JPH0818974B2 - 薬用吸着質及びその製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は固体状薬物および界面活性剤が吸収吸着され
ている複合珪酸マグネシウムアルミニウムを含有する薬
用吸着質に関する。

複合珪酸マグネシウムアルミニウムの使用は吸着質が
胃の低pH酸媒体に達した時生物利用性となる、液体、錠
剤及びそしやく可能な製剤中の苦味薬物成分を無味にす
る方法として文献に教示されて来た。

米国特許3,337,402号明細書は複合珪酸マグネシウム
アルミニウムに吸着されている７−クロロ−１−メチル
−５−フエニル−3H−1,4−ベンゾジアゼピン−２（1
H）−オンを使用する鎮静剤組成物を開示している。こ
れによると、まず低分子量モノヒドロキシ脂肪族アルコ
ール中又は水性アルコール混合物中に薬物を溶解し、次
に複合珪酸マグネシウムアルミニウムと混合すると、薬
に伴う苦味及び舌上の麻痺効果が低減又は排除されるこ
とを記載している。又、この吸着質を他の成分と混合し
てロゼンジ、錠剤、キヤンデイ、カプセル及び懸濁液を
形成させることができることを開示している。

米国特許第3,567,819号明細書は複合珪酸マグネシウ
ムに吸着されている塩酸フエニルプロパノールアミンを
使用する充血除去剤組成物を開示している。まずこの薬
物を溶液とし、次に複合珪酸マグネシウムアルミニウム
と混合して吸着質を形成させると塩酸フエニルプロパノ
ールアミンの不快な味は低下又は除かれる。

約35重量％までの薬用化合物を含有することのできる
良好な味の薬用吸着質（medicamentadsorbate）の製法
が思いがけなく発見された。

これは水和複合珪酸マグネシウムアルミニウムに薬物
の溶液および界面活性剤を吸収吸着（sorb）させて、乾
燥した時実質的に無味の薬物吸着質を形成させることに
よつて達成された。

特に複合珪酸マグネシウムアルミニウム吸収吸着剤
（sorbent）と混合された溶液から約１〜約35重量％の
固体状薬物及び約0.05〜約４重量％の界面活性剤を吸収
吸着させて、塊状物（mass）を形成させることによつて
実質的に無味の薬用吸着質が製造されることが見出され
た。この塊状物を乾燥して実質的に無味の吸着質を形成
させる。

本発明は理論的考察に限定されるものではないが、吸
収吸着物溶液中に界面活性剤を存在させることにより、
吸収吸着剤への吸収吸着物溶液の一層深いかつ完全な浸
透を容易にすると考えられる。界面活性剤は吸収吸着物
溶液の表面張力を低下させ、それによつてこの溶液が吸
収吸着剤を湿潤化しかつ滲透するように作用する。これ
は薬物と接触状態にある隙間のある吸収吸着剤表面積を
有効に増大させる。薬物及び界面活性剤溶液による吸収
吸着剤の表面積及び浸透の増大の結果、実質的に無味の
薬物吸着質が生成する。

固体状薬物及び界面活性剤は一つの溶液として、又は
別々の溶液として添加してよい。吸収吸着剤は薬物及び
界面活性剤の溶液にか又は薬物及び界面活性剤の個々の
溶液に添加してよい。吸着質の成分の添加の順序は絶対
的なものではない。しかし、得られる吸収吸着剤、溶
媒、薬物及び界面活性剤の塊状物が均一になるまで十分
混合されることが肝要である。この添加は注加、噴霧又
は当該技術において既知の関連技術を用いて行なつてよ
い。

複合珪酸マグネシウムアルミニウムに薬物−界面活性
剤溶液が吸収吸着することにより、消化管に送られ、次
いで胃液及び酵素によつて脱着される前に薬物が感覚受
容性の味にならないようになる。本発明の味のマスキン
グ吸収吸着効果は複合珪酸マグネシウムアルミニウムに
水性、有機又は混合溶媒から薬物を単に吸着させる時得
られる味のマスキングよりすぐれている。

本発明の実施に際しては、複合珪酸マグネシウムアル
ミニウムは標準の市販品である。複合珪酸マグネシウム
アルミニウムの典型的な平均化学分析値は便宜上酸化物
として示して、次のとおり表わすことができる： 本発明の好適な１実施態様においては、複合珪酸マグ
ネシウムアルミニウムは次の典型的化学分析値を有す
る： 本発明の複合珪酸マグネシウムアルミニウムは溶媒を
除く最終吸着質複合物の約65〜約98.95％の量で存在す
る。好適な実施態様においては、複合珪酸マグネシウム
アルミニウムは最終吸着質複合物の約70〜約90重量％、
最も好適には約75〜約85％の量で存在する。

複合珪酸マグネシウムアルミニウムの粒径は本発明の
吸着質を製造する際絶対的なものではないことがわかつ
た。必須なものではないが、複合珪酸マグネシウムアル
ミニウムの平均粒径は約10〜約150ミクロンの範囲であ
つてよい。このような製品は使用可能な生成物を製造す
るのに十分な量の薬物−界面活性剤溶液を吸収吸着する
のに適していることがわかつた。

溶媒が薬物および界面活性剤を溶解することができる
かぎり、任意の溶媒を本発明の吸着質を製造するのに使
用することができる。代表的な溶媒には、水；クロロホ
ルム、塩化メチレン、塩化エチレン等のようなポリハロ
ゲン化低級炭化水素；メタノール、エタノール、プロパ
ノール、イソプロパノール、ブタノール等のような低級
アルコールが包含され、中でも水が好適な溶媒である。

本発明中使用される固体状薬物は広く種々の薬物及び
それらの酸付加塩から選択することができる。薬物がそ
の薬用価値を保持し、かつ溶媒に可溶であるかぎり、中
性の化合物も有機及び無機塩も使用することができる。
酸塩の例には、塩酸塩、臭化水素酸塩、オルト燐酸塩、
安息香酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、ク
エン酸塩、サリチル酸塩、硫酸塩及び酢酸塩が包含され
る。

吸着質の重量を基にして、薬物又はその酸付加塩の重
量パーセントは好適には約１％〜約30％、最も好適には
約５％〜約25％であり、その量は許容される治療用用量
によつてきまる。

薬物は広い範囲の不快な味の治療剤及び治療剤の混合
物から選択することができる。これらに限定されるもの
ではないが次のものが包含される： （ａ） アセトアミノフエン、イブプロフエン、フエナ
セチン、並びにサリチルアミドのような鎮痛剤； （ｂ） アミノフイリン、メタプロテレノール、エピネ
フリン、並びにテオフイリンのような抗喘息剤； （ｃ） デキストロメトルフアン、臭化水素酸デキスト
ロメトルフアン、ノスカピン、クエン酸カルベタペンタ
ン、並びに塩酸クロフエジアノールのような鎮咳剤； （ｄ） マレイン酸クロロフエニラミン、酒石酸フエニ
ンダミン、マレイン酸ピリラミン、コハク酸ドキシラミ
ン、クエン酸フエニルトロキサミン、塩酸ジフエンヒド
ラミン、プロメサジン、並びにトロプロリジンのような
抗ヒスタミン剤； （ｅ） ジメンヒドリネート、並びにメクリジンのよう
な制吐剤； （ｆ） 塩酸フエニルエフリン、塩酸フエニルプロパノ
ールアミン、塩酸プソイドエフエドリン、エフエドリン
のような充血除去剤； （ｇ） 燐酸コデイン、硫酸コデイン及びモルフインの
ような種々のアルカロイド； （ｈ） フエノールフタレイン、ダンスロン、パマブロ
ム及びビソカジルのような緩下剤； （ｉ） ゲムフイブロジルのような抗コレステロール及
び抗脂質剤； （ｊ） 塩酸フエニルプロパノールアミン、並びにカフ
エインのような食慾抑制剤； （ｋ） ニコチンのような中枢神経系刺戟剤； （ｌ） ガイフエネシンのような去痰剤； （ｍ） イソキシカム、メクロフエナミン酸及びナプロ
キセンのような消炎剤；並びに （ｎ） ナイアシン、パントテン酸、ビタミンB₆、塩酸
チアミン、リボフラビン、ヨウ化カリウム、塩化カリウ
ム、硫酸第二銅、並びに硫酸第一鉄のようなビタミン類
およびミネラル類を含む栄養補助剤。

薬物は単独又は上に特定された範囲内で組み合わせて
使用して吸着質を形成させることができる。

好適な実施態様においては薬物は去痰剤ガイフエネシ
ンである。

界面活性剤は界面活性物質であり、本明細書に使用さ
れる場合は、２つの部分；疏水性の部分、並びに水又は
その他の極性溶媒に化合物を十分可溶性又は分散性にす
る親水性の部分よりなる有機化合物である。疏水及び親
水性の部分が合して化合物を界面活性にし、従つて界面
活性剤溶液と固体吸収吸着剤のようなその他の相との界
面で濃縮することができるようにする。界面活性剤は溶
液を浸透させ、湿潤表面となるように機能する。

吸着質の重量を基にして界面活性剤の重量パーセント
は、好適には約0.05％〜約2.5％、又最も好適には約0.0
5％〜約0.5％であり、その量は用いられる界面活性剤に
よつて変動する。

界面活性剤は界面活性剤の群の任意のものから選択し
てよい。これらに限定するものではないが次のものがあ
げられる： （Ａ） ポリ酸化エチレンのような非イオン系；これは
解離しないが、普通ポリヒドロキシ又はポリエトキシ構
造からその親水性部分を誘導する、 （Ｂ） ラウリル硫酸ナトリウム、並びに鎖状アルキル
硫酸のようなアニオン系；この場合分子の親水性部分は
負の電荷を有する、並びに （Ｃ） 塩化セチルピリジニウムのようなカチオン系；
この場合分子の親水性部分は正の電荷を有する。

界面活性剤は単独でか又は上に特定された範囲内で組
み合わせて使用することができる。

本発明の薬用吸着質は次の方法によつて製造される： 複合珪酸マグネシウムアルミニウム、薬物、界面活性
剤およびその薬物と界面活性剤を溶解するのに十分な量
の溶媒と混合して、吸着状態で該薬物および界面活性剤
を含有する塊状物を形成させる。

好適な１実施態様においては、本発明の薬用吸着質は
次の方法によつて製造される： （Ａ） 溶媒に薬物及び表面活性剤を溶解して溶液を調
製し、 （Ｂ） その溶液を複合珪酸マグネシウムアルミニウム
と混合して均質な塊状物を形成させることによつて複合
珪酸マグネシウムアルミニウム内に薬物及び界面活性剤
を吸収吸着させ、そして （Ｃ） 薬用吸着質を回収する。

薬物及び界面活性剤の溶液を生成するために、薬物及
び界面活性剤を、それらが溶解されるまで溶媒を混合す
る。溶媒は加熱して溶解を助けてよい。好適には溶媒は
約65℃〜約99℃に加熱される。

薬物及び界面活性剤を溶解するのに用いられる溶媒の
量は吸着質を形成させるのに使用される特定の薬物及び
界面活性剤の溶解度によつて変る。薬用吸着質を基にし
て、溶液を生成するのに使用される溶媒の重量パーセン
トは、約10％〜約60％、好適には約15％〜約45％、そし
て最も好適には約20％〜約35％である。

好適な他の１実施態様においては、本発明の薬用吸着
質は次の方法によつて製造される： 複合珪酸マグネシウムアルミニウムを、薬物、界面活
性剤およびその薬物を溶解し、そしてその複合マグネシ
ウムアルミニウムを水和するのに十分な量の溶媒（溶媒
の少なくとも約50重量％の水分含量を有する）と混合し
て、該薬物と界面活性剤を吸着状態で含有する膨潤塊状
物を形成させ、そしてその薬用吸着質を回収する。

好ましい実施態様においては、本発明の薬用吸着質は
次の方法によつて製造される： （Ａ） 複合珪酸マグネシウムアルミニウムを少なくと
も等重量の溶媒と混合して膨潤複合珪酸マグネシウムア
ルミニウムを形成させることによつてブレンドを調製
し、 （Ｂ） 溶媒に薬物及び界面活性剤を溶解することによ
つて溶液を調製し、 （Ｃ） ブレンドを溶液と混合して均質なコンシステン
シー及び全溶媒含量の少なくとも約50重量％の水分含量
を有する膨潤塊状物を形成させることによつて膨潤複合
珪酸マグネシウムアルミニウム内に薬物及び界面活性剤
を吸収吸着させ、そして （Ｄ） 薬用吸着質を回収する。

薬物溶液を生成するために、薬物を溶媒と溶解するま
で混合する。溶媒を加熱して溶解を助けてもよい。好適
には溶媒は約65℃〜約99℃に加熱される。

薬物を溶解するのに用いられる溶媒の量は吸着質を形
成させるのに使用されるその薬物の溶解度によつて変動
する。薬用吸着質を基にして、溶液を生成するのに使用
される溶媒の重量パーセントは、吸着質が膨潤水和複合
珪酸マグネシウムアルミニウムを用いて形成される時に
は、約10％〜約60％、好適には約15％〜45％、そして最
も好適には約20％〜約35％である。

この方法において複合珪酸マグネシウムアルミニウム
−溶媒ブレンドが使用される時には、複合珪酸マグネシ
ウムアルミニウム及び溶媒は珪酸塩が膨潤しかつ混合物
が均一になるまで混合される。溶媒は、加熱して均一な
膨潤ブレンドの生成を助けてよい。好適には溶媒は約35
℃〜約99℃に加熱される。

膨潤複合珪酸マグネシウムアルミニウム−溶媒ブレン
ドを製造するために用いられる溶媒の量は、きわめて大
きく変動してよいが、一般に複合珪酸マグネシウムアル
ミニウムの重量の約１〜約20倍、そして好適にはこの重
量の約５〜約10倍である。

他の好適な１実施態様においては、本発明の薬用吸着
質は次の方法によつて製造される： （Ａ） 重量で複合珪酸マグネシウムアルミニウムの量
に少なくとも等しい量の溶媒に薬物及び界面活性剤を溶
解する（該溶媒は溶媒の少なくとも約50重量％の水分含
量を有する）ことによつて溶液を調製し、 （Ｂ） この溶液を複合珪酸マグネシウムアルミニウム
と混合して膨潤均質塊状物を形成させることによつて、
複合珪酸マグネシウムアルミニウム内に薬物及び界面活
性剤を吸収吸着させ、そして （Ｃ） 薬用吸着質を回収する。

上に記載した好適な操作が用いられる時には、複合珪
酸マグネシウムアルミニウムを水和膨潤させるのに十分
な溶媒に薬物を溶解する。用いられる溶媒の量は大きく
変動してよいが、一般に複合珪酸マグネシウムアルミニ
ウムの重量の約１〜約20倍、好適にはこの重量の約５〜
約10倍である。溶媒は溶媒の少なくとも約50重量％の水
分含量を有していなければならない。約50％より少ない
水分含量では複合珪酸マグネシウムアルミニウムを十分
水和膨潤されない。

上の方法は適当な不活性溶媒に薬物と界面活性剤を溶
解する工程を含む。次に得られた溶液を、複合珪酸マグ
ネシウムアルミニウム又は複合珪酸マグネシウムアルミ
ニウム溶媒ブレンド中に撹拌下約５〜約45分間吸収吸着
させる。得られた生成物はそのまま使用するか又は場合
により取り出し、かつ溶媒を除く薬用吸着質の重量の約
20％まで、好適には約２％〜約15％の所定の溶媒含量に
なるまで乾燥させてよい。

薬用吸着質は製造されると将来の使用のために保存す
るか又は常用の添加剤、即ち製薬上許容しうる担体と処
方して、特定の応用に適している種々のテクスチユアを
生じる薬用組成物を製造することができる。このような
組成物はロゼンジ、錠剤、タフイー、ヌガー、チユーイ
キヤンデイ、チユーインガム、懸濁液等の形態であつて
よい。製薬上許容しうる担体は広範囲の材料から調製す
ることができる。これらに限定されるものではないが、
これらの材料としては、希釈剤、結合剤及び接着剤、滑
剤、崩壊剤、着色剤、増量剤、付香剤、甘味剤及び特定
の薬用組成物を製造するための緩衝剤及び吸着剤のよう
な種々の材料があげられる。糖菓類及びチユーインガム
製品の製造はよく知られており、本発明の本質的な面を
構成するものではない。

本明細書に使用される場合の、用語「糖菓材料（conf
ectionery meterial）」は、砂糖、コーンシロツプ、そ
して無糖増量剤の場合には、ソルビトール及びマンニト
ールのような糖アルコール及びそれらの混合物のような
多種多様の材料から選択される増量剤を含有する製品を
意味する。糖菓材料はロゼンジ、錠剤、タフイー、ヌガ
ー、チユーイキヤンデイ等のようなものを代表的なもの
とする。一般に、増量剤は薬用糖菓製品の約５〜約99、
そして好適には20〜約95重量％よりなる。

ロゼンジは口の中に保持されることを目的とする付香
薬用製剤である。それらは種々の形態であつてよく、最
も普通のものは平たい、円形、八角形及び両凸の形態で
ある。ロゼンジのベースは一般に２種の形態、硬いボイ
ル型キヤンデイロゼンジ及び圧縮型錠剤ロゼンジであ
る。

硬いボイル型キヤンデイロゼンジは無定形又はガラス
状に保たれている砂糖その他の炭化水素の混合物から製
造される。この形態は一般に0.5〜約1.5％の水分を有す
る糖類の固形シロツプと考えることができる。このよう
な材料は普通約92％までのコーンシロツプ、約70％まで
の砂糖及び0.1％〜約5.0％の水を含有する。シロツプ成
分は一般にデキストロース含量の高いコーンシロツプか
ら製造されるが、他の材料を含んでいてもよい。付香
剤、甘味剤、酸味剤、着色剤等のようなその他の成分も
添加することができる。

ボイル型キヤンデイロゼンジは又、ソルビトール、マ
ンニトール、並びに水添コーンシロツプのような非醗酵
性糖類から製造することができる。キヤンデイロゼンジ
は約95％までのソルビトール、約9.5:0.5〜約7.5:2.5の
比のソルビトールとマンニトールとの混合物及びシロツ
プ成分の約55％までの水添コーンシロツプを含有するこ
とができる。

それに対して、圧縮型錠剤ロゼンジは粒状材料を含有
し、圧力下構造物に成形される。それらは一般に、95％
までの量の糖類及び結合剤及び滑剤のような典型的な錠
剤賦形剤、並びに香料、着色剤等を含有する。

ロゼンジはヌガー中に含有されるもののような軟い糖
菓材料からつくることができる。これらの材料は２種の
主成分、即ちコーンシロツプ等のような高沸点シロツ
プ、並びに一般にゼラチン、卵アルブミン、カゼインの
ようなミルクタンパク、並びに大豆タンパクような植物
タンパク等から製造される、比較的軽いテクスチユアの
フラツペを含有する。フラツペは一般に比較的軽く、例
えば、約0.5〜約0.7g/ccの範囲の密度であつてよい。

それに比べると、高沸点シロツプ、或いは「ボブシロ
ツプ」（bob syrup）は比較的粘稠であり、比較的高い
密度を有し、かなりな量の砂糖を含有することが多い。
常法では、最終ヌガー組成物は撹拌下フラツペに「ボブ
シロツプ」を添加して基本ヌガー混合物を形成させて製
造される。付香剤、油、追加の砂糖等のようなその他の
成分も、その後撹拌下に添加することができる。ヌガー
糖菓類の組成及び製造の一般論は、B.W.ミニフイーによ
る「CHOCOLATE,COCOA AND CONFECTIONERY」“Science a
nd Technology",第２版（1980）、第424〜425頁に見る
ことができ、これは参考文献として明細書に記載されて
いる。

本発明の医薬用懸濁液は医薬配合技術において長く確
立されている常法によつて製造することができる。懸濁
液は当該技術の懸濁液を処方する際用いられる常用の補
助材料を含有していてよい。本発明の懸濁液は次のもの
よりなるものである： （ａ） 安息香酸、ソルビン酸、メチルパラベン、プロ
ピルパラベン及びエチレンジアミンテトラ酢酸（EDTA）
のような保存剤。保存剤は一般に懸濁液の重量の約１％
まで、そして好適には約0.05〜約0.5％の量で存在す
る； （ｂ） 懸濁液の重量の約１％まで、そして好適には約
0.05〜約0.5％の量のクエン酸−クエン酸ナトリウム、
燐酸−燐酸ナトリウム、並びに酢酸−酢酸ナトリウムの
ような緩衝剤； （ｃ） 懸濁液の重量の約20％まで、そして好適には約
１％〜約15％の量のメチルセルロースのようなセルロー
ス類、アルギン酸及びその誘導体のようなカラゲナン
類、キサンタンゴム、ゼラチン、アカシア、並びにミク
ロ結晶性セルロースのような懸濁化剤又は増粘剤； （ｄ） 懸濁剤の重量の約0.2％まで、そして好適には
約0.01〜約0.1％の量のジメチルポリシロキサンのよう
な消泡剤； （ｅ） 甘味剤は、当該技術において周知の天然及び人
工の両甘味剤が包含される。

キシロース、リボース、グルコース、マンノース、ガ
ラクトース、フラクトース、デキストロース、シユクロ
ース、マルトース、部分水解デンプン又はコーンシロツ
プ固形物のようなモノサツカライド、ジカツカライド及
びポリサツカライド及びソルビトール、キシリトール、
マンニトール及びそれらの混合物のような糖アルコール
のような甘味剤を、懸濁液の重量の約10％〜約60％、そ
して好適には約20％〜約50％の量で用いることができ
る。サツカリン及びナトリウム又はカルシウムのような
サツカリン塩、サイクラメート塩類、アセスルフアーム
−Ｋ、アスパルテーム等のような水溶性人工甘味剤及び
それらの混合物を、懸濁液の重量の約0.001％〜約５％
の量で用いることができる； （ｆ） 付香剤には、天然及び人工の両香料が包含さ
れ、個別に又混合して、ペパーミントのようなミント、
メントール、バニラ、合成バニラ、チヨコレート、合成
チヨコレート、シナモン、種々のフルーツ香料を、懸濁
液の重量の約0.5％〜約５％の量で用いることができ
る； （ｇ） 本発明において有用な着色剤は顔料を含有し、
それらは組成物の重量の約６％までの量で配合すること
ができる。好適な着色剤、二酸化チタンは約１％までの
量で配合することができる。又、着色剤は食品、薬品及
び化粧品に用いるのに適当なものであり、FD＆Ｃ染料等
として知られている他の染料を包含することができる。
このような染料は一般に懸濁液の重量の約0.25％まで、
そして好適には約0.05〜約0.2％の量で存在する； （ｈ） メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸等の
ような脱色剤を懸濁液中に配合して経時による変色を防
止することができる。一般に、懸濁液の重量の約0.25％
まで、そして好適には0.05〜0.2％の量が使用される； （ｉ） アルコール、プロピレングリコール、ポリエチ
レングリコール等のような可溶化剤を使用して香料を可
溶化することができる。可溶化剤は一般に、懸濁液の重
量の約10％まで；好適には約２％〜約５％の量で存在す
る。

本発明の製薬用懸濁液は次のとおり製造することがで
きる： （Ａ） 約40℃〜約95℃、好適には約40℃〜約70℃に加
熱した水と増粘剤を混合して、増粘剤が水溶性でない場
合には分散液、又増粘剤が水溶性である場合には溶液を
生成させ、 （Ｂ） 甘味剤を水と混合して溶液を生成し、 （Ｃ） 増粘剤−水混合物と薬用吸着質を混合して均一
な増粘剤−吸着質組成物を形成させ、 （Ｄ） 甘味剤溶液を増粘剤−吸着質組成物と合し、均
一になるまで混合し、 （Ｅ） 工程（Ｄ）の混合物と着色剤、香料、脱色剤、
可溶化剤、消泡剤、緩衝剤及び追加の水のような任意の
成分を混合して懸濁剤を形成させる。

懸濁液とその他の液体処方物に用いられる吸着質は、
その場で製造することができる。即ち、薬物及び吸着剤
を、懸濁液又は溶液混合物に別別に添加して最終生成物
を形成させる。次に吸着剤が溶液から薬物を吸収吸着し
て薬用吸着質を形成させる。

本発明の医薬用錠剤はそしやくしうる形態であつてよ
い。この形態は、簡便さと患者ののみやすさのために特
に有利である。使用可能な安定性及び品質、並びに良好
な味及び歯ざわりを得るために、いくつかの配慮、即ち
１錠あたりの活性物質の量、香り、圧縮性及び薬の感覚
受容性が重要である。

そしやくしうる薬物含有キヤンデイの製造は、軟かい
糖菓製品をつくるのに使用されるものと類似の操作によ
る。この操作は一般にボイル型砂糖−コーンシロツプブ
レンドの形成、それにフラツペ混合物を添加することを
含む。ボイル型砂糖−コーンシロツプ混合物は、重量部
で約90:10〜10:90の比でブレンドされた砂糖及びコーン
シロツプから製造することができる。このブレンドを約
121℃の温度に加熱して水を除去し、かつ溶融塊状物を
形成させる。フラツペは一般にゼラチン、卵アルブミ
ン、カゼインのようなミルクタンパク、並びに大豆タン
パクのような植物タンパクから製造され、それらをゼラ
チン溶液に添加し、周囲温度においてすみやかに混合し
て空気を含んだスポンジ様の塊状物を形成させる。次に
フラツペを溶融キヤンデイベースに添加し、65℃〜121
℃の温度で均質になるまで混合する。

次に混合物の温度が約65℃〜約135℃に低下すると薬
用吸着質を添加することができ、その際香料、並びに着
色剤のような追加の成分を添加する。この処方物を更に
冷却し、所望の寸法の小片を形成する。

舐剤（confectionary）のロゼンジ及びそしやくしう
る錠剤の形態の一般論については、H.A.リーベルマン外
著、Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets第１巻、第2
89〜466頁に見出すことができ、これは参考文献として
本明細書に記載されている。

本明細書で使用される場合の用語「チユーインガム製
品」はチユーインガム処方物を含有する製品を意味す
る。一般に、チユーインガム処方物は薬用チユーインガ
ム製品の約５〜約99、好適には約20〜約95重量％よりな
る。

チユーインガム処方物に関しては、この処方物はガム
ベース及び甘味剤及び香料のような種種の添加剤を含有
する。様いられるガムベースは、使用されるベースの
型、所望のコンシステンシー及び最終製品をつくるのに
使用される他の成分のような種々の因子によつて変る。
一般に、最終チユーインガム組成物の約５〜約45重量％
の量がチユーインガム組成物に使用することができ、約
15〜約25重量％が好適な量である。ガムベースは当該技
術において周知の任意の水不溶性ガムベースであつてよ
い。ガムベースに適当な重合体の例は、天然及び合成の
両方のエラストマー類及びゴム類である。例えば、ガム
ベースに適している重合体にはこれらに限定するもので
はないが、チクル、ジエルトング、グツタペルカ及びク
ラウンガムのような植物由来の物質が包含される。ブタ
ジエン−スチレン共重合体、イソブチレン−イソプレン
共重合体、ポリエチレン、ポリイソブチリエン及びポリ
酢酸ビニルのような合成エラストマー及びそれらの混合
物が特に有用である。

ガムベース組成物はエラストマー成分を軟化する際助
けとなるのでエラストマー溶媒を含有していてよい。こ
のようなエラストマー溶媒はロジン類のメチル、グリセ
ロール又はペンタエリスリトールエステル、或いは水素
添加、二量化又は重合化ロジン類のような変性ロジン類
又はそれらの混合物よりなつていてよい。ここで使用す
るのに適しているエラストマー溶媒の例としては、部分
水添ウツドロジンのペンタエリスリトールエステル、ウ
ツドロジンのペンタエリスリトールエステル、ウツドロ
ジンのグリセロールエステル、部分二量化ロジンのグリ
セロールエステル、重合化ロジンのグリセロールエステ
ル、トール油ロジンのグリセロールエステル、ウツドロ
ジンのグリセロールエステル及び部分水添ロジンのメチ
ルエステル（α−ピネン及びβ−ピネンの重合体のよう
な）；ポリテルペンを含むテルペン樹脂及びそれらの混
合物があげられる。溶媒はガムベースの重量の約10％〜
約75％、好適には約45％〜約75％の範囲の量で用いるこ
とができる。

ラノリン、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、
ステアリン酸カリウム、トリ酢酸グリセロール、グリセ
リン等のような可塑剤又は軟化剤、並びにポリウレタン
ワツクス、パラフインワツクス及びミクロ結晶性ワツク
スのような天然及び合成ワツクス、石油ワツクスのよう
な種々の慣用の成分も、ガムベースに配合して種種の所
望のテクスチユア及びコンシステンシーの特性を得るこ
とができる。これらの個々の追加の材料は、一般に最終
ガムベース組成物の重量の約30％までの量、好適には約
３％〜約20％の量で用いられる。

チユーインガム組成物は更に、付香剤、二酸化チタン
のような着色剤、レシチン及びモノステアリン酸グリセ
リルのような乳化剤のような追加の添加剤；水酸化アル
ミニウム、アルミナ、珪酸アルミニウム、炭酸カルシウ
ム、並びにタルクのような追加の充填剤及びそれらの組
合せを包含してよい。これらの充填剤は又、種々の量で
ガムベースに使用することができる。好適には、使用さ
れる時増量剤の量は最終チユーインガムの重量の約４％
〜約30％と変動してよい。

補助甘味剤が用いられる場合には、本発明は天然及び
人工の両方の甘味剤を含む、当該技術において周知の甘
味剤を包含するものである。従つて、追加の甘味剤は次
のものから選ぶことができる： A. キシロース、リボース、グルコース、マンノース、
ガラクトース、フラクトース、デキストロース、シユク
ロース、マルトース、部分水解デンプン、或いはコーン
シロツプ固形物のようなモノサツカライド、ジサツカラ
イド及びポリサツカライド及びソルビトール、キシリト
ール、マンニトール及びそれらの混合物のような糖アル
コールのような水溶性甘味剤。

B. 可塑性サツカリン塩、即ち、ナトリウム又はカルシ
ウムサツカリン塩、サイクラメート塩、アセスルフアー
ム−Ｋ等、並びにサツカリンの遊離酸形態のような水溶
性人工甘味剤。

C. Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエ
ステル及び米国特許第3,492,131号明細書に記載されて
いるもの等のようなジペプチドベース甘味剤。

一般に、甘味剤の量は特定のチユーインガムについて
選択される甘味剤の所望の量と共に変動する。この量
は、容易に溶出される甘味剤を使用する時0.001〜約90
重量％である。上記Ａに記載されている水溶性甘味剤
は、好適には最終チユーインガム組成物の重量の約25％
〜約75％の量、そして最も好適には約50％〜約65％の量
で使用される。これに対して、Ｂ及びＣに記載の人工甘
味剤は最終チユーインガム組成物の重量の約0.005％〜
約5.0％の量で、最も好適には約0.05％〜約2.5％の量で
使用される。これらの量は、普通香油から得られる香料
の水準とは無関係に、所望の水準の甘味を得るのに必要
である。水は乾燥甘味剤とは無関係に添加してよいが、
一般にコーンシロツプ又はコーンシロツプ混合物の一部
として添加される。

適当な付香剤としては、天然及び人工の両香料が包含
されるが、ペパーミントのようなミント、スペアミン
ト、メントール、合成バニラ、バニラ、合成チヨコレー
ト、チヨコレート、シナモン、種々の果実香料（個々及
び混合共）等である。付香剤は一般に個々の香料によつ
て量を変えて用いられ、例えば最終組成物の重量の約0.
5％〜約３％であつてよい。

本発明において有用な着色剤は組成物の重量の約６％
までの量で配合することができる顔料類を含有する。好
適な顔料、二酸化チタンは、約１重量％までの量で配合
することができる。又、着色剤は食品、薬品及び化粧品
に用いるのに適しており、かつFD＆Ｃ染料として知られ
ている他の染料等を包含することができる。前記の範囲
の用途に対して使用可能な材料は好適には水溶性であ
る。その例としてはFD＆Ｃ青色２号として知られている
インジゴ染料（これは5,5−インジゴチンジスルホン酸
である）を含む。同様に、FD＆Ｃ緑色１号として知られ
ている染料はトリフエニルメタン染料よりなり、４−
〔４−Ｎ−エチル−ｐ−スルホベンジルアミノ）ジフエ
ニルメチレン〕−〔１−（Ｎ−エチル−Ｎ−ｐ−スルホ
ニウムベンジル）−2,5−シクロヘキサジエンイミンの
モノナトリウム塩である。すべてのFD＆Ｃ及びＤ＆Ｃ着
色剤及びそれらの対応する化学構造については、「The
Kirk−Othmer Encyclopedia of Chemical Technolog
y」、第３版、第６巻、第561〜595頁に見ることがで
き、参考文献として本明細書に記載されている。

使用することのできる適当な油及び脂肪としては、コ
コナツ油、パーム核油、牛脂、ラード等のような部分水
添植物又は動物脂が包含される。これらの成分は一般に
最終生成物の重量の約7.0％まで、好適には約3.5％まで
の量（食品に関して）で用いられる。

１個あたり活性物質の所要量が少なくなり、そして
（又は）味が悪くなくなるに従つて、使用可能な処方に
到達するのは、利用可能な処方の数が多くなるので容易
になると一般に考えられる。別法として、極度に味が悪
い、そして（又は）用量の多い薬品は薬用／そしやくし
うる錠剤に処方するのが困難である。本発明の薬用吸着
質はこれらの難点を克服するものである。

使用される吸着質の量は特定の薬物の用量によつて大
きく変動してよい。薬用量あたり約1.0〜約400mgの薬物
の量が、特定の薬物によつて使用可能である。使用され
る薬用吸着質の量は当然、所要の治療用用量及び基質上
に吸収吸着される薬物の量によつて変る。その例を下に
記載する。

臭化水素酸デキストロメトロフアンの常用量は１錠あ
たり10〜30mgである。例えば、キヤンデイベースへの吸
着質の配合は困難ではない。それは大部分の香料と配合
可能であり、広いpH範囲にわたつて安定である。薬用吸
着質として添加されると、デキストロメトルフアンHBr
はその苦味及び付香の困難さが避けられる。

塩酸フエニルプロパノールアミンの常用量は１錠あた
り約12.5〜25mgである。ガイフエネシンの常用量は１錠
あたり100〜400mgである。塩酸プソイドエフエドリンの
常用量は１錠あたり15〜60mgである。マレイン酸クロロ
フエニラミンの常用量範囲は２〜4mgであり、これによ
りキヤンデイベースへの配合が容易になる。当然、使用
される精確な量は特定の応用及び薬品によつて変る。こ
れらの化合物を用いて形成された吸着質は実質的に薬物
の後味が除かれているので、これらの処方物は付香する
のに困難性はない。

薬用吸着質は一般に最終組成物の重量の約１％〜約60
％の量で製薬上許容しうる担体と共に存在する。精確な
量は特定の薬物及び所要の用量によつてきまる。

本発明を次の実施例によつて更に説明する。実施例中
及び明細書及び特許請求の範囲を通してすべての部及び
百分率は別示しないかぎり、薬用吸着質の総重量によ
る。

例１〜５の複合珪酸マグネシウムアルミニウムは次の
典型的化学分析値を有する： 例 １ （本発明の実験１） この例は本発明の方法によるガイフエネシンの製法を
示す。

約85℃〜約95℃に保持された熱水1200gに複合珪酸マ
グネシウムアルミニウム1200gを混合する。均一な混合
物が生じるまで混合を約15分間継続する。

約85℃〜約95℃に保持された熱水2000gにガイフエネ
シン270g及びラウリル硫酸ナトリウム60gを混合して溶
液を形成させる。

均質な膨潤塊状物が得られるまでガイフエネシン：ラ
ウリル硫酸ナトリウム溶液を水：複合珪酸マグネシウム
アルミニウム混合物と混合する。この塊状物を次に約75
℃で16時間乾燥する。得られた乾燥塊状物を次に粉砕し
て約100ミクロンの粒径を有する自由流動性の粒状材料
を得る。

この生成物について感覚受容性評価試験を実施して苦
味の有無を決定する。本生成物は不快な苦味を示さない
か又はほんのわずかな苦味しか示さなかつた。この例の
吸着質は比較例２より相当低い苦味しか有さない。

例 ２ （本発明以外の実験Ａ） この例はガイフエネシンとの溶液中に界面活性剤が存
在しないことを除いて、例１の操作によつて製造される
ガイフエネシン吸着物を示す。

85℃〜約95℃に保持された熱水1200gに複合珪酸マグ
ネシウムアルミニウム1200gを混合する。均一な混合物
が生じるまで約15分間混合を継続する。

約85℃〜約95℃に保持された熱水2000gにガイフエネ
シン270gを混合して溶液を形成させる。

均質塊状物が得られるまで、ガイフエネシン溶液を
水：複合珪酸マグネシウムアルミニウム混合物と混合す
る。この塊状物を次に約75℃で約16時間乾燥する。次に
得られた乾燥塊状物を粉砕して約100ミクロンの粒径を
有する自由流動性の粒状材料を得る。

この生成物について感覚受容性評価試験を実施して苦
味の有無を決定した。本生成物は程々の水準の苦味を示
した。

例 ３ （本発明の実験２） この例は本発明の方法によるガイフエネシン吸着質の
製法を示す。

85℃に保持された熱水1500gにガイフエネシン750g及
びラウリル硫酸ナトリウム60gを混合して溶液を生成す
る。次に得られた溶液を撹拌下複合珪酸マグネシウムア
ルミニウム3000gに添加する。均質な塊状物が得られる
まで混合を10分間継続する。次にこの塊状物を約75℃で
約16時間乾燥する。得られた乾燥塊状物を次に粉砕して
約100ミクロンの粒径を有する自由流動性の粒状材料を
得る。

この生成物について感覚受容性評価試験を実施して苦
味の有無を決定した。本生成物は不快な苦味を示さない
か、またはほんのわずかな苦味しか示さなかつた。この
例の吸着質は例４より相当低い苦味しか有さない。

例 ４ （比較実験Ｂ、界面活性剤不含） この例はガイフエネシンとの溶液中に界面活性剤が存
在しないことを除いて、例３の操作によつて製造される
ガイフエネシン吸着質を示す。

85℃に保持された熱水1500gにガイフエネシン750gを
混合して溶液を生成する。次に得られた溶液を混合下複
合珪酸マグネシウムアルミニウム3000gに添加する。均
質な塊状物が得られるまで混合を10分間継続する。この
塊状物を次に約75℃で約16時間乾燥する。次に得られた
乾燥塊状物を粉砕して約100ミクロンの粒径を有する自
由流動性の粒状材料を得る。

この生成物について感覚受容性評価試験を実施して苦
味の有無を決定した。本生成物は程々の水準の苦味を示
した。

例 ５ （本発明の実験４） この例はプソイドエフエドリンHClを用い本発明の方
法に従つて製造される吸着質を使用するかぜ／副鼻洞／
喘息錠剤処方物の製法を示す。

吸着質は次のとおり製造することができる： 約85℃〜約95℃に保持された熱水1200gに複合珪酸マ
グネシウムアルミニウム1200gを混合する。均一な混合
物が得られるまで混合を約15分間継続する。

約85℃〜約95℃に保持された熱水2000gにプソイドエ
フエドリンHCl120g及びラウリル硫酸ナトリウム60gを混
合して溶液を形成させる。

均質塊状物が得られるまでプソイドエフエドリンHCl:
ラウリル硫酸ナトリウム溶液を水：複合珪酸マグネシウ
ムアルミニウム混合物と混合する。この塊状物を次に約
75℃で約16時間乾燥する。次に得られた乾燥塊状物を粉
砕して約100ミクロンの粒径を有する自由流動性の粒状
材料を得る。

次の成分を以下の順序で混合する：No.成 分 Mg/錠 1.マレイン酸クロロフエニラミン 4.0 2.プソイドエフエドリンHCl−10％吸着質 600.0 （60.0mgの薬品／錠） 3.ミクロ結晶性セルロース 37.3 4.ラクトース 113.0 5.改質セルロースガム 2.2 6.ヒユームドシリカ 1.1 7.ステアリン酸 1.3 8.ステアリン酸マグネシウム 1.1 760.0 操 作 No.2、３及び４を40メツシユのふるいに通す。Ｖ−ブ
レンダー中で３分間混合する。No.1、５、６、７及び８
を40メツシユのふるいに通す。Ｖ−ブレンダー中の混合
物に添加し、15分間混合する。16/32インチの平面パン
チを使用して粉末を圧縮し、５〜7sc単位の硬度にす
る。

例 ６ （本発明の実験５） この例は例１の方法によつて製造された、ガイフエネ
シンを用いて製造された吸着質を使用するそしやくしう
るせき止め錠剤処方物の製法を示す。

次の成分を以下の順序で混合する：No.成 分 Mg/錠 1.ガイフエネシン−18.4％吸着質 545.0 （100mgの薬品／錠） 2.キヤンデイベース 3630.5 3.フラツペ 130.0 4.結晶ソルビトール 123.0 5.植物脂肪（パーム核油） 265.0 6.砂 糖（顆粒状） 138.0 7.香 料 88.5 4920.0 操 作 132℃に加熱されたキヤンデイベースをケトル中で110
℃〜115℃の温度まで冷却する。次にこのベースにフラ
ツペ及びソルビトール結晶を混合して均一な塊状物を形
成させる。この塊状物が73℃〜80℃に冷却されるまで混
合を継続する。この均一な塊状物に混合下植物脂肪、着
色剤、並びに薬用吸着質を添加する。砂糖及び香料を混
合下に合し、前のブレンドに添加する。均質な塊状物が
得られるまで混合を継続する。生成物をケトルから取り
出し、冷却し、次に5gの小片の形状にする。この錠剤は
そしやくした時、ガイフエネシンの苦味による不快な薬
の後味を示さなかつた。

従つて、本発明はこれらに見られるように、同じ方法
を多くの方式で変えてよいことが明らかである。このよ
うな改変は本発明の精神及び範囲からの逸脱と見なされ
るべきではなく、このような改変はすべて、特定請求の
範囲内に包含されるものである。

Claims (16)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】固体状薬物及び界面活性剤の溶液が吸収吸
   着されている複合珪酸マグネシウムアルミニウムよりな
   る薬用吸着質。
2. 【請求項２】固体状薬物が約１〜約35重量％の量で存在
   し、複合珪酸マグネシウムアルミニウムが約65〜約98.9
   5％の量で存在し、かつ界面活性剤が約0.05〜約４％の
   量で存在する（すべての％は溶媒を除く薬用吸着質の重
   量％による）特許請求の範囲第１項記載の薬用吸着質。
3. 【請求項３】溶媒を除く薬用吸着質の重量で約20％まで
   の溶媒含量よりなる特許請求の範囲第１項の薬用吸着
   質。
4. 【請求項４】溶媒を除く薬用吸着質の重量で約２〜約15
   ％の溶媒含量よりなる特許請求の範囲第３項の薬用吸着
   質。
5. 【請求項５】界面活性剤がラウリル硫酸ナトリウム、プ
   ルロニックス及びそれらの混合物よりなる群から選択さ
   れる特許請求の範囲第１項記載の薬用吸着質。
6. 【請求項６】複合珪酸マグネシウムアルミニウムが次の
   典型的化学分析値を有する特許請求の範囲第１項記載の
   薬用吸着質。
7. 【請求項７】複合珪酸マグネシウムアルミニウムが次の
   典型的化学分析値を有する特許請求の範囲第１項記載の
   薬用吸着質。
8. 【請求項８】複合珪酸マグネシウムアルミニウムに、固
   体状薬物、界面活性剤並びにその固体状薬物及び界面活
   性剤を溶解するのに十分な量の溶媒を混合して、該薬物
   及び界面活性剤を吸着された状態で含有する塊状物を形
   成させ、そしてその薬用吸着質を回収することからなる
   薬用吸着質の製法。
9. 【請求項９】溶媒が薬用吸着質の重量で約10〜約60％の
   量で存在する特許請求の範囲第８項記載の方法。
10. 【請求項１０】固体状薬物が約１〜約35重量％の量で存
    在し、複合珪酸マグネシウムアルミニウムが約65〜約9
    8.95％の量で存在し、かつ界面活性剤が約0.05〜約４％
    の量で存在する（すべての％は溶媒を除く薬用吸着質の
    重量％による）特許請求の範囲第８項記載の方法。
11. 【請求項１１】溶媒を除く薬用吸着質の重量で約20％ま
    での最終溶媒含量になるまで塊状物を乾燥することから
    なる特許請求の範囲第８項記載の方法。
12. 【請求項１２】溶媒が複合珪酸マグネシウムアルミニウ
    ムの重量で約１〜約20倍の量で存在する特許請求の範囲
    第８項記載の方法。
13. 【請求項１３】製薬上許容しうる担体及び最終組成物の
    重量で約１％〜約60％の、固体状薬物及び界面活性剤が
    吸収吸着されている、複合珪酸マグネシウムアルミニウ
    ムを含有する薬用吸着質よりなる薬物含有組成物。
14. 【請求項１４】薬物含有組成物がロゼンジ、懸濁液、錠
    剤、タフィー、ヌガー、チューイキャンディ及びチュー
    インガムの形態のものから選択される特許請求の範囲第
    13項記載の薬物含有組成物。
15. 【請求項１５】次の成分よりなる薬物含有糖菓製品状の
    特許請求の範囲第13項記載の薬物含有組成物。 99％までの増量剤、 固体状薬物及び界面活性剤が吸収吸着されている複合珪
    酸マグネシウムアルミニウムからなる治療上有効量の薬
    用吸着質（該薬用吸着質は糖菓製品中混合されている） （すべての％は薬物含有糖菓製品の重量による）。
16. 【請求項１６】次の成分よりなる治療上有効量の薬物を
    含有する薬物含有チューインガム製品状の特許請求の範
    囲第13項記載の薬物含有組成物。 ガムベース並びに甘味剤よりなる、約99％までの量のチ
    ューインガム組成物、そして 固体状薬物及び界面活性剤の分散物が吸収吸着されてい
    る場合珪酸マグネシウムアルミニウムよりなる治療上有
    効量の薬用吸着質（該薬用吸着質はチューインガム組成
    物に混合されている） （すべての％は薬物含有チューインガム製品の重量によ
    る）。