JPH08165236A - 下痢の予防及び治療剤 - Google Patents
下痢の予防及び治療剤Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 コナゲニン又はその塩を有効成分とする下痢
の予防及び治療剤。 【解決手段】 特に癌化学療法剤投与に伴う下痢症状を
強く抑制することから、癌化学療法の継続が可能であ
り、かつ体力の消耗を防止するので癌の治療効果が増大
する。
の予防及び治療剤。 【解決手段】 特に癌化学療法剤投与に伴う下痢症状を
強く抑制することから、癌化学療法の継続が可能であ
り、かつ体力の消耗を防止するので癌の治療効果が増大
する。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は下痢の予防及び治療
剤に関し、特に癌化学療法剤投与に伴う下痢症状を予防
及び治療する医薬に関する。
剤に関し、特に癌化学療法剤投与に伴う下痢症状を予防
及び治療する医薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】下痢は液状又は液状に近い便を反復排泄
する症状をいい、種々の下痢の原因のうち、薬物療法の
副作用として生じるものは多い。特に癌化学療法剤の投
与による下痢はしばしば重篤となり、その結果治療の中
断を余儀なくさせられる場合が多い。また、患者の体
力、栄養状態を悪化させ、これが癌化学療法剤投与時の
白血球減少、血小板減少などからの正常化を遅らせる原
因ともなる。
する症状をいい、種々の下痢の原因のうち、薬物療法の
副作用として生じるものは多い。特に癌化学療法剤の投
与による下痢はしばしば重篤となり、その結果治療の中
断を余儀なくさせられる場合が多い。また、患者の体
力、栄養状態を悪化させ、これが癌化学療法剤投与時の
白血球減少、血小板減少などからの正常化を遅らせる原
因ともなる。
【０００３】例えば、５−フルオロウラシル、ドキシフ
ルリジン、テガフール等の５−フルオロウラシル類や５
−フルオロデオキシウリジン、メソトレキサート等の代
謝拮抗剤、カンプトテシン、エトポシド、硫酸ビンクリ
スチン等の植物由来化合物、シクロホスファミド等のア
ルキル化剤、アドリアマイシンやマイトマイシンＣ等の
抗癌抗生物質、あるいはシスプラチンやカルボプラチン
等の幅広く用いられている各種の化学療法剤が下痢の副
作用を呈することが知られている。特に５−フルオロウ
ラシルの持続点滴静注療法時や５−フルオロデオキシウ
リジン、ドキシフルリジン、テガフール、シクロホスフ
ァミド、硫酸ビンクリスチンあるいはイリノテカンの投
与時においては特に深刻である。下痢の発生機序につい
てはまだまだ不明な点も多いが、癌化学療法剤の場合、
消化管粘膜への直接障害、すなわち粘膜細胞の化学的変
化、更に腸内細菌叢の変化による要因が推定されてい
る。癌化学療法の施行に伴う下痢を軽減する療法は確立
されておらず、癌化学療法剤の用法・用量の変更や製剤
的改良、あるいは化合物の修飾変換等により下痢の軽減
を計る試みがなされている。
ルリジン、テガフール等の５−フルオロウラシル類や５
−フルオロデオキシウリジン、メソトレキサート等の代
謝拮抗剤、カンプトテシン、エトポシド、硫酸ビンクリ
スチン等の植物由来化合物、シクロホスファミド等のア
ルキル化剤、アドリアマイシンやマイトマイシンＣ等の
抗癌抗生物質、あるいはシスプラチンやカルボプラチン
等の幅広く用いられている各種の化学療法剤が下痢の副
作用を呈することが知られている。特に５−フルオロウ
ラシルの持続点滴静注療法時や５−フルオロデオキシウ
リジン、ドキシフルリジン、テガフール、シクロホスフ
ァミド、硫酸ビンクリスチンあるいはイリノテカンの投
与時においては特に深刻である。下痢の発生機序につい
てはまだまだ不明な点も多いが、癌化学療法剤の場合、
消化管粘膜への直接障害、すなわち粘膜細胞の化学的変
化、更に腸内細菌叢の変化による要因が推定されてい
る。癌化学療法の施行に伴う下痢を軽減する療法は確立
されておらず、癌化学療法剤の用法・用量の変更や製剤
的改良、あるいは化合物の修飾変換等により下痢の軽減
を計る試みがなされている。
【０００４】しかしながら、いずれも現在でも上記の下
痢に対する十分な軽減効果は得られておらず、そのため
より安全性が高く効果の強い下痢の予防及び治療剤の開
発が求められている。
痢に対する十分な軽減効果は得られておらず、そのため
より安全性が高く効果の強い下痢の予防及び治療剤の開
発が求められている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】上述のとおり、これま
でのところ、有効かつ安全な下痢の予防及び治療剤、特
に癌化学療法の施行時に伴う下痢を軽減する薬剤は未だ
見出されていないのが現状であり、本発明の目的は、優
れた下痢の予防及び治療剤を提供することにある。
でのところ、有効かつ安全な下痢の予防及び治療剤、特
に癌化学療法の施行時に伴う下痢を軽減する薬剤は未だ
見出されていないのが現状であり、本発明の目的は、優
れた下痢の予防及び治療剤を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】そこで、本発明者らは、
鋭意検討した結果、コナゲニン又はその塩が種々の下痢
症状、特に癌化学療法の施行時に伴う下痢症状に対して
有効であることを見出し、本発明を完成するに至った。
鋭意検討した結果、コナゲニン又はその塩が種々の下痢
症状、特に癌化学療法の施行時に伴う下痢症状に対して
有効であることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００７】すなわち、本発明はコナゲニン又はその塩
を有効成分とする下痢の予防及び治療剤を提供するもの
である。
を有効成分とする下痢の予防及び治療剤を提供するもの
である。
【０００８】
【発明の実施の形態】コナゲニンは次の構造式で示され
る化合物であり、それの化学名は（２Ｓ）Ｎ−［（２
Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）２，４−ジヒドロキシ−３−メチル−
ペンタノイル］−２−メチルセリンである。
る化合物であり、それの化学名は（２Ｓ）Ｎ−［（２
Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）２，４−ジヒドロキシ−３−メチル−
ペンタノイル］−２−メチルセリンである。
【０００９】
【化１】
【００１０】コナゲニンは既に癌の化学療法剤として公
知であり（特開平２−３０６９５３号公報又は米国特許
第５，０９８，９３５号）、その毒性が非常に少ないこ
とも知られている。また、コナゲニンは血小板及び白血
球の増加作用を示すこと、全身性の副作用軽減作用があ
ることも認められている（特開平５−２２９９３９号、
特開平６−６５０７２号）が、下痢に対する作用につい
ては全く知られていない。
知であり（特開平２−３０６９５３号公報又は米国特許
第５，０９８，９３５号）、その毒性が非常に少ないこ
とも知られている。また、コナゲニンは血小板及び白血
球の増加作用を示すこと、全身性の副作用軽減作用があ
ることも認められている（特開平５−２２９９３９号、
特開平６−６５０７２号）が、下痢に対する作用につい
ては全く知られていない。
【００１１】コナゲニンの塩としては、薬学的に許容さ
れる塩であれば特に限定はなく、例えばそのカルボキシ
ル基における金属塩、特にナトリウム、カリウムのごと
きアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウムのごとき
アルカリ土類金属塩、あるいはアンモニウム塩等が挙げ
られる。コナゲニンはストレプトミセス属に属するコナ
ゲニン生産菌の培養物から採取でき、例えば前記特開平
２−３０６９５３号公報に記載の製造法にて得ることが
できる。
れる塩であれば特に限定はなく、例えばそのカルボキシ
ル基における金属塩、特にナトリウム、カリウムのごと
きアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウムのごとき
アルカリ土類金属塩、あるいはアンモニウム塩等が挙げ
られる。コナゲニンはストレプトミセス属に属するコナ
ゲニン生産菌の培養物から採取でき、例えば前記特開平
２−３０６９５３号公報に記載の製造法にて得ることが
できる。
【００１２】コナゲニンは毒性が低く、例えばラット急
性毒性試験において、経口、皮下、腹腔内、静脈内いず
れの投与経路でもコナゲニンのＬＤ50値は５００mg／kg
以上であった。
性毒性試験において、経口、皮下、腹腔内、静脈内いず
れの投与経路でもコナゲニンのＬＤ50値は５００mg／kg
以上であった。
【００１３】本発明の下痢の予防及び治療剤は、特にコ
ナゲニン又はその塩以外の癌化学療法剤投与に伴う下痢
の予防及び治療に有用である。本発明の予防又は治療剤
が下痢を軽減できる化学療法剤には、各種の抗癌剤、例
えば５−フルオロウラシル、ドキシフルリジン、テガフ
ール、カルモフール、３−［３−（６−ベンゾイルオキ
シ−３−シアノ−２−ピリジルオキシカルボニル）ベン
ゾイル］−１−エトキシメチル−５−フルオロウラシル
等の５−フルオロウラシル類や５−フルオロデオキシウ
リジン、メソトレキサート等の代謝拮抗剤、カンプトテ
シン、エトポシド、硫酸ビンデシン、硫酸ビンクリスチ
ン等の植物由来化合物、シクロホスファミド、ラニムス
チン等のアルキル化剤、アドリアマイシン、ピラルビシ
ン、マイトマイシンＣ等の抗癌抗生物質、あるいはシス
プラチン、カルボプラチン等の白金化合物等が例示で
き、好ましくは５−フルオロウラシル類や５−フルオロ
デオキシウリジン等の代謝拮抗剤、シクロホスファミド
等のアルキル化剤、あるいはカンプトテシン類、硫酸ビ
ンクスチン等の植物由来化合物等が、特に好ましくは５
−フルオロウラシル類、シクロホスファミド、硫酸ビン
クリスチンが挙げられる。
ナゲニン又はその塩以外の癌化学療法剤投与に伴う下痢
の予防及び治療に有用である。本発明の予防又は治療剤
が下痢を軽減できる化学療法剤には、各種の抗癌剤、例
えば５−フルオロウラシル、ドキシフルリジン、テガフ
ール、カルモフール、３−［３−（６−ベンゾイルオキ
シ−３−シアノ−２−ピリジルオキシカルボニル）ベン
ゾイル］−１−エトキシメチル−５−フルオロウラシル
等の５−フルオロウラシル類や５−フルオロデオキシウ
リジン、メソトレキサート等の代謝拮抗剤、カンプトテ
シン、エトポシド、硫酸ビンデシン、硫酸ビンクリスチ
ン等の植物由来化合物、シクロホスファミド、ラニムス
チン等のアルキル化剤、アドリアマイシン、ピラルビシ
ン、マイトマイシンＣ等の抗癌抗生物質、あるいはシス
プラチン、カルボプラチン等の白金化合物等が例示で
き、好ましくは５−フルオロウラシル類や５−フルオロ
デオキシウリジン等の代謝拮抗剤、シクロホスファミド
等のアルキル化剤、あるいはカンプトテシン類、硫酸ビ
ンクスチン等の植物由来化合物等が、特に好ましくは５
−フルオロウラシル類、シクロホスファミド、硫酸ビン
クリスチンが挙げられる。
【００１４】本発明の下痢の予防又は治療剤はコナゲニ
ン又はその塩単独で各種の投与単位形態に製剤し、やは
り各種の投与単位形態に製剤した化学療法剤と、それぞ
れ別個に投与することもできるが、両者を予め配合して
おき、これらを各種の投与単位形態に製剤した後投与す
ることもできる。
ン又はその塩単独で各種の投与単位形態に製剤し、やは
り各種の投与単位形態に製剤した化学療法剤と、それぞ
れ別個に投与することもできるが、両者を予め配合して
おき、これらを各種の投与単位形態に製剤した後投与す
ることもできる。
【００１５】本発明の下痢の予防及び治療剤は、コナゲ
ニン又はその薬学的に許容される塩を常用の製剤用担体
と配合し、医薬組成物として製剤化できる。担体として
は、通常の薬剤に汎用される各種のもの、例えば賦形
剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭
剤、界面活性剤等を使用することができる。
ニン又はその薬学的に許容される塩を常用の製剤用担体
と配合し、医薬組成物として製剤化できる。担体として
は、通常の薬剤に汎用される各種のもの、例えば賦形
剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭
剤、界面活性剤等を使用することができる。
【００１６】本発明の予防及び治療剤の投与形態は経
口、注射、直腸坐剤あるいは外用剤のいずれでもよい。
注射剤を調製する場合には、有効成分としてのコナゲニ
ン又はその塩の水溶液にpH調整剤、緩衝剤、安定化剤等
を添加し、常法により凍結乾燥して凍結乾燥注射剤を調
製することができる。またコナゲニンに滅菌水ならびに
pH調整剤、緩衝剤、等張剤、局所麻酔剤等を添加し、常
法による皮下、筋肉内、静脈内用注射剤を製造すること
もできる。
口、注射、直腸坐剤あるいは外用剤のいずれでもよい。
注射剤を調製する場合には、有効成分としてのコナゲニ
ン又はその塩の水溶液にpH調整剤、緩衝剤、安定化剤等
を添加し、常法により凍結乾燥して凍結乾燥注射剤を調
製することができる。またコナゲニンに滅菌水ならびに
pH調整剤、緩衝剤、等張剤、局所麻酔剤等を添加し、常
法による皮下、筋肉内、静脈内用注射剤を製造すること
もできる。
【００１７】経口用固形製剤を調製する場合には、コナ
ゲニン又はその塩に固体担体、更に必要に応じて結合
剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等を加え
た後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプ
セル剤、丸剤等とすることができる。ここで用いられる
固体の担体の例には、デンプン、結晶性セルロース、ゼ
ラチン、ラクトース、スターチ、ステアリン酸マグネシ
ウム等がある。この固形製剤中には、０．２〜９０％
（重量）の割合でコナゲニン又はその塩を配合できる。
ゲニン又はその塩に固体担体、更に必要に応じて結合
剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等を加え
た後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプ
セル剤、丸剤等とすることができる。ここで用いられる
固体の担体の例には、デンプン、結晶性セルロース、ゼ
ラチン、ラクトース、スターチ、ステアリン酸マグネシ
ウム等がある。この固形製剤中には、０．２〜９０％
（重量）の割合でコナゲニン又はその塩を配合できる。
【００１８】経口用液状製剤を調製する場合には、コナ
ゲニン又はその塩に矯味剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤
等を加えて常法により液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ
剤、ドライシロップ剤、エリキシル剤とすることができ
る。
ゲニン又はその塩に矯味剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤
等を加えて常法により液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ
剤、ドライシロップ剤、エリキシル剤とすることができ
る。
【００１９】直腸坐薬製剤を調製する場合には、コナゲ
ニン又はその塩に賦形剤、更に必要に応じて界面活性
剤、吸収促進剤を加えた後、常法により坐剤とすること
ができる。
ニン又はその塩に賦形剤、更に必要に応じて界面活性
剤、吸収促進剤を加えた後、常法により坐剤とすること
ができる。
【００２０】軟膏剤、例えばペースト、クリーム及びゲ
ルの形態に調製する場合には、コナゲニン又はその塩に
通常使用される基剤、安定剤、湿潤剤、保存剤等が必要
に応じて配合され、常法により混合、製剤化される。基
剤としては、流動パラフィン、白色ワセリン、サラシミ
ツロウ、オクチルドデシルアルコール、パラフィン等が
挙げられる。保存剤としては、パラオキシ安息香酸メチ
ル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プ
ロピル等が挙げられる。
ルの形態に調製する場合には、コナゲニン又はその塩に
通常使用される基剤、安定剤、湿潤剤、保存剤等が必要
に応じて配合され、常法により混合、製剤化される。基
剤としては、流動パラフィン、白色ワセリン、サラシミ
ツロウ、オクチルドデシルアルコール、パラフィン等が
挙げられる。保存剤としては、パラオキシ安息香酸メチ
ル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プ
ロピル等が挙げられる。
【００２１】貼付剤を製造する場合には、通常の支持体
にコナゲニン又はその塩を配合した軟膏、クリーム、ゲ
ル、ペースト等を常法により塗布すれば良い。支持体と
しては、綿、スフ、化学繊維からなる織布、不織布や軟
質塩化ビニル、ポリエチレン、ポリウレタン等のフイル
ムあるいは発泡体シートが適当である。
にコナゲニン又はその塩を配合した軟膏、クリーム、ゲ
ル、ペースト等を常法により塗布すれば良い。支持体と
しては、綿、スフ、化学繊維からなる織布、不織布や軟
質塩化ビニル、ポリエチレン、ポリウレタン等のフイル
ムあるいは発泡体シートが適当である。
【００２２】上記製剤の投与方法は特に限定されず、製
剤の形態、患者の年齢、性別その他の条件、患者の症状
の程度等に応じて、経腸投与、経口投与、直腸投与、口
腔内投与、経皮投与等の投与方法が適宜決定される。例
えば錠剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、液剤、懸濁剤及
び乳剤の場合には経口投与され、坐剤の場合には直腸内
投与される。注射剤の場合には単独で又はブドウ糖、ア
ミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与され、更に
必要に応じて単独で動脈内、筋肉内、皮内、皮下もしく
は腹腔内投与される。軟膏剤は、皮膚、口腔内粘膜等に
塗布される。
剤の形態、患者の年齢、性別その他の条件、患者の症状
の程度等に応じて、経腸投与、経口投与、直腸投与、口
腔内投与、経皮投与等の投与方法が適宜決定される。例
えば錠剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、液剤、懸濁剤及
び乳剤の場合には経口投与され、坐剤の場合には直腸内
投与される。注射剤の場合には単独で又はブドウ糖、ア
ミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与され、更に
必要に応じて単独で動脈内、筋肉内、皮内、皮下もしく
は腹腔内投与される。軟膏剤は、皮膚、口腔内粘膜等に
塗布される。
【００２３】本発明の予防及び治療剤の投与量は患者の
年令、体重、性別、症状、治療目的等により決定される
が、一般的に１日当り、非経口投与の場合、コナゲニン
として０．１mg〜５００mg、経口投与の場合０．５mg〜
２．５ｇを投与するのが好ましい。投与回数は１日に１
回又は２〜４回程度に分けて投与することができる。
年令、体重、性別、症状、治療目的等により決定される
が、一般的に１日当り、非経口投与の場合、コナゲニン
として０．１mg〜５００mg、経口投与の場合０．５mg〜
２．５ｇを投与するのが好ましい。投与回数は１日に１
回又は２〜４回程度に分けて投与することができる。
【００２４】
【実施例】次に実施例を挙げて本発明をより具体的に説
明する。
明する。
【００２５】試験例１ ５−フルオロウラシルによる下痢に対する抑制効果
（１） 高用量の５−フルオロウラシル投与による下痢に対する
コナゲニンの軽減効果を次の試験により検討した。
（１） 高用量の５−フルオロウラシル投与による下痢に対する
コナゲニンの軽減効果を次の試験により検討した。
【００２６】カニクイザルにコナゲニン投与開始日及び
投与第２日のコナゲニン投与直前に５−フルオロウラシ
ルを５０mg／kgの用量で静脈内投与（２０分間継持続注
入）した。１．２５及び５mg／kg（何れも投与容量は
０．５ml／kgとした）のコナゲニンを試験の第１日目か
ら１４日目まで連日、カニクイザルの四肢の静脈から投
与した（処理群、一群３頭）。対照群（一群、３頭）に
は、５−フルオロウラシルを投与したが、コナゲニンの
代わりに日本薬局方生理食塩水を静脈内投与した。その
後の便性状を観察、記録し、高用量の５−フルオロウラ
シル投与による下痢に対するコナゲニンの軽減効果を検
討した。
投与第２日のコナゲニン投与直前に５−フルオロウラシ
ルを５０mg／kgの用量で静脈内投与（２０分間継持続注
入）した。１．２５及び５mg／kg（何れも投与容量は
０．５ml／kgとした）のコナゲニンを試験の第１日目か
ら１４日目まで連日、カニクイザルの四肢の静脈から投
与した（処理群、一群３頭）。対照群（一群、３頭）に
は、５−フルオロウラシルを投与したが、コナゲニンの
代わりに日本薬局方生理食塩水を静脈内投与した。その
後の便性状を観察、記録し、高用量の５−フルオロウラ
シル投与による下痢に対するコナゲニンの軽減効果を検
討した。
【００２７】便性状の指標としては、正常便：−、排便
なし：Ｎ、軟便：Ｓ、下痢便：Ｗ、粘液混入：Ｍ、及び
血液混入：Ｂを用いた。
なし：Ｎ、軟便：Ｓ、下痢便：Ｗ、粘液混入：Ｍ、及び
血液混入：Ｂを用いた。
【００２８】
【表１】
【００２９】生理食塩水を投与した対照群では、５−フ
ルオロウラシルの投与開始日から数えて４日目から９日
目にかけて３頭全例で下痢が認められた。これに対して
表１の結果から明らかな様に、コナゲニンの１．２５mg
／kg投与群では下痢の出現頻度が低下した。さらにコナ
ゲニンの５mg／kg投与群では下痢が殆ど消失し、用量依
存的にコナゲニンが５−フルオロウラシルによる下痢を
抑制することが認められた。またコナゲニンの５mg／kg
投与群１例で重篤な下痢に伴う症状である血液と粘液混
入便が５日目に、下痢が６日目に認められたが、その後
数日以内に回復した。この様な症状を伴う場合は、通常
死亡に到るケースが大半である点を踏まえると、極めて
強い下痢の症状に対してもコナゲニンが著効を示すこと
が窺われた。
ルオロウラシルの投与開始日から数えて４日目から９日
目にかけて３頭全例で下痢が認められた。これに対して
表１の結果から明らかな様に、コナゲニンの１．２５mg
／kg投与群では下痢の出現頻度が低下した。さらにコナ
ゲニンの５mg／kg投与群では下痢が殆ど消失し、用量依
存的にコナゲニンが５−フルオロウラシルによる下痢を
抑制することが認められた。またコナゲニンの５mg／kg
投与群１例で重篤な下痢に伴う症状である血液と粘液混
入便が５日目に、下痢が６日目に認められたが、その後
数日以内に回復した。この様な症状を伴う場合は、通常
死亡に到るケースが大半である点を踏まえると、極めて
強い下痢の症状に対してもコナゲニンが著効を示すこと
が窺われた。
【００３０】試験例２ ５−フルオロウラシルによる下痢に対する抑制効果
（２） ５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）の持続点滴静注によ
る下痢に対するコナゲニンの軽減効果を次の試験により
検討した。雄性ドンリューラット（６週齢）に吉田肉腫
（細胞数２×１０5個）を試験第０日目に背部皮下より
移植して担癌動物モデルを作製した。得られたモデルに
試験第１日目から６日間、５−フルオロウラシルを４０
mg／kg／dayの用量で持続点滴静注し、これを５−フル
オロウラシル単独投与群とした。５−フルオロウラシル
＋コナゲニン投与群（処置群）については上記の５−フ
ルオロウラシル投与担癌ラットに対して２０mg／kgのコ
ナゲニンを試験の第１日目から第７日目まで連日静注投
与した。両群の第７日目の体重変化、消化管障害の程度
（剖検所見による）及び腫瘍重量の変化を測定し、５−
フルオロウラシルの持続点滴静注による下痢に対するコ
ナゲニンの軽減効果及び５−フルオロウラシルによる腫
瘍縮小効果に及ぼすコナゲニンの影響の有無を検討し
た。結果を表２に示す。
（２） ５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）の持続点滴静注によ
る下痢に対するコナゲニンの軽減効果を次の試験により
検討した。雄性ドンリューラット（６週齢）に吉田肉腫
（細胞数２×１０5個）を試験第０日目に背部皮下より
移植して担癌動物モデルを作製した。得られたモデルに
試験第１日目から６日間、５−フルオロウラシルを４０
mg／kg／dayの用量で持続点滴静注し、これを５−フル
オロウラシル単独投与群とした。５−フルオロウラシル
＋コナゲニン投与群（処置群）については上記の５−フ
ルオロウラシル投与担癌ラットに対して２０mg／kgのコ
ナゲニンを試験の第１日目から第７日目まで連日静注投
与した。両群の第７日目の体重変化、消化管障害の程度
（剖検所見による）及び腫瘍重量の変化を測定し、５−
フルオロウラシルの持続点滴静注による下痢に対するコ
ナゲニンの軽減効果及び５−フルオロウラシルによる腫
瘍縮小効果に及ぼすコナゲニンの影響の有無を検討し
た。結果を表２に示す。
【００３１】
【表２】
【００３２】５−フルオロウラシル＋コナゲニン投与群
では５−フルオロウラシル単独投与群に比べて消化管障
害の程度は軽度であった他に、無処置群と比べた体重変
化率も良好であった。すなわち、５−フルオロウラシル
の持続点滴静注の際に発生する消化管障害をコナゲニン
が改善し、顕著な下痢抑制効果を示すことが窺われた。
では５−フルオロウラシル単独投与群に比べて消化管障
害の程度は軽度であった他に、無処置群と比べた体重変
化率も良好であった。すなわち、５−フルオロウラシル
の持続点滴静注の際に発生する消化管障害をコナゲニン
が改善し、顕著な下痢抑制効果を示すことが窺われた。
【００３３】試験例３ ユーエフティによる下痢に対する抑制効果 ユーエフティ（以下、ＵＦＴ）の連日経口投与による下
痢に対するコナゲニンの軽減効果を次の試験により検討
した。雄性ドンリューラット（５週齢）に吉田肉腫（細
胞数２×１０4個）を試験第０日目に背部皮下より移植
して担癌動物モデルを作製した。得られたモデルに試験
第１日目から第７日目まで、ＵＦＴをテガフール量とし
て４０mg／kgの用量で連日経口投与し、これをＵＦＴ単
独投与群とした。ＵＦＴ＋コナゲニン投与群（処置群）
については上記のＵＦＴ投与担癌ラットに対して２０mg
／kgのコナゲニンを試験の第１日目から第７日目まで連
日静注投与した。両群の第７日目の体重変化、消化管障
害の程度（剖検所見による）を測定し、ＵＦＴの連日経
口投与による下痢に対するコナゲニンの軽減効果を検討
した。結果を表３に示す。
痢に対するコナゲニンの軽減効果を次の試験により検討
した。雄性ドンリューラット（５週齢）に吉田肉腫（細
胞数２×１０4個）を試験第０日目に背部皮下より移植
して担癌動物モデルを作製した。得られたモデルに試験
第１日目から第７日目まで、ＵＦＴをテガフール量とし
て４０mg／kgの用量で連日経口投与し、これをＵＦＴ単
独投与群とした。ＵＦＴ＋コナゲニン投与群（処置群）
については上記のＵＦＴ投与担癌ラットに対して２０mg
／kgのコナゲニンを試験の第１日目から第７日目まで連
日静注投与した。両群の第７日目の体重変化、消化管障
害の程度（剖検所見による）を測定し、ＵＦＴの連日経
口投与による下痢に対するコナゲニンの軽減効果を検討
した。結果を表３に示す。
【００３４】
【表３】
【００３５】ＵＦＴ＋コナゲニン投与群ではＵＦＴ単独
投与群に比べて消化管障害の程度は軽度であり、特に半
数以上において消化管障害は認められなかった。また、
無処置群と比べた体重変化率も良好であった。すなわ
ち、ＵＦＴの連日経口投与の際に発生する消化管障害を
コナゲニンが改善し、顕著な下痢抑制効果を示すことが
窺われた。
投与群に比べて消化管障害の程度は軽度であり、特に半
数以上において消化管障害は認められなかった。また、
無処置群と比べた体重変化率も良好であった。すなわ
ち、ＵＦＴの連日経口投与の際に発生する消化管障害を
コナゲニンが改善し、顕著な下痢抑制効果を示すことが
窺われた。
【００３６】試験例４ ドキシフルリジンによる下痢に対する抑制効果 ドキシフルリジン（以下、５′−ＤＦＵＲ）の連日経口
投与による下痢に対するコナゲニンの軽減効果を次の試
験により検討した。雄性ＣＤＦ1−マウス（７週齢）に
試験第１日目から第７日目まで、５′−ＤＦＵＲを２mm
ol／kgの用量で連日経口投与し、これを５′−ＤＦＵＲ
単独投与群とした。５′−ＤＦＵＲ＋コナゲニン投与群
（処置群）については上記の５′−ＤＦＵＲ投与マウス
に対して５０mg／kgのコナゲニンを試験の第１日目から
第１０日目まで連日静注投与した。両群の第９日目から
第１３日目までの便性状と延命を調べ、５′−ＤＦＵＲ
の連日経口投与による下痢に対するコナゲニンの軽減効
果を検討した。結果を表４に示す。
投与による下痢に対するコナゲニンの軽減効果を次の試
験により検討した。雄性ＣＤＦ1−マウス（７週齢）に
試験第１日目から第７日目まで、５′−ＤＦＵＲを２mm
ol／kgの用量で連日経口投与し、これを５′−ＤＦＵＲ
単独投与群とした。５′−ＤＦＵＲ＋コナゲニン投与群
（処置群）については上記の５′−ＤＦＵＲ投与マウス
に対して５０mg／kgのコナゲニンを試験の第１日目から
第１０日目まで連日静注投与した。両群の第９日目から
第１３日目までの便性状と延命を調べ、５′−ＤＦＵＲ
の連日経口投与による下痢に対するコナゲニンの軽減効
果を検討した。結果を表４に示す。
【００３７】
【表４】
【００３８】５′−ＤＦＵＲ＋コナゲニン投与群では
５′−ＤＦＵＲ単独投与群に比べて下痢便と軟便の発生
数は少なかった。また、試験第１４日目に判定した平均
生存日数も長かった。すなわち、５′−ＤＦＵＲの連日
経口投与の際に発生する下痢をコナゲニンが顕著に抑制
することが窺われた。
５′−ＤＦＵＲ単独投与群に比べて下痢便と軟便の発生
数は少なかった。また、試験第１４日目に判定した平均
生存日数も長かった。すなわち、５′−ＤＦＵＲの連日
経口投与の際に発生する下痢をコナゲニンが顕著に抑制
することが窺われた。
【００３９】試験例５ シクロホスファミドによる下痢に対する抑制効果 シクロホスファミド投与による下痢に対するコナゲニン
の軽減効果を次の試験により検討した。雄性ドンリュー
ラット（５週齢）に試験第１日目にシクロホスファミド
を９０mg／kgの用量で腹腔内投与し、これをシクロホス
ファミド単独投与群とした。シクロホスファミド＋コナ
ゲニン投与群（処置群）については上記のシクロホスフ
ァミド投与ラットに対して５０mg／kgのコナゲニンを試
験の第１日目から第１０日目まで連日静注投与した。両
群の下痢発生数を下痢の最大発生日（第４日目）におい
て比較し、シクロホスファミド投与による下痢に対する
コナゲニンの軽減効果を検討した。結果を表５に示す。
の軽減効果を次の試験により検討した。雄性ドンリュー
ラット（５週齢）に試験第１日目にシクロホスファミド
を９０mg／kgの用量で腹腔内投与し、これをシクロホス
ファミド単独投与群とした。シクロホスファミド＋コナ
ゲニン投与群（処置群）については上記のシクロホスフ
ァミド投与ラットに対して５０mg／kgのコナゲニンを試
験の第１日目から第１０日目まで連日静注投与した。両
群の下痢発生数を下痢の最大発生日（第４日目）におい
て比較し、シクロホスファミド投与による下痢に対する
コナゲニンの軽減効果を検討した。結果を表５に示す。
【００４０】
【表５】
【００４１】シクロホスファミド＋コナゲニン投与群で
はシクロホスファミド単独投与群に比べて下痢の発生頻
度が半減しており、シクロホスファミド投与により発生
する下痢に対するコナゲニンの改善効果が窺われた。
はシクロホスファミド単独投与群に比べて下痢の発生頻
度が半減しており、シクロホスファミド投与により発生
する下痢に対するコナゲニンの改善効果が窺われた。
【００４２】試験例６ 硫酸ビンクリスチンによる下痢に対する抑制効果 硫酸ビンクリスチン投与による下痢に対するコナゲニン
の軽減効果を次の試験により検討した。雄性ドンリュー
ラット（５週齢）に試験第１日目に硫酸ビンクリスチン
を０．７５mg／kgの用量で腹腔内投与し、これを硫酸ビ
ンクリスチン単独投与群とした。硫酸ビンクリスチン＋
コナゲニン投与群（処置群）については上記の硫酸ビン
クリスチン投与ラットに対して５０mg／kgのコナゲニン
を試験の第１日目から第１２日目まで連日静注投与し
た。両群の下痢発生数及び一般症状を第２日目から第１
２日目まで観察し、硫酸ビンクリスチン投与による下痢
に対するコナゲニンの軽減効果を検討した。結果を表６
に示す。
の軽減効果を次の試験により検討した。雄性ドンリュー
ラット（５週齢）に試験第１日目に硫酸ビンクリスチン
を０．７５mg／kgの用量で腹腔内投与し、これを硫酸ビ
ンクリスチン単独投与群とした。硫酸ビンクリスチン＋
コナゲニン投与群（処置群）については上記の硫酸ビン
クリスチン投与ラットに対して５０mg／kgのコナゲニン
を試験の第１日目から第１２日目まで連日静注投与し
た。両群の下痢発生数及び一般症状を第２日目から第１
２日目まで観察し、硫酸ビンクリスチン投与による下痢
に対するコナゲニンの軽減効果を検討した。結果を表６
に示す。
【００４３】
【表６】
【００４４】硫酸ビンクリスチン＋コナゲニン投与群で
は硫酸ビンクスチン単独投与群に比べて下痢の発生頻度
が減少しており、回復も早かった。また、観察期間中の
一般症状、観察から認められる毒性症状もコナゲニン処
置群では軽かった。すなわち、硫酸ビンクリスチン投与
により発生する下痢に対するコナゲニンの改善効果が窺
われた。
は硫酸ビンクスチン単独投与群に比べて下痢の発生頻度
が減少しており、回復も早かった。また、観察期間中の
一般症状、観察から認められる毒性症状もコナゲニン処
置群では軽かった。すなわち、硫酸ビンクリスチン投与
により発生する下痢に対するコナゲニンの改善効果が窺
われた。
【００４５】製剤例１ 錠剤
【００４６】
【表７】 コナゲニン ６０mg デンプン １１２mg ステアリン酸マグネシウム １８mg 乳 糖 ４５mg 合 計 ２３５mg
【００４７】常法により１錠中、上記組成の錠剤を製造
した。
した。
【００４８】製剤例２ 注射剤
【００４９】
【表８】 コナゲニン ５０mg 注射用蒸留水 適 量 １アンプル当り ５ml
【００５０】常法により１アンプル中、上記組成の注射
剤を製造した。
剤を製造した。
【００５１】製剤例３ 坐剤
【００５２】
【表９】 コナゲニン １００mg ウイテップゾールＷ−３５ １４００mg （登録商標、ダイナマイトノーベル社製） １個当り １５００mg
【００５３】常法により１個当り、上記組成の坐剤を製
造した。
造した。
【００５４】製剤例４ 注射剤
【００５５】
【表１０】 コナゲニン １０mg ５−フルオロウラシル ５０mg 注射用蒸留水 適 量 １アンプル当り ５ml
【００５６】常法により１アンプル中、上記組成の注射
剤を製造した。
剤を製造した。
【００５７】
【発明の効果】本発明の下痢の予防及び治療剤は、特に
癌化学療法剤投与に伴う下痢症状を強く抑制することか
ら、癌化学療法の継続が可能であり、かつ体力の消耗を
防止するので癌の治療効果が増大する。
癌化学療法剤投与に伴う下痢症状を強く抑制することか
ら、癌化学療法の継続が可能であり、かつ体力の消耗を
防止するので癌の治療効果が増大する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 前田 謙二 東京都目黒区五本木２丁目46番11号 (72)発明者 竹内 富雄 東京都品川区東五反田５丁目１番11号 ニ ューフジマンション701 (72)発明者 東岡 俊之 徳島県板野郡北島町中村字鍬の先10−21 (72)発明者 白石 忠義 兵庫県高砂市西畑３丁目８番14号
Claims (6)
- 【請求項１】 コナゲニン又はその塩を有効成分とする
下痢の予防及び治療剤。 - 【請求項２】 下痢が、癌化学療法剤投与に伴うもので
ある請求項１記載の予防及び治療剤。 - 【請求項３】 癌化学療法剤が代謝拮抗剤、アルキル化
剤又は植物由来化合物である請求項２記載の予防及び治
療剤。 - 【請求項４】 癌化学療法剤が代謝拮抗剤又は植物由来
化合物である請求項２記載の予防及び治療剤。 - 【請求項５】 癌化学療法剤が５−フルオロウラシル
類、シクロホスファミド又は硫酸ビンクリスチンである
請求項２記載の予防及び治療剤。 - 【請求項６】 癌化学療法剤が５−フルオロウラシル類
又は硫酸ビンクリスチンである請求項２記載の予防及び
治療剤。
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|---|---|---|---|
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| CN110714050A (zh) * | 2018-07-13 | 2020-01-21 | 永州职业技术学院 | 一种基于多种微生物的急性毒性试验方法及其试剂盒 |
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