JPH0822851B2 - ２，３，５−トリクロロピリジンの製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 発明の技術分野 本発明は、農薬、医薬、染料等の分野で中間体として
極めて有用な2,3,5−トリクロロピリジン（以下TCPと略
称することがある）の工業的製造法に関する。

発明の技術的背景ならびにその問題点 TCPの工業的製造法は今だ十分に確立されていない
が、これまでに公知の方法としては次の（１）〜（３）
が挙げられる。

すなわち（１）ピリジンを出発原料として多クロル化
ピリジン化合物を得て、これを脱クロル化する方法（米
国特許第4111938号明細書）、（２）２−アミノピリジ
ンを酸性溶液中で塩素化して２−アミノ−3,5−ジクロ
ロピリジンとし、さらにこの２−アミノ−3,5−ジクロ
ロピリジンをジアゾ化してTCPを得る方法（特開昭−592
83号公報）、（３）２−ヒドロキシピリジンを塩化チオ
ニルやホスゲンのような塩素化剤を用いて塩素化してTC
Pを得る方法（米国特許第4287347号明細書）などが知ら
れている。

また、下記に示すような一連の式で示される反応工程
のそれぞれの反応は公知である。

たとえば、式［Ｉ］でしめされる化合物から式［IV］
で示される化合物を合成する反応は、J.O.C.（ジャーナ
ル オブ オーガニック ケミストリー）第23巻、第12
87頁（1985年）に記載されており、また式［Ｖ］で示さ
れる化合物から式［VI］で示される化合物を得る反応
は、特開昭54-59283号公報に記載されている。

しかし、上記したような文献に開示されたようなTCP
の製造方法では、得られるTCPの収率や純度に難点があ
ったり、原料の入手が容易でないなどの問題点があり、
いずれの方法も、工業的に有利な方法とは言えなかっ
た。

そのため、TCPを工業的規模で容易かつ効率よく製造
する方法の開発が強く望まれていた。

発明の目的 本発明は、上記のような従来技術に伴う問題点を解決
しようとするものであって、原料として入手が容易な２
−クロロピリジンから、一連の反応により2,3,5−トリ
クロロピリジン（TCP）を高収率でかつ高純度で得るた
めの製造方法を提供することを目的としている。

発明の概要 本発明に係る2,3,5−トリクロロピリジンの製造方法
は、次の工程（１）および（２）からなり、その反応工
程を下記に示す。

（１）ｎ−ブタノール中で調製したナトリウムｎ−ブト
キシド中に式（Ｉ）で示される２−クロロピリジンを滴
下して、２−クロロピリジンとナトリウムｎ−ブトキシ
ドとを反応させて式（II）で示される２−ｎ−ブトキシ
ピリジンとし、これを含む反応溶液中に塩酸ガスを吹き
込んで、２−ヒドロキシピリジンの塩酸塩を生成させ
る。そして、得られた２−ブトキシピリジン・塩酸塩の
熱分解反応によって、２−ヒドロキシピリジンを生成さ
せ、この際生成したｎ−ブチルクロライドとともに溶媒
のｎ−ブタノールを留去して残渣物として、２−ヒドロ
キシピリジンを得る第１工程。

（２）次に、（１）で得られた２−ヒドロキシピリジン
にジメチルホルムアミド（DMF）を加えて０〜50℃、好
ましくは10〜20℃で２−ヒドロキシピリジンを全て3,5
−ジクロロ−２−ヒドロキシピリジンとするに必要な理
論量の塩素ガスを吹き込んで3,5−ジクロロ−２−ヒド
ロキシピリジンとし、この際用いた溶媒としてのジメチ
ルホルムアミドを留去するとともにエチルビフェニルな
どの高沸点芳香族溶媒を添加して溶媒を置換し、次いで
3,5−ジクロロ−２−ヒドロキシピリジンに塩化チオニ
ル、オキシ塩化リンなどの塩素化剤を反応させて、TCP
を得る第２工程。

本発明によれば、全反応工程を通してのTCPの反応収
率は、原料の２−クロロピリジンに対して80〜90％にも
達し、しかも高純度の製品を得ることができ、その上製
造原料として工業的に入手が容易な２−クロロピリジン
を用いることができる。

発明の具体的説明 以下、本発明に係る2,3,5−トリクロロピリジンの製
造方法について具体的に説明する。

本発明においては、式（Ｉ）で示される２−クロロピ
リジンが、式（VI）で示される2,3,5−トリクロロピリ
ジンを合成するための出発原料として用いられる。この
式（Ｉ）で示される２−クロロピリジンは工業的に入手
が容易であり、しかも比較的安価である。

出発原料としての式（Ｉ）で示される化合物から、式
（VI）で示される化合物を、高収率および高純度で得る
ことができるようになる。

次に本発明に係る2,3,5−トリクロロピリジンの製造
方法を、第１工程および第２工程に別けて具体的に述べ
る。

［第１工程］ まず、ｎ−ブタノール中に金属ナトリウムを加えて、
加熱して、ナトリウムｎ−ブトキシドを生成させる。

この反応を円滑にするには、金属ナトリウムに対して
10モル倍程度以上のｎ−ブタノールを使用することが望
ましい。

このようにしてｎ−ブタノール中にナトリウムｎ−ブ
トキシドを生成させるが、もし必要であれば、ｎ−ブタ
ノールを留去して、ナトリウムｎ−ブトキシドを濃縮し
て、次の反応に供することもできる。

このようにして調製したナトリウムｎ−ブトキシド溶
液中に、２−クロロピリジンを徐々に滴下して還流温度
条件、すなわち120℃程度の温度で反応を続けると、し
だいに塩化ナトリウムが析出し、反応時間５〜８時間
で、100％の転化率で２−ｎ−ブトキシピリジンが得ら
れる。

上記のような反応においては、ナトリウムｎ−ブトキ
シドの使用量は、２−クロロピリジンに対して1.05〜1.
2モル当量で十分な転化率を得ることができるが、これ
より多く用いても反応に悪い影響を与えることはない。

なお本反応において、ナトリウムｎ−ブトキシドの代
りにナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナ
トリウムプロポキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド等を
用いて２−クロロピリジンのアルコキシ化反応も試みた
が、還流温度の低いこと、あるいは立体的因子に由来し
て転化率が低く適当な反応剤とはいい難い。

上記のような反応により得られる２−ｎ−ブトキシピ
リジンを含むブタノール反応液に水を加えて、生成した
塩化ナトリウムを水層に溶解して、２−ｎ−ブトキシピ
リジンを含む有機層を分離するか、あるいは濾過によっ
て塩化ナトリウムを除去した有機層から溶媒を留去して
減圧蒸溜することによって、２−ブトキシピリジンを単
離できるが、場合によっては、反応液をそのまま次の反
応に供することもできる。

２−ブトキシピリジンのｎ−ブタノール溶液中に室温
条件で塩化水素ガスを吹き込むと、定量的に２−ｎ−ブ
トキシピリジン塩酸塩が得られる。この反応では、塩化
水素ガスの代わりに濃塩酸を用いることもでき、この濃
塩酸を過剰に用いても何らさしつかえない。

次いで、上記のようにして得られる２−ｎ−ブトキシ
ピリジン塩酸塩を攪拌しながら加熱して、還流温度に達
すると、２−ｎ−ブトキシピリジン塩酸塩は分解して、
２−ヒドロキシピリジンおよびｎ−ブチルクロリドが生
成する。この際生成するｎ−ブチルクロリドと溶媒のｎ
−ブタノールとは、連続的に常圧条件で系外に留去させ
ることもできる。この２−ｎ−ブトキシピリジン塩酸塩
の生成および熱分解反応において、反応系に存在するｎ
−ブタノールは反応を円滑に進める役割を担っており、
もし反応系にｎ−ブタノールが存在しないと反応は円滑
に進行しないため好ましくない。

次に、溶媒としてのｎ−ブタノールおよびｎ−ブチル
クロリドを留去すると、残渣として２−ヒドロキシピリ
ジンが得られ、これをさらに減圧蒸留すれば高純度の２
−ヒドロキシピリジンが得られるが、このようにして高
純度とされた２−ヒドロキシピリジンを次の塩素化反応
に用いてもよく、あるいは蒸留しないでそのまま次の塩
素化反応に用いることもできる。

［第２工程］ ２−ヒドロキシピリジンの塩素化反応を行うに際して
は、上記により生成した２−ヒドロキシピリジンに溶媒
としてジメチルホルムアミドを加え、これに２−ヒドロ
キシピリジンの全てを3,5−ジクロロ−２−ヒドロキシ
ピリジンとするのに必要な理論量の塩素ガスを連続的に
吹き込むと、3,5−ジクロロ−２−ヒドロキシピリジン
が生成する。

この反応を行なうに際して、吹き込む塩素ガス量が少
いときはモノクロル体でとどまり、逆に過剰になると、
トリクロル体等の多クロル体を副生し、収率が著しく低
下してしまうため好ましくない。したがって塩素ガス
は、3,5−ジクロロ−２−ヒドロキシピリジンとするの
に必要な理論量の1.0〜1.05倍量で用いることが好まし
い。

またこの反応では、反応温度も重要であり、あまり高
温になると、反応の選択性が劣り、収率が低下するため
好ましくなく、反応温度は、０〜50℃好ましくは10〜20
℃程度であることが望ましい。

このようにして得られた3,5−ジクロロ−２−ヒドロ
キシピリジンを含む反応混合物から、溶媒として用いら
れたジメチルホルムアミドを留去し、代わりの溶媒とし
てエチルビフェニルなどの高沸点芳香族溶媒を加えて、
次のトリクロル化反応が行なわれる。

このようにしてエチルビフェニルなどの高沸点芳香族
溶媒中に溶解された3,5−ジクロロ−２−ヒドロキシピ
リジンの２位をクロル化すれば、目的化合物としての2,
3,5−トリクロロピリジンが得られるが、この反応で用
いられる塩素化剤としては、塩化チオニル、オキシ塩化
リン、五塩化リンなどが用いられる。

この反応において、反応性の促進剤として少量のジメ
チルホルムアミドを反応系に添加することは、極めて効
果的であり、ジメチルホルムアミドを添加することによ
って大幅に反応時間を短縮することができ、２〜５時間
の反応で完結に導くことができる。

なお3,5−ジクロロ−２−ヒドロキシピリジンを塩素
化するために用いられるオキシ塩化リンなどの塩素化剤
は、3,5−ジクロロ−２−ヒドロキシピリジンを塩素化
するための理論量の1.2〜1.5倍量で用いられることが好
ましい。

以上にように、得られた2,3,5−トリクロロピリジン
を含む反応生成物から目的とする2,3,5−トリクロロピ
リジンを分取して精製するには、たとえばトルエン等の
溶媒に2,3,5−トリクロロピリジンを溶解して水を加え
て洗浄し、炭酸ソーダ水溶液で洗浄した後、芒硝で脱水
し、溶媒を留去すると、粗製の2,3,5−トリクロロピリ
ジンが得られる。

この粗製2,3,5−トリクロロピリジンを精製するに
は、減圧条件で精留することにより容易に99％以上の高
純度な2,3,5−トリクロロピリジンを得ることができ
る。

本発明では、原料としての２−クロロピリジンに対し
て、2,3,5−トリクロロピリジンを85〜95％に及ぶ高収
率で得ることができる。

発明の効果 本発明における2,3,5−トリクロロピリジンの製造方
法の実施によれば、次のような優れた効果がもたらされ
る。

まず第１に、本発明に係る方法によれば、従来、工業
的に製造することが困難であった2,3,5−トリクロロピ
リジンを簡単な操作からなる一連の反応により容易に製
造することができる。

第２に、本発明に係る方法によれば、高純度の2,3,5
−トリクロロピリジンを高い収率で得ることができ、工
業的にも極めて有利となる。

第３に、本発明に用いる原料としての２−クロロピリ
ジンは安価であり、しかも高収率かつ高純度で2,3,5−
トリクロロピリジンを得ることができるため、極めて安
価に2,3,5−トリクロロピリジンを製造できることとな
る。

（実施例） 上述した本発明をさらに具体的に以下に示すが、本発
明は以下に示す実施例のみに限定されるものではない。

実施例１ 第１工程 還流冷却管、窒素導入管、温度計および攪拌器を備え
た500ml容量の四つ口フラスコに、窒素気流下ｎ−ブタ
ノール200mlを入れ、次いで金属ナトリウム5.5g（0.24
モル）を入れ、徐々に加熱し、還流下で金属ナトリウム
が消失するまで熟成し、ナトリウムｎ−ブトキシドを調
製した。

次に、加熱還流下２−クロロピリジン22.7g（0.2モ
ル）を、ナトリウムｎ−ブトキシドが含まれたｎ−ブタ
ノール中に約10分かけて滴下した。

滴下終了後、加熱還流下（約122℃）で７時間反応し
て２−ブトキシピリジンを得た。反応後、反応混合物を
水浴にて冷却し、水100mlを加え分液ロートに移し、水
層を除去した。

一方、ｎ−ブタノール層をさらに水50mlを用いて水洗
した。次に、得られたｎ−ブタノール層を水分離器を用
いて共沸脱水し、２−ｎ−ブトキシピリジンのブタノー
ル溶液を得た。

次に、この溶液に塩化水素ガス（約0.24モル）を氷水
冷却下で吹き込んで、２−ｎ−ブトキシピリジン塩酸塩
を生成させた。

塩化水素ガスを吹き込んで２−ｎ−ブトキシピリジン
塩酸塩を生成させた後、反応器にリービッヒ冷却管を取
り付け常圧下で加熱して溶媒を留去すると、２−ｎ−ブ
トキシピリジン塩酸塩の熱分解により副生するｎ−ブチ
ルクロライドとｎ−ブタノールとの混合物が留出してき
た。このようにしてｎ−ブチルクロライドとｎ−ブタノ
ールとを留去すると、残渣として粗製の２−ヒドロキシ
ピリジンを得た。これを第２工程に、そのまま使用し
た。

なお、粗製の２−ヒドロキシピリジンを、ｎ−ブチル
クロライドとｎ−ブタノールとの混合物を留去した後、
ひき続いて減圧蒸留すると、沸点65℃/5mmHgの白色結晶
として18.67g（収率98.2％）が得られた。

第２工程 塩素導入管、温度計および攪拌器を備えた200ml容量
の四つ口フラスコに、上記のようにして得られた２−ヒ
ドロキシピリジン19.0g（0.2モル）およびN,N−ジメチ
ルホルムアミド（DMF）120mlを入れ、攪拌して２−ヒド
ロキシピリジンをN,N−ジメチルホルムアミドに溶解し
た。

この溶液を、激しく攪拌しながら、氷水冷却下６〜10
℃に保ちながら塩素ガス29g（0.41モル）を吹き込み、
１時間反応させて、3,5−ジクロロ−２−ヒドロキシピ
リジンを生成させた。

反応液を熟成した後、反応器に滴下ロートとリービッ
ヒ冷却管を取り付け、減圧下でN,N−ジメチルホルムア
ミドを留去（沸点60℃/27mmHg）しながら、徐々にエチ
ルビフェニル80mlを滴下した。

次に得られた反応混合物に窒素気流下、N,N−ジメチ
ルホルムアミド1.8g（0.024モル）を加え、90〜100℃に
保ちながら、反応系にオキシ塩化リン36.8g（0.24モ
ル）を滴下し、滴下終了後、徐々に150℃まで加熱し、1
50℃で１時間反応させて、2,3,5−トリクロロピリジン
を生成させた。

反応後、得られた反応混合物を放冷し、上層のエチル
ジフェニル層をデカントにて、分液ロートに移し、下層
をトルエン50mlで２回洗浄し、エチルジフェニル層と混
合した。

そして、この有機層を水洗後精留することにより、2,
3,5−トリクロロピリジン（沸点102℃/18mmHg）を白色
結晶として得た。

このようにして得られた2,3,5−トリクロロピリジン
の収量は32.8gであり、収率は89.9％であり、純度は99.
2％であった。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】（１）２−クロロピリジンをｎ−ブタノー
   ル中でナトリウムｎ−ブトキシドと反応させて、２−ブ
   トキシピリジンとし、得られた２−ｎ−ブトキシピリジ
   ンを単離することなく、ｎ−ブタノール溶液のままで、
   塩酸ガスを吹込んで、２−ｎ−ブトキシピリジン塩酸塩
   とし、ついで２−ｎ−ブトキシピリジン塩酸塩の熱分解
   反応により、２−ヒドロキシピリジンを得る工程と、
   （２）得られた２−ヒドロキシピリジンをN,N−ジメチ
   ルホルムアミド溶媒中で、塩素と反応させて、3,5−ジ
   クロロ−２−ヒドロキシピリジンとし、ついで溶媒を芳
   香族高沸点溶媒に置換してジクロロ−２−ヒドロキシピ
   リジンに塩素化剤を反応させて、2,3,5−トリクロロピ
   リジンを得る工程、との連続的工程を含むことを特徴と
   する2,3,5−トリクロロピリジンの製造方法。