims abstract description 7
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 5
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims abstract description 5
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims abstract description 5
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 claims abstract description 4
- 102000002419 Motilin Human genes 0.000 claims abstract description 3
- 101800002372 Motilin Proteins 0.000 claims abstract description 3
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 108010003205 Vasoactive Intestinal Peptide Proteins 0.000 claims abstract 3
- 239000002960 lipid emulsion Substances 0.000 claims description 74
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 19
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 10
- 102100024881 C3 and PZP-like alpha-2-macroglobulin domain-containing protein 8 Human genes 0.000 claims 1
- VBUWHHLIZKOSMS-RIWXPGAOSA-N invicorp Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 VBUWHHLIZKOSMS-RIWXPGAOSA-N 0.000 claims 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 abstract description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 9
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 abstract description 8
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 abstract description 8
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract description 5
- 238000009826 distribution Methods 0.000 abstract description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 abstract 3
- 102400000015 Vasoactive intestinal peptide Human genes 0.000 abstract 2
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 abstract 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 25
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 25
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 22
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 21
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 description 16
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 15
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 14
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N squalane Chemical compound CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 7
- ALBYIUDWACNRRB-UHFFFAOYSA-N hexanamide Chemical compound CCCCCC(N)=O ALBYIUDWACNRRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 7
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 6
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 6
- 229960005160 dimyristoylphosphatidylglycerol Drugs 0.000 description 6
- BPHQZTVXXXJVHI-AJQTZOPKSA-N ditetradecanoyl phosphatidylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@@H](O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC BPHQZTVXXXJVHI-AJQTZOPKSA-N 0.000 description 6
- VSHJAJRPRRNBEK-LMVCGNDWSA-N eel calcitonin Chemical class C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CS)[C@@H](C)O)C(C)C)CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C1=CN=CN1 VSHJAJRPRRNBEK-LMVCGNDWSA-N 0.000 description 6
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 6
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 6
- MQCKZUPRTHWQQQ-IOQNLEIOSA-N (4S)-5-[[(2S)-1-[[(2S)-5-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-5-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-4-amino-1-[[(2S)-6-amino-1-[[2-[[(2S)-5-amino-1-[[(1S)-1-carboxy-3-hydroxypropyl]amino]-1,5-dioxopentan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-1,4-dioxobutan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-carboxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-4-carboxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-1,5-dioxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-1,5-dioxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-[[2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-methylpentanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]acetyl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCO)C(O)=O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 MQCKZUPRTHWQQQ-IOQNLEIOSA-N 0.000 description 5
- JLPULHDHAOZNQI-JLOPVYAASA-N [(2r)-3-hexadecanoyloxy-2-[(9e,12e)-octadeca-9,12-dienoyl]oxypropyl] 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C\C\C=C\CCCCC JLPULHDHAOZNQI-JLOPVYAASA-N 0.000 description 5
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 5
- 238000009739 binding Methods 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- JXTPJDDICSTXJX-UHFFFAOYSA-N n-Triacontane Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC JXTPJDDICSTXJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 229940032094 squalane Drugs 0.000 description 5
- 108090000317 Chymotrypsin Proteins 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 229960002376 chymotrypsin Drugs 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JQWAHKMIYCERGA-UHFFFAOYSA-N (2-nonanoyloxy-3-octadeca-9,12-dienoyloxypropoxy)-[2-(trimethylazaniumyl)ethyl]phosphinate Chemical compound CCCCCCCCC(=O)OC(COP([O-])(=O)CC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC JQWAHKMIYCERGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108010027597 alpha-chymotrypsin Proteins 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 2
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 2
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 2
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 2
- PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycerol-3-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 0.000 description 1
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 description 1
- BIABMEZBCHDPBV-MPQUPPDSSA-N 1,2-palmitoyl-sn-glycero-3-phospho-(1'-sn-glycerol) Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@@H](O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC BIABMEZBCHDPBV-MPQUPPDSSA-N 0.000 description 1
- AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 1-dodecylazepan-2-one Chemical compound CCCCCCCCCCCCN1CCCCCC1=O AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHXPGWPVLFPUSM-KLRNGDHRSA-N 3,7,12-trioxo-5beta-cholanic acid Chemical compound C1CC(=O)C[C@H]2CC(=O)[C@H]3[C@@H]4CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]4(C)C(=O)C[C@@H]3[C@]21C OHXPGWPVLFPUSM-KLRNGDHRSA-N 0.000 description 1
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical group C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 1
- VCSABYLVNWQYQE-SRVKXCTJSA-N Ala-Lys-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O VCSABYLVNWQYQE-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- VCSABYLVNWQYQE-UHFFFAOYSA-N Ala-Lys-Lys Natural products NCCCCC(NC(=O)C(N)C)C(=O)NC(CCCCN)C(O)=O VCSABYLVNWQYQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYGILGUOUOXGMJ-YUMQZZPRSA-N Asn-Lys-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(O)=O NYGILGUOUOXGMJ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- PRBLYKYHAJEABA-SRVKXCTJSA-N Gln-Arg-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O PRBLYKYHAJEABA-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- HYPVLWGNBIYTNA-GUBZILKMSA-N Gln-Leu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O HYPVLWGNBIYTNA-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- 102400000321 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- LURCIJSJAKFCRO-QWRGUYRKSA-N Gly-Asn-Tyr Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O LURCIJSJAKFCRO-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- YYPFZVIXAVDHIK-IUCAKERBSA-N Gly-Glu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CN YYPFZVIXAVDHIK-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STGQSBKUYSPPIG-CIUDSAMLSA-N His-Ser-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 STGQSBKUYSPPIG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- VEPIBPGLTLPBDW-URLPEUOOSA-N Ile-Phe-Thr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)N VEPIBPGLTLPBDW-URLPEUOOSA-N 0.000 description 1
- KCXUCYYZNZFGLL-SRVKXCTJSA-N Lys-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KCXUCYYZNZFGLL-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- DRCILAJNUJKAHC-SRVKXCTJSA-N Lys-Glu-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O DRCILAJNUJKAHC-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- VIIRRNQMMIHYHQ-XHSDSOJGSA-N Phe-Val-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)N VIIRRNQMMIHYHQ-XHSDSOJGSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WBWWGRHZICKQGZ-UHFFFAOYSA-N Taurocholic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)C1(C)C(O)C2 WBWWGRHZICKQGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPVHQURZJCUDQC-VOAKCMCISA-N Thr-Lys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O SPVHQURZJCUDQC-VOAKCMCISA-N 0.000 description 1
- MVFQLSPDMMFCMW-KKUMJFAQSA-N Tyr-Leu-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O MVFQLSPDMMFCMW-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- YKNOJPJWNVHORX-UNQGMJICSA-N Val-Phe-Thr Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 YKNOJPJWNVHORX-UNQGMJICSA-N 0.000 description 1
- ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N [1-[2,3-dihydroxypropoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-3-hexadecanoyloxypropan-2-yl] (9e,12e)-octadeca-9,12-dienoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C\C\C=C\CCCCC ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010062796 arginyllysine Proteins 0.000 description 1
- 230000003327 cancerostatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 229960002997 dehydrocholic acid Drugs 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N deoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N 0.000 description 1
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009513 drug distribution Methods 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 108010034529 leucyl-lysine Proteins 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 108010015796 prolylisoleucine Proteins 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 230000002787 reinforcement Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000016160 smooth muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 229940120904 succinylcholine chloride Drugs 0.000 description 1
- YOEWQQVKRJEPAE-UHFFFAOYSA-L succinylcholine chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].C[N+](C)(C)CCOC(=O)CCC(=O)OCC[N+](C)(C)C YOEWQQVKRJEPAE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- WBWWGRHZICKQGZ-GIHLXUJPSA-N taurocholic acid Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2O)[C@@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@H](O)C1 WBWWGRHZICKQGZ-GIHLXUJPSA-N 0.000 description 1
- 108010061238 threonyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/23—Calcitonins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/2214—Motilins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/2278—Vasoactive intestinal peptide [VIP]; Related peptides (e.g. Exendin)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】 生理活性ペプチド又は蛋白質を含有する薬剤
組成物を提供する。 【構成】 表面電荷を負に調整した脂肪乳剤と、生理活
性塩基性ペプチド、塩基性蛋白質又はこれらの誘導体を
含有している。 【効果】 生理活性ペプチド、蛋白質又はこれらの誘導
体のキャリアーとして電荷調整脂肪乳剤を採用した結
果、生理活性物質の吸着率が著しく増加し、活性が増強
し、酵素に対する安定性が向上し、更に薬理効果の持続
時間が延長する。
組成物を提供する。 【構成】 表面電荷を負に調整した脂肪乳剤と、生理活
性塩基性ペプチド、塩基性蛋白質又はこれらの誘導体を
含有している。 【効果】 生理活性ペプチド、蛋白質又はこれらの誘導
体のキャリアーとして電荷調整脂肪乳剤を採用した結
果、生理活性物質の吸着率が著しく増加し、活性が増強
し、酵素に対する安定性が向上し、更に薬理効果の持続
時間が延長する。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は生理活性ペプチド又は蛋
白質を含有する薬剤組成物に係り、殊に表面電荷が調整
された脂肪乳剤に結合乃至組み合わされた生理活性塩基
性ペプチド、塩基性蛋白質又はそれらの誘導体を含有す
る薬剤組成物に係る。
白質を含有する薬剤組成物に係り、殊に表面電荷が調整
された脂肪乳剤に結合乃至組み合わされた生理活性塩基
性ペプチド、塩基性蛋白質又はそれらの誘導体を含有す
る薬剤組成物に係る。
【０００２】
【従来の技術及びその課題】近年、各種の生理活性物質
を脂肪乳剤として調製することにより、その薬理作用を
高める試みが数多くなされてきた。例えば、ステロイド
類 (特開昭 56 -167616)、プロスタグランジン類 (特開
昭 59 - 216820)、制癌剤 (特開昭 56 -167616) 等につ
いての脂肪乳剤が提案されており、その薬理作用の増強
も一応認められている。しかしながら、脂肪乳剤は水溶
性の薬物に適用し難いと云う課題を有しており、脂溶性
の低い薬物には脂溶性官能基を導入する方法や (特開昭
56 - 167616)、油相にエイゾン等の薬物溶解性の高い物
質を混入させる方法が提案されている (特開昭 61 - 26
3914)。
を脂肪乳剤として調製することにより、その薬理作用を
高める試みが数多くなされてきた。例えば、ステロイド
類 (特開昭 56 -167616)、プロスタグランジン類 (特開
昭 59 - 216820)、制癌剤 (特開昭 56 -167616) 等につ
いての脂肪乳剤が提案されており、その薬理作用の増強
も一応認められている。しかしながら、脂肪乳剤は水溶
性の薬物に適用し難いと云う課題を有しており、脂溶性
の低い薬物には脂溶性官能基を導入する方法や (特開昭
56 - 167616)、油相にエイゾン等の薬物溶解性の高い物
質を混入させる方法が提案されている (特開昭 61 - 26
3914)。
【０００３】一般に、生理活性ペプチド及び蛋白質は脂
溶性に乏しく、上述の方法によって脂肪乳剤に封入する
ことは不可能であり、又単純に混合吸着させてもその吸
着率は低く剥離し易いため脂肪乳剤の表面に化学的に共
有結合させる方法が検討されている (特開昭 62 - 2840
00)。
溶性に乏しく、上述の方法によって脂肪乳剤に封入する
ことは不可能であり、又単純に混合吸着させてもその吸
着率は低く剥離し易いため脂肪乳剤の表面に化学的に共
有結合させる方法が検討されている (特開昭 62 - 2840
00)。
【０００４】脂肪乳剤を薬物のキャリアーとして利用す
ることにより、薬物に各種の機能例えば物性の改善 (安
定性や分散性の向上、刺激性低下等）や臓器・組織への
ターゲッテイング性等を付与し、斯くて薬物の活性を充
分に発揮させるためには薬物を脂肪乳剤に溶解、吸着或
いは結合させ且つ薬物の放出を制御する必要性がある。
薬物の脂肪乳剤への溶解、吸着或いは結合及び薬物の放
出制御は脂肪乳剤の油相成分 (例えば大豆油) 或いは界
面成分 (例えば卵黄レシチン) と水相 (生体内において
は例えば血液) との分配によって決定される。従来の技
術は、この薬物の分配を薬物の脂溶性により制御してき
た。即ち、従来の方法は、脂肪乳剤の成分を選択する
ことにより (薬物の脂溶性になるべく適合する成分を選
択 ) 薬物の分配を制御する方法並びに薬物自体を化
学修飾することにより脂溶性を変化させて薬物の分配を
制御する方法である。これらの方法の内で、の方法は
脂肪乳剤としての形態を保持させる成分が限定され、適
応しうる薬物も限定され、更にペプチド等の親水性薬物
には全く適応できない点に課題があり、一方の方法は
或る程度の制御は可能であるが、薬物の修飾と修飾によ
る薬物の性状変化（活性、毒性等）の評価に多大な労力
を必要とし、又修飾した結果薬物の活性が低下又は消失
する場合がある点に課題がある。殊にペプチドや蛋白質
に関して脂溶性の増大を目的とした化学修飾において著
しい活性の低下が報告されており [Muranisi. S. "Proc
eed. Intem. Symp.Control. Rel. Bioact. Mater.", Vo
l. 19, pages 212 - 213 (1992)]、脂肪乳剤への溶解、
吸着或いは結合及び薬物の放出制御は一部の薬物に関し
てのみ可能であるに過ぎない。
ることにより、薬物に各種の機能例えば物性の改善 (安
定性や分散性の向上、刺激性低下等）や臓器・組織への
ターゲッテイング性等を付与し、斯くて薬物の活性を充
分に発揮させるためには薬物を脂肪乳剤に溶解、吸着或
いは結合させ且つ薬物の放出を制御する必要性がある。
薬物の脂肪乳剤への溶解、吸着或いは結合及び薬物の放
出制御は脂肪乳剤の油相成分 (例えば大豆油) 或いは界
面成分 (例えば卵黄レシチン) と水相 (生体内において
は例えば血液) との分配によって決定される。従来の技
術は、この薬物の分配を薬物の脂溶性により制御してき
た。即ち、従来の方法は、脂肪乳剤の成分を選択する
ことにより (薬物の脂溶性になるべく適合する成分を選
択 ) 薬物の分配を制御する方法並びに薬物自体を化
学修飾することにより脂溶性を変化させて薬物の分配を
制御する方法である。これらの方法の内で、の方法は
脂肪乳剤としての形態を保持させる成分が限定され、適
応しうる薬物も限定され、更にペプチド等の親水性薬物
には全く適応できない点に課題があり、一方の方法は
或る程度の制御は可能であるが、薬物の修飾と修飾によ
る薬物の性状変化（活性、毒性等）の評価に多大な労力
を必要とし、又修飾した結果薬物の活性が低下又は消失
する場合がある点に課題がある。殊にペプチドや蛋白質
に関して脂溶性の増大を目的とした化学修飾において著
しい活性の低下が報告されており [Muranisi. S. "Proc
eed. Intem. Symp.Control. Rel. Bioact. Mater.", Vo
l. 19, pages 212 - 213 (1992)]、脂肪乳剤への溶解、
吸着或いは結合及び薬物の放出制御は一部の薬物に関し
てのみ可能であるに過ぎない。
【０００５】
【発明の目的】従って、本発明の目的は、従来技術にお
ける上記の事情に鑑みて親水性薬物、殊に生理活性ペプ
チド及び蛋白質の性状に影響を与えることなく脂肪乳剤
に適用することにより各種の機能を付与した薬剤組成物
を提供することにある。
ける上記の事情に鑑みて親水性薬物、殊に生理活性ペプ
チド及び蛋白質の性状に影響を与えることなく脂肪乳剤
に適用することにより各種の機能を付与した薬剤組成物
を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決し、目的を達成する手段及び作用】本発明
者等は、鋭意研究の結果、脂肪乳剤の表面電荷を負に調
整することにより高率を以って生理活性塩基性ペプチド
及び塩基性蛋白質を結合させ得ること、電荷調整剤の量
によりペプチド及び蛋白質の放出・分配を制御し得るこ
と、この表面電荷調整脂肪乳剤をキャリアーとする本発
明による組成物は、ペプチド及び蛋白質の対酵素安定性
が向上し、更には薬理効果の増強と持続時間の延長がも
たらされることを見い出して本発明を完成するに至っ
た。
者等は、鋭意研究の結果、脂肪乳剤の表面電荷を負に調
整することにより高率を以って生理活性塩基性ペプチド
及び塩基性蛋白質を結合させ得ること、電荷調整剤の量
によりペプチド及び蛋白質の放出・分配を制御し得るこ
と、この表面電荷調整脂肪乳剤をキャリアーとする本発
明による組成物は、ペプチド及び蛋白質の対酵素安定性
が向上し、更には薬理効果の増強と持続時間の延長がも
たらされることを見い出して本発明を完成するに至っ
た。
【０００７】電荷調整剤としては各種の酸性燐脂質及び
その塩、各種の脂肪酸類及びその塩、胆汁酸類及びその
塩から選択された少なくとも 1 種類の物質が使用され
る。酸 性燐脂質及びその塩は特に限定されないがホス
ファチジルセリン、ホスファチジルグリセロール、ホス
ファチジルイノシトール、ホスファチジン酸及びその塩
を例示することができる。脂肪酸類及びその塩も特に限
定されないが、炭素数6以上の脂肪酸及びその塩が好ま
しい。胆汁酸類及びその塩も特に限定されないがデヒド
ロコール酸、デオキシコール酸、タウロコール酸及びそ
の塩を例示することができる。
その塩、各種の脂肪酸類及びその塩、胆汁酸類及びその
塩から選択された少なくとも 1 種類の物質が使用され
る。酸 性燐脂質及びその塩は特に限定されないがホス
ファチジルセリン、ホスファチジルグリセロール、ホス
ファチジルイノシトール、ホスファチジン酸及びその塩
を例示することができる。脂肪酸類及びその塩も特に限
定されないが、炭素数6以上の脂肪酸及びその塩が好ま
しい。胆汁酸類及びその塩も特に限定されないがデヒド
ロコール酸、デオキシコール酸、タウロコール酸及びそ
の塩を例示することができる。
【０００８】生理活性塩基性ペプチド、塩基性蛋白質及
びこれらの誘導体は特に限定されないがモチリン、VI
P、グルカゴン、カルシトニン等の塩基性ペプチドや塩
基性蛋白質及びそのアナログやそれらの誘導体を例示す
ることができる。
びこれらの誘導体は特に限定されないがモチリン、VI
P、グルカゴン、カルシトニン等の塩基性ペプチドや塩
基性蛋白質及びそのアナログやそれらの誘導体を例示す
ることができる。
【０００９】電荷調整剤含有脂肪乳剤は、電荷調整剤の
添加を除けば従来知られている任意の処方及び方法によ
り調製することができる。例えば、全体の 50% (W/V)
までの油脂 (例えば単純脂質) と油脂に対し重量比で
0.1 - 2.4 の乳化剤 (例えば燐脂質) 、必要量の電荷調
整剤及び必要であれば乳化助剤、安定化剤等を添加し、
加熱或いは溶媒留去等の手段により均一に混合し、適当
量の水及び必要に応じて pH 調整剤、等張化剤を添加
し、通常のホモジナイザー等により均質化することによ
り調製することができる。電荷調整剤の添加量は適宜設
定されるが、酸性燐脂質の場合、乳化剤に対して最高 1
00mol% まで、即ち乳化剤をすべて酸性燐脂質とするこ
とができる。その他の電荷調整物質の場合には、乳化剤
に対して最高 50mol% までは添加することができる。
添加を除けば従来知られている任意の処方及び方法によ
り調製することができる。例えば、全体の 50% (W/V)
までの油脂 (例えば単純脂質) と油脂に対し重量比で
0.1 - 2.4 の乳化剤 (例えば燐脂質) 、必要量の電荷調
整剤及び必要であれば乳化助剤、安定化剤等を添加し、
加熱或いは溶媒留去等の手段により均一に混合し、適当
量の水及び必要に応じて pH 調整剤、等張化剤を添加
し、通常のホモジナイザー等により均質化することによ
り調製することができる。電荷調整剤の添加量は適宜設
定されるが、酸性燐脂質の場合、乳化剤に対して最高 1
00mol% まで、即ち乳化剤をすべて酸性燐脂質とするこ
とができる。その他の電荷調整物質の場合には、乳化剤
に対して最高 50mol% までは添加することができる。
【００１０】塩基性ペプチド及び塩基性蛋白質の脂肪乳
剤への結合は、塩基性ペプチド及び塩基性蛋白質の等電
点以下の pH にて電荷調整脂肪乳剤と混合し放置するだ
けで行われる。
剤への結合は、塩基性ペプチド及び塩基性蛋白質の等電
点以下の pH にて電荷調整脂肪乳剤と混合し放置するだ
けで行われる。
【００１１】
【実施例等】次に、本発明による薬剤組成物の製造例及
び各種の試験例に関連して本発明を更に詳細に且つ具体
的に説明する。試験例を兼ねる製造例 1 下記の表 1 に示される電荷調整剤 0.4g と、精製卵黄
レシチン 1.6g と、大豆油 8.0g とをクロロホルム/メ
タノール (5/1, V/V) 混液 50ml 中で混合溶解した後、
ロータリーエバポレーターにより減圧下に溶媒を完全に
除去する。これに注射用蒸留水 90g を添加し、ホモミ
キサーにて攪拌し (10000rpm) 粗乳化液とする。この粗
乳化液をマイクロフルイタイザーにより高圧 (1500kg/c
m2) 乳化し、10% (W/W) 脂肪乳剤を得た。出願人会社に
て調製したモチリンアナログ ([Leu13]-motilin-Hse、
アミノ酸配列 : Phe-Val-Pro-Ile-Phe-Thr-Try-Gly-Glu
-Leu-Gln-Arg-Leu-Gln-Glu-Lys-Glu-Arg-Asn-Lys-Gly-G
ln-Hse) の水溶液と上記の脂肪乳剤とを混合し、水酸化
ナトリウムにて pH を 7 に調整し、更に塩化ナトリウ
ムにてイオン強度を0.308 に調整することにより、最終
成分濃度が 1% 脂肪乳剤、50μg/ml モチリンアナログ
である薬剤組成物を得た。予めモチリンアナログ溶液に
て吸着が飽和状態になされた限外濾過膜 (分画分子量 :
3000) により、上記の調製された各薬剤組成物を限外
濾過して濾液中のモチリンアナログ (非吸着体) 濃度を
定量することにより脂肪乳剤に吸着したモチリンアナロ
グ量を求めた。結果は下記の表 1 に示されている通り
であり、電荷調整剤を添加していない一般の脂肪乳剤
(対照) と比較する場合に、電荷調整剤を添加したすべ
ての脂肪乳剤は 80% 以上の高いモチリンアナログ吸着
率を示した。
び各種の試験例に関連して本発明を更に詳細に且つ具体
的に説明する。試験例を兼ねる製造例 1 下記の表 1 に示される電荷調整剤 0.4g と、精製卵黄
レシチン 1.6g と、大豆油 8.0g とをクロロホルム/メ
タノール (5/1, V/V) 混液 50ml 中で混合溶解した後、
ロータリーエバポレーターにより減圧下に溶媒を完全に
除去する。これに注射用蒸留水 90g を添加し、ホモミ
キサーにて攪拌し (10000rpm) 粗乳化液とする。この粗
乳化液をマイクロフルイタイザーにより高圧 (1500kg/c
m2) 乳化し、10% (W/W) 脂肪乳剤を得た。出願人会社に
て調製したモチリンアナログ ([Leu13]-motilin-Hse、
アミノ酸配列 : Phe-Val-Pro-Ile-Phe-Thr-Try-Gly-Glu
-Leu-Gln-Arg-Leu-Gln-Glu-Lys-Glu-Arg-Asn-Lys-Gly-G
ln-Hse) の水溶液と上記の脂肪乳剤とを混合し、水酸化
ナトリウムにて pH を 7 に調整し、更に塩化ナトリウ
ムにてイオン強度を0.308 に調整することにより、最終
成分濃度が 1% 脂肪乳剤、50μg/ml モチリンアナログ
である薬剤組成物を得た。予めモチリンアナログ溶液に
て吸着が飽和状態になされた限外濾過膜 (分画分子量 :
3000) により、上記の調製された各薬剤組成物を限外
濾過して濾液中のモチリンアナログ (非吸着体) 濃度を
定量することにより脂肪乳剤に吸着したモチリンアナロ
グ量を求めた。結果は下記の表 1 に示されている通り
であり、電荷調整剤を添加していない一般の脂肪乳剤
(対照) と比較する場合に、電荷調整剤を添加したすべ
ての脂肪乳剤は 80% 以上の高いモチリンアナログ吸着
率を示した。
【００１２】
【表１】
【００１３】試験例を兼ねる製造例 2 下記の表 2 に示される油脂 8.0g と、乳化剤としての
水素添加大豆ホスファチジルコリン 1.2g と、電荷調整
剤としてのジミリストイルホスファチジルグリセロール
(ナトリウム塩) 0.8g とを用い、実施例１と同様の操
作にて電荷調整脂肪乳剤を調製し、最終成分濃度が 0.1
% 脂肪乳剤、100μg/ml モチリンアナログ (製造例 1
に記載の [Leu13]-motilin-Hse) である薬剤組成物を
得、脂肪乳剤に吸着したモチリンアナログ量を求めた。
結果は下記の表 2 に示されている通りであり、油脂の
種類はモチリンアナログの脂肪乳剤への吸着に影響を与
えないことが判明した。
水素添加大豆ホスファチジルコリン 1.2g と、電荷調整
剤としてのジミリストイルホスファチジルグリセロール
(ナトリウム塩) 0.8g とを用い、実施例１と同様の操
作にて電荷調整脂肪乳剤を調製し、最終成分濃度が 0.1
% 脂肪乳剤、100μg/ml モチリンアナログ (製造例 1
に記載の [Leu13]-motilin-Hse) である薬剤組成物を
得、脂肪乳剤に吸着したモチリンアナログ量を求めた。
結果は下記の表 2 に示されている通りであり、油脂の
種類はモチリンアナログの脂肪乳剤への吸着に影響を与
えないことが判明した。
【００１４】
【表２】
【００１５】試験例を兼ねる製造例 3 製造例 2 で調製したスクワランの脂肪乳剤を使用し、
出願人会社にて調製したVIP アナログ ([Leu17]-VIP-Hs
e、アミノ酸配列 : His-Ser-Asp-Ala-Val-Phe-Thr-Gly-
Asn-Tyr-Thr-Lys-Leu-Arg-Lys-Gln-Leu-Ala-Ala-Lys-Ly
s-Tyr-Leu-Asn-Lys-Ala-Leu-Lys-Hse)、この VIP アナ
ログの C 末端をヘキシルアミド化した誘導体及びウナ
ギカルシトニン並びに製造例 2 でも用いたモチリンア
ナログに関し、イオン強度 0.308、pH 7、成分最終濃度
が 0.1% 脂肪乳剤、各種ペプチド及びペプチド誘導体 1
00μg/ml である薬剤組成物を調製し、各種ペプチド又
はペプチド誘導体の脂肪乳剤への吸着量を求め、又構成
アミノ酸に基づいて pH 7 における総電荷量を計算し
た。 結果は下記の表 3 に示されており、使用したペ
プチド及びペプチド誘導体は製造例 2 で使用したモチ
リンアナログより総電荷量が高く完全に脂肪乳剤に吸着
した。
出願人会社にて調製したVIP アナログ ([Leu17]-VIP-Hs
e、アミノ酸配列 : His-Ser-Asp-Ala-Val-Phe-Thr-Gly-
Asn-Tyr-Thr-Lys-Leu-Arg-Lys-Gln-Leu-Ala-Ala-Lys-Ly
s-Tyr-Leu-Asn-Lys-Ala-Leu-Lys-Hse)、この VIP アナ
ログの C 末端をヘキシルアミド化した誘導体及びウナ
ギカルシトニン並びに製造例 2 でも用いたモチリンア
ナログに関し、イオン強度 0.308、pH 7、成分最終濃度
が 0.1% 脂肪乳剤、各種ペプチド及びペプチド誘導体 1
00μg/ml である薬剤組成物を調製し、各種ペプチド又
はペプチド誘導体の脂肪乳剤への吸着量を求め、又構成
アミノ酸に基づいて pH 7 における総電荷量を計算し
た。 結果は下記の表 3 に示されており、使用したペ
プチド及びペプチド誘導体は製造例 2 で使用したモチ
リンアナログより総電荷量が高く完全に脂肪乳剤に吸着
した。
【００１６】
【表３】
【００１７】試験例 1 製造例 2 で調製したスクワランの脂肪乳剤のツェータ
(ζ) 電位をイオン強度 0.308、pH 3 - 9.5 の条件下に
おいて測定した。又、イオン強度 0.308、pH3 - 9.5 の
条件下において最終成分濃度が 0.1% 脂肪乳剤、100μg
/ml モチリンアナログ (製造例 1 に記載の [Leu13]-mo
tilin-Hse) である薬剤組成物 (製造例 2 参照) につい
て、脂肪乳剤に吸着したモチリンアナログ量を求めた。
結果は図 1 及び 2 に示されており、モチリンアナログ
の場合に、その等電点(pH 8.6) 以下で且つ脂肪乳剤が
負電荷を有する pH 領域においてモチリンアナログの脂
肪乳剤への良好な吸着がもたらされることが判明した。
(ζ) 電位をイオン強度 0.308、pH 3 - 9.5 の条件下に
おいて測定した。又、イオン強度 0.308、pH3 - 9.5 の
条件下において最終成分濃度が 0.1% 脂肪乳剤、100μg
/ml モチリンアナログ (製造例 1 に記載の [Leu13]-mo
tilin-Hse) である薬剤組成物 (製造例 2 参照) につい
て、脂肪乳剤に吸着したモチリンアナログ量を求めた。
結果は図 1 及び 2 に示されており、モチリンアナログ
の場合に、その等電点(pH 8.6) 以下で且つ脂肪乳剤が
負電荷を有する pH 領域においてモチリンアナログの脂
肪乳剤への良好な吸着がもたらされることが判明した。
【００１８】製造例を兼ねる試験例 2 油脂としてのスクワラン 8.0g と、乳化剤としての水素
添加大豆ホスファチジルコリン 1.8g と、電荷調整剤と
してのジミリストイルホスファチジルグリセロール (ナ
トリウム塩) 0.2g とを用いて製造例 1 と同様の操作に
より脂肪乳剤となした。本脂肪乳剤 (処方 A) と電荷調
整剤含量が異なる製造例 2 に記載のスクワラン脂肪乳
剤 (処方 B) とについて脂肪乳剤の最終濃度を 0.1%に
固定し、イオン強度 0.308、pH 7 の条件下にモチリン
アナログ (製造例 1 に記載の [Leu13]-motilin-Hse)
の最終濃度を 50 - 500μg/ml の範囲に設定し、脂肪乳
剤に吸着したモチリンアナログ量を求めた。結果は図 3
に示されており、モチリンアナログの脂肪乳剤への吸
着には下記の式にて示される Freudlich の吸着平衡が
認められた。尚、その吸着量は脂肪乳剤の電荷調整剤含
量に依存して増加することが判明した。 logq = (a + b)logC q : 吸着濃度 (mg/g) C : 水相濃度 (mg/ml) a, b : 定数
添加大豆ホスファチジルコリン 1.8g と、電荷調整剤と
してのジミリストイルホスファチジルグリセロール (ナ
トリウム塩) 0.2g とを用いて製造例 1 と同様の操作に
より脂肪乳剤となした。本脂肪乳剤 (処方 A) と電荷調
整剤含量が異なる製造例 2 に記載のスクワラン脂肪乳
剤 (処方 B) とについて脂肪乳剤の最終濃度を 0.1%に
固定し、イオン強度 0.308、pH 7 の条件下にモチリン
アナログ (製造例 1 に記載の [Leu13]-motilin-Hse)
の最終濃度を 50 - 500μg/ml の範囲に設定し、脂肪乳
剤に吸着したモチリンアナログ量を求めた。結果は図 3
に示されており、モチリンアナログの脂肪乳剤への吸
着には下記の式にて示される Freudlich の吸着平衡が
認められた。尚、その吸着量は脂肪乳剤の電荷調整剤含
量に依存して増加することが判明した。 logq = (a + b)logC q : 吸着濃度 (mg/g) C : 水相濃度 (mg/ml) a, b : 定数
【００１９】試験例 3 試験例 2 において使用した電荷調整剤の含量が異なる
処方 A 及び処方 B の脂肪乳剤についてモチリンアナロ
グ (製造例 1 に記載の [Leu13]-motilin-Hse)の最終濃
度を 100μｇ/ml に固定し、イオン強度 0.308、pH 7
の条件下に脂肪乳剤の最終濃度を 0.1 - 1.0% の範囲に
設定し、肪乳剤に吸着したモチリンアナログ量を求め
た。又、調製した脂肪乳剤とモチリンアナログの混合溶
液 (薬剤組成物) を生理食塩水により稀釈して同様に脂
肪乳剤に吸着したモチリンアナログ量を求めた。結果は
図 4 及び 5 に示されており、脂肪乳剤へのモチリンア
ナログの吸着量即ち脂肪乳剤からのモチリンアナログの
放出量は脂肪乳剤の量及び脂肪乳剤中の電荷調整剤含量
により制御できることが判明した。
処方 A 及び処方 B の脂肪乳剤についてモチリンアナロ
グ (製造例 1 に記載の [Leu13]-motilin-Hse)の最終濃
度を 100μｇ/ml に固定し、イオン強度 0.308、pH 7
の条件下に脂肪乳剤の最終濃度を 0.1 - 1.0% の範囲に
設定し、肪乳剤に吸着したモチリンアナログ量を求め
た。又、調製した脂肪乳剤とモチリンアナログの混合溶
液 (薬剤組成物) を生理食塩水により稀釈して同様に脂
肪乳剤に吸着したモチリンアナログ量を求めた。結果は
図 4 及び 5 に示されており、脂肪乳剤へのモチリンア
ナログの吸着量即ち脂肪乳剤からのモチリンアナログの
放出量は脂肪乳剤の量及び脂肪乳剤中の電荷調整剤含量
により制御できることが判明した。
【００２０】製造例を兼ねる試験例 4 (酵素に対する安
定性評価試験) 試験例 2 において使用した処方 B の脂肪乳剤を使用
し、pH 7.0、イオン強度0.01 で成分最終濃度が 2% 脂
肪乳剤及び 100μ/ml モチリンアナログ (製造例1 に記
載の [Leu13]-motilin-Hse) である薬剤組成物を調製し
た。α−キモトリプシン (牛膵由来) を燐酸緩衝液 (pH
7.8) に溶解し、2μg/ml(0.106 IU/ml) 及び 500μg/m
l (26.4 IU/ml) のα−キモトリプシン溶液を調製し
た。又、トリプシン (牛膵由来) を燐酸緩衝液 (pH 7.
8) に溶解し、0.46μg/ml (6.8 IU/ml) 及び 370μg/ml
(3398 IU/ml) のトリプシン溶液を調製した。モチリン
アナログと脂肪乳剤との混合組成物 (薬剤組成物) と、
各種酵素溶液を等量混合し、37℃ にてインキュベーシ
ョンし、経時的に採取してモチリンアナログの残存量を
定量した。又、脂肪乳剤を含まない 100μg/ml モチリ
ンアナログ水溶液について同様に操作し、対照とした。
結果は下記の表 4 及び 5 並びに図 6、7、8 及び 9 に
示されている通りであり、分解反応が酵素濃度に比例す
るものと仮定した場合に、モチリンアナログ水溶液と比
較してモチリンアナログと脂肪乳剤との混合組成物はキ
モトリプシンに関しては約 2000 倍、トリプシンでは約
5000 倍安定であった。
定性評価試験) 試験例 2 において使用した処方 B の脂肪乳剤を使用
し、pH 7.0、イオン強度0.01 で成分最終濃度が 2% 脂
肪乳剤及び 100μ/ml モチリンアナログ (製造例1 に記
載の [Leu13]-motilin-Hse) である薬剤組成物を調製し
た。α−キモトリプシン (牛膵由来) を燐酸緩衝液 (pH
7.8) に溶解し、2μg/ml(0.106 IU/ml) 及び 500μg/m
l (26.4 IU/ml) のα−キモトリプシン溶液を調製し
た。又、トリプシン (牛膵由来) を燐酸緩衝液 (pH 7.
8) に溶解し、0.46μg/ml (6.8 IU/ml) 及び 370μg/ml
(3398 IU/ml) のトリプシン溶液を調製した。モチリン
アナログと脂肪乳剤との混合組成物 (薬剤組成物) と、
各種酵素溶液を等量混合し、37℃ にてインキュベーシ
ョンし、経時的に採取してモチリンアナログの残存量を
定量した。又、脂肪乳剤を含まない 100μg/ml モチリ
ンアナログ水溶液について同様に操作し、対照とした。
結果は下記の表 4 及び 5 並びに図 6、7、8 及び 9 に
示されている通りであり、分解反応が酵素濃度に比例す
るものと仮定した場合に、モチリンアナログ水溶液と比
較してモチリンアナログと脂肪乳剤との混合組成物はキ
モトリプシンに関しては約 2000 倍、トリプシンでは約
5000 倍安定であった。
【００２１】
【表４】 上記の表 4 はキモトリプシンによるモチリンアナログの分解を示しており、 * : 一次反応速度式における相関係数である。
【００２２】
【表５】 上記の表 5 はトリプシンによるモチリンアナログの分解を示しており、 * : 一次反応速度式における相関係数である。
【００２３】製造例を兼ねる試験例 5 (酵素安定性評価
試験) モルモット気管支洗浄液 (BAL 液) に対する VIP アナ
ログ (製造例 3 に記載の [Leu17]-VIP-Hse)・ヘキシル
アミドと脂肪乳剤とからなる組成物の安定性を評価し
た。即ち、Hartley 系雄性モルモット (6 週令、体重約
300g) にウレタン麻酔を施した後に気管を露出させ、
生理食塩水 4ml を気管より徐々に注入する。注入した
液を気管より回収し、BAL 液とした (BAL 液は -80℃
にて保存した)。水素添加大豆ホスファチジルコリン 0.
4g 及びジミリストイルホスファチジルグリセロール
(ナトリウム塩) 1.6g であること以外は試験例 2 にお
いて言及の処方 B と同じである処方 C の脂肪乳剤を調
製した。処方 B 及び C の脂肪乳剤を使用し、各種成分
濃度がそれぞれ VIP アナログ・ヘキシルアミド 200μg
/ml、Tris-HCl (pH 7.8) 0.05M、脂肪乳剤 0.4 %、BA
L 液 70% (V/V) になる組成物 (検体 B 及び C) を調製
し、37℃ にてインキュベーションし、経時的に採取し
て VIP アナログ・ヘキシルアミドの残存量を定量し
た。尚、脂肪乳剤を含まないものについても上記と同様
に操作して対照とした。結果は下記の表 6 及び図 10
に示されている通りであり、処方 B の脂肪乳剤を用い
ると、VIP アナログ・ヘキシルアミド単独の場合 (対
照) と比較して約3.5 倍の分解半減期の延長が認めら
れ、処方 C の脂肪乳剤を用いた場合にはVIP アナログ
・ヘキシルアミドの分解は認められなかった。これらの
ことは、VIP アナログ・ヘキシルアミドを電荷調整脂肪
乳剤と結合させることにより該ペプチド誘導体の対酵素
安定性が著しく向上することを実証している。
試験) モルモット気管支洗浄液 (BAL 液) に対する VIP アナ
ログ (製造例 3 に記載の [Leu17]-VIP-Hse)・ヘキシル
アミドと脂肪乳剤とからなる組成物の安定性を評価し
た。即ち、Hartley 系雄性モルモット (6 週令、体重約
300g) にウレタン麻酔を施した後に気管を露出させ、
生理食塩水 4ml を気管より徐々に注入する。注入した
液を気管より回収し、BAL 液とした (BAL 液は -80℃
にて保存した)。水素添加大豆ホスファチジルコリン 0.
4g 及びジミリストイルホスファチジルグリセロール
(ナトリウム塩) 1.6g であること以外は試験例 2 にお
いて言及の処方 B と同じである処方 C の脂肪乳剤を調
製した。処方 B 及び C の脂肪乳剤を使用し、各種成分
濃度がそれぞれ VIP アナログ・ヘキシルアミド 200μg
/ml、Tris-HCl (pH 7.8) 0.05M、脂肪乳剤 0.4 %、BA
L 液 70% (V/V) になる組成物 (検体 B 及び C) を調製
し、37℃ にてインキュベーションし、経時的に採取し
て VIP アナログ・ヘキシルアミドの残存量を定量し
た。尚、脂肪乳剤を含まないものについても上記と同様
に操作して対照とした。結果は下記の表 6 及び図 10
に示されている通りであり、処方 B の脂肪乳剤を用い
ると、VIP アナログ・ヘキシルアミド単独の場合 (対
照) と比較して約3.5 倍の分解半減期の延長が認めら
れ、処方 C の脂肪乳剤を用いた場合にはVIP アナログ
・ヘキシルアミドの分解は認められなかった。これらの
ことは、VIP アナログ・ヘキシルアミドを電荷調整脂肪
乳剤と結合させることにより該ペプチド誘導体の対酵素
安定性が著しく向上することを実証している。
【００２４】
【表６】 表 6 中において、* : 一次反応速度式における相関係数
【００２５】製造例を兼ねる試験例 6 ヒスタミンによる気管支平滑筋収縮に対する VIP アナ
ログの弛緩作用をKonzett-Roessler 法により評価し
た。ジミリストイルホスファチジルグリセロール (ナト
リウム塩)を 2.0g 用い且つ水素添加大豆ホスファチジ
ルコリンを用いないこと以外は試験例 5 において言及
した処方 B 及び C と同じである処方 D の脂肪乳剤を
調製した。又、ジミリストイルホスファチジルグリセロ
ール (ナトリウム塩) をジパルミトイルホスファチジル
グリセロール (ナトリウム塩) に代替した以外は上記の
処方 D と同じである処方 E の脂肪乳剤を調製した。電
荷調整剤含量の異なる各種の脂肪乳剤を使用し、成分最
終濃度が 2% 脂肪乳剤、100μg/ml VIP アナログ・ヘキ
シルアミドである組成物 (検体 D 及び E) を調製し、
又処方 B 及び C の脂肪乳剤を用いて調製された組成物
(検体 B 及び C) について、VIP アナログ (製造例3
に記載の [Leu17]-VIP-Hse)・ヘキシルアミドとして 20
μg/kg の用量にて評価を実施した。尚、脂肪乳剤を含
有しないものについても同様に操作し対照とした。
ログの弛緩作用をKonzett-Roessler 法により評価し
た。ジミリストイルホスファチジルグリセロール (ナト
リウム塩)を 2.0g 用い且つ水素添加大豆ホスファチジ
ルコリンを用いないこと以外は試験例 5 において言及
した処方 B 及び C と同じである処方 D の脂肪乳剤を
調製した。又、ジミリストイルホスファチジルグリセロ
ール (ナトリウム塩) をジパルミトイルホスファチジル
グリセロール (ナトリウム塩) に代替した以外は上記の
処方 D と同じである処方 E の脂肪乳剤を調製した。電
荷調整剤含量の異なる各種の脂肪乳剤を使用し、成分最
終濃度が 2% 脂肪乳剤、100μg/ml VIP アナログ・ヘキ
シルアミドである組成物 (検体 D 及び E) を調製し、
又処方 B 及び C の脂肪乳剤を用いて調製された組成物
(検体 B 及び C) について、VIP アナログ (製造例3
に記載の [Leu17]-VIP-Hse)・ヘキシルアミドとして 20
μg/kg の用量にて評価を実施した。尚、脂肪乳剤を含
有しないものについても同様に操作し対照とした。
【００２６】評価方法は下記の通りである。 動物 : Hartley 系雄性モルモット (4 週齡) 麻酔 : ウレタン (1.5g/kg i.p.) 人工呼吸 : 40 strokes/min (4 - 7ml/strokes) 自発呼吸の防止 : 塩化サクシニルコリン (Suc) 1.2m
g/kg i.v. 惹起物質 : ヒスタミン (His) 5μg/kg i.v. 手術方法及び処置 : 麻酔下で頚部を切開し、頚静脈
に薬物ラインのカニューレを装着し、一方、気道に Kon
zett-Roessler 装置のトランスデューサー部へ接続させ
るラインのカニューレを装着する。 器具への吸着防止 : 1% 硬化ヒマシ油により前処理 試験結果の処理 : 下記の式に基づいて抑制率を算出 抑制率 (%) = [1-(His による経時的なピーク高/St-His
のピーク高)] x 100 結果は下記の表 7 及び図 11 に示されている通りであ
り、VIP アナログを脂肪乳剤との組成物にすることによ
り、単独投与の場合と比較して著しい作用持続時間の延
長が達成された。
g/kg i.v. 惹起物質 : ヒスタミン (His) 5μg/kg i.v. 手術方法及び処置 : 麻酔下で頚部を切開し、頚静脈
に薬物ラインのカニューレを装着し、一方、気道に Kon
zett-Roessler 装置のトランスデューサー部へ接続させ
るラインのカニューレを装着する。 器具への吸着防止 : 1% 硬化ヒマシ油により前処理 試験結果の処理 : 下記の式に基づいて抑制率を算出 抑制率 (%) = [1-(His による経時的なピーク高/St-His
のピーク高)] x 100 結果は下記の表 7 及び図 11 に示されている通りであ
り、VIP アナログを脂肪乳剤との組成物にすることによ
り、単独投与の場合と比較して著しい作用持続時間の延
長が達成された。
【００２７】
【表７】 表 7 中において、ID50 : ヒスタミンによる気管支平滑筋収縮を 50% 抑制し 得る時間 (分)
【００２８】試験例 7 製造例を兼ねる試験例 6 において調製した処方 D の脂
肪乳剤とウナギカルシトニン (4500 IU/mg, PENINSULA
LABORATORIES,INC. 製) とを混合し、最終成分濃度 0.0
15% 脂肪乳剤、0.03μg/ml ウナギカルシトニンの組成
物を調製し、検体とした。一方、ウナギカルシトニンを
0.1% BSA 含有 1% 酢酸ナトリウム溶液 (pH4.0) に溶
解し、0.03μg/ml 及び 0.10μg/ml のウナギカルシト
ニン溶液を調製、対照とした。雄性ウィスター系ラット
(日本 SLC、6 週齢、各 3 匹を使用) にエーテル麻酔
下で、被験物 (検体又は対照) を頚静脈より急速注入
し、経時的に採血、血清中のカルシウムをカルシウム測
定キット (カルシウム C テストワコー) にて定量し、
血清中カルシウム低下率 - 時間曲線と血清中カルシウ
ム低下率が 0 の直線に囲まれる面積を台形法により計
算して生理活性の指標とした。結果は下記の表 8 及び
図１２に示されている通りであり、本発明による組成物
はは同一用量の対照と比較する場合に約 2 倍活性が高
く、この組成物の活性は約 3 倍用量の対照品と同等と
なることが判明した。
肪乳剤とウナギカルシトニン (4500 IU/mg, PENINSULA
LABORATORIES,INC. 製) とを混合し、最終成分濃度 0.0
15% 脂肪乳剤、0.03μg/ml ウナギカルシトニンの組成
物を調製し、検体とした。一方、ウナギカルシトニンを
0.1% BSA 含有 1% 酢酸ナトリウム溶液 (pH4.0) に溶
解し、0.03μg/ml 及び 0.10μg/ml のウナギカルシト
ニン溶液を調製、対照とした。雄性ウィスター系ラット
(日本 SLC、6 週齢、各 3 匹を使用) にエーテル麻酔
下で、被験物 (検体又は対照) を頚静脈より急速注入
し、経時的に採血、血清中のカルシウムをカルシウム測
定キット (カルシウム C テストワコー) にて定量し、
血清中カルシウム低下率 - 時間曲線と血清中カルシウ
ム低下率が 0 の直線に囲まれる面積を台形法により計
算して生理活性の指標とした。結果は下記の表 8 及び
図１２に示されている通りであり、本発明による組成物
はは同一用量の対照と比較する場合に約 2 倍活性が高
く、この組成物の活性は約 3 倍用量の対照品と同等と
なることが判明した。
【００２９】
【表８】
【００３０】
【発明の効果】生理活性ペプチド、タンパク質又はこれ
らの誘導体のキャリアーとして、表面電荷が負に調整さ
れた脂肪乳剤が用いられる。その結果生理活性物質の活
性が増強し、酵素に対する安定性が向上し、薬理効果の
持続時間が延長する。 配列表 配列番号 1 : 配列の長さ : 23 配列の型 : アミノ酸 トポロジー : 直鎖状 配列の種類 : ペプチド 配列 Phe Val Pro Ile Phe Thr Try Gly Glu Leu Gln Arg Leu Gln Glu 5 10 15 Lys Glu Arg Asn Lys Gly Gln Hse 20 配列番号 2 : 配列の長さ : 29 配列の型 : アミノ酸 トポロジー : 直鎖状 配列の種類 : ペプチド 他の情報 : C 末端はヘキシルアミド化されていることができる 配列 His Ser Asp Ala Val Phe Thr Gly Asn Tyr Thr Lys Leu Arg Lys 5 10 15 Gln Leu Ala Ala Lys Lys Tyr Leu Asn Lys Ala Leu Lys Hse 20 25
らの誘導体のキャリアーとして、表面電荷が負に調整さ
れた脂肪乳剤が用いられる。その結果生理活性物質の活
性が増強し、酵素に対する安定性が向上し、薬理効果の
持続時間が延長する。 配列表 配列番号 1 : 配列の長さ : 23 配列の型 : アミノ酸 トポロジー : 直鎖状 配列の種類 : ペプチド 配列 Phe Val Pro Ile Phe Thr Try Gly Glu Leu Gln Arg Leu Gln Glu 5 10 15 Lys Glu Arg Asn Lys Gly Gln Hse 20 配列番号 2 : 配列の長さ : 29 配列の型 : アミノ酸 トポロジー : 直鎖状 配列の種類 : ペプチド 他の情報 : C 末端はヘキシルアミド化されていることができる 配列 His Ser Asp Ala Val Phe Thr Gly Asn Tyr Thr Lys Leu Arg Lys 5 10 15 Gln Leu Ala Ala Lys Lys Tyr Leu Asn Lys Ala Leu Lys Hse 20 25
【図１】油脂としてのスクワランと、乳化剤としての水
素添加大豆ホスファチジルコリンと、電荷調整剤として
のジミリストイルホスファチジルグリセロール (ナトリ
ウム塩) とを用いて調製された脂肪乳剤へのモチリンア
ナログの吸着率と pH 条件との関係を示すグラフであ
る。
素添加大豆ホスファチジルコリンと、電荷調整剤として
のジミリストイルホスファチジルグリセロール (ナトリ
ウム塩) とを用いて調製された脂肪乳剤へのモチリンア
ナログの吸着率と pH 条件との関係を示すグラフであ
る。
【図２】図 1 に関連して言及した脂肪乳剤のツェータ
電位と pH 条件との関係を示すグラフである。
電位と pH 条件との関係を示すグラフである。
【図３】図 1 に関連して言及した組成の脂肪乳剤であ
って、電荷調整剤の含有量が異なる 2 種類の脂肪乳剤
を用いた場合の、脂肪乳剤へのモチリンアナログの吸着
量と水相中のモチリンアナログ濃度との関係を示すグラ
フである。
って、電荷調整剤の含有量が異なる 2 種類の脂肪乳剤
を用いた場合の、脂肪乳剤へのモチリンアナログの吸着
量と水相中のモチリンアナログ濃度との関係を示すグラ
フである。
【図４】図 3 に関連して言及した 1 方の脂肪乳剤を稀
釈し、該脂肪乳剤へのモチリンアナログの吸着率と稀釈
率との関係を調べたグラフである。
釈し、該脂肪乳剤へのモチリンアナログの吸着率と稀釈
率との関係を調べたグラフである。
【図５】図 3 に関連して言及した他方の脂肪乳剤を稀
釈し、該脂肪乳剤へのモチリンアナログの吸着率と稀釈
率との関係を調べたグラフである。
釈し、該脂肪乳剤へのモチリンアナログの吸着率と稀釈
率との関係を調べたグラフである。
【図６】電荷調整脂肪乳剤に結合させたモチリンアナロ
グ (本発明による組成物) とモチリンアナログ水溶液と
に濃度 1μg/ml のキモトリプシンを作用させ、モチリ
ンアナログの経時的残存率を調べた結果を示すグラフで
ある。
グ (本発明による組成物) とモチリンアナログ水溶液と
に濃度 1μg/ml のキモトリプシンを作用させ、モチリ
ンアナログの経時的残存率を調べた結果を示すグラフで
ある。
【図７】図 6 と同様の、但しキモトリプシン濃度が 25
0μg/ml の場合のグラフである。
0μg/ml の場合のグラフである。
【図８】図 6 と同様の、但し濃度が 0.38μg/ml のト
リプシンを作用させた場合のグラフである。
リプシンを作用させた場合のグラフである。
【図９】図 8 と同様の、但しトリプシン濃度が 185μg
/ml の場合のグラフである。
/ml の場合のグラフである。
【図１０】電荷調整脂肪乳剤に結合させた VIP アナロ
グ (本発明による 2 種類の組成物) と VIP アナログ水
溶液とにモルモット気管支洗浄液を作用させ、VIP アナ
ログの経時的残存率を調べた結果を示すグラフである。
グ (本発明による 2 種類の組成物) と VIP アナログ水
溶液とにモルモット気管支洗浄液を作用させ、VIP アナ
ログの経時的残存率を調べた結果を示すグラフである。
【図１１】ヒスタミンによる気管支平滑筋収縮に対する
VIP アナログ (VIP アナログ水溶液と、本発明による
4 種類の VIP アナログ組成物) の弛緩作用を調べた結
果を示すグラフである。
VIP アナログ (VIP アナログ水溶液と、本発明による
4 種類の VIP アナログ組成物) の弛緩作用を調べた結
果を示すグラフである。
【図１２】ラットに対するウナギカルシトニンの血清カ
ルシウム低下作用を調べた結果を示すグラフである。
ルシウム低下作用を調べた結果を示すグラフである。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 38/23 47/12 Ｈ 47/24 Ｈ 47/28 Ｈ Ｃ０７Ｋ 14/575 ＺＮＡ 8318−4Ｈ 14/585 8318−4Ｈ 14/63 8318−4Ｈ Ａ６１Ｋ 37/30 (72)発明者 吉名 重亮 愛知県名古屋市東区東外堀町35番地 株式 会社三和化学研究所内 (72)発明者 名越 正直 愛知県名古屋市東区東外堀町35番地 株式 会社三和化学研究所内 (72)発明者 前田 達志 愛知県名古屋市東区東外堀町35番地 株式 会社三和化学研究所内
Claims (3)
- 【請求項１】 表面電荷を負に調整した脂肪乳剤と、生
理活性塩基性ペプチド、塩基性蛋白質又はこれらの誘導
体とを含有していることを特徴とする、薬剤組成物。 - 【請求項２】 脂肪乳剤用の電荷調整剤として酸性燐脂
質、その塩、脂肪酸、その塩、胆汁酸及びその塩から選
択された少なくとも 1 種類の物質を含有して いること
を特徴とする、請求項 1 に記載の薬剤組成物。 - 【請求項３】 生理活性物質がモチリン、VIP、カルシ
トニン、これらのアナログ及び誘導体から選択された物
質であることを特徴とする、請求項 1 又は2 に記載の
薬剤組成物。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6171070A JPH0827018A (ja) | 1994-07-22 | 1994-07-22 | 生理活性ペプチド又は蛋白質を含有する薬剤組成物 |
| DE69520475T DE69520475T2 (de) | 1994-07-22 | 1995-07-10 | Pharmaceutische Zusammensetzung von biologisch aktiven Peptiden oder Proteinen |
| EP95110741A EP0706798B1 (en) | 1994-07-22 | 1995-07-10 | Pharmaceutical composition containing biologically active peptide or protein |
| US08/503,479 US5733877A (en) | 1994-07-22 | 1995-07-18 | Pharmaceutical composition containing biologically active peptide or protein |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6171070A JPH0827018A (ja) | 1994-07-22 | 1994-07-22 | 生理活性ペプチド又は蛋白質を含有する薬剤組成物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0827018A true JPH0827018A (ja) | 1996-01-30 |
Family
ID=15916480
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6171070A Pending JPH0827018A (ja) | 1994-07-22 | 1994-07-22 | 生理活性ペプチド又は蛋白質を含有する薬剤組成物 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5733877A (ja) |
| EP (1) | EP0706798B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0827018A (ja) |
| DE (1) | DE69520475T2 (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2005500366A (ja) * | 2001-08-03 | 2005-01-06 | 武田薬品工業株式会社 | 安定な乳化組成物 |
| US7291594B2 (en) | 2002-10-11 | 2007-11-06 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. | GLP-1 derivative and preparation thereof absorbable via mucous membrane |
| US20230211000A1 (en) * | 2013-09-17 | 2023-07-06 | Blaze Bioscience, Inc. | Tissue-homing peptide conjugates and methods of use thereof |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20050192319A1 (en) * | 1996-09-19 | 2005-09-01 | Albert Boeckh | Spot-on formulations for combating parasites |
| US7075502B1 (en) | 1998-04-10 | 2006-07-11 | E Ink Corporation | Full color reflective display with multichromatic sub-pixels |
| JP2002537102A (ja) * | 1999-02-26 | 2002-11-05 | カイロン コーポレイション | 吸着された高分子および微粒子を有するミクロエマルジョン |
| US7244703B2 (en) * | 2001-06-22 | 2007-07-17 | Bentley Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions and methods for peptide treatment |
| IL145926A0 (en) | 2001-10-15 | 2002-07-25 | Mor Research Applic Ltd | Peptide epitopes of mimotopes useful in immunomodulation |
| US20040077703A1 (en) | 2002-10-02 | 2004-04-22 | Soll Mark D. | Nodulisporic acid derivative spot-on formulations for combating parasites |
| IL155136A0 (en) | 2003-02-10 | 2003-10-31 | Enzymotec Ltd | A composition for reducing blood cholesterol and triglycerides |
| US20060233863A1 (en) | 2003-02-10 | 2006-10-19 | Enzymotec Ltd. | Oils enriched with diacylglycerols and phytosterol esters and unit dosage forms thereof for use in therapy |
| AU2004296784B2 (en) | 2003-12-08 | 2010-12-02 | Cpex Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions and methods for insulin treatment |
| BRPI0514244A (pt) * | 2004-08-09 | 2008-06-03 | Enzymotec Ltd | produtos alimentìcios para diabéticos |
| JP5118965B2 (ja) | 2004-08-10 | 2013-01-16 | エンジモテック リミテッド | 植物成分を必要とする治療方法 |
| US20060184201A1 (en) * | 2005-02-17 | 2006-08-17 | James Jervis E | Suture retainer with suture guide and method of using a suture retainer with a suture guide |
| US20100129288A1 (en) * | 2005-06-28 | 2010-05-27 | Elior Peles | Gliomedin, Fragments Thereof and Methods of Using Same |
| JP2009508517A (ja) * | 2005-09-22 | 2009-03-05 | コーエン，イルン，アール | Ｔ細胞受容体定常ドメインの免疫原性断片及びそれに由来するペプチド |
| US20100150924A1 (en) * | 2007-05-22 | 2010-06-17 | Elior Peles | Regulation of myelination by nectin-like (necl) molecules |
| AU2015339096B2 (en) | 2014-10-31 | 2018-08-02 | Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. | Parasiticidal composition comprising fipronil |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5564512A (en) * | 1978-11-11 | 1980-05-15 | Kanebo Ltd | Cosmetic composition of oil-in-water emulsion |
| JPS609726B2 (ja) * | 1980-05-15 | 1985-03-12 | 株式会社 ミドリ十字 | ステロイド製剤 |
| JPS59216820A (ja) | 1983-05-20 | 1984-12-06 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | プロスタグランジン脂肪乳剤 |
| GB8416234D0 (en) * | 1984-06-26 | 1984-08-01 | Ici Plc | Biodegradable amphipathic copolymers |
| JPS61263914A (ja) | 1985-05-17 | 1986-11-21 | Yutaka Mizushima | リピツドマイクロスフエア− |
| JPS62284000A (ja) | 1986-05-31 | 1987-12-09 | Yutaka Mizushima | 生理活性蛋白結合リピッドマイクロスフェア− |
| IT1204400B (it) * | 1986-06-20 | 1989-03-01 | Sclavo Spa | Composizioni farmaceutiche contenente una calcitonina |
| DE3943519A1 (de) * | 1989-04-27 | 1991-01-17 | Stief Georg | Arzneimittel zur behandlung erektiler dysfunktionen |
| DE4015108A1 (de) * | 1990-05-11 | 1991-11-14 | Leopold Pharma Gmbh | Stabile emulsion zur applikation pharmakologisch aktiver wirkstoffe |
| US5578323A (en) * | 1992-06-15 | 1996-11-26 | Emisphere Technologies, Inc. | Proteinoid carriers and methods for preparation and use thereof |
| JPH06507172A (ja) * | 1991-04-19 | 1994-08-11 | アフィニティー バイオテック，インコーポレイテッド | 転換可能なミクロエマルジョン処方剤 |
| IT1247472B (it) * | 1991-05-31 | 1994-12-17 | Fidia Spa | Processo per la preparazione di microsfere contenenti componenti biologicamente attivi. |
| IL101007A (en) * | 1992-02-18 | 1997-08-14 | Pharmos Ltd | Dry stable compositions prepared by lyophilization |
| US5576016A (en) * | 1993-05-18 | 1996-11-19 | Pharmos Corporation | Solid fat nanoemulsions as drug delivery vehicles |
| US5514670A (en) * | 1993-08-13 | 1996-05-07 | Pharmos Corporation | Submicron emulsions for delivery of peptides |
-
1994
- 1994-07-22 JP JP6171070A patent/JPH0827018A/ja active Pending
-
1995
- 1995-07-10 DE DE69520475T patent/DE69520475T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-07-10 EP EP95110741A patent/EP0706798B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-18 US US08/503,479 patent/US5733877A/en not_active Expired - Fee Related
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2005500366A (ja) * | 2001-08-03 | 2005-01-06 | 武田薬品工業株式会社 | 安定な乳化組成物 |
| US7291594B2 (en) | 2002-10-11 | 2007-11-06 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. | GLP-1 derivative and preparation thereof absorbable via mucous membrane |
| US20230211000A1 (en) * | 2013-09-17 | 2023-07-06 | Blaze Bioscience, Inc. | Tissue-homing peptide conjugates and methods of use thereof |
| US12048750B2 (en) * | 2013-09-17 | 2024-07-30 | Blaze Bioscience, Inc. | Tissue-homing peptide conjugates and methods of use thereof |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69520475T2 (de) | 2001-09-27 |
| EP0706798B1 (en) | 2001-03-28 |
| DE69520475D1 (de) | 2001-05-03 |
| US5733877A (en) | 1998-03-31 |
| EP0706798A1 (en) | 1996-04-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH0827018A (ja) | 生理活性ペプチド又は蛋白質を含有する薬剤組成物 | |
| EP0115627B1 (en) | Enhancement of intranasal absorption of calcitonin by formulation with surfactants | |
| CA1158982A (en) | Fat emulsion containing steroid | |
| US5179079A (en) | Nasal formulation and intranasal administration therewith | |
| DE69734653T2 (de) | Pharmazeutische formulierung, bestehend aus menschlichem wachstumshormon, histidine und einem nichtionischen detergenz | |
| JP2003534265A (ja) | 生物学的に活性な親水性化合物を非経口的に投与するための徐放性薬剤組成物 | |
| CS273139B1 (en) | Method of pharmaceutical agent production for intranasal feed | |
| AP782A (en) | Methods and compositions useful in prophylaxis and therapy of endotoxin related conditions. | |
| JP3090353B2 (ja) | パラチロイドホルモン類含有経鼻投与用乳剤 | |
| KR101752757B1 (ko) | 상피 성장 인자를 포함하는 소포체 및 이를 포함하는 조성물 | |
| JP2003526599A (ja) | 安定化水溶性ペプチド溶液 | |
| EP0358234A2 (en) | Intranasal calcitonin formulations | |
| JP2006199589A (ja) | 生理活性タンパク質またはペプチドを含有するナノ粒子およびその製造方法、ならびに当該ナノ粒子からなる外用剤 | |
| US20120201857A1 (en) | Transdermal delivery system for therapeutics | |
| JPS62123113A (ja) | ユビデカレノン含有脂肪乳剤 | |
| JP6634451B2 (ja) | チモシンβ４を含有する組成物、およびそれを含む医薬製剤 | |
| JP3131112B2 (ja) | シクロスポリン含有乳化組成物 | |
| US5587366A (en) | Compositions useful in prophylaxis and therapy of endotoxin related conditions | |
| DE69534016T2 (de) | Verwendung von thrombomodulin gegen lebererkrankungen | |
| Ashok et al. | Effects of peptide molecular mass and PEG chain length on the vasoreactivity of VIP and PACAP1–38 in pegylated phospholipid micelles | |
| JPH11279082A (ja) | 注射用脂肪乳剤 | |
| EP3908256A1 (en) | Methods of promoting remyelination | |
| Dagar et al. | Human galanin expresses amphipathic properties that modulate its vasoreactivity in vivo | |
| JP2001151702A (ja) | リン脂質親和性薬物を含有する非経口薬剤組成物 | |
| HK1003709B (en) | Methods and compositions useful in prophylaxis and therapy of endotoxin related conditions |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20050831 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20051226 |