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JPH08104683A - エポキシコハク酸誘導体 - Google Patents

エポキシコハク酸誘導体

Info

Publication number
JPH08104683A
JPH08104683A JP6265686A JP26568694A JPH08104683A JP H08104683 A JPH08104683 A JP H08104683A JP 6265686 A JP6265686 A JP 6265686A JP 26568694 A JP26568694 A JP 26568694A JP H08104683 A JPH08104683 A JP H08104683A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
compound
trans
carbonyl
carbon atoms
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
JP6265686A
Other languages
English (en)
Inventor
Shigetoshi Tsuboya
重利 坪谷
Masayuki Takizawa
正之 瀧澤
Mikio Shirasaki
幹雄 白崎
Yukio Fujisawa
幸夫 藤沢
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Priority to JP6265686A priority Critical patent/JPH08104683A/ja
Publication of JPH08104683A publication Critical patent/JPH08104683A/ja
Withdrawn legal-status Critical Current

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  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】 【目的】チオ−ルプロテア−ゼ阻害剤、骨疾患の予防お
よび治療剤として有用な化合物の提供。 【構成】一般式 【化１】 〔式中、Ｒ1はエステル化またはアミド化されていても
よいカルボキシル基を、Ｒ2は置換基を有していてもよ
い環式基または極性基を、ｎは０から６までの整数を、
Ｒ3は水素または置換基を有していてもよい炭化水素残
基を、Ｒ4は（１）保護されていてもよいアミノ基で置
換された炭化水素残基または（２）アルケニル基を示
し、Ｒ3とＲ4とはこれらが結合する窒素原子と共に少な
くとも２個のヘテロ原子を含有する複素環基を形成して
もよい〕で表される化合物またはその塩。 【効果】本発明によれば、チオ−ルプロテア−ゼ阻害
剤、骨疾患の予防および治療剤として有用な化合物が提
供される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、カテプシンＬおよびＢ
等のチオールプロテアーゼ阻害作用を有し、骨粗鬆症等
の骨疾患の予防および治療剤として有用な新規エポキシ
コハク酸誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術】骨組織では骨吸収と骨形成がバランスを
保ちながら常に繰り返され、骨の恒常性が維持されてお
り、骨粗鬆症などの骨疾患は、このバランスが骨吸収側
に傾くことによって引き起こされる。近年、骨疾患の予
防・治療作用を有するエポキシ化合物が報告されている
（特開昭６２−７６号、ヨーロッパ特許公開２６９３１
１号）。以下、本明細書において、アミノ酸，ペプチド
等に関し、略号で表示する場合、ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ
コミッション・オン・バイオケミカル・ノメンクレーチ
ャー（Commission on Biochemical Nomenclature）によ
る略号あるいは当該分野における慣用略号に基づくもの
とし、また、アミノ酸に光学異性体があり得る場合特に
明示しなければＬ体を示すものとする。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】現在、骨粗鬆症の予防
及び治療にはエストロゲン剤、カルシトニン等の骨吸収
抑制物質が用いられている。しかし、これらの薬剤は破
骨細胞のリソゾームから分泌されるチオールプロテアー
ゼに対する阻害作用はなく、また、これらの治療薬を投
与する場合、投与対象が限定されたり、効果が不確実で
ある場合もあり、十分な効果が得られていない。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは上述した状
況に鑑み、チオールプロテアーゼ、その中でも最近、骨
吸収に主な役割を果たしていることが明らかになりつつ
あるカテプシンＬ〔エイチ・カケガワ(H. Kakegawa)
ら、フェブス・レターズ(FEBS Letters)、321巻、247頁
（1993）〕に着目し、このカテプシンＬを選択的に阻害
する薬剤を見い出すことが出来るならば、骨粗鬆症など
の骨疾患の予防および治療剤が得られると確信し、その
起源を微生物代謝産物の中に求めた。鋭意探索の結果、
下記式で示されるＴＡＮ−１７５６Ａ，Ｂ，ＣおよびＤ
をケトミウム (Chaetomium) 属に属する微生物から、Ｔ
ＡＮ−１８５４ＡおよびＢをトリポクラディウム（Toly
pocladium）属に属する微生物から、ＴＡＮ−１８０３
を、またトリコデルマ(Trichoderma) 属に属する微生物
から、ＴＡＮ−１８６８をアスペルギルス（Aspergillu
s）属に属する微生物から見いだした。また、本発明者
らはこれらの化合物の合成法も確立した。さらに、本発
明者らはこれらの知見に基づいて、エポキシコハク酸誘
導体の研究を重ね、本発明を完成した。
【０００５】
【化４】
【化５】 〔(Ｓ)は当該記号の付された炭素原子がＳ配位であるこ
とを示す。〕
【０００６】すなわち本発明は、（１）一般式
【化６】 〔式中、Ｒ1はエステル化またはアミド化されていても
よいカルボキシル基を、Ｒ2は置換基を有していてもよ
い環式基または極性基を、ｎは０から６までの整数を、
Ｒ3は水素または置換基を有していてもよい炭化水素残
基を、Ｒ4は（１）保護されていてもよいアミノ基で置
換された炭化水素残基または（２）アルケニル基を示
し、Ｒ3とＲ4とはこれらが結合する窒素原子と共に少な
くとも２個のヘテロ原子を含有する複素環基を形成して
もよい〕で表される化合物またはその塩、（２）Ｒ1が
エステル化されていてもよいカルボキシル基である上記
（１）記載の化合物、（３）Ｒ1がカルボキシル基であ
る上記（１）記載の化合物、（４）Ｒ2が置換基を有し
ていてもよい環式基である上記（１）記載の化合物、
（５）環式基がアリール基である上記（４）記載の化合
物、（６）アリール基が炭素数６ないし１４のアリール
基である上記（５）記載の化合物、（７）Ｒ3で表され
る炭化水素残基がアルキル基である上記（１）記載の化
合物、（８）Ｒ4がアミノアルキル基である上記（１）
記載の化合物、（９）Ｒ3とＲ4とはこれらが結合する窒
素原子と共に少なくとも２個のヘテロ原子を含有する複
素環基を形成する上記（１）記載の化合物、（１０）複
素環基が６員複素環基である上記（９）記載の化合物、
（１１）化合物がN-{N-[(2S,3S)-3-トランス-カルボキ
シオキシラン-2-カルボニル]-L-フェニルアラニル}-1,4
-ジアミノブタンである上記（１）記載の化合物、（１
２）化合物がN-{N-[(2S,3S)-3-トランス-エトキシカル
ボニルオキシラン-2-カルボニル]-L-フェニルアラニル}
-1,4-ジアミノブタンである上記（１）記載の化合物、
（１３）化合物がN-{N-[(2S,3S)-3-トランス-エトキシ
カルボニルオキシラン-2-カルボニル]-L-フェニルアラ
ニル}モルホリンである上記（１）記載の化合物、（１
４）化合物がN-{N-[(2S,3S)-3-トランス-カルボキシオ
キシラン-2-カルボニル]-L-フェニルアラニル}モルホリ
ンである上記（１）記載の化合物、（１５）化合物がN-
{N-[(2S,3S)-3-トランス-エトキシカルボニルオキシラ
ン-2-カルボニル]-L-チロシル}モルホリンである上記
（１）記載の化合物、（１６）化合物がN-{N-[(2S,3S)-
3-トランス-カルボキシオキシラン-2-カルボニル]-L-チ
ロシル}モルホリンである上記（１）記載の化合物、
（１７）化合物がN-{N-[(2S,3S)-3-トランス-エトキシ
カルボニルオキシラン-2-カルボニル]-3-(2-ナフチル)-
L-アラニル}モルホリンである上記（１）記載の化合
物、（１８）化合物がN-{N-[(2S,3S)-3-トランス-カル
ボキシオキシラン-2-カルボニル]-3-(2-ナフチル)-L-ア
ラニル}モルホリンである上記（１）記載の化合物、
（１９）一般式
【化７】 〔式中、Ｒ11はエステル化またはアミド化されていても
よいカルボキシル基を、Ｒ12は置換基を有していてもよ
い多環式芳香環基を、ｎ’は０から６までの整数を、Ｒ
13およびＲ14は水素またはアルキル基を示す〕で表され
る化合物またはその塩、（２０）Ｒ11がエステル化され
ていてもよいカルボキシル基である上記（１９）記載の
化合物、（２１）多環式芳香環基が炭素数８ないし１２
の２環性芳香環基である上記（１９）記載の化合物、
（２２）化合物がN-{N-[(2S,3S)-3-トランス-エトキシ
カルボニルオキシラン-2-カルボニル]-3-(2-ナフチル)-
L-アラニル}-1-アミノ-3-メチルブタンである上記（１
９）記載の化合物、（２３）化合物がN-{N-[(2S,3S)-3-
トランス-カルボキシオキシラン-2-カルボニル]-3-(2-
ナフチル)-L-アラニル}-1-アミノ-3-メチルブタンであ
る上記（１９）記載の化合物、（２４）一般式
【化８】 〔式中、Ｒ21はエステル化またはアミド化されていても
よいカルボキシル基を、Ｒ22はアルキル基を、Ｒ23およ
びＲ24は同一または異なって保護されていてもよいアミ
ノ基で置換されたアルキル基を示す〕で表される化合物
またはその塩、（２５）Ｒ21がカルボキシル基である上
記（２４）記載の化合物、（２６）Ｒ22が炭素数３ない
し５のアルキル基である上記（２４）記載の化合物、
（２７）Ｒ23およびＲ24がアミノアルキル基である上記
（２４）記載の化合物、（２８）上記（１），（１９）
または（２４）記載の化合物を含有してなるチオールプ
ロテアーゼ阻害剤、（２９）上記（１），（１９）また
は（２４）記載の化合物を含有してなる骨疾患の予防お
よび治療剤、および（３０）骨疾患が骨粗鬆症である上
記（２９）記載の予防および治療剤、に関する。
【０００７】一般式（Ｉ）において、Ｒ1で表されるエ
ステル化されていてもよいカルボキシル基としては、例
えば薬理学的に享受しうるもの、あるいは生体内におい
てはじめて薬理学的に享受しうるものに変化するものが
用いられる。エステル化されたカルボキシル基は、好ま
しくは、式−ＣＯＯＲ5で表される。ここにおいて、Ｒ5
は、例えば(1)(a)ニトロ基、(b)ハロゲン（例、臭素，
塩素，フッ素等）、(c)炭素数２ないし６のアルカノイ
ルオキシ基（例、アセチルオキシ，プロピオニルオキ
シ，イソプロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブ
チリルオキシ、バレリルオキシ、イソバレリルオキシ、
ピバロイルオキシ、ヘキサノイルオキシ等）等から選ば
れる１ないし３個の置換基を有していてもよい炭素数１
ないし６のアルキル基（例、メチル，エチル，プロピ
ル，イソプロピル，ブチル，イソブチル，sec-ブチル，
tert-ブチル，ペンチル，イソペンチル，sec-ペンチ
ル，ネオペンチル，tert-ペンチル，ヘキシル等）、(2)
(a)ニトロ基、(b)ハロゲン（例、臭素，塩素，フッ素
等）、(c)炭素数１ないし４のアルコキシ基（例、メト
キシ，エトキシ，プロポキシ，イソプロポキシ，ブトキ
シ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ等）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい
炭素数６ないし１４のアリール基（例、フェニル，ナフ
チル等）、(3)(a)ニトロ基、(b)ハロゲン（例、臭素，
塩素，フッ素等）、(c)炭素数１ないし４のアルコキシ
基（例、メトキシ，エトキシ，プロポキシ，イソプロポ
キシ，ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-
ブトキシ等）から選ばれる１ないし３個の置換基を有し
ていてもよい炭素数７ないし１２のアラルキル基（例、
ベンジル，フェネチル等）等を示す。Ｒ5は、好ましく
は(a)ニトロ基、(b)ハロゲン（例、臭素，塩素，フッ素
等）、(c)炭素数２ないし６のアルカノイルオキシ基
（例、アセチルオキシ，プロピオニルオキシ，イソプロ
ピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキ
シ、バレリルオキシ、イソバレリルオキシ、ピバロイル
オキシ、ヘキサノイルオキシ等）等から選ばれる１ない
し３個の置換基を有していてもよい炭素数１ないし６の
アルキル基（例、メチル，エチル，プロピル，イソプロ
ピル，ブチル，イソブチル，sec-ブチル，tert-ブチ
ル，ペンチル，イソペンチル，sec-ペンチル，ネオペン
チル，tert-ペンチル，ヘキシル等）である。Ｒ5は、さ
らに好ましくは炭素数１ないし６のアルキル基（例、メ
チル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，イソ
ブチル，sec-ブチル，tert-ブチル，ペンチル，イソペ
ンチル，sec-ペンチル，ネオペンチル，tert-ペンチ
ル，ヘキシル等）である。
【０００８】一般式（Ｉ）において、Ｒ1で表されるア
ミド化されていてもよいカルボキシル基としては、例え
ば薬理学的に享受しうるもの、あるいは生体内において
はじめて薬理学的に享受しうるものに変化するものが用
いられる。アミド化されたカルボキシル基は、好ましく
は、式−ＣＯＮＨＲ6で表される。ここにおいて、Ｒ
6は、例えば(1)水素、(2)(a)ニトロ基、(b)ハロゲン
（例、臭素，塩素，フッ素等）等から選ばれる１ないし
３個の置換基を有していてもよい炭素数１ないし６のア
ルキル基（例、メチル，エチル，プロピル，イソプロピ
ル，ブチル，イソブチル，sec-ブチル，tert-ブチル，
ペンチル，イソペンチル，sec-ペンチル，ネオペンチ
ル，tert-ペンチル，ヘキシル等）、(3)(a)ニトロ基、
(b)ハロゲン（例、臭素，塩素，フッ素等）、(c)炭素数
１ないし４のアルコキシ基（例、メトキシ，エトキシ，
プロポキシ，イソプロポキシ，ブトキシ、イソブトキ
シ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ等）から選ばれる１
ないし３個の置換基を有していてもよい炭素数６ないし
１４のアリール基（例、フェニル，ナフチル等）、(4)
(a)ニトロ基、(b)ハロゲン（例、臭素，塩素，フッ素
等）、(c)炭素数１ないし４のアルコキシ基（例、メト
キシ，エトキシ，プロポキシ，イソプロポキシ，ブトキ
シ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ等）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい
炭素数７ないし１２のアラルキル基（例、ベンジル，フ
ェネチル等）等を示す。Ｒ6は、好ましくは(a)ニトロ
基、(b)ハロゲン（例、臭素，塩素，フッ素等）等から
選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい炭素
数１ないし６のアルキル基（例、メチル，エチル，プロ
ピル，イソプロピル，ブチル，イソブチル，sec-ブチ
ル，tert-ブチル，ペンチル，イソペンチル，sec-ペン
チル，ネオペンチル，tert-ペンチル，ヘキシル等）で
ある。Ｒ6は、さらに好ましくは炭素数１ないし６のア
ルキル基（例、メチル，エチル，プロピル，イソプロピ
ル，ブチル，イソブチル，sec-ブチル，tert-ブチル，
ペンチル，イソペンチル，sec-ペンチル，ネオペンチ
ル，tert-ペンチル，ヘキシル等）である。
【０００９】一般式（Ｉ）において、Ｒ1は、好ましく
はエステル化されていてもよいカルボキシル基である。
Ｒ1は、さらに好ましくは炭素数１ないし６のアルキル
基（例、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブ
チル，イソブチル，sec-ブチル，tert-ブチル，ペンチ
ル，イソペンチル，sec-ペンチル，ネオペンチル，tert
-ペンチル，ヘキシル等）でエステル化されていてもよ
いカルボキシル基である。
【００１０】一般式（Ｉ）において、Ｒ2で表される置
換基を有していてもよい環式基における環式基として
は、例えば(1)炭素数３ないし８のシクロアルキル基
（例、シクロプロピル，シクロブチル，シクロペンチ
ル，シクロヘキシル等）、(2)炭素数３ないし８のシク
ロアルケニル基（例、シクロプロペニル，１−シクロペ
ンテニル，２−シクロペンテニル，３−シクロペンテニ
ル，１−シクロヘキセニル，２−シクロヘキセニル，３
−シクロヘキセニル等）、(3)炭素数６ないし１４のア
リール基（例、フェニル，１−または２−ナフチル，１
−，２−または９−アントリル，１−，２−，３−，４
−または９−フェナントリル，１−，２−，４−，５−
または６−アズレニル等）、(4)炭素原子以外に酸素，
硫黄，窒素等から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含
む５ないし６員複素環またはその縮合複素環基（例、２
−または３−チエニル，２−または３−フリル，２−ま
たは３−ピロリル，３−、４−または５−ピラゾリル，
２−、４−または５−チアゾリル，３−、４−または５
−イソチアゾリル，２−、４−または５−オキサゾリ
ル，３−、４−または５−イソオキサゾリル，２−、４
−または５−イミダゾリル，１,２,３−または１,２,４
−トリアゾリル，１Ｈまたは２Ｈ−テトラゾリル，２
−、３−または４−ピリジル，２−、４−または５−ピ
リミジル，３−または４−ピリダジニル，キノリル，イ
ソキノリル，インドリル等）等が用いられる。これらの
中で、炭素数６ないし１４のアリール基（例、フェニ
ル，１−または２−ナフチル，１−，２−または９−ア
ントリル，１−，２−，３−，４−または９−フェナン
トリル，１−，２−，４−，５−または６−アズレニル
等）、炭素原子以外に酸素，硫黄，窒素等から選ばれる
ヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし６員複素環また
はその縮合複素環基（例、２−または３−チエニル，２
−または３−フリル，２−または３−ピロリル，２−ま
たは３−インドリル，２−、４−または５−イミダゾリ
ル等）が好ましい。環式基は、さらに好ましくは炭素数
６ないし１４のアリール基（例、フェニル，１−または
２−ナフチル，１−，２−または９−アントリル，１
−，２−，３−，４−または９−フェナントリル，１
−，２−，４−，５−または６−アズレニル等）であ
る。環式基は、特に好ましくは炭素数６ないし１０のア
リール基（例、フェニル，１−または２−ナフチル等）
である。
【００１１】上述の環式基は、置換可能な位置に、例え
ば(1)(a)ニトロ基、(b)ハロゲン（例、臭素，塩素，フ
ッ素等）等から選ばれる１ないし３個の置換基を有して
いてもよい炭素数１ないし１５のアルキル基（例、メチ
ル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，イソブ
チル，sec-ブチル，tert-ブチル，ペンチル，イソペン
チル，sec-ペンチル，ネオペンチル，tert-ペンチル，
ヘキシル，ヘプチル，オクチル，ノニル，デシル，ウン
デシル，ドデシル，トリデシル，テトラデシル，ペンタ
デシル等）、(2)炭素数３ないし１０のシクロアルキル
基（例、シクロプロピル，シクロブチル，シクロペンチ
ル，シクロヘキシル等）、(3)(a)ニトロ基、(b)ハロゲ
ン（例、臭素，塩素，フッ素等）等から選ばれる１ない
し３個の置換基を有していてもよい炭素数２ないし１０
のアルケニル基（例、ビニル，アリル，２−メチルアリ
ル，２−ブテニル，３−ブテニル，３−オクテニル
等）、(4)炭素数２ないし１０のアルキニル基（例、エ
チニル，２−プロピニル，３−ヘキシニル等）、(5)炭
素数３ないし１０のシクロアルケニル基（例、シクロプ
ロペニル，シクロペンテニル，シクロヘキセニル等）、
(6)炭素数６ないし１０のアリール基（例、フェニル，
ナフチル等）、(7)炭素数７ないし１２のアラルキル基
（例、ベンジル，フェネチル等）、(8)ニトロ基、(9)水
酸基、(10)メルカプト基、(11)オキソ基、(12)チオキソ
基、(13)シアノ基、(14)カルバモイル基、(15)カルボキ
シル基、(16)炭素数２ないし５のアルコキシカルボニル
基（例、メトキシカルボニル，エトキシカルボニル
等）、(17)炭素数７ないし１１のアリールオキシカルボ
ニル基（例、フェノキシカルボニル等）、(18)炭素数８
ないし１３のアラルキルオキシカルボニル基（例、ベン
ジルオキシカルボニル，フェネチルオキシカルボニル
等）、(19)スルホ基、(20)ハロゲン（例、フッ素，塩
素，臭素，ヨウ素）、(21)炭素数１ないし４のアルコキ
シ基（例、メトキシ，エトキシ，プロポキシ，イソプロ
ポキシ，ブトキシ，イソブトキシ，sec-ブトキシ，tert
-ブトキシ等）、(22)炭素数６ないし１０のアリールオ
キシ基（例、フェノキシ等）、(23)炭素数７ないし１２
のアラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ，フェネチ
ルオキシ等）、(24)炭素数１ないし６のアルカノイルオ
キシ基（例、ホルミルオキシ，アセチルオキシ，プロピ
オニルオキシ，イソプロピオニルオキシ，ブチリルオキ
シ，イソブチリルオキシ，バレリルオキシ，イソバレリ
ルオキシ，ピバロイルオキシ，ヘキサノイルオキシ
等）、(25)炭素数７ないし１１のアリールカルボニルオ
キシ基（例、ベンゾイルオキシ，ｐ−トルオイルオキ
シ，１−ナフトイルオキシ，２−ナフトイルオキシ
等）、(26)炭素数１ないし４のアルキルチオ基（例、メ
チルチオ，エチルチオ，ｎ−プロピルチオ，イソプロピ
ルチオ，ｎ−ブチルチオ，tert−ブチルチオ等）、(27)
炭素数６ないし１０のアリールチオ基（例、フェニルチ
オ，ナフチルチオ等）、(28)炭素数１ないし６のアルキ
ルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル，エチルス
ルフィニル，プロピルスルフィニル等）、(29)炭素数６
ないし１０のアリールスルフィニル基（例、フェニルス
ルフィニル等）、(30)炭素数１ないし６のアルキルスル
ホニル基（例、メチルスルホニル，エチルスルホニル，
プロピルスルホニル等）、(31)炭素数６ないし１０のア
リールスルホニル基（例、フェニルスルホニル，トシル
等）、(32)アミノ基、(33)炭素数１ないし６のアルカノ
イルアミノ基（例、アセチルアミノ，プロピオニルアミ
ノ等）、(34)モノ−またはジ−Ｃ1-4アルキルアミノ基
（例、メチルアミノ，エチルアミノ，ｎ−プロピルアミ
ノ，イソプロピルアミノ，ｎ−ブチルアミノ，ジメチル
アミノ，ジエチルアミノ等）、(35)炭素数３ないし８の
シクロアルキルアミノ基（例、シクロプロピルアミノ，
シクロブチルアミノ，シクロペンチルアミノ，シクロヘ
キシルアミノ等）、(36)炭素数６ないし１０のアリール
アミノ基（例、アニリノ等）、(37)炭素数７ないし１１
のアリールカルボニルアミノ基（例、ベンゾイルアミ
ノ，ｐ−トルオイルアミノ，１−ナフトイルアミノ，２
−ナフトイルアミノ等）、(38)炭素数２ないし５のアル
コキシカルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルア
ミノ，エトキシカルボニルアミノ，tert−ブトキシカル
ボニルアミノ等）、(39)炭素数８ないし１３のアラルキ
ルオキシカルボニルアミノ基（例、ベンジルオキシカル
ボニルアミノ，フェネチルオキシカルボニルアミノ
等）、(40)炭素数１ないし６のアルキルスルホニルアミ
ノ基（例、メチルスルホニルアミノ，エチルスルホニル
アミノ，プロピルスルホニルアミノ等）、(41)炭素数６
ないし１０のアリールスルホニルアミノ基（例、フェニ
ルスルホニルアミノ，トシルアミノ等）、(42)モノ−ま
たはジ−Ｃ1-4アルキルカルバモイル基（例、メチルカ
ルバモイル，エチルカルバモイル，ｎ−プロピルカルバ
モイル，イソプロピルカルバモイル，ｎ−ブチルカルバ
モイル，ジメチルカルバモイル，ジエチルカルバモイル
等）、(43)炭素数１ないし６のアルカノイル基（例、ホ
ルミル，アセチル，プロピオニル，イソプロピオニル，
ブチリル，イソブチリル，バレリル，イソバレリル，ピ
バロイル，ヘキサノイル等）、(44)炭素数７ないし１１
のアリールカルボニル基（例、ベンゾイル，ｐ−トルオ
イル，１−ナフトイル，２−ナフトイル等）、(45)炭素
数８ないし１３のアラルキルカルボニル基（例、ベンジ
ルカルボニル，フェネチルカルボニル等）、及び(46)炭
素原子以外に酸素，硫黄，窒素等から選ばれるヘテロ原
子を１ないし４個含む５ないし６員複素環またはその縮
合複素環基（例、２−または３−チエニル，２−または
３−フリル，２−または３−ピロリル，３−、４−また
は５−ピラゾリル，２−、４−または５−チアゾリル，
３−、４−または５−イソチアゾリル，２−、４−また
は５−オキサゾリル，３−、４−または５−イソオキサ
ゾリル，２−、４−または５−イミダゾリル，１,２,３
−または１,２,４−トリアゾリル，１Ｈまたは２Ｈ−テ
トラゾリル，２−、３−または４−ピリジル，２−、４
−または５−ピリミジル，３−または４−ピリダジニ
ル，キノリル，イソキノリル，インドリル等）等から選
ばれる１ないし５個の置換基を有していてもよい。
【００１２】一般式（Ｉ）において、Ｒ2で表される極
性基としては、例えば(1)ニトロ基、(2)水酸基、(3)オ
キソ基、(4)チオキソ基、(5)シアノ基、(6)カルバモイ
ル基、(7)カルボキシル基、(8)炭素数２ないし５のアル
コキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル，エトキ
シカルボニル等）、(9)炭素数８ないし１３のアラルキ
ルオキシカルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニ
ル，フェネチルオキシカルボニル等）、(10)炭素数７な
いし１１のアリールオキシカルボニル基（例、フェノキ
シカルボニル等）、(11)スルホ基、(12)メルカプト基、
(13)炭素数１ないし４のアルコキシ基（例、メトキシ，
エトキシ，プロポキシ，イソプロポキシ，ブトキシ、イ
ソブトキシ，sec-ブトキシ，tert-ブトキシ等）、(14)
炭素数６ないし１０のアリールオキシ基（例、フェノキ
シ等）、(15)炭素数７ないし１２のアラルキルオキシ基
（例、ベンジルオキシ，フェネチルオキシ等）、(16)炭
素数１ないし６のアルカノイルオキシ基（例、ホルミル
オキシ，アセチルオキシ，プロピオニルオキシ，イソプ
ロピオニルオキシ，ブチリルオキシ，イソブチリルオキ
シ，バレリルオキシ，イソバレリルオキシ，ピバロイル
オキシ，ヘキサノイルオキシ等）、(17)炭素数７ないし
１１のアリールカルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオ
キシ，ｐ−トルオイルオキシ，１−ナフトイルオキシ，
２−ナフトイルオキシ等）、(18)炭素数１ないし４のア
ルキルチオ基（例、メチルチオ，エチルチオ，ｎ−プロ
ピルチオ，イソプロピルチオ，ｎ−ブチルチオ，tert−
ブチルチオ等）、(19)炭素数６ないし１０のアリールチ
オ基（例、フェニルチオ，ナフチルチオ等）、(20)炭素
数７ないし１９のアラルキルチオ基（例、ベンジルチ
オ，トリチルチオ等）、(21)炭素数１ないし６のアルキ
ルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル，エチルス
ルフィニル，プロピルスルフィニル等）、(22)炭素数６
ないし１０のアリールスルフィニル基（例、フェニルス
ルフィニル等）、(23)ハロゲン原子（例、フッ素，塩
素，臭素，ヨウ素等）で１ないし３個置換されていてい
もよい炭素数１ないし６のアルキルスルホニル基（例、
メチルスルホニル，エチルスルホニル，プロピルスルホ
ニル等）、(24)炭素数６ないし１０のアリールスルホニ
ル基（例、フェニルスルホニル，トシル等）、(25)アミ
ノ基、(26)炭素数１ないし８のアルカノイルアミノ基
（例、アセチルアミノ，プロピオニルアミノ等）、(27)
モノ−またはジ−Ｃ1-4アルキルアミノ基（例、メチル
アミノ，エチルアミノ，ｎ−プロピルアミノ，イソプロ
ピルアミノ，ｎ−ブチルアミノ，ジメチルアミノ，ジエ
チルアミノ等）、(28)炭素数７ないし１１のアリールカ
ルボニルアミノ基（例、ベンゾイルアミノ，ｐ−トルオ
イルアミノ，１−ナフトイルアミノ，２−ナフトイルア
ミノ等）、(29)炭素数２ないし５のアルコキシカルボニ
ルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ，エトキシ
カルボニルアミノ，tert−ブトキシカルボニルアミノ
等）、(30)炭素数８ないし１３のアラルキルオキシカル
ボニルアミノ基（例、ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ，フェネチルオキシカルボニルアミノ等）、(31)炭素
数１ないし６のアルキルスルホニルアミノ基（例、メチ
ルスルホニルアミノ，エチルスルホニルアミノ等）、(3
2)炭素数６ないし１０のアリールスルホニルアミノ基
（例、フェニルスルホニルアミノ，トシルアミノ等）、
(33)炭素数１ないし６のアルカノイル基（例、ホルミ
ル，アセチル，プロピオニル，イソプロピオニル，ブチ
リル，イソブチリル，バレリル，イソバレリル，ピバロ
イル，ヘキサノイル等）、(34)炭素数８ないし１３のア
ラルキルカルボニル基（例、ベンジルカルボニル，フェ
ネチルカルボニル等）、(35)炭素数７ないし１１のアリ
ールカルボニル基（例、ベンゾイル，ｐ−トルオイル，
１−ナフトイル，２−ナフトイル等）、(36)モノ−また
はジ−Ｃ1-4アルキルカルバモイル基（例、メチルカル
バモイル，エチルカルバモイル，ｎ−プロピルカルバモ
イル，イソプロピルカルバモイル，ｎ−ブチルカルバモ
イル，ジメチルカルバモイル，ジエチルカルバモイル
等）、(37)ホスホノ基、(38)モノ−またはジ−Ｃ1-4ア
ルキルホスホノ基（例、メチルホスホノ，エチルホスホ
ノ，ｎ−プロピルホスホノ，イソプロピルホスホノ，ｎ
−ブチルホスホノ，ジメチルホスホノ，ジエチルホスホ
ノ等）、(39)ニトロ基で置換されていてもよいグアニジ
ル基、(40)アミジノ基、(41)モノ−またはジ−Ｃ1-4ア
ルキルスルファモイル基（例、メチルスルファモイル，
エチルスルファモイル，ｎ−プロピルスルファモイル，
イソプロピルスルファモイル，ｎ−ブチルスルファモイ
ル，ジメチルスルファモイル，ジエチルスルファモイル
等）等が挙げられる。
【００１３】これらの中で、(1)水酸基、(2)カルバモイ
ル基、(3)カルボキシル基、(4)炭素数２ないし５のアル
コキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル，エトキ
シカルボニル等）、(5)炭素数８ないし１３のアラルキ
ルオキシカルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニ
ル，フェネチルオキシカルボニル等）、(6)炭素数７な
いし１１のアリールオキシカルボニル基（例、フェノキ
シカルボニル等）、(7)炭素数１ないし４のアルコキシ
基（例、メトキシ，エトキシ，プロポキシ，イソプロポ
キシ，ブトキシ、イソブトキシ，sec-ブトキシ，tert-
ブトキシ等）、(8)炭素数６ないし１０のアリールオキ
シ基（例、フェノキシ等）、(9)炭素数７ないし１２の
アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ，フェネチル
オキシ等）、(10)炭素数１ないし６のアルカノイルオキ
シ基（例、ホルミルオキシ，アセチルオキシ，プロピオ
ニルオキシ，イソプロピオニルオキシ，ブチリルオキ
シ，イソブチリルオキシ，バレリルオキシ，イソバレリ
ルオキシ，ピバロイルオキシ，ヘキサノイルオキシ
等）、(11)炭素数７ないし１１のアリールカルボニルオ
キシ基（例、ベンゾイルオキシ，ｐ−トルオイルオキ
シ，１−ナフトイルオキシ，２−ナフトイルオキシ
等）、(12)アミノ基、(13)炭素数１ないし６のアルカノ
イルアミノ基（例、アセチルアミノ，プロピオニルアミ
ノ等）、(14)モノ−またはジ−Ｃ1-4アルキルアミノ基
（例、メチルアミノ，エチルアミノ，ｎ−プロピルアミ
ノ，イソプロピルアミノ，ｎ−ブチルアミノ，ジメチル
アミノ，ジエチルアミノ等）、(15)炭素数７ないし１１
のアリールカルボニルアミノ基（例、ベンゾイルアミ
ノ，ｐ−トルオイルアミノ，１−ナフトイルアミノ，２
−ナフトイルアミノ等）、(16)炭素数２ないし５のアル
コキシカルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルア
ミノ，エトキシカルボニルアミノ，tert-ブトキシカル
ボニルアミノ等）、(17)炭素数８ないし１３のアラルキ
ルオキシカルボニルアミノ基（例、ベンジルオキシカル
ボニルアミノ，フェネチルオキシカルボニルアミノ
等）、（１８）炭素数１ないし６のアルキルスルホニル
アミノ基（例、メチルスルホニルアミノ，エチルスルホ
ニルアミノ等）、（１９）炭素数６ないし１０のアリー
ルスルホニルアミノ基（例、フェニルスルホニルアミ
ノ，トシルアミノ等）等が好ましい。
【００１４】一般式（Ｉ）において、Ｒ2は好ましくは
置換基を有していてもよい環式基である。Ｒ2は、さら
に好ましくは置換基を有していてもよい炭素数６ないし
１０のアリール基（例、フェニル，１−または２−ナフ
チル等）である。
【００１５】一般式（Ｉ）において、Ｒ3で表される置
換基を有していてもよい炭化水素残基における炭化水素
残基としては、例えば(1)炭素数１ないし１５のアルキ
ル基（例、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，
ブチル，イソブチル，sec-ブチル，tert-ブチル，ペン
チル，ヘキシル，ヘプチル，オクチル，ノニル，デシ
ル，ウンデシル，ドデシル，トリデシル，テトラデシ
ル，ペンタデシル等）、(2)炭素数３ないし８のシクロ
アルキル基（例、シクロプロピル，シクロブチル，シク
ロペンチル，シクロヘキシル等）、(3)炭素数２ないし
１０のアルケニル基（例、ビニル，アリル，２−メチル
アリル，２−ブテニル，３−ブテニル，３−オクテニル
等）、(4)炭素数２ないし１０のアルキニル基（例、エ
チニル，２−プロピニル，３−ヘキシニル等）、(5)炭
素数３ないし１０のシクロアルケニル基（例、シクロプ
ロペニル，シクロペンテニル，シクロヘキセニル等）、
(6)炭素数６ないし１４のアリール基（例、フェニル，
ナフチル等）、(7)炭素数７ないし１６のアラルキル基
（例、ベンジル，フェネチル等）等が用いられる。これ
らの中で、炭素数１ないし１５のアルキル基（例、メチ
ル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，イソブ
チル，sec-ブチル，tert-ブチル，ペンチル，ヘキシ
ル，ヘプチル，オクチル，ノニル，デシル，ウンデシ
ル，ドデシル，トリデシル，テトラデシル，ペンタデシ
ル等）が好ましい。
【００１６】このような炭化水素基は、置換可能な位置
に、例えば(1)ニトロ基、(2)水酸基、(3)オキソ基、(4)
チオキソ基、(5)シアノ基、(6)カルバモイル基、(7)カ
ルボキシル基、(8)炭素数２ないし５のアルコキシカル
ボニル基（例、メトキシカルボニル，エトキシカルボニ
ル等）、(9)炭素数８ないし１３のアラルキルオキシカ
ルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル，フェネチ
ルオキシカルボニル等）、(10)炭素数７ないし１１のア
リールオキシカルボニル基（例、フェノキシカルボニル
等）、(11)スルホ基、(12)ハロゲン（例、フッ素，塩
素，臭素，ヨウ素等）、(13)炭素数１ないし４のアルコ
キシ基（例、メトキシ，エトキシ，プロポキシ，イソプ
ロポキシ，ブトキシ、イソブトキシ，sec-ブトキシ，te
rt-ブトキシ等）、(14)炭素数６ないし１０のアリール
オキシ基（例、フェノキシ等）、(15)ハロゲノフェノキ
シ（例、ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロフェノキシ，ｏ
−、ｍ−またはｐ−ブロモフェノキシ等）、(16)炭素数
７ないし１２のアラルキルオキシ基（例、ベンジルオキ
シ，フェネチルオキシ等）、(17)炭素数１ないし６のア
ルカノイルオキシ基（例、ホルミルオキシ，アセチルオ
キシ，プロピオニルオキシ，イソプロピオニルオキシ，
ブチリルオキシ，イソブチリルオキシ，バレリルオキ
シ，イソバレリルオキシ，ピバロイルオキシ，ヘキサノ
イルオキシ等）、(18)炭素数７ないし１１のアリールカ
ルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ，ｐ−トルオ
イルオキシ，１−ナフトイルオキシ，２−ナフトイルオ
キシ等）、(19)炭素数１ないし４のアルキルチオ基
（例、メチルチオ，エチルチオ，ｎ−プロピルチオ，イ
ソプロピルチオ，ｎ−ブチルチオ，tert-ブチルチオ
等）、(20)炭素数６ないし１０のアリールチオ基（例、
フェニルチオ，ナフチルチオ等）、(21)炭素数１ないし
６のアルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニ
ル，エチルスルフィニル，プロピルスルフィニル等）、
(22)炭素数６ないし１０のアリールスルフィニル基
（例、フェニルスルフィニル等）、(23)炭素数１ないし
６のアルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル，エ
チルスルホニル，プロピルスルホニル等）、(24)炭素数
６ないし１０のアリールスルホニル基（例、フェニルス
ルホニル，トシル等）、(25)アミノ、(26)炭素数１ない
し６のアルカノイルアミノ基（例、アセチルアミノ，プ
ロピオニルアミノ等）、(27)モノ−またはジ−Ｃ1-4ア
ルキルアミノ基（例、メチルアミノ，エチルアミノ，ｎ
−プロピルアミノ，イソプロピルアミノ，ｎ−ブチルア
ミノ，ジメチルアミノ，ジエチルアミノ等）、(28)炭素
数７ないし１１のアリールカルボニルアミノ基（例、ベ
ンゾイルアミノ，ｐ−トルオイルアミノ，１−ナフトイ
ルアミノ，２−ナフトイルアミノ等）、(29)炭素数１な
いし５のアルコキシカルボニルアミノ基（例、メトキシ
カルボニルアミノ，エトキシカルボニルアミノ，tert-
ブトキシカルボニルアミノ等）、(30)炭素数８ないし１
３のアラルキルオキシカルボニルアミノ基（例、ベンジ
ルオキシカルボニルアミノ，フェネチルオキシカルボニ
ルアミノ等）、(31)炭素数１ないし６のアルキルスルホ
ニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ，エチルス
ルホニルアミノ等）、(32)炭素数６ないし１０のアリー
ルスルホニルアミノ基（例、フェニルスルホニルアミ
ノ，トシルアミノ等）、(33)炭素数１ないし６のアルカ
ノイル基（例、ホルミル，アセチル，プロピオニル，イ
ソプロピオニル，ブチリル，イソブチリル，バレリル，
イソバレリル，ピバロイル，ヘキサノイル等）、(34)炭
素数８ないし１３のアラルキルカルボニル基（例、ベン
ジルカルボニル，フェネチルカルボニル等）、(35)炭素
数７ないし１１のアリールカルボニル基（例、ベンゾイ
ル，ｐ−トルオイル，１−ナフトイル，２−ナフトイル
等）、(36)モノ−またはジ−Ｃ1-4アルキルカルバモイ
ル基（例、メチルカルバモイル，エチルカルバモイル，
ｎ−プロピルカルバモイル，イソプロピルカルバモイ
ル，ｎ−ブチルカルバモイル，ジメチルカルバモイル，
ジエチルカルバモイル等）、(37)ホスホノ基、(38)モノ
−またはジ−Ｃ1-4アルキルホスホノ基（例、メチルホ
スホノ，エチルホスホノ，ｎ−プロピルホスホノ，イソ
プロピルホスホノ，ｎ−ブチルホスホノ，ジメチルホス
ホノ，ジエチルホスホノ等）、(39)ニトロ基で置換され
ていてもよいグアニジル基、(40)アミジノ基、(41)(a)
ハロゲン（例、臭素，塩素，フッ素等）、(b)炭素数１
ないし４のアルキル基（例、メチル，エチル，プロピ
ル，イソプロピル等）及び(c)ハロゲノフェノキシ等
（例、ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロフェノキシ，ｏ−、
ｍ−またはｐ−ブロモフェノキシ等）から選ばれる１な
いし４個の置換基を有していてもよい炭素原子以外に酸
素、硫黄、窒素等から選ばれるヘテロ原子を１ないし４
個含む５ないし６員複素環またはその縮合複素環基
（例、２−または３−チエニル，２−または３−フリ
ル，２−または３−ピロリル，３−、４−または５−ピ
ラゾリル，２−、４−または５−チアゾリル，３−、４
−または５−イソチアゾリル，２−、４−または５−オ
キサゾリル，３−、４−または５−イソオキサゾリル，
２−、４−または５−イミダゾリル，１,２,３−または
１,２,４−トリアゾリル，１Ｈまたは２Ｈ−テトラゾリ
ル，２−、３−または４−ピリジル，２−、４−または
５−ピリミジル，３−または４−ピリダジニル，キノリ
ル，イソキノリル，インドリル等）、及び(42)炭素数１
ないし１０のハロアルキル基（例、ジフルオロメチル，
トリフルオロメチル，トリフルオロエチル，トリクロロ
エチル等）等から選ばれる１ないし５個の置換基を有し
ていてもよいほか、炭化水素基がシクロアルキル、シク
ロアルケニル、アリールまたはアラルキル基である場合
は炭素数１ないし４のアルキル基（例、メチル，エチ
ル，プロピル，イソプロピル，ブチル等）を置換基とし
て１ないし４個有していてもよい。一般式（Ｉ）におい
て、Ｒ3は好ましくは水素である。
【００１７】一般式（Ｉ）において、Ｒ4で表される保
護されていてもよいアミノ基で置換された炭化水素残基
における炭化水素残基は、前記したＲ3で表される置換
基を有していてもよい炭化水素残基における炭化水素残
基と同様のものが用いられる。炭化水素残基は、好まし
くは炭素数１ないし１５のアルキル基（例、メチル，エ
チル，プロピル，イソプロピル，ブチル，イソブチル，
sec-ブチル，tert-ブチル，ペンチル，イソペンチル，
ネオペンチル，ヘキシル，ヘプチル，オクチル，ノニ
ル，デシル，ウンデシル， ドデシル，トリデシル，テ
トラデシル，ペンタデシル等）等が用いられる。
【００１８】一般式（Ｉ）において、Ｒ4で表される保
護されていてもよいアミノ基で置換された炭化水素残基
におけるアミノ基の保護基としては、例えば(1)ホルミ
ル、(2)(a)ハロゲン原子（例、塩素，臭素，フッ素
等）、(b)炭素数２ないし７のアルカノイル基（例、ア
セチル，プロピオニル，イソプロピオニル，ブチリル，
イソブチリル，バレリル，イソバレリル，ピバロイル，
ヘキサノイル等）及び(c)ニトロ基等から選ばれる１な
いし３個の置換基を有していてもよい炭素数２ないし７
のアルカノイル基（例、アセチル，プロピオニル，イソ
プロピオニル，ブチリル，イソブチリル，バレリル，イ
ソバレリル，ピバロイル，ヘキサノイル等）、(3)(a)ハ
ロゲン原子（例、塩素，臭素，フッ素等）、(b)炭素数
２ないし７のアルカノイル基（例、アセチル，プロピオ
ニル，イソプロピオニル，ブチリル，イソブチリル，バ
レリル，イソバレリル，ピバロイル，ヘキサノイル等）
及び(c)ニトロ基等から選ばれる１ないし３個の置換基
を有していてもよい炭素数７ないし１１のアリールカル
ボニル基（例、ベンゾイル，ｐ−トルオイル，１−ナフ
トイル，２−ナフトイル等）、(4)(a)ハロゲン原子
（例、塩素，臭素，フッ素等）、(b)炭素数２ないし７
のアルカノイル基（例、アセチル，プロピオニル，イソ
プロピオニル，ブチリル，イソブチリル，バレリル，イ
ソバレリル，ピバロイル，ヘキサノイル等）及び(c)ニ
トロ基等から選ばれる１ないし３個の置換基を有してい
てもよい炭素数２ないし７のアルコキシカルボニル基
（例、メトキシカルボニル，エトキシカルボニル，プロ
ポキシカルボニル，イソプロポキシカルボニル，tert-
ブトキシカルボニル等）、(5)(a)ハロゲン原子（例、塩
素，臭素，フッ素等）、(b)炭素数２ないし７のアルカ
ノイル基（例、アセチル，プロピオニル，イソプロピオ
ニル，ブチリル，イソブチリル，バレリル，イソバレリ
ル，ピバロイル，ヘキサノイル等）及び(c)ニトロ基等
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい
炭素数７ないし１１のアリールオキシカルボニル基
（例、フェノキシカルボニル等）、(6)(a)ハロゲン原子
（例、塩素，臭素，フッ素等）、(b)炭素数２ないし７
のアルカノイル基（例、アセチル，プロピオニル，イソ
プロピオニル，ブチリル，イソブチリル，バレリル，イ
ソバレリル，ピバロイル，ヘキサノイル等）及び(c)ニ
トロ基等から選ばれる１ないし３個の置換基を有してい
てもよい炭素数８ないし１３のアラルキルカルボニル基
（例、ベンジルカルボニル，フェネチルカルボニル
等）、(7)(a)ハロゲン原子（例、塩素，臭素，フッ素
等）、(b)炭素数２ないし７のアルカノイル基（例、ア
セチル，プロピオニル，イソプロピオニル，ブチリル，
イソブチリル，バレリル，イソバレリル，ピバロイル，
ヘキサノイル等）及び(c)ニトロ基等から選ばれる１な
いし３個の置換基を有していてもよい炭素数８ないし１
３のアラルキルオキシカルボニル基（例、ベンジルオキ
シカルボニル，フェネチルオキシカルボニル等）、(8)
(a)ハロゲン原子（例、塩素，臭素，フッ素等）、(b)炭
素数２ないし７のアルカノイル基（例、アセチル，プロ
ピオニル，イソプロピオニル，ブチリル，イソブチリ
ル，バレリル，イソバレリル，ピバロイル，ヘキサノイ
ル等）及び(c)ニトロ基等から選ばれる１ないし３個の
置換基を有していてもよいトリチル基、（９）（ａ）ハ
ロゲン原子（例、塩素，臭素，フッ素等）、（ｂ）炭素
数２ないし７のアルカノイル基（例、アセチル，プロピ
オニル，イソプロピオニル，ブチリル，イソブチリル，
バレリル，イソバレリル，ピバロイル，ヘキサノイル
等）及び(c)ニトロ基等から選ばれる１ないし３個の置
換基を有していてもよいフタロイル基、(10)(a)ハロゲ
ン原子（例、塩素，臭素，フッ素等）、(b)炭素数２な
いし７のアルカノイル基（例、アセチル，プロピオニ
ル，イソプロピオニル，ブチリル，イソブチリル，バレ
リル，イソバレリル，ピバロイル，ヘキサノイル等）及
び(c)ニトロ基等から選ばれる１ないし３個の置換基を
有していてもよい炭素数６ないし１０のアリールスルホ
ニル基（例、フェニルスルホニル，トシル等）、(11)
(a)ハロゲン原子（例、塩素，臭素，フッ素等）、(b)炭
素数２ないし７のアルカノイル基（例、アセチル，プロ
ピオニル，イソプロピオニル，ブチリル，イソブチリ
ル，バレリル，イソバレリル，ピバロイル，ヘキサノイ
ル等）及び(c)ニトロ基等から選ばれる１ないし３個の
置換基を有していてもよい炭素数１ないし６のアルキル
スルホニル基（例、メチルスルホニル，エチルスルホニ
ル，プロピルスルホニル等）、(12)(a)ハロゲン原子
（例、塩素，臭素，フッ素等）、(b)炭素数２ないし７
のアルカノイル基（例、アセチル，プロピオニル，イソ
プロピオニル，ブチリル，イソブチリル，バレリル，イ
ソバレリル，ピバロイル，ヘキサノイル等）及び(c)ニ
トロ基等から選ばれる１ないし３個の置換基を有してい
てもよい炭素数１ないし６のアルキル基（例、メチル，
エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，イソブチ
ル，sec-ブチル，tert-ブチル，ペンチル，ヘキシル
等）、(13)(a)ハロゲン原子（例、塩素，臭素，フッ素
等）、(b)炭素数２ないし７のアルカノイル基（例、ア
セチル，プロピオニル，イソプロピオニル，ブチリル，
イソブチリル，バレリル，イソバレリル，ピバロイル，
ヘキサノイル等）及び(c)ニトロ基等から選ばれる１な
いし３個の置換基を有していてもよい炭素数１ないし６
のアミノアルキル基（例、アミノメチル，アミノエチ
ル，３−アミノプロピル，４−アミノブチル，５−アミ
ノペンチル，６−アミノヘキシル等）、(14)(a)ハロゲ
ン原子（例、塩素，臭素，フッ素等）、(b)炭素数２な
いし７のアルカノイル基（例、アセチル，プロピオニ
ル，イソプロピオニル，ブチリル，イソブチリル，バレ
リル，イソバレリル，ピバロイル，ヘキサノイル等）及
び(c)ニトロ基等から選ばれる１ないし３個の置換基を
有していてもよい炭素数７ないし１２のアラルキル基
（例、ベンジル，フェネチル等）等が挙げられる。
【００１９】一般式（Ｉ）において、Ｒ4で表されるア
ルケニル基としては、炭素数２ないし１０のアルケニル
基（例、ビニル，アリル，１−プロペニル，１−、２−
または３−ブテニル，２−メチルアリル，１−、２−、
３−または４−ペンテニル，２−または３−メチル−２
−ブテニル，１−、２−、３−、４−または５−ヘキセ
ニル，１−、２−、３−、４−、５−または６−ヘプテ
ニル，１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−
オクテニル，１−、２−、３−、４−、５−、６−、７
−または８−ノネニル，１−、２−、３−、４−、５
−、６−、７−、８−または９−デセニル等）等が用い
られる。
【００２０】一般式（Ｉ）において、Ｒ4は、好ましく
は保護されていてもよいアミノ基で置換された炭化水素
残基である。Ｒ4は、さらに好ましくは保護されていて
もよいアミノ基で置換された炭素数１ないし１５のアル
キル基（例、メチル，エチル，プロピル，イソプロピ
ル，ブチル，イソブチル，sec-ブチル，tert-ブチル，
ペンチル，イソペンチル，ネオペンチル，ヘキシル，ヘ
プチル，オクチル，ノニル，デシル，ウンデシル， ド
デシル，トリデシル，テトラデシル，ペンタデシル等）
である。
【００２１】一般式（Ｉ）における、Ｒ3とＲ4とがこれ
らが結合する窒素原子と共に形成する少なくとも２個の
ヘテロ原子を含有する複素環基としては、例えば窒素原
子以外に例えば酸素原子，硫黄原子，窒素原子などのヘ
テロ原子を１ないし４個含む５ないし８員複素環または
その縮合複素環等が用いられる。具体的には、(1)例え
ば１,３−ジアザシクロペンタン−１−イル，１−アザ
−３−オキサシクロペンタン−１−イル，１−アザ−３
−チアシクロペンタン−１−イル，ピラゾリル，ピラゾ
リジニル，３−ピラゾリン−２−イル，２−イミダゾリ
ン−１−イル，１Ｈ−または２Ｈ−１,２,３−トリアゾ
リル，１Ｈ−または４Ｈ−１,２,４−トリアゾリル，１
Ｈ−または２Ｈ−テトラゾリル等の窒素原子以外に酸素
原子，硫黄原子，窒素原子等から選ばれたヘテロ原子を
１ないし３個含む５員複素環基、(2)例えばチオモルホ
リノ，モルホリノ，ピペラジニル，４Ｈ−１,４−オキ
サジニル，４Ｈ−１,４−チアジニル等の窒素原子以外
に酸素原子，硫黄原子，窒素原子等から選ばれたヘテロ
原子を１ないし２個含む６員複素環基、(3)例えば１Ｈ
−インダゾール−１−イル，プリン−１−イル，フェノ
チアジン−10−イル，フェノオキサジン−10−イル等の
窒素原子以外に酸素原子，硫黄原子，窒素原子等から選
ばれたヘテロ原子を１ないし３個含む２環性または３環
性縮合複素環基等が用いられる。
【００２２】これらの中で、(1)例えば１,３−ジアザシ
クロペンタン−１−イル，１−アザ−３−オキサシクロ
ペンタン−１−イル，１−アザ−３−チアシクロペンタ
ン−１−イル，ピラゾリル，ピラゾリジニル，３−ピラ
ゾリン−２−イル，２−イミダゾリン−１−イル，１Ｈ
−または２Ｈ−１,２,３−トリアゾリル，１Ｈ−または
４Ｈ−１,２,４−トリアゾリル，１Ｈ−または２Ｈ−テ
トラゾリル等の窒素原子以外に酸素原子，硫黄原子，窒
素原子等から選ばれたヘテロ原子を１ないし２個含む５
員複素環基、(2)例えばチオモルホリノ，モルホリノ，
ピペラジニル，４Ｈ−１,４−オキサジニル，４Ｈ−１,
４−チアジニル等の窒素原子以外に酸素原子，硫黄原
子，窒素原子等から選ばれたヘテロ原子を１ないし２個
含む６員複素環基が好ましい。複素環基は、さらに好ま
しくは例えばチオモルホリノ，モルホリノ，ピペラジニ
ル，４Ｈ−１,４−オキサジニル，４Ｈ−１,４−チアジ
ニル等の窒素原子以外に酸素原子，硫黄原子，窒素原子
等から選ばれたヘテロ原子を１ないし２個含む６員複素
環基である。
【００２３】このような複素環基は、置換可能な位置
に、例えば(1)炭素数１ないし６のアルキル基（例、メ
チル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，イソ
ブチル，sec-ブチル，tert-ブチル，ペンチル，イソペ
ンチル，sec-ペンチル，ネオペンチル，tert-ペンチ
ル，ヘキシル等）、(2)炭素数２ないし１０のアルケニ
ル基（例、ビニル，1-メチルビニル，1-プロペニル，ア
リル，2-メチルアリル，2-ブテニル，3-ブテニル，3-オ
クテニル等）、(3)炭素数２ないし１０のアルキニル基
（例、エチニル，1-プロピニル，プロパルギル，3-ヘキ
シニル等）、(4)炭素数３ないし８のシクロアルキル基
（例、シクロプロピル，シクロブチル，シクロペンチ
ル，シクロヘキシル基等）、(5)炭素数３ないし１０の
シクロアルケニル基（例、シクロプロペニル，シクロペ
ンテニル，シクロヘキセニル基等）、(6)炭素数７ない
し１２のアラルキル基（例、ベンジル，α-メチルベン
ジル，フェネチル等）、(7)炭素数６ないし１０のアリ
ール基（例、フェニル，ナフチル等）、(8)炭素数１な
いし６のアルコキシ基（例、メトキシ，エトキシ，プロ
ポキシ，イソプロポキシ，n-ブトキシ，イソブトキシ，
sec-ブトキシ，tert-ブトキシ基等）、(9)炭素数６ない
し１０のアリールオキシ基（例、フェノキシ等）、(10)
炭素数７ないし１２のアラルキルオキシ基（例、ベンジ
ルオキシ，α-メチルベンジルオキシ，フェネチルオキ
シ等）、(11)炭素数１ないし６のアルカノイル基（例、
ホルミル，アセチル，プロピオニル，イソプロピオニ
ル，ブチリル，イソブチリル，バレリル，イソバレリ
ル，ピバロイル，ヘキサノイル等）、(12)炭素数７ない
し１１のアリールカルボニル基（例、ベンゾイル，ｐ−
トルオイル，１−ナフトイル，２−ナフトイル等）、(1
3)炭素数８ないし１３のアラルキルカルボニル基（例、
ベンジルカルボニル，α-メチルベンジルカルボニル，
フェネチルカルボニル等）、(14)炭素数１ないし６のア
ルカノイルオキシ基（例、ホルミルオキシ，アセチルオ
キシ，プロピオニルオキシ，イソプロピオニルオキシ，
ブチリルオキシ，イソブチリルオキシ，バレリルオキ
シ，イソバレリルオキシ，ピバロイルオキシ，ヘキサノ
イルオキシ等）、(15)炭素数７ないし１１のアリールカ
ルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ，ｐ−トルオ
イルオキシ，１−ナフトイルオキシ，２−ナフトイルオ
キシ等）、(16)カルボキシル基、(17)炭素数２ないし７
のアルコキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル，
エトキシカルボニル，n-プロポキシカルボニル，イソプ
ロポキシカルボニル，n-ブトキシカルボニル，イソブト
キシカルボニル，tert-ブトキシカルボニル基等）、(1
8)炭素数８ないし１３のアラルキルオキシカルボニル基
（例、ベンジルオキシカルボニル，フェネチルオキシカ
ルボニル等）、(19)炭素数７ないし１１のアリールオキ
シカルボニル基（例、フェノキシカルボニル等）、(20)
カルバモイル基、(21)Ｎ−モノ−Ｃ1-4アルキルカルバ
モイル基（例、N-メチルカルバモイル，N-エチルカルバ
モイル，N-プロピルカルバモイル，N-イソプロピルカル
バモイル，N-ブチルカルバモイル等）、(22)Ｎ，Ｎ−ジ
−Ｃ1-4アルキルカルバモイル基（例、N,N-ジメチルカ
ルバモイル，N,N-ジエチルカルバモイル，N,N-ジプロピ
ルカルバモイル，N,N-ジブチルカルバモイル等）、(23)
環状アミノカルボニル基（例、1-アジリジニルカルボニ
ル，1-アゼチジニルカルボニル，1-ピロリジニルカルボ
ニル，1-ピペリジニルカルボニル，N-メチルピペラジニ
ルカルボニル，モルホリノカルボニル基等）、(24)ハロ
ゲン原子（例、フッ素，塩素，臭素，ヨウ素等）、(25)
モノ−，ジ−またはトリ−ハロゲノ−Ｃ1-4アルキル基
（例、クロロメチル，ジクロロメチル，トリフルオロメ
チル，トリフルオロエチル等）、(26)オキソ基、(27)チ
オキソ基、(28)アミジノ基、(29)イミノ基、(30)アミノ
基、(31)モノ−Ｃ1-4アルキルアミノ基（例、メチルア
ミノ，エチルアミノ，プロピルアミノ，イソプロピルア
ミノ，ブチルアミノ等）、(32)ジ−Ｃ1-4アルキルアミ
ノ基（例、ジメチルアミノ，ジエチルアミノ，ジプロピ
ルアミノ，ジイソプロピルアミノ，ジブチルアミノ
等）、(33)炭素原子と１個の窒素原子以外に酸素原子，
硫黄原子，窒素原子等から選ばれたヘテロ原子を１ない
し３個含んでいてもよい３ないし６員の環状アミノ基
（例、アジリジニル，アゼチジニル，ピロリジニル，ピ
ロリニル，ピロリル，イミダゾリル，ビラゾリル，イミ
ダゾリジニル，ピペリジノ，モルホリノ，ジヒドロピリ
ジル，ピリジル，N-メチルピペラジニル，N-エチルピペ
ラジニル基等）、(34)炭素原子１ないし６のアルカノイ
ルアミノ基（例、ホルミルアミノ，アセチルアミノ，ト
リフルオロアセチルアミノ，プロピオニルアミノ，ブチ
リルアミノ，イソブチリルアミノ等）、(35)炭素数７な
いし１１のアリールカルボニルアミノ基（例、ベンゾイ
ルアミノ，ｐ−トルオイルアミノ，１−ナフトイルアミ
ノ，２−ナフトイルアミノ等）、(36)炭素数２ないし７
のアルコキシカルボニルアミノ基（例、メトキシカルボ
ニルアミノ，エトキシカルボニルアミノ，tert-ブトキ
シカルボニルアミノ等）、(37)炭素数８ないし１３のア
ラルキルオキシカルボニルアミノ基（例、ベンジルオキ
シカルボニルアミノ，フェネチルオキシカルボニルアミ
ノ等）、(38)炭素数１ないし６のアルキルスルホニルア
ミノ基（例、メチルスルホニルアミノ，エチルスルホニ
ルアミノ，プロピルスルホニルアミノ等）、(39)炭素数
６ないし１２のアリールスルホニルアミノ基（例、フェ
ニルスルホニルアミノ，トシルアミノ等）、(40)カルバ
モイルアミノ基、(41)Ｎ−Ｃ1-4アルキルカルバモイル
アミノ基（例、N-メチルカルバモイルアミノ，N-エチル
カルバモイルアミノ，N-プロピルカルバモイルアミノ，
N-イソプロピルカルバモイルアミノ，N-ブチルカルバモ
イルアミノ等）、(42)Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ1-4アルキルカル
バモイルアミノ基（例、N,N-ジメチルカルバモイルアミ
ノ，N,N-ジエチルカルバモイルアミノ，N,N-ジプロピル
カルバモイルアミノ，N,N-ジブチルカルバモイルアミノ
等）、(43)炭素数１ないし３のアルキレンジオキシ基
（例、メチレンジオキシ，エチレンジオキシ基等）、(4
4)-Ｂ(ＯＨ)2、(45)ヒドロキシ基、(46)エポキシ基（−
Ｏ−）、(47)ニトロ基、(48)シアノ基、(49)メルカプト
基、(50)スルホ基、(51)スルフィノ基、(52)ホスホノ
基、(53)スルファモイル基、(54)炭素数１ないし６のモ
ノアルキルスルファモイル基（例、N-メチルスルファモ
イル，N-エチルスルファモイル，N-プロピルスルファモ
イル，N-イソプロピルスルファモイル，N-ブチルスルフ
ァモイル等）、(55)ジ−Ｃ1-4アルキルスルファモイル
基（例、N,N-ジメチルスルファモイル，N,N-ジエチルス
ルファモイル，N,N-ジプロピルスルファモイル，N,N-ジ
ブチルスルファモイル等）、(56)炭素数１ないし６のア
ルキルチオ基（例、メチルチオ，エチルチオ，プロピル
チオ，イソプロピルチオ，n-ブチルチオ，sec-ブチルチ
オ，tert-ブチルチオ等）、(57)炭素数６ないし１０の
アリールチオ基（例、フェニルチオ，ナフチルチオ
等）、(58)炭素数１ないし６のアルキルスルフィニル基
（例、メチルスルフィニル，エチルスルフィニル，プロ
ピルスルフィニル，ブチルスルフィニル等）、(59)炭素
数６ないし１０のアリールスルフィニル基（例、フェニ
ルスルフィニル等）、(60)炭素数１ないし６のアルキル
スルホニル基（例、メチルスルホニル，エチルスルホニ
ル，プロピルスルホニル，ブチルスルホニル等）、及び
(61)炭素数６ないし１０のアリールスルホニル基（例、
フェニルスルホニル，トシル等）から選ばれた１ないし
５個の置換基を有していてもよい。
【００２４】一般式（Ｉ）において、Ｒ3およびＲ4は、
これらが結合する窒素原子と共に形成する少なくとも２
個のヘテロ原子を含有する複素環基であることが好まし
い。該複素環基は、好ましくは例えばチオモルホリノ，
モルホリノ，ピペラジニル，４Ｈ−１,４−オキサジニ
ル，４Ｈ−１,４−チアジニル等の窒素原子以外に酸素
原子，硫黄原子，窒素原子等から選ばれたヘテロ原子を
１ないし２個含む６員複素環基である。
【００２５】化合物（Ｉ）またはその塩の好ましい例と
しては、例えばN-{N-[(2S,3S)-3-トランス-カルボキシ
オキシラン-2-カルボニル]-L-フェニルアラニル}-1,4-
ジアミノブタン，N-{N-[(2S,3S)-3-トランス-エトキシ
カルボニルオキシラン-2-カルボニル]-L-フェニルアラ
ニル}-1,4-ジアミノブタン，N-{N-[(2S,3S)-3-トランス
-エトキシカルボニルオキシラン-2-カルボニル]-L-フェ
ニルアラニル}モルホリン，N-{N-[(2S,3S)-3-トランス-
カルボキシオキシラン-2-カルボニル]-L-フェニルアラ
ニル}モルホリン，N-{N-[(2S,3S)-3-トランス-エトキシ
カルボニルオキシラン-2-カルボニル]-L-チロシル}モル
ホリン，N-{N-[(2S,3S)-3-トランス-カルボキシオキシ
ラン-2-カルボニル]-L-チロシル}モルホリン，N-{N-[(2
S,3S)-3-トランス-エトキシカルボニルオキシラン-2-カ
ルボニル]-3-(2-ナフチル)-L-アラニル}モルホリン，N-
{N-[(2S,3S)-3-トランス-カルボキシオキシラン-2-カル
ボニル]-3-(2-ナフチル)-L-アラニル}モルホリンまたは
それらの塩等が挙げられる。
【００２６】一般式（XI）において、Ｒ11で表されるエ
ステル化またはアミド化されていていもよいカルボキシ
ル基は、前記した一般式（Ｉ）におけるＲ1と同様のも
のが用いられる。一般式（XI）において、Ｒ12で表され
る多環式芳香環基は、好ましくは炭素数８ないし１８の
多環式芳香環基である。具体的には、例えば１−，２−
または３−ペンタレニル、１−または２−ナフチル、１
−，２−，４−，５−または６−アズレニル、キノリ
ル、イソキノリル、インドリル等の炭素数８ないし１２
の２環性芳香環基、例えば１−，２−または９−アント
リル、１−，２−，３−，４−または９−フェナントリ
ル等の炭素数１２ないし１８の３環性芳香環基等が用い
られる。多環式芳香環基は、さらに好ましくは例えば１
−，２−または３−ペンタレニル、１−または２−ナフ
チル、１−，２−，４−，５−または６−アズレニル、
キノリル、イソキノリル、インドリル等の炭素数８ない
し１２の２環性芳香環基である。このような多環式芳香
環基は、置換可能な位置に、１ないし５個の置換基を有
していてもよい。ここにおいて、置換基は、前記した一
般式（Ｉ）における、Ｒ2で表される環式基において定
義した置換基と同様のものが用いられる。一般式（XI）
において、Ｒ13およびＲ14で表されるアルキル基として
は、例えば炭素数１ないし１５のアルキル基（例、メチ
ル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，イソブ
チル，sec-ブチル，tert-ブチル，ペンチル，イソペン
チル，ヘキシル，ヘプチル，オクチル，ノニル，デシ
ル，ウンデシル，ドデシル，トリデシル，テトラデシ
ル，ペンタデシル等）が用いられる。
【００２７】化合物（XI）またはその塩の好ましい例と
しては、例えばN-{N-[(2S,3S)-3-トランス-エトキシカ
ルボニルオキシラン-2-カルボニル]-3-(2-ナフチル)-L-
アラニル}-1-アミノ-3-メチルブタン，N-{N-[(2S,3S)-3
-トランス-カルボキシオキシラン-2-カルボニル]-3-(2-
ナフチル)-L-アラニル}-1-アミノ-3-メチルブタンまた
はそれらの塩等が挙げられる。
【００２８】一般式（XXI）において、Ｒ21で表される
エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシ
ル基は、前記した一般式（Ｉ）におけるＲ1と同様のも
のが用いられる。上記一般式（XXI）において、Ｒ22で
表されるアルキル基としては、例えばメチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブ
チル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペ
ンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシ
ル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシ
ル、ペンタデシル等の炭素数１ないし１５のアルキル基
等が用いられる。これらの中で、炭素数２ないし１０の
アルキル基が好ましい。特に好ましくは炭素数３ないし
５のアルキル基である。
【００２９】上記一般式（XXI）において、Ｒ23および
Ｒ24で表わされる保護されていてもよいアミノ基で置換
されたアルキル基におけるアミノ基の保護基としては、
例えば(1)ホルミル、(2)(a)ハロゲン原子（例、塩素，
臭素，フッ素等）、(b)炭素数２ないし７ のアルカノイ
ル（例、アセチル，プロピオニル，ブチリル，バレリル
等）及び(c)ニトロ基等から選ばれる１ないし３個の置
換基を有していてもよい例えばアセチル，プロピオニ
ル，ブチリル，バレリル等の炭素数２ないし７のアルカ
ノイル、(3)(a)ハロゲン原子（例、塩素，臭素，フッ素
等）、(b)炭素数２ないし７のアルカノイル（例、アセ
チル，プロピオニル，ブチリル，バレリル等）及び(c)
ニトロ基等から選ばれる１ないし３個の置換基を有して
いてもよい例えばフェニルカルボニル等の炭素数７ない
し１１のアリールカルボニル基、(4)(a)ハロゲン原子
（例、塩素，臭素，フッ素等）、(b)炭素数２ないし７
のアルカノイル（例、アセチル，プロピオニル，ブチリ
ル，バレリル等）及び(c)ニトロ基等から選ばれる１な
いし３個の置換基を有していてもよい例えばメトキシカ
ルボニル，エトキシカルボニル等の炭素数１ないし６の
アルコキシカルボニル基、(5)(a)ハロゲン原子（例、塩
素，臭素，フッ素等）、(b)炭素数２ないし７のアルカ
ノイル（例、アセチル，プロピオニル，ブチリル，バレ
リル等）及び(c)ニトロ基等から選ばれる１ないし３個
の置換基を有していてもよい例えばフェニルオキシカル
ボニル等の炭素数７ないし１１のアリールオキシカルボ
ニル基、(6)(a)ハロゲン原子（例、塩素，臭素，フッ素
等）、(b)炭素数２ないし７のアルカノイル（例、アセ
チル，プロピオニル，ブチリル，バレリル等）及び(c)
ニトロ基等から選ばれる１ないし３個の置換基を有して
いてもよい例えばベンジルカルボニル，フェネチルカル
ボニル等の炭素数８ないし１３のアラルキルカルボニル
基、(7)(a)ハロゲン原子（例、塩素，臭素，フッ素
等）、(b)炭素数２ないし７のアルカノイル（例、アセ
チル，プロピオニル，ブチリル，バレリル等）及び(c)
ニトロ基等から選ばれる１ないし３個の置換基を有して
いてもよい例えばベンジルオキシカルボニル，フェネチ
ルオキシカルボニル等の炭素数８ないし１３のアラルキ
ルオキシカルボニル基、(8)(a)ハロゲン原子（例、塩
素，臭素，フッ素等）、(b)炭素数２ないし７のアルカ
ノイル（例、アセチル，プロピオニル，ブチリル，バレ
リル等）及び(c)ニトロ基等から選ばれる１ないし３個
の置換基を有していてもよいトリチル基、(9)(a)ハロゲ
ン原子（例、塩素，臭素，フッ素等）、(b)炭素数２な
いし７のアルカノイル（例、アセチル，プロピオニル，
ブチリル，バレリル等）及び(c)ニトロ基等から選ばれ
る１ないし３個の置換基を有していてもよいフタロイル
基、(10)(a)ハロゲン原子（例、塩素，臭素，フッ素
等）、(b)炭素数２ないし７のアルカノイル（例、アセ
チル，プロピオニル，ブチリル，バレリル等）、(c)ニ
トロ基及び(d)炭素数１ないし６のアルキル（例、メチ
ル，エチル，ブチル等）等から選ばれる１ないし３個の
置換基を有していてもよい例えばフェニルスルホニル等
の炭素数６ないし１０のアリールスルホニル基等が挙げ
られる。
【００３０】Ｒ23およびＲ24は、好ましくはハロゲン原
子（例、塩素，臭素，フッ素等）、炭素数２ないし７の
アルカノイル（例、アセチル，プロピオニル，ブチリ
ル，バレリル等）及びニトロ基等から選ばれる１ないし
３個の置換基を有していてもよい例えばベンジルオキシ
カルボニル、フェネチルオキシカルボニル等の炭素数８
ないし１３のアラルキルオキシカルボニル基で保護され
ていてもよいアミノ基で置換されたアルキル基である。
Ｒ23およびＲ24は、さらに好ましくはアミノアルキル基
である。このようなアルキル基としては、例えばメチ
ル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，イソブ
チル，sec-ブチル，tert-ブチル，ペンチル，イソペン
チル，ネオペンチル，ヘキシル，ヘプチル，オクチル，
ノニル，デシル，ウンデシル，ドデシル，トリデシル，
テトラデシル，ペンタデシル等の炭素数１ないし１５の
アルキル基等が用いられる。これらの中で、炭素数１な
いし１０のアルキル基が好ましい。さらに炭素数１ない
し６のアルキル基が特に好ましい。
【００３１】本発明の化合物ＴＡＮ−１７５６Ａ、Ｂ、
Ｃおよび／またはＤを生産する微生物としてはケトミウ
ム属に属し、ＴＡＮ−１７５６Ａ、Ｂ、Ｃおよび／また
はＤを生産する能力を有する微生物であればいずれのも
のでもよい。その例としては、大阪府の土壌から新たに
分離された糸状菌の一菌株ＦＬ−４１９２７株があげら
れる。本菌株は以下の性質を示す。 a）形態的特徴 本菌株ＦＬ−４１９２７は麦芽エキス寒天培地、バレイ
ショ・ブドウ糖寒天培地やオートミール寒天培地等で良
好に生育し、子のう殻を形成する。子のう殻は表在性、
暗オリーブ褐色、亜球形から卵形で頂端に孔口を持ち、
６５−７５μｍ×９５−１０５μｍの大きさを有してい
る。子のう殻にはオリーブ褐色の頂毛が多数密生し、か
らまった塊状となる。頂毛は隔壁を有しており、幅２.
５−３.０μｍで、基部より波形に曲折、或はゆるくコ
イル状に巻き分岐しない。淡オリーブ褐色の側毛は、直
生或はわずかに波形で子のう殻上部では頂毛と一体とな
る。子のうはこん棒形で８個の胞子を有している。子の
う胞子（７−９μｍ×１０−１２μｍ）はオリーブ褐
色、レモン形で両端はややとがっている。
【００３２】b）寒天培地上の性状 （１）麦芽エキス寒天培地：２４℃での生育は良好で、
２週間後のコロニーの直径は７８−８３ｍｍに達する。
表面は薄い羊毛状の菌糸体よりなり、中央部に黒灰色の
斑点が塊になり、中間部から周辺部にかけては放射状に
薄く拡がっている。外縁は規則正しく縁取られている。
気生菌糸の発達は良好で、１０日目頃から黒色の子のう
果を形成し２週間後には中央部に塊となる。中央部から
中間部にかけて黒灰色から灰白色を呈し、周辺部はクリ
ーム色を呈する。裏面の中央部から中間部にかけては、
淡黒灰色から淡灰色を呈し、周辺部は象牙色を呈する。
可溶性色素の生成は認められない。 （２）バレイショ・ブドウ糖寒天培地：２４℃での生育
は良好で、２週間後のコロニーの直径は５５−６０ｍｍ
に達する。表面はやや盛り上がった羊毛状の菌糸体より
なり、中央部はくぼんでいて、中間部から周辺部にかけ
ては放射状に薄く拡がっている。外縁は規則正しく縁取
られている。気生菌糸の発達は非常によく、１０日目頃
から黒色の子のう果を形成し、２週間後にはコロニー全
体に拡がる。中央部は暗黒灰色、中間部は淡黒灰色、周
辺部は淡灰色を呈する。裏面の中央部から中間部にかけ
ては、淡黒灰色から淡灰色を呈し、周辺部は象牙色を呈
する。可溶性色素の生成は認められない。
【００３３】（３）ツァペック寒天培地：２４℃での生
育は遅く貧弱で、２週間後のコロニーの直径は４０−５
０ｍｍである。表面は平坦で薄い羊毛状の菌糸体よりな
り、外縁は不規則で波状に縁取られている。気生菌糸の
発達は悪く、子のう果の形成は認められない。全体に白
色ないし黄白色を呈する。裏面は淡黄褐色ないし黄褐色
を呈する。可溶性色素の生成は認められない。 c）生理学的性状 本菌株の生育条件をバレイショ・ブドウ糖寒天培地で調
べた。生育温度範囲は１０−３６℃で、至適温度は１８
−２８℃であった。 またｐＨ４−ｐＨ１２のいずれで
も生育は良好であった。以上の結果、主に形態的特徴を
基にして、かびの分離・培養と同定（D. Malloch著、宇
田川俊一訳、１９８３年、医歯薬出版株式会社）及び菌
類図鑑（上）（宇田川俊一・椿啓介ら著、１９７８年、
講談社サイエンティフィック）さらにジ・アスコマイセ
ーテ・ジーナス・ケトミウム（The Ascomycete Genus C
haetomium）、ジェイ・エー・フォン・アルクス／ジェ
イ・グアロ／エム・ジェイ・フィグレアス（J. A. von
Arx／J. Guarro／M. J. Figueras）著、１９８６年、ジ
ェイ・クラマー（J. Cramer）出版を参照して、本菌株
をケトミウム・グロボサム（Chaetomium globosum）Ｆ
Ｌ−４１９２７株と同定した。本菌株は、平成５年８月
１７日に財団法人発酵研究所（ＩＦＯ）に受託番号ＩＦ
Ｏ ３２５８０として、また平成５年１０月１８日に通
商産業省工業技術院生命工学工業技術研究所（ＮＩＢ
Ｈ）に受託番号ＦＥＲＭ ＢＰ−４４４３としてそれぞ
れ寄託されている。
【００３４】本発明の製造法に使用されるＴＡＮ−１８
５４Ａおよび／またはＢを生産する微生物としてはトリ
ポクラディウム属に属し、ＴＡＮ−１８５４Ａおよび／
またはＢを生産する能力を有する微生物であればいずれ
のものでもよい。その例としては、奈良県の土壌から新
たに分離された糸状菌の一菌株ＦＬ−４３９７４株があ
げられる。本菌株は以下の性質を示す。 a）形態的特徴 本菌株ＦＬ−４３９７４は麦芽エキス寒天培地、バレイ
ショ・ブドウ糖寒天培地やオートミール寒天培地等で良
好に生育し、分生子も豊富に形成する。菌糸は隔壁を有
しており、気生菌糸から分生子柄が不規則に分岐してい
る。フィアライド（０.３〜１.６μｍ×５.０〜８.０μ
ｍ）は瓶型で先端は細まり、単生、時に２〜３個が輪生
する。分生子は連鎖せず、円筒形で２.１〜２.３μｍ×
２.６〜２.８μｍの大きさを有し、その表面は平滑であ
り、フィアライドの先端に分生子塊を形成する。 b）寒天培地上の性状 （１）麦芽エキス寒天培地：２４℃での生育は中程度
で、コロニーの拡がりは遅く極限的で、２週間後のコロ
ニーの直径は３５ｍｍであった。表面の中央部は盛り上
がった羊毛状の菌糸体よりなり、外縁は規則正しく縁取
られている。中央部は白色からクリーム色、中間部及び
外周部は白色を呈し、裏面は淡黄色を呈する。可溶性色
素の生成は認められない。
【００３５】（２）バレイショ・ブドウ糖寒天培地：２
４℃での生育は中程度で、コロニーの拡がりは極限的
で、２週間後のコロニーの直径は３５〜３７ｍｍであっ
た。表面はやや盛り上がった羊毛状の菌糸体よりなり、
外縁は規則正しく縁取られている。中央部から周辺部に
かけては淡灰白色から淡灰黄色、裏面は淡黄褐色を呈す
る。可溶性色素の生成は認められない。 （３）ツァペック寒天培地：２４℃での生育は貧弱で、
２週間後のコロニーの直径は２５ｍｍであった。表面は
平坦で、羊毛状の菌糸体が中央部から周辺部にかけて疎
らに形成され、外縁はやや不規則に縁取られている。中
央部から周辺部にかけては淡灰白色を呈し、裏面は中央
部から周辺部にかけて象牙色からクリーム色を呈する。
可溶性色素の生成は認められない。 c）生理学的性状 本菌株の生育条件をバレイショ・ブドウ糖寒天培地で調
べた。生育温度範囲は６〜３３℃で、至適温度は１８〜
２４℃であった。またｐＨ３〜ｐＨ１２のいずれでも良
好に生育した。以上の諸性質を基に、ジェイ・エー・フ
ォン・アルクス（J. A. von Arx）著「ザ・ジェネラ・
オブ・ファンジャイ・スポルレイティング・イン・ピュ
ア・カルチャー（The Genera of Fungi Sporulating in
Pure Culture）」〔1981年、ジェイ・クラマー（J. Cr
amer）社〕及びカナデアン・ジャーナル・オブ・ボトニ
ー（Canadian Journal of Botany）６１巻、１３３１頁
（１９８３年）ジェイ・ビセット（J. Bissett）; ノー
ツ・オン・トリポクラディウム・アンド・リレーテド・
ジェネラ（Notes on Tolypocladium and Related Gener
a）を参照して、本菌株をトリポクラディウム・シリン
ドロスポラム（Tolypocladium cylindrosporum）ＦＬ−
４３９７４株と同定した。
【００３６】本菌株は、平成５年８月１７日に財団法人
発酵研究所（ＩＦＯ）に受託番号ＩＦＯ ３２５８２と
して、また平成５年１０月１８日に通商産業省工業技術
院生命工学工業技術研究所（ＮＩＢＨ）に受託番号ＦＥ
ＲＭ ＢＰ−４４４５としてそれぞれ寄託されている。
ケトミウム属に属するＴＡＮ−１７５６Ａ、Ｂ、Ｃおよ
び／またはＤ生産菌およびトリポクラディウム属に属す
るＴＡＮ−１８５４Ａおよび／またはＢ生産菌は、他の
糸状菌の場合と同様に、たとえば紫外線、放射線などの
照射、単細胞分離、種々の変異処理、その他の手段で変
異させることができ、このような変異株あるいは自然に
得られる突然変異株であっても、上記した分類学的性状
との比較において実質的に別種とするに足らず、しかも
当該化合物を生産する性質を有するものは、すべて本発
明方法に利用し得る。
【００３７】ＴＡＮ−１７５６Ａ、Ｂ、Ｃおよび／また
はＤ生産菌およびＴＡＮ−１８５４Ａおよび／またはＢ
生産菌の培養に用いられる培地は、該菌が利用し得る栄
養源を含むものなら、液状のものでも固状のものでもよ
いが、大量に処理するときは液体培地を用いるのがより
適当である。培地には、当該生産菌が同化し得る炭素
源、窒素源、無機物質、微量栄養源が適宜配合される。
炭素源としては、たとえばグルコース、ラクトース、シ
ュークロース、マルトース、デキストリン、スターチ、
グリセリン、マンニトール、ソルビトール、油脂類
（例、大豆油、ラード油、チキン油など）、ｎ−パラフ
ィンその他が、窒素源としては、たとえば肉エキス、酵
母エキス、乾燥酵母、大豆粉、コーン・スティープ・リ
カー、ペプトン、綿実粉、廃糖蜜、尿素、アンモニウム
塩類（例、硫酸アンモニウム、塩化アンモニウム、硝酸
アンモニウム、酢酸アンモニウムなど）その他が用いら
れる。更に、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグ
ネシウム、鉄、マンガン、亜鉛、コバルト、ニッケルな
どの塩類、リン酸、ホウ酸などの塩類や酢酸、プロピオ
ン酸などの有機酸の塩類が適宜用いられる。その他、ア
ミノ酸類（例、グルタミン酸、アスパラギン酸、アラニ
ン、リジン、メチオニン、プロリンなど）、ペプチド類
（例、ジペプチド、トリペプチドなど）、ビタミン類
（例、Ｂ1、Ｂ2、ニコチン酸、Ｂ12，Ｃなど）、核酸類
（例、プリン、ピリジン、その誘導体など）等を含有さ
せてもよい。もちろん、培地のpＨを調節する目的で無
機または有機の酸またはアルカリ類、緩衝剤などを加
え、あるいは消泡の目的で油脂類、界面活性剤等の適量
を添加して差し支えない。液体培養に際しては、培地の
pＨは中性付近、特にpＨ５.５〜８が好ましい。
【００３８】培養温度は約２４℃〜３０℃が好ましい。
培養時間は４８時間〜１６８時間が好ましい。培養物か
ら目的とする化合物ＴＡＮ−１７５６Ａ、Ｂ、Ｃおよび
／またはＤ，ＴＡＮ−１８５４Ａおよび／またはＢを採
取するには微生物の生産する代謝物をその微生物培養物
から採取するのに通常使用される分離手段が適宜利用さ
れる。例えばＴＡＮ−１７５６Ａ、Ｂ、ＣおよびＤ，Ｔ
ＡＮ−１８５４ＡおよびＢは水溶性両性物質の性質を示
し、主として培養濾液中に含まれるので、まず培養液に
ろ過補助剤を加えてろ過、あるいは遠心分離によって菌
体を除去し、得られた培養濾液を適宜担体に接触させて
濾液中の有効成分を吸着させ、ついで適宜の溶媒で有効
物質を脱着させ、分別採取する手段が有利に利用され
る。クロマトグラフィーの担体としては活性炭、シリカ
ゲル，微結晶セルロース，吸着性樹脂など化合物の吸着
性の差を利用するもの、またはイオン交換樹脂，イオン
交換セルロース，イオン交換セファデックスなど化合物
の官能基の差を利用するもの、あるいは分子ふるい性担
体類など化合物の分子量の差を利用するもの等が有利に
用いられる。これら担体から目的とする化合物を溶出す
るためには担体の種類、性質によって組み合わせが異な
るが、例えば水と混和し得る有機溶媒（例、メタノー
ル，エタノール，アセトン，アセトニトリル等）と水，
希アルカリ（例、水酸化ナトリウム，水酸化カリウム，
炭酸水素ナトリウム等）水，希酸（例、塩酸，酢酸，ギ
酸，リン酸等）水，緩衝液（例、酢酸緩衝液，リン酸緩
衝液等），食塩水などとの適宜の割合の混合溶媒が用い
られる。
【００３９】さらに詳しくは、担体として陽イオン交換
樹脂、例えばアンバ−ライトＩＲ−１２０，ＩＲＣ−５
０（ローム・アンド・ハース社製，米国），ダウエック
ス５０Ｗ（ダウ・ケミカル社製，米国），ダイヤイオン
ＳＫ１Ａ（三菱化成社製）または陰イオン交換樹脂、例
えばアンバーライトＩＲＡ−４０２，ＩＲＡ−６８（ロ
ーム・アンド・ハース社製，米国），ダウエックス１
（ダウ・ケミカル社製，米国），ダイヤイオンＳＡ１０
Ｂ，ＰＡ−４０４，ＷＡ−３０（三菱化成社製）などを
用いると濾液中の本化合物が吸着され、塩類，アルカリ
あるいは酸含有の水溶液あるいは緩衝液などで溶出され
る。また、イオン交換分子ふるい性樹脂、例えばＱＡＥ
またはＣＭ−セファデックス（ファルマシア社製，スウ
ェーデン）などの担体に本化合物を吸着せしめ、塩類，
アルカリあるいは酸含有の水溶液あるいは緩衝液などに
よって溶出させることができる。これらの溶出液中の塩
類、着色物質などを取り除くためにはクロマト用活性炭
（武田薬品工業社製），吸着性樹脂、例えばダイヤイオ
ンＨＰ−２０またはＳＰ−２０７（三菱化成社製），ア
ンバーライトＸＡＤ−ＩまたはII（ローム・アンド・ハ
ース社製，米国），分子ふるい性樹脂、例えばセファデ
ックスＬＨ−２０（ファルマシア社製，スウェーデン）
あるいは微結晶セルロース、例えばアビセル（旭化成社
製）またはフナセル（フナコシ株式会社製）などが有利
に用いられる。
【００４０】さらに、化合物を最終的に精製する場合に
分取用高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法も有
利に用いられる。この方法を適用する場合、担体として
はオクタデシルシラン（ＯＤＳ）系、アミノプロピルシ
ラン系、ポリアミン系およびシリカゲル系のものが有利
に用いられる。例えばＯＤＳの場合、ＹＭＣゲル（山村
化学研究所製）あるいはＴＳＫゲル（東洋曹達工業社
製）などが用いられ、移動相としてはメタノールあるい
はアセトニトリルと水あるいは塩類含有水溶液の混合溶
液が有利に用いられる。ＴＡＮ−１７５６Ａ、Ｂ、Ｃお
よびＤ，ＴＡＮ−１８５４ＡおよびＢは両性物質なの
で、自体公知の方法によりナトリウム塩，カリウム塩な
どのアルカリ金属塩、カルシウム塩，マグネシウム塩な
どのアルカリ土類金属塩などの塩や、酸付加塩、とりわ
け薬理学的に許容される酸付加塩としても得ることがで
き、たとえば、無機酸（例、塩酸，硫酸，リン酸）ある
いは有機酸（例、酢酸，プロピオン酸，クエン酸，酒石
酸，リンゴ酸，蓚酸，メタンスルホン酸，オクタンスル
ホン酸）などの塩があげられる。
【００４１】本発明のＴＡＮ−１８０３を生産する微生
物としてはトリコデルマ属に属し、ＴＡＮ−１８０３を
生産する能力を有する微生物であればいずれのものでも
よい。その具体例として、例えばインドの土壌から新た
に分離された糸状菌の一菌株ＦＬ−４２５４７株があげ
られる。
【００４２】本菌株は以下の性質を示す。 a）形態的特徴 本菌株ＦＬ−４２５４７は麦芽エキス寒天培地、バレイ
ショ・ブドウ糖寒天培地やオートミール寒天培地等で良
好に生育し、分生子も豊富に形成する。菌糸は隔壁を有
しており、気生菌糸から長い分生子柄が直立あるいは不
規則な向きに、単生あるいは輪生し、不稔菌糸を欠く。
フィアライド（２.５〜３.０μｍｘ５.０〜６.０μｍ）
は、瓶型で３〜５個が輪生する。分生子は連鎖せず、倒
卵形、下端裁断状で２.１〜２.３μｍｘ２.６〜２.８μ
ｍの大きさを有し、その表面は平滑である。 b）寒天培地上の性状 （１）麦芽エキス寒天培地：２４℃での生育は良好で、
２週間後のコロニーの直径は９０ｍｍ以上に達する。表
面は平坦で、薄い羊毛状の気生菌糸を生じる。外縁は規
則正しく縁取られている。分生子の形成は良好で輪状に
拡がり輪紋状となり、分生子の形成にしたがって暗緑色
から暗青緑色となる。裏面の中央部から周辺部にかけて
淡黄緑色から淡黄灰色を呈する。可溶性色素の生成は認
められない。 （２）バレイショ・ブドウ糖寒天培地：２４℃での生育
は良好で、２週間後のコロニーの直径は９０ｍｍ以上に
達する。表面は平坦で、羊毛状の気生菌糸を生じる。外
縁は規則正しく縁取られている。分生子の形成は良好で
輪状に拡がり輪紋状となり、分生子の形成にしたがって
淡緑色から暗緑色となる。裏面の中央部から周辺部にか
けて淡黄緑色から淡黄灰色を呈する。可溶性色素の生成
は認められない。
【００４３】（３）ツァペック寒天培地：２４℃での生
育は良好で、２週間後のコロニーの直径は９０ｍｍ以上
に達する。外縁は規則正しく縁取られている。気生菌糸
は放射状に薄く拡がり、分生子の形成は中程度である。
中央部から周辺部にかけて灰白色ないし灰色を呈する。
裏面は淡灰色ないし象牙色を呈する。可溶性色素の生成
は認められない。 c）生理学的性状 本菌株の生育条件をバレイショ・ブドウ糖寒天培地で調
べた。生育温度範囲は１２〜３６℃で、至適温度は１９
〜２３℃であった。またｐＨ３〜ｐＨ１２のいずれでも
生育はするが、ｐＨ９以上での生育は貧弱であった。
【００４４】以上の諸性質を基に、「かびの分離・培養
と同定」〔デー・マローチ（D. Malloch）著、宇田川俊
一訳、１９８３年、医歯薬出版株式会社〕及びエム・エ
ー・リファイ(M. A. Rifai)著「ア・リビジョン・オブ
・ザ・ジーナス・トリコデルマ(A Revision of the Gen
us Trichoderma)」〔１９８６年、コモヌエルス・マイ
コロジカル・インスティチュート・キュー・サレイ・イ
ングランド(Commonwealth Mycological Institute Kew,
Surrey, England）〕を参照して、本菌株をトリコデル
マ・オーレオビリデ（Trichoderma aureoviride）ＦＬ
−４２５４７株と同定した。本菌株は、平成５年８月１
７日に財団法人発酵研究所（ＩＦＯ）に受託番号ＩＦＯ
３２５８１として、また平成５年１０月１８日に通商
産業省工業技術院生命工学工業技術研究所（ＮＩＢＨ）
に受託番号ＦＥＲＭ ＢＰ−４４４４としてそれぞれ寄
託されている。本発明の化合物ＴＡＮ−１８６８を生産
する微生物としてはアスペルギルス属に属し、ＴＡＮ−
１８６８を生産する能力を有する微生物であればいずれ
のものでもよい。その具体例として、例えば大阪府の土
壌から新たに分離された糸状菌の一菌株ＦＬー４７９５
８株があげられる。
【００４５】本菌株は以下の性質を示す。 a）形態的特徴 本菌株ＦＬ−４７９５８は麦芽エキス寒天培地、バレイ
ショ・ブドウ糖寒天培地やオートミール寒天培地等で良
好に生育する。菌糸は隔壁を有しており、分生子柄が気
生菌糸上に形成される。分生子柄はやや湾曲しており、
８０〜１６０μｍの長さを示し、表面は平滑である。先
端は肥大して頂のうとなる。頂のうは、直径１５〜２０
μｍの半球形で、上部１／２よりメトレを生じる。メト
レは３.５〜４.５ｘ１.５〜２.０μｍの円筒形で、その
上に瓶型で表面は滑面のフィアライド（５〜６μｍｘ
１.０〜２.０μｍ）が２〜４本束生する。分生子（２.
０〜２.５μｍｘ１.０〜２.０μｍ）は球形から亜球形
で連鎖し、その表面は平滑である。 b）寒天培地上の性状 （１）麦芽エキス寒天培地：２４℃での生育は中程度
で、コロニーの拡がりは極限的で、２週間後のコロニー
の直径は３５ｍｍであった。表面は平坦で、中央部が幾
分盛り上がったビロード状の菌糸体よりなり、外縁は規
則正しく縁取られている。気生菌糸の発達は良好である
が、分生子の形成は悪い。中央部から周辺部にかけては
淡灰白色ないし淡黄白色を呈する。裏面は中央部から周
辺部にかけて暗黄褐色ないし淡黄褐色を呈する。可溶性
色素の生成は認められない。 （２）バレイショ・ブドウ糖寒天培地：２４℃での生育
は中程度で、コロニーの拡がりは極限的で、２週間後の
コロニーの直径は３３ｍｍであった。表面は平坦で、中
央部が幾分盛り上がったビロード状の菌糸体よりなり、
外縁はやや不規則に縁取られている。気生菌糸の発達は
良好であるが、分生子の形成は悪い。中央部から中間部
にかけては淡灰白色、周辺部は白色を呈する。裏面中央
部は暗赤褐色ないし赤褐色、中間部は暗赤褐色、周辺部
は淡黄褐色を呈する。可溶性色素の生成は認められな
い。
【００４６】（３）オートミール寒天培地：２４℃での
生育は中程度で、２週間後のコロニーの直径は３０ｍｍ
であった。表面はやや盛り上がった粉状からビロード状
の菌糸体よりなり、中央部が幾分くぼみ、周辺部は薄く
なっている。外縁は規則正しく縁取られている。気生菌
糸の発達、分生子の形成は良好である。中央部は黄褐色
でわずかに灰白色のまじりを呈し、中間部は環状に淡黄
褐色、中間部から周辺部はクリーム色ないし淡灰白色を
呈する。裏面中央部は淡黄褐色ないしクリーム色、中間
部から周辺部にかけて淡黄褐色ないし象牙色を呈する。
可溶性色素の生成は認められない。 c）生理学的性状 本菌株の生育条件をバレイショ・ブドウ糖寒天培地で調
べた。生育温度範囲は１２〜３７℃で、至適温度は２３
〜２９℃であった。またｐＨ３〜ｐＨ１２のいずれでも
良好に生育した。以上の諸性質を基に、「かびの分離・
培養と同定」〔デー・マローチ（D. Malloch）著、宇田
川俊一訳、１９８３年、医歯薬出版株式会社〕を参照す
ると、本菌株はアスペルギルス属に属することが明かと
なり、本菌株をアスペルギルス エスピー(Aspergillus
sp.) ＦＬ−４７９５８株と称することにした。本菌株
は、平成５年８月１７日に財団法人発酵研究所（ＩＦ
Ｏ）に受託番号ＩＦＯ ３２５８３として、また平成５
年１０月１８日に通商産業省工業技術院生命工学工業技
術研究所（ＮＩＢＨ）に受託番号ＦＥＲＭ ＢＰ−４４
４６としてそれぞれ寄託されている。
【００４７】トリコデルマ属に属するＴＡＮ−１８０３
生産菌およびアスペルギルス属に属するＴＡＮ−１８６
８生産菌は、他の糸状菌の場合と同様に、たとえば紫外
線、放射線などの照射、単細胞分離、種々の変異処理、
その他の手段で変異させることができ、このような変異
株あるいは自然に得られる突然変異株であっても、上記
した分類学的性状との比較において実質的に別種とする
に足らず、しかも当該化合物を生産する性質を有するも
のは、すべて本発明方法に利用し得る。ＴＡＮ−１８０
３生産菌およびＴＡＮ−１８６８生産菌の培養に用いら
れる培地は、前記したＴＡＮ−１７５６Ａ，Ｂ，Ｃおよ
び／またはＤ生産菌およびＴＡＮ−１８５４Ａおよび／
またはＢ生産菌の培養に用いられる培地と同様のものが
用いられる。
【００４８】培養物から目的とする化合物ＴＡＮ−１８
０３またはＴＡＮ−１８６８を採取するには，微生物の
生産する代謝物をその微生物培養物から採取するのに通
常使用される分離手段が適宜利用される。ＴＡＮ−１８
０３は水溶性両性物質の性質、またＴＡＮ−１８６８は
水溶性酸性物質の性質を示すので、これらの化合物は、
前記したＴＡＮ−１７５６Ａ，Ｂ，Ｃおよび／またはＤ
およびＴＡＮ−１８５４Ａおよび／またはＢの場合と同
様にして採取される。
【００４９】ＴＡＮ−１８０３は両性物質なので、自体
公知の方法によりナトリウム塩，カリウム塩などのアル
カリ金属塩、カルシウム塩，マグネシウム塩などのアル
カリ土類金属塩などの塩や、酸付加塩、とりわけ薬理学
的に許容される酸付加塩としても得ることができ、たと
えば、無機酸（例、塩酸，硫酸，リン酸）あるいは有機
酸（例、酢酸，プロピオン酸，クエン酸，酒石酸，リン
ゴ酸，蓚酸，メタンスルホン酸）などの塩が挙げられ
る。また、ＴＡＮ−１８６８は酸性物質なので，自体公
知の方法によりナトリウム塩，カリウム塩などのアルカ
リ金属塩、カルシウム塩，マグネシウム塩などのアルカ
リ土類金属塩などとして得ることができる。
【００５０】次に、上記化合物（Ｉ）またはその塩の製
造法について述べる。なお、以下の本文中で常用される
保護基および試薬を下記の略号で表記する。 Ｆmoc ：９−フルオレニルメチルオキシカルボニル Ｚ ：ベンジルオキシカルボニル Ｂoc ：tert−ブトキシカルボニル Ｂzl ：ベンジル Ｐh ：フェニル Ｔrt ：トリチル Ｂut ：ブチリル Ｔs ：ｐ−トルエンスルホニル ＴＦＡ ：トリフルオロ酢酸 Ｔos ：ｐ−トルエンスルホン酸 ＤＣＣ ：Ｎ,Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド ＢＯＰ ：ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリ
ス（ジメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロホ
スフェート ＤＩＣ ：Ｎ,Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド ＨＯＮＢ ：Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２,
３−ジカルボキシイミド ＨＯＢＴ ：１−ハイドロキシベンゾトリアゾール ＷＳＣ ：水溶性カルボジイミド〔１−エチル−３−
（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸
塩〕 Ｒ− ：Ｒ−配位 Ｓ− ：Ｓ−配位
【００５１】前記一般式（Ｉ）で表わされる化合物また
はその塩は、一般式
【化９】 〔式中、Ｒ1、Ｒ2およびｎは前記と同意義を有する〕で
表される化合物またはその塩と、一般式
【化１０】 〔式中、Ｒ3およびＲ4は前記と同意義を有する〕で表さ
れる化合物またはその塩とを反応させ、要すれば脱保護
基反応に付すことにより、あるいは一般式
【化１１】 〔式中、Ｒ1は前記と同意義を有する〕で表される化合
物またはその塩と、一般式
【化１２】 〔式中、Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4およびｎは前記と同意義を有す
る〕で表される化合物またはその塩とを、反応させ、要
すれば脱保護基反応に付すことより製造することができ
る。
【００５２】上記製造法は、例えば液相合成法、固相合
成法等のペプチド合成の常套手段が用いられる。このよ
うなペプチド合成の手段は、任意の公知の方法に従えば
よく、たとえば、エム・ボンダスキー（M. Bondasky）
およびエム・オンデッティ（M. Ondetti）著、ペプチド
・シンセシス（Peptide Synthesis）、インターサイエ
ンス、ニューヨーク、１９６６年；エフ・エム・フィン
（F. M. Finn）およびケー・ホフマン（K. Hofmann）
著、ザ・プロテインズ（The Proteins）、第２巻、エイ
チ・ネンラース（H. Nenrath）、 アール・エル・ヒル
（R. L. Hill）編集、アカデミックプレスインク、ニュ
ーヨーク、１９７６年：泉屋信夫他著、「ペプチド合成
の基礎と実験」丸善(株)１９８５年；矢島治明、榊原俊
平他著、「生化学実験講座１」、日本生化学会編、東京
化学同人、１９７７年；木村俊他著、「続生化学実験講
座２」、日本生化学会編、東京化学同人、１９８７年；
ジェイ・エム・スチワート（J. M. Stewart）およびジ
ェイ・ディー・ヤング（J. D. Young）著、ソリッド・
フェイズ・ペプチド・シンセシス（Solid Phase Peptid
e Synthesis）、ピアスケミカルカンパニー、イリノ
イ、１９８４年などに記載された方法またはそれに準じ
た方法により製造される。該方法の具体例として、例え
ば、化合物（II）またはその塩および化合物（IV）また
はその塩のカルボン酸を活性化して化合物（III）また
はその塩および化合物（Ｖ）またはその塩とそれぞれ縮
合させるアジド法、クロライド法、酸無水物法、混合酸
無水物法、ＤＣＣ法、活性エステル法、ウッドワード試
薬Ｋを用いる方法、カルボニルイミダゾール法、酸化還
元法、ＤＣＣ／ＨＯＮＢ法、ＤＩＣ／ＨＯＮＢ法、ＤＣ
Ｃ／ＨＯＢＴ法、ＷＳＣ／ＨＯＢＴ法、ＢＯＰ試薬を用
いる方法などが挙げられる。
【００５３】原料の反応に関与すべきでない官能基の保
護および保護基、ならびにその保護基の脱離、反応に関
与する官能基の活性化などもまた自体公知のものあるい
は自体公知の手段から適宜選択しうる。本反応におい
て、塩基の存在下実施される場合があり、用いられる塩
基としては、例えば、トリメチルアミン，トリエチルア
ミン，トリプロピルアミン，N-メチルピペリジン，N-メ
チルピロリジン，シクロヘキシルジメチルアミン，N-メ
チルモルホリンなどの第三アミン、ジ-n-ブチルアミ
ン，ジイソブチルアミン，ジシクロヘキシルアミンなど
の第二アミン、ピリジン，ルチジン，コリジンなどの芳
香族アミン、リチウム，ナトリウム，カリウムなどのア
ルカリ金属の水酸化物または塩、カルシウム，マグネシ
ウムなどのアルカリ土類金属の水酸化物または塩などが
用いられる。
【００５４】本方法においては、化合物（III）または
（Ｖ）１モルに対して化合物（II）または（IV）のカル
ボン酸の反応性誘導体をそれぞれ通常１モル用いるが、
反応に支障のない限り過剰に用いることもできる。塩基
を用いる場合、塩基の使用量は用いられる原料化合物、
カルボン酸の反応性誘導体の種類、 その他の反応条件に
よって異なるが、 化合物（III）または（Ｖ）１モルに
対して通常１ないし５モル、好ましくは約１ないし３モ
ルである。本反応は通常反応に悪影響を及ぼさない溶媒
中で行われる。該溶媒としては、ペプチド縮合反応に使
用しうることが知られているものから適宜選択されう
る。例えばホルムアミド，Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド，Ｎ−メチルピロリドンなどのアミド類、ジメチルス
ルホキサイドなどのスルホキシド類、ピリジンなどの芳
香族アミン類、クロロホルム，ジクロロメタンなどのハ
ロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン，ジオキサン
などのエーテル類、アセトニトリルなどのニトリル類、
酢酸エチル，ギ酸エチルなどのエステル類、あるいはこ
れらの適宜の割合の混合物などが挙げられる。反応温度
は、反応が進行する限り特に限定されないが、 通常−５
０℃ないし１５０℃、 好ましくは−３０℃ないし８０℃
で行われる。反応時間は、用いられる原料，塩基，反応
温度，溶媒の種類により異なるが、 通常数十分から数十
時間反応させる。
【００５５】一般式（Ｉ）で表わされる化合物またはそ
の塩は、要すれば上記の方法により製造した化合物また
はその塩を脱保護基反応に付すことより製造することが
できる。脱保護基反応は自体公知の方法、例えばペプチ
ド化学に常用の方法により行うことができる。〔泉屋信
夫，大野素徳，加藤哲夫，青柳東彦著，「合成化学シリ
ーズ，ペプチド合成」，丸善株式会社発行，１９７５年
参照〕 ウレタン型保護基で保護されたアミノ基の脱保護基反応
は、無溶媒もしくは反応に悪影響を与えない溶媒中で、
酸と接触することにより行われる。該溶媒としては、ハ
ロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン，クロロホル
ム，１，２−ジクロロエタンなど）、アルコール類
（例、メタノール，エタノールなど）、水およびこれら
の適宜の割合の混合物が用いられる。酸としては、例え
ばハロ酢酸（例、トリフルオロ酢酸など）、ハロゲン化
水素酸（例、塩化水素酸，臭化水素酸など）等が用いら
れる。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）基，Ｎ−４
−メトキシベンジルオキシカルボニル基は、例えばパラ
ジウム触媒（例、パラジウム／硫酸バリウム，パラジウ
ム活性炭素，パラジウム黒等），ロジウム触媒等を用い
て接触水素添加によって除去するのが有利である。反応
は、反応に悪影響を与えない溶媒中で行われる。該溶媒
としては、例えばアミド類（例、Ｎ,Ｎ−ジメチルホル
ムアミド，アセトアミドなど）、アルコール類（例、メ
タノール，エタノールなど），環状エーテル（例、テト
ラヒドロフランなど），有機カルボン酸（例、酢酸，プ
ロピオン酸など），水等、もしくはこれらの適宜の割合
の混合物が用いられる。
【００５６】Ｎ−９−フルオレニルメチルオキシカルボ
ニル（Fmoc）基は、例えばジエチルアミン，ピペリジ
ン，モルホリン，４−ジメチルアミノピリジン，ジシク
ロヘキシルアミンなどの有機アミン類を用いて除去する
のが有利である。反応は、反応に悪影響を与えない溶媒
中で行われる。該溶媒としては、例えばアミド類（例、
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド，アセトアミドなど）、
アルコール類（例、メタノール，エタノールなど）等、
もしくはこれらの適宜の割合の混合物が用いられる。 Ｎ−２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル基
は、有機カルボン酸（例、酢酸，プロピオン酸など）と
共に、金属（例、亜鉛など）を用いて除去するのが有利
である。反応は、反応に悪影響を与えない溶媒中で行わ
れる。該溶媒としては、上記有機カルボン酸、アルコー
ル類（例、メタノール，エタノールなど）、水等、もし
くはこれらの適宜の割合の混合物が用いられる。アシル
化ヒドロキシ基の脱保護基反応（脱アシル化反応）は、
反応に悪影響を与えない溶媒中で、酸と接触することに
より行われる。該溶媒としては、ハロゲン化炭化水素類
（例、ジクロロメタン，クロロホルム，１，２−ジクロ
ロエタンなど）、アルコール類（例、メタノール，エタ
ノールなど）、水およびこらの適宜の割合の混合物が用
いられる。酸としては、例えばハロ酢酸（例、トリフル
オロ酢酸など）、ハロゲン化水素酸（例、塩化水素酸，
臭化水素酸など）等が用いられる。
【００５７】Ｏ−ベンジル（Bzl）基は、例えばパラジ
ウム触媒（例、パラジウム／硫酸バリウム、パラジウム
活性炭素，パラジウム黒）又はロジウム触媒を用いて接
触水素添加によって除去するのが有利である。その際文
献から公知の溶剤、例えば環状エーテル（例、テトラヒ
ドロフランなど）を場合により他の不活性溶剤〔例、低
級脂肪族酸アミド（例、ジメチルホルムアミドなど）な
ど〕と混合して使用する。Ｏ−テトラヒドロピラニル基
またはＯ−tert−ブチル基は、上記脱アシルと同様に、
酸による加水分解により行うことができる。カルボキシ
ル保護基の脱離は、上記と同様に、酸による加水分解に
より行うことができる。また、例えばベンジルエステル
は、前記のＯ−ベンジル基脱離の場合と同様に接触水素
添加によって脱離することができる。さらに、 例えばメ
チルエステル，エチルエステルは、反応に悪影響を与え
ない溶媒中で塩基と接触することによって脱離すること
ができる。該溶媒としては、アルコール類（例、メタノ
ール，エタノールなど）、環状エーテル類（例、テトラ
ヒドロフラン），水およびこれらの適宜の割合の混合物
が用いられる。塩基としては、例えば水酸化ナトリウ
ム，水酸化カリウム，炭酸ナトリウム，炭酸カリウム等
が用いられる。２−（トリメチルシリル）−エチル基は
中性条件下に、例えば弗化水素酸の塩、例えば特に第四
級窒素塩基と弗化水素酸の塩（例、テトラエチルアンモ
ニウムフルオリドなど）を適当な溶媒中で作用させるこ
とによって脱離させることができる。
【００５８】このようにして製造された化合物（Ｉ）ま
たはその塩は、反応終了後、ペプチドの分離手段、例え
ば抽出，分配，再沈殿，結晶化，再結晶，各種クロマト
グラフィー，高速液体クロマトグラフィーなどによって
採取される。上記化合物（II）またはその塩は、化合物
（IV）またはその塩と一般式
【化１３】 〔式中、Ｒ2およびｎは前記と同意義を有し、Ｒ7は保護
されたカルボキシル基を示す〕で表される化合物または
その塩とを、前述と同様なペプチド合成の常套手段を用
いて縮合させ、カルボキシル基の保護基を脱保護するこ
とにより製造することができる。
【００５９】上記Ｒ7で表される保護されたカルボキシ
ル基におけるカルボキシル基の保護基としては、例えば
(1)(a)ハロゲン原子（例、塩素，臭素，フッ素等）、
(b)炭素数２ないし７のアルカノイル基（例、アセチ
ル，プロピオニル，ブチリル，バレリル等）及び(c)ニ
トロ基等から選ばれる１ないし３個の置換基を有してい
てもよい炭素数１ないし６のアルキル基（例、メチル、
エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，イソブチ
ル，sec−ブチル，tert−ブチル，ペンチル，イソペン
チル，sec−ペンチル，ネオペンチル，tert−ペンチ
ル，ヘキシル等）、(2)(a)ハロゲン原子（例、塩素，臭
素，フッ素等）、(b)炭素数１ないし６のアルコキシ基
（例、メトキシ，エトキシ，プロポキシ，イソプロポキ
シ，ブトキシ，イソブトキシ，sec−ブトキシ，tert−
ブトキシ等）及び(c)ニトロ基等から選ばれる１ないし
３個の置換基を有していてもよい炭素数６ないし１０の
アリール基（例、フェニル，ナフチル等）、(3)(a)ハロ
ゲン原子（例、塩素，臭素，フッ素等）、(b)炭素数１
ないし６のアルコキシ基（例、メトキシ，エトキシ，プ
ロポキシ，イソプロポキシ，ブトキシ，イソブトキシ，
sec−ブトキシ，tert−ブトキシ等）及び(c)ニトロ基等
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい
炭素数７ないし１２のアラルキル基（例、ベンジル，フ
ェネチル等）、(4)(a)ハロゲン原子（例、塩素，臭素，
フッ素等）、(b)炭素数２ないし７のアルカノイル基
（例、アセチル，プロピオニル，ブチリル，バレリル
等）及び(c)ニトロ基等から選ばれる１ないし３個の置
換基を有していてもよいトリチル基、(5)トリ−Ｃ1-4ア
ルキルシリル基（例、トリメチルシリル，トリエチルシ
リル等）等が用いられる。
【００６０】上記化合物（Ｖ）またはその塩は、一般式
【化１４】 〔式中、Ｒ2およびｎは前記と同意義を有し、Ｒ8は保護
されたアミノ基を示す〕で表される化合物またはその塩
と、化合物（III）またはその塩とを、前述と同様なペ
プチド合成の常套手段を用いて縮合させ、アミノ基の保
護基を脱保護することにより製造することができる。上
記Ｒ8で表される保護されたアミノ基におけるアミノ基
の保護基は、前記Ｒ4で表される保護されていてもよい
アミノ基で置換された炭化水素残基におけるアミノ基の
保護基と同意義を有する。
【００６１】以下に、化合物（XI）またはその塩の製造
法について述べる。一般式（XI）で表わされる化合物ま
たはその塩は、一般式
【化１５】 〔式中、Ｒ11、Ｒ12およびｎ’は前記と同意義を有す
る〕で表される化合物またはその塩と、一般式
【化１６】 〔式中、Ｒ13およびＲ14は前記と同意義を有する〕で表
される化合物またはその塩とを反応させ、要すれば脱保
護基反応に付すことにより、あるいは一般式
【化１７】 〔式中、Ｒ11は前記と同意義を有する〕で表される化合
物またはその塩と、一般式
【化１８】 〔式中、Ｒ12，Ｒ13，Ｒ14およびｎ’は前記と同意義を
有する〕で表される化合物またはその塩とを、反応さ
せ、要すれば脱保護基反応に付すことより製造すること
ができる。
【００６２】本製造法において、化合物（XII）と化合
物（XIII）との反応は前述の化合物（II）と化合物（II
I）との反応と同様にして行われる。また、化合物（XI
V）と化合物（XV）との反応は前述の化合物（IV）と化
合物（Ｖ）との反応と同様にして行われる。さらに、脱
保護基反応も前記した化合物（Ｉ）の製造法と同様にし
て行われる。このようにして製造された化合物（XI）ま
たはその塩は、反応終了後、ペプチドの分離手段、例え
ば抽出，分配，再沈殿，結晶化，再結晶，各種クロマト
グラフィー，高速液体クロマトグラフィーなどによって
採取される。
【００６３】上記化合物（XII）またはその塩は、化合
物（XIV）またはその塩と一般式
【化１９】 〔式中、Ｒ12およびｎ’は前記と同意義を有し、Ｒ17は
保護されたカルボキシル基を示す〕で表される化合物ま
たはその塩とを、前述と同様なペプチド合成の常套手段
を用いて縮合させ、カルボキシル基の保護基を脱保護す
ることにより製造することができる。Ｒ17で表される保
護されたカルボキシル基におけるカルボキシル基の保護
基は、Ｒ7で表される保護されたカルボキシル基におけ
るカルボキシル基の保護基と同様のものが用いられる。
上記化合物（XV）またはその塩は、一般式
【化２０】 〔式中、Ｒ12およびｎ’は前記と同意義を有し、Ｒ18は
保護されたアミノ基を示す〕で表される化合物またはそ
の塩と、化合物（XIII）またはその塩とを、前述と同様
なペプチド合成の常套手段を用いて縮合させ、アミノ基
の保護基を脱保護することにより製造することができ
る。上記Ｒ18で表される保護されたアミノ基におけるア
ミノ基の保護基は、前記Ｒ4で表される保護されていて
もよいアミノ基で置換された炭化水素残基におけるアミ
ノ基の保護基と同意義を有する。
【００６４】次に、上記化合物（XXI）またはその塩の
製造法について述べる。前記一般式（XXI) で表わされ
る化合物またはその塩は、一般式
【化２１】 〔式中、Ｒ21およびＲ22は前記と同意義を有する〕で表
される化合物またはその塩と、一般式
【化２２】 〔式中、Ｒ23およびＲ24は前記と同意義を有する〕で表
される化合物またはその塩とを反応させ、要すれば脱保
護基反応に付すことにより、あるいは一般式
【化２３】 〔式中、Ｒ21は前記と同意義を有する〕で表される化合
物またはその塩と、一般式
【化２４】 〔式中、Ｒ22，Ｒ23およびＲ24は前記と同意義を有す
る〕で表される化合物またはその塩とを反応させ、要す
れば脱保護基反応に付すことより製造することができ
る。
【００６５】本製造法において、化合物（XXII）と化合
物（XXIII）との反応は前述の化合物（II）と化合物（I
II）との反応と同様にして行われる。また、化合物（XX
IV）と化合物（XXV）との反応は前述の化合物（IV）と
化合物（Ｖ）との反応と同様にして行われる。さらに、
脱保護基反応も前記した化合物（Ｉ）の製造法と同様に
して行われる。このようにして製造された化合物（XX
I）またはその塩は、反応終了後、ペプチドの分離手
段、例えば抽出，分配，再沈殿，結晶化，再結晶，各種
クロマトグラフィー，高速液体クロマトグラフィーなど
によって採取される。
【００６６】上記化合物（XXII）またはその塩は、化合
物（XXIV）またはその塩と一般式
【化２５】 〔式中、Ｒ22は前記と同意義を有し、Ｒ25は保護された
カルボキシル基を示す〕で表される化合物またはその塩
とを、前述と同様な製造法を用いて縮合させ、カルボキ
シル基の保護基を脱保護することにより製造することが
できる。上記Ｒ25で表される保護されたカルボキシル基
におけるカルボキシル基の保護基としては、前記Ｒ7で
表される保護されたカルボキシル基における保護基と同
意義を有する。上記化合物（XXV）またはその塩は、一
般式
【化２６】 〔式中、Ｒ22は前記と同意義を有し、Ｒ26は保護された
アミノ基を示す〕で表される化合物またはその塩と、化
合物（XXIII）またはその塩とを、前述と同様な製造法
を用いて縮合させ、アミノ基の保護基を脱保護すること
により製造することができる。上記Ｒ26で表される保護
されたアミノ基におけるアミノ基の保護基は、前記Ｒ4
で表される保護されていてもよいアミノ基で置換された
炭化水素残基におけるアミノ基の保護基と同意義を有す
る。
【００６７】本発明の化合物（Ｉ）は自体公知の方法に
よりナトリウム塩，カリウム塩などのアルカリ金属塩、
カルシウム塩，マグネシウム塩などのアルカリ土類金属
塩などの塩や、酸付加塩、とりわけ薬理学的に許容され
る酸付加塩としても得ることができ、例えば無機酸
（例、塩酸，硫酸，リン酸）あるいは有機酸（例、酢
酸，プロピオン酸，クエン酸，酒石酸，リンゴ酸，蓚
酸，メタンスルホン酸，オクタンスルホン酸）などの塩
があげられる。また、化合物（II）から（VII）の塩も
また、化合物（Ｉ）の塩と同様なものが用いられる。本
発明の化合物（XI）および化合物（XII）から（XVII）
の塩もまた、化合物（Ｉ）の塩と同様なものが用いられ
る。本発明の化合物（XXI）および化合物（XXII）から
（XXVII）の塩もまた、化合物（Ｉ）の塩と同様なもの
が用いられる。後述の実施例によって得られた化合物の
構造式を下記に示す。
【００６８】
【表１】
【００６９】
【表２】
【００７０】
【表３】
【００７１】
【表４】
【００７２】
【表５】
【００７３】
【表６】
【００７４】
【表７】 ただし、ＳおよびＲは当該記号が付された炭素原子がそ
れぞれＳおよびＲ配位であることを、Ｐｈはフェニル基
を、４−ＯＨ−Ｐｈは４−ヒドロキシフェニル基を、４
−（ＯＢｚｌ）−Ｐｈは４−ベンジルオキシフェニル基
を、Ａc はアセチル基を示す。
【００７５】次に本発明化合物の生物活性について記載
する。本発明の化合物（Ｉ），（XI）および（XXI）ま
たはそれらの塩は、強いチオールプロテアーゼ阻害作用
を示すが、下記の方法により、カテプシンＬおよびカテ
プシンＢに対する阻害活性を測定し、その結果を〔表
８〕に示した。 （a）カテプシンＬ阻害活性測定法 ヒト組換え体カテプシンＬ（後述の参考例１〜７により
製造したものを用いた）１ｎｇ、２μＭのジチオスレイ
トール（以下、ＤＴＴと略す）、１ｍＭのエチレンジア
ミンテトラアセテート２ナトリウム塩、０.１Ｍの酢酸
ナトリウム緩衝液（ｐＨ５.５）および種々の濃度の検
体を含む反応液７５μｌに２０μＭのベンジルオキシカ
ルボニル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アルギニン−４
−メチルクマリル−７−アミド（以下、Ｚ−Ｐｈｅ−Ａ
ｒｇ−７ＭＣＡと略す、ペプチド研究所製）２５μｌを
加えて反応を開始し、３７℃で２０分間保温した後、１
００ｍＭのモノクロロ酢酸ナトリウムを含む反応停止液
１００μｌを加えた。遊離した４−メチル−７−アミノ
クマリンの量を蛍光光度計（ＦＣＡ：バクスター社製）
を用いて励起波長３６５ｎｍ、蛍光波長４５０ｎｍで測
定した。なお、検体を加えないで同様に反応させたもの
の蛍光測定値を１００％とし、５０％阻害に必要な検体
の濃度をＩＣ50値として示した。
【００７６】（b）カテプシンＢ阻害活性測定法 カテプシンＢ（シグマ社製）３０ｎｇ、２μＭ ＤＴ
Ｔ、１ｍＭ エチレンジアミンテトラアセテート２ナト
リウム塩、０.１Ｍ 酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ５.
５）および種々の濃度の検体を含む反応液７５μｌに２
０μＭのＺ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−７ＭＣＡを２５μｌ加え
て反応を開始し、３７℃で２０分間保温した後、１００
ｍＭのモノクロロ酢酸ナトリウムを含む反応停止液を１
００μｌ加えた。遊離した４−メチル−７−アミノクマ
リンの量を蛍光光度計を用いて励起波長３６５ｎｍ、蛍
光波長４５０ｎｍで測定した。なお、検体を加えないで
同様に反応させたものの蛍光測定値を１００％とし、５
０％阻害に必要な各検体の濃度をＩＣ50値として示し
た。
【表８】
【００７７】さらに、本発明の化合物（Ｉ），（XI）お
よび（XXI）またはそれらの塩は、すぐれた骨吸収抑制
作用を有するが、本発明の化合物（Ｉ），（XI）および
（XXI）またはそれらの塩の、PTH（副甲状腺ホルモン）
により増強された骨吸収に対する抑制作用を下記の方法
により測定した。その結果を〔表９〕に示した。 骨吸収抑制活性の測定法 8〜10週齢の雌BALB/cマウスの大腿骨を無菌的に摘出
し、10重量％熱不活化牛胎仔血清、ペニシリンＧ 100
単位／ｍｌ、ストレプトマイシン 100単位／ｍｌを含
むハムＦ12培地（以下、培養液と称する）にて骨髄腔を
洗浄した後、培養液１ｍｌあたり骨を１本づつ加えて、
37℃、５％炭酸ガス、95％空気の条件下で３時間前培養
した。この骨をPTH（ペプチド研究所製、終濃度１μ
Ｍ）および試験化合物（終濃度10μｇ／ｍｌ）を加えた
１ｍｌの培養液に移し、さらに７日間培養後、培養液中
に蓄積したカルシウムの総量をカルシウムＥ−テストワ
コー（和光純薬社製）で測定した。試験化合物の骨吸収
抑制活性は、以下の式により求めた。 骨吸収抑制活性（％）＝１００×（Ｃｐ−Ｃｓ）／（Ｃ
ｐ−Ｃｃ） Ｃｃ：PTH 及び試験化合物のいずれも含まない培養液中
の総カルシウム量 Ｃｐ：PTH を加えたときの培養液中の総カルシウム量 Ｃｓ：PTH及び試験化合物の両方を加えたときの培養液
中の総カルシウム量
【００７８】
【表９】 毒性試験 ＴＡＮ−１７５６Ａをマウスに ４００ ｍｇ／ｋｇ
腹腔内投与あるいは経口投与しても死亡例を認めなかっ
た。ＴＡＮ−１８０３の一塩酸塩をマウスに 400 mg/kg
腹腔内投与あるいは経口投与しても死亡例を認めなか
った。
【００７９】このように、化合物（Ｉ），（XI）および
（XXI）またはそれらの塩は、カテプシンＬおよびカテ
プシンＢ等のチオールプロテアーゼに対する阻害作用を
有し、チオールプロテアーゼに由来する疾患（例、筋ジ
ストロフィー症，空胞型ジスタールミオパチー等）の予
防および治療剤として有用なチオールプロテアーゼ阻害
剤として用いられる。また、チオールプロテアーゼを阻
害する物質は抗炎症作用を有するので、本発明のチオー
ルプロテアーゼ阻害剤は、抗炎症剤としても用いられ
る。さらに、化合物（Ｉ），（XI）および（XXI）また
はそれらの塩は、骨吸収抑制作用を有し、骨粗鬆症，悪
性高カルシウム血症，ページェット病等の骨疾患の予防
および治療剤として用いられる。化合物（Ｉ），（XI）
および（XXI）またはそれらの塩は、毒性も低く、哺乳
動物（例、イヌ，ネコ，ウマ，ウシ，サル，ヒトなど）
に対し、安全に用いられる。化合物（Ｉ）またはその塩
を、例えばヒトに投与する場合は、それ自体あるいは適
宜の薬理学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤と混合
し、医薬組成物として経口的または非経口的に安全に投
与することができる。上記医薬組成物としては、例えば
注射剤などの非経口投与製剤、経口投与製剤（例、散
剤、顆粒剤、カプセル剤、錠剤）などが挙げられる。こ
れらの製剤は、製剤工程において通常一般に用いられる
自体公知の方法により製造することができる。例えば化
合物（Ｉ）またはその塩は、分散剤（例、ツイーン(Twe
en)８０（アトラスパウダー社製、米国），ＨＣＯ ６０
（日光ケミカルズ製）、ポリエチレングリコール、カル
ボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウムな
ど）、保存剤（例、メチルパラベン、プロピルパラベ
ン、ベンジルアルコール、クロロブタノールなど）、等
張化剤（例、塩化ナトリウム、グリセリン、ソルビトー
ル、ブドウ糖など）などと共に水性注射剤に成形し、注
射剤とすることができる。
【００８０】また、経口投与製剤にするには、自体公知
の方法に従い、化合物（Ｉ）またはその塩をたとえば賦
形剤（例、乳糖、白糖、デンプンなど）、崩壊剤（例、
炭酸カルシウムなど）、結合剤（例、アラビアゴム、カ
ルボキシメチルセルロース、ポリビニールピロリドン、
ヒドロキシプロピルセルロースなど）または滑沢剤
（例、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレ
ングリコール６０００など）などを添加して圧縮成形
し、次いで必要により、味のマスキング、腸溶性あるい
は持続性の目的のため自体公知の方法でコーティングす
ることにより経口投与製剤とすることができる。そのコ
ーティング剤としては、例えばエチルセルロース、ヒド
ロキシメチルセルロース、ポリオキシエチレングリコー
ル、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースフタレートおよびオイドラギット
（ローム社製、ドイツ，メタアクリル酸・アクリル酸共
重合）などが用いられる。化合物（Ｉ）またはその塩
を、例えばヒトに用いる場合の投与量は、対象の疾患、
投与経路、治療する患者個々の年齢及び疾病の程度によ
って変動し得るが、通常、体重５０kgの成人患者に経口
投与する場合有効成分１日約１mg〜２g、好ましくは約
１０mg〜２g、さらに好ましくは約２０mg〜１gが疾患の
治療に用いられる。
【００８１】本発明において、化合物（XI）またはその
塩を、例えばヒトに投与する場合は、前記した化合物
（Ｉ）またはその塩と同様にして、それ自体あるいは適
宜の薬理学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤と混合
し、医薬組成物として経口的または非経口的に安全に投
与することができる。また、化合物（XI）またはその塩
を、例えばヒトに用いる場合の投与量は、前記した化合
物（Ｉ）またはその塩と同様である。本発明において、
化合物（XXI）またはその塩を、例えばヒトに投与する
場合は、前記した化合物（Ｉ）またはその塩と同様にし
て、それ自体あるいは適宜の薬理学的に許容される担
体、賦形剤、希釈剤と混合し、医薬組成物として経口的
または非経口的に安全に投与することができる。また、
化合物（XXI）またはその塩を、例えばヒトに用いる場
合の投与量は、前記した化合物（Ｉ）またはその塩と同
様である。
【００８２】
【実施例】以下に参考例、実施例、製剤例を挙げて、本
発明を更に具体的に説明するが、これによって本発明が
限定されるものではない。なお、パーセント（％）は、
特に断りのない限り、重量／容量パーセントを表す。混
合溶媒において混合比を示した数値は各溶媒の容量混合
比である。ＮＭＲスペクトルは、ブルカーＡＣ−３００
型スペクトルメーターを用いて測定した。内部基準とし
て、13Ｃ−ＮＭＲスペクトルではジオキサン（δ 69.5
ppm），1Ｈ−ＮＭＲスペクトルでは、重水中で３−（ト
リメチルシリル）プロピオン酸−ｄ4・ナトリウム塩，
他の溶媒中でテトラメチルシランを用い、全δ値をppm
で示した。また、本明細書中の記号は次のような意味を
有する。Q：４級炭素，CH：メチン，CH2：メチレン，CH
3：メチル，s：シングレット，d：ダブレット，t：トリ
プレット，q：クワルテット，dd：ダブルダブレット，d
t：ダブルトリプレット，ddd：ダブルダブルダブレッ
ト，ddt：ダブルダブルトリプレット，m：マルチプレッ
ト，br.：幅広い，ＣＤＣｌ3：重クロロホルム，ＤＭＳ
Ｏ−d6：重ジメチルスルホキシド，Ｄ2Ｏ：重水
【００８３】参考例１ （ヒト腎臓由来カテプシンＬの
cDNAクローニング） ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）法によってヒトカテプシ
ンcDNAを増幅させるため、既報のヒト腎臓由来カテプシ
ンＬの塩基配列〔エス・ガル（S. Gal）とエム・エム・ゴ
ッテスマン（M. M. Gottesman），バイオケミカル・ジ
ャーナル（Biochem. J.）, 253巻, 303頁 (1988)〕を参
考にして以下に示す４種類のプライマーを合成した。 センス・プライマーNo.1： 5'-TTTTCAGGGGGCAGTAAGAT-3' センス・プライマーNo.2： 5'-pCCGGATCCGGCTTTTTAGGATTGGTCTA-3' アンチセンス・プライマーNo.3： 5'-GGGGGCTGGTAGACTGAAGA-3' アンチセンス・プライマーNo.4： 5'-pCCGGATCCATTCCTCCCATGCATGCGCC-3' ヒト腎臓由来 cDNAライブラリーλgt11溶液〔クローン
テク・ラボラトリーズ・インコーポレーテッド（CLONTECH
Laboratories, Inc.)〕３μlと蒸留水 50μlとを混合
し、95℃で５分間保温した後、氷中で急冷した。 ２種
類のプライマー（上記No.１とNo.３；各50pmol）を加
え、シータス／パーキンエルマー(Cetus/Perkin-Elmer)
より供給されたキットの指示書に従い、94℃、１分間、
55℃、２分間、72℃、３分間の反応を50回繰り返す反応
を行った。さらに、その反応液に別の２種類のプライマ
ー（上記No.2とNo.4；各50pmol）を加え、同様に反応を
行った。PCR産物を1.2％アガロースゲル電気泳動で分離
したところ、ヒト腎臓由来カテプシンＬ塩基配列から予
想される大きさ(1132bp)に相当する位置に、増幅された
DNA断片を確認した。このＤＮＡ断片をゲルから回収
し、プラスミドベクターpBluescriptR II SK＋〔ストラ
タジーン（STRATAGENE）社製〕にサブクローニングし
た。cDNA部分の塩基配列をジデオキシヌクレオチド合成
鎖停止法〔ジェイ・メシング（J. Messing）ら、ヌクレ
イック・アシッド・リサーチ（Nucleic Acid Res.）,
9, 309, (1981)〕により決定し、既報の配列と同一の
ものであることを確認した。このcDNA断片を含むプラス
ミドを、pHCL-5と命名した。
【００８４】参考例２ （ヒトカテプシンＬの大腸菌MM
294(DE3)における発現） 参考例１のcDNAを制限酵素EcoRIで切断し、798bpの断片
（ヒトカテプシンＬのpro体の一部分と成熟体のすべて
をコードする）を回収した。この断片の両側にBamHIの
リンカー（5'-pCCCGGATCCGGG-3'）を結合させ、大腸菌
発 現用プラスミドベクター pET-3c〔メソッズ・イン・
エンザイモロジー(Methods in Enzymology,ed. D. V. G
oeddel), 185巻、68頁、アカデミック・プレス(Academi
c Press),1990〕に挿入した。構築したプラスミドをpET
-HCLαと命名した。大腸菌MM294(DE3)をpET-HCLαで形
質転換し、T7プロモターの支配下でヒトカテプシンＬの
発現を行った〔メソッズ・イン・エンザイモロジー（Me
thods in Enzymology）, 185巻, 60頁 (1990)〕。形質
転換した大腸菌〔プラスミドpTBN-HCLneoを保持するエ
シェリヒア・コリ（Escherichia coli）JM109/pTBN-HCL
neoは、平成４年６月１２日から財団法人発酵研究所
（ＩＦＯ）に受託番号ＩＦＯ 15341として、平成４年６
月２２日から通商産業省工業技術院生命工学工業技術研
究所（ＮＩＢＨ）に受託番号ＦＥＲＭ ＢＰ３８９７と
して寄託されている。〕を培養し、得られた菌体を超音
波破砕したものをSDS-PAGEに供しところ、30kDal付近に
ヒトカテプシンＬに相当する特異的なバンドが検出され
た。また、発現した産物はインクルージョンボディを形
成したので、形質転換体の超音波破砕物の沈澱画分から
ヒトカテプシンＬを粗精製した。
【００８５】参考例３ （組換え体ヒトカテプシンＬに
対する抗血清の作製） 参考例２で記載した粗精製の組換え体ヒトカテプシンＬ
を等量の完全フロイントアジュバントと混合し、約１ml
をウサギに接種した。その後、粗精製ヒトカテプシンＬ
標品と等量の不完全フロイントアジュバントとを混合し
たものを10日おきに３回注射し、最後の注射後の７日目
に採血した。得られた血液を37℃で30分間、続いて４℃
で一晩静置した後、遠心分離法によってヒトカテプシン
Ｌ抗血清を調製した。 参考例４ （ヒトカテプシンＬ遺伝子を動物細胞で発現
させるための組換えDNA の作製） 参考例１に記載のプラスミドpHCL-5を制限酵素BamHIで
消化した後、ヒトカテプシンＬcDNAの断片をアガロース
ゲル電気泳動法により回収した。次に、動物細胞におけ
る一過性発現用のベクターpTB551〔オノ（Ono）ら、サ
イエンス（Science）, 236巻, 1116頁 (1989)に記載の
プラスミドpTB389のEcoRI部位をBglII部位に変換したも
の〕の制限酵素BglII部位に、T4 DNAリガーゼとATPとの
作用によって上述のcDNA断片を挿入し、発現プラスミド
pTB-HCLを作製した。pTB-HCLの制限酵素HindIII部位とC
laI部位 の間にMuLV-LTRを挿入し、発現プラスミドpTBN
-HCLを作製した。
【００８６】参考例５ （ヒトカテプシンＬ遺伝子を動
物細胞で発現させるための組換えDNA の作製） ヒトカテプシンＬの動物細胞における安定発現株を得る
ために、参考例４に記載した組換えベクター pTBN-HCL
に薬剤耐性マーカーneoの遺伝子を以下のように組み込
んだ。まず、プラスミドpTBN-HCLの制限酵素ClaI部位と
SalI部位の間に、SV40初期プロモーターとneoの遺伝子
から成る断片を挿入し、プラスミドpTBN-HCLneoを作製
した。 参考例６ （ヒトカテプシンＬ遺伝子の動物細胞におけ
る発現） 参考例５記載のプラスミド(pTBN-HCLneo)を用いて、マ
ウスミエローマSp2/0細胞の形質転換を以下のように行
った。５％ ウシ胎児血清（FCS）を添加したASF104 (5
％ FCS/ASF)培地で培養したSp2/0細胞をリン酸緩衝生理
食塩液（PBS）(-)〔ドウルベコ（Dullbecco）のPBSから
CaCl2とMgCl2を除いたもの〕で1×107 cells/mlになる
ように調整した。この細胞懸濁液500μlをキュベットに
注入し、10μgの該プラスミドDNAを加えて５分間氷上に
静置した。この液にジーンパルサー（バイオラッド社
製）を用いて125μF、300Vの条件下でパルスを加えた
後、氷上に戻して10分間静置した。この液を10mlの5％
FCS/ASF104培地に移植し、５％二酸化炭素の存在下、37
℃で培養した。48時間後、選択培地(200 μg/ml G418を
含む5％ FCS/ASF104培地)に移植し、24穴プレートで２
週間培養した。複数のコロニーの形成を確認し、それぞ
れを200μg/ml G418を含むASF104培地に植え継いで培養
した後、培養上清を参考例３で作製したヒトカテプシン
Ｌ抗血清を用いるウェスタンブロット分析に供したとこ
ろ、該抗血清と反応する分子量約40,000〜約30,000およ
びそれらよりも小さい分子量の特異的なバンドが検出さ
れ、その分子量からヒトカテプシンＬのプロ体とそのプ
ロセスされた産物と推測された。培養上清におけるカテ
プシンＬの活性をエー・ジェー・バレット（A. J. Barr
ett）とエイチ・キルシュケ（H. Kirschke）の方法〔メ
ソッズ・イン・エンザイモロジー（Methods in Enzymol
ogy）, 80巻，535頁(1981)〕に従って測定したところ、
ヒトカテプシンＬの活性が検出された。これらの結果か
ら、カテプシンＬを発現する形質転換マウスミエローマ
細胞が得られたことを確認し、マウスミエローマSp-HCL
26と命名した。
【００８７】参考例７ （ヒトカテプシンＬの精製） 参考例６で得られたカテプシンＬ高発現株（プラスミド
pTBN-HCLne oで形質転換体されたマウスミエローマSp-HC
L26は、平成４年６月１６日から財団法人発酵研究所
（ＩＦＯ）に受託番号ＩＦＯ 50371として、 平成４年６
月２４日から通商産業省工業技術院生命工学工業技術研
究所（ＮＩＢＨ）に受託番号ＦＥＲＭ ＢＰ３９０２と
して寄託されている。）を10％ FCSと200μg/ml G418と
を添加したASF104培地20 ml中で培養した後、無血清の
選択培地（200μg/ml G418を添加したASF104培地）50ml
に移植して５日間培養した。培養上清をCM-Sephadex C-
50カラム(25×4.4cm)に負荷した後、緩衝液Ａ(20mM 酢
酸ナトリウム、1mM EDTA, pH5.5)でカラムを洗浄した。
続いて、0Mから1Mまでの塩化ナトリウム(NaCl)の濃度勾
配で溶出したところ、ヒトカテプシンＬは約0.4MのNaCl
濃度付近で溶出された。この画分をFPLCシステム（ファ
ルマシア社製）のモノ・エス（Mono S)(HR5/5）に負荷
し、カラムの洗浄とヒトカテプシンＬの溶出を上記と同
様に行った。約0.36MのNaCl 濃度付近で溶出されたヒト
カテプシンＬ画分を濃縮して精製標品を調製した。
【００８８】参考例８ (2S,3S)-エチル・ハイドロゲン・トランス-エポキシス
クシネート テトラヘドロン（Tetrahedron）, 36巻, 87頁（1980）
記載の (2S,3S)-トランス-エポキシコハク酸ジエチルエ
ステル(15.1 g) をエタノール (500 ml) に溶解後、氷
冷下、1N 水酸化ナトリウム水 (80.3 ml) を加え、２時
間撹拌した。反応液に水 (100 ml) を加え、濃縮後、pH
2.5 に調整し、塩化ナトリウムを加え、飽和とした
後、酢酸エチル (150 ml x 6) で抽出した。酢酸エチル
層は、飽和食塩水 (100 ml x 4) で洗浄後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥、濃縮し、標記化合物 (11.6 g) を無色
油状物として得た (収率 90 %)。1 H NMR δppm (CDCl3) 1.33 (3H,t,J=7.2 Hz), 3.71 (1H,d,J=1.7Hz), 3.72 (1
H,d,J=1.6Hz), 4.27 (1H,dd,J=7.1,10.8Hz), 4.31 (1H,
dd.J=7.2,10.8Hz)
【００８９】参考例９ (2R,3R)-メチル・ハイドロゲン・トランス-エポキシス
クシネート 特開昭６２−２７７３７３号公報記載の (2R,3R)-トラ
ンス-エポキシコハク酸(10.0 g) をエタノール (100 m
l) に溶解し、濃硫酸 (2.45 ml) を加え、７時間加熱還
流した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水で中和後、
濃縮し、酢酸エチル−水で分配した。酢酸エチル層は２
％炭酸水素ナトリウム水、水、飽和食塩水で洗浄後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮し、(2R,3R)-トランスエ
ポキシコハク酸ジエチルエステル (10.4 g) を無色油状
物として得た (収率 73 %)。これをメタノール (500 m
l) に溶解後、氷冷下、1N 水酸化ナトリウム水 (53.2 m
l)を加え、２時間撹拌した。反応液を濃縮、エーテル
(50 ml x 2) で洗浄後、pH2.0 に調整し、塩化ナトリウ
ムを加え飽和とした後、酢酸エチル (200 ml x5)で抽出
した。酢酸エチル層は、水、飽和食塩水で洗浄後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮し、標記化合物 (6.27 g)
を無色油状物として得た (収率 74 %)。1H NMR δppm
(CDCl3) 3.73 (1H,d,J=1.6Hz), 3.74(1H,d,J=1.6Hz), 3.84 (3H,
s), 8.74(1H,br s) 参考例１０ N-アセチル-N'-Z-1,4-ジアミノブタン ホッペ−ゼイラーズ・ツァイトシュリフト・フィジオロ
ギッシェ・ケミー（Hoppe-Seylers' Z. Physiol. Che
m.）, 349巻, 251頁(1968) 記載の N-Z-1,4-ジアミノブ
タン (1.10 g) をピリジン (5 ml) に溶解し、氷冷下無
水酢酸 (10 ml)とジクロロメタン (5 ml) を加えた後、
室温で 24 時間撹拌した。反応液を減圧下、濃縮乾固
し、酢酸エチルを加え、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。さらに、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー (100 ml) に付し、酢酸エチル中メタノ
ールを順次添加した溶離液で溶出し、0-20%(V/V)メタノ
ール溶出画分より、標記化合物 (0.95 g) を得た (収率
73 %)。1 H NMR δppm (CDCl3) 1.44-1.60 (4H,m), 1.96 (3H,s), 3.20-3.35 (4H,m),
4.95 (1H,br), 5.09 (2H,s), 5.77 (1H,br), 7.28-7.40
(5H,m)
【００９０】参考例１１ 主培養液の調製 ポテト・デキストロ−ス斜面寒天培地に培養したアスペ
ルギルス属 ＦＬ−４７９５８株を２００ｍｌ容三角フ
ラスコ内のグルコース２％，可溶性澱粉３％，生大豆粉
１％，コーン・スティープ・リカー０.３％，ペプトン
０.５％，食塩０.３％，炭酸カルシュウム０.５％を含
む４０mlの種培地（pＨ７.０）に接種し、２８℃、４８
時間回転振盪機上で培養した。この培養液１mlを２００
ｍｌ容三角フラスコ内のデキストリン５％，コ−ンステ
ィ−プリカ−３％，ポリペプトン０．５％，塩化カルシ
ュウム１％，炭酸カルシュウム０．５％（pＨ７．０）
を含む４０ｍｌの主培地に移植し、２４℃、５日間回転
振盪機上で培養し、主培養液を得た。 参考例１２ ＴＡＮ−１８６８ モノナトリウム塩 参考例１１で得られた培養液(3.3L)を濾過助剤(ハイフ
ロス−パ−セル，ジョンズ・マンビル・プロダクト社
製，米国）を用いて濾過した。濾液のpＨを７.０に調整
後、ダイヤイオンＨＰ−２０(200ml)のカラムクロマト
グラフィ−に付し、水(600ml)で洗浄後、５０％(v/v)メ
タノ−ル水(1000ml)で溶出した。溶出液を減圧下６００
ｍｌまで濃縮し、アンバ−ライトＩＲＡ−６８(Ｃｌ
型，160ml)を充填したカラムを通過させ、水(500ml)で
洗浄後、１Ｍ食塩水(800ml)で溶出した。溶出液をダイ
ヤイオンＨＰ−２０（50 - 100 )メッシュ，150ml)のカ
ラムクロマトグラフィ−に付し、水(300ml)で洗浄後、
水(300ml)，２０％(v/v)メタノ−ル水(300ml)で順次溶
出した。溶出液を濃縮し、ＱＡＥ−セファデックス Ａ
−２５(Ｃｌ型，100ml)を充填したカラムを通過させ、
水(300ml)で洗浄後、０．０５Ｍ食塩水で溶出分画し
た。活性画分(400ml~600ml)をｐＨ７．１に調整後、ダ
イヤイオンＨＰ−２０(50 - 100 メッシュ，50ml)を用
いて脱塩し、粗粉末(52mg)を得た。得られた粗粉末を分
取ＨＰＬＣ〔カラム；YMC-Pack, D-ODS-5 (S-5 120A),
移動相；９％(v/v)アセトニトリル／０．０１Ｍリン酸
緩衝液(ｐＨ６．３），流速；１０ ｍｌ／分〕に付し
た。分析用ＨＰＬＣで単一ピ−クを与える画分を集めて
濃縮し、ダイヤイオンＨＰ−２０(50 - 100 メッシュ，
25ml)を用いて脱塩した。溶出液を濃縮後、凍結乾燥し
てN-アセチル-N'-{N-[(2S,3S)-3-トランス-カルボキシ
オキシラン-2-カルボニル]-L-ロイシル}-1.5-ジアミノ
ペンタンモノナトリウム塩（ＴＡＮ−１８６８・モノナ
トリウム塩）(化合物９５；27 mg)を得た。 １）外観：白色粉末 ２）比旋光度：＋１７゜（c 0.53, 水，25゜C) ３）分子量：m/z 394（M + H）+，416 (M + Na）+（Ｓ
Ｉ−マススペクトル） ４）元素分析値：（％）(水分１．５モルとして計算） 実測値；C, 48.97; H, 7.73; N, 10.17; Na, 5.70 計算値；C, 48.57; H, 7.43; N, 9.99; Na, 5.47 ５）分子式：C17H28N3O6Na ６）ＵＶスペクトル：水中 末端吸収 ７）ＩＲスペクトル：KBr 錠剤中，主な吸収を示す（波
数，cm-1）。〔図１５〕 3290, 2940, 1650, 1560, 1440, 1390, 1300, 1260, 11
00, 900 ８）13C NMR スペクトル：75 Mz, 重水中，δppm （図
１６） 176.9 (Q), 176.8 (Q), 176.6 (Q), 172.5 (Q), 57.3
(CH), 55.8 (CH),55.6 (CH), 42.8 (CH2), 42.2 (CH2),
42.1 (CH2), 30.9 (CH2),30.8 (CH2), 27.3 (CH), 26.
2 (CH2), 25.0 (CH3), 24.8 (CH3), 23.7(CH3) ９) 呈色反応：陽性；ペプタイド，リンモリブデン酸反
応 陰性；ニンヒドリン，坂口，エ−ルリッヒ反応 １０) 高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）： カラム；YMC-Pack A-312, ODS 移動相；１０％(V/V)アセトニトリル／０.０１Ｍリン酸
緩衝液（pＨ６．３) 流 速；２.０ml／分 検出法；214 nm 保持時間；９．２分 １１) 薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）： 担体；シリカゲル６０Ｆ２５４（メルク社製，ドイツ） 展開溶媒（容量比）；n-ブタノ−ル：酢酸：水（２：
１：１） Ｒｆ値；０．６４
【００９１】実施例１ 主培養液の調製 ポテト・デキストロース斜面寒天培地に培養したケトミ
ウム・グロボサム ＦＬ−４１９２７株を２リットル容
坂口フラスコ内のグルコース２％、可溶性澱粉３％、生
大豆粉１％、コーン・スティープ・リカー０.３％、ペ
プトン０.５％、食塩０.３％、炭酸カルシウム０.５％
を含む５００mlの種培地（pＨ７.０）に接種し、２８
℃、４８時間往復振盪機上で培養した。この培養液５０
０mlを２００リットル容ステンレス・スチール・タンク
内の可溶性澱粉５％，コーングルテンミール１．５％，
ビール酵母０．３％，硫酸マグネシウム１％，リン酸二
水素カリウム０．７％，リン酸水素二ナトリウム２％，
炭酸カルシウム０．７％（pＨ無修正）を含む１２０リ
ットルの主培地に移植し、２８℃、通気１２０リットル
／分、撹拌１８０回転／分、内圧１kg／cm2の条件で５
日間培養し、主培養液を得た。 実施例２ ＴＡＮ−１７５６Ａ，ＴＡＮ−１７５６Ｂ 実施例１で得られた培養液（２２０リットル）を濾過助
剤（ラジオライト ６００、昭和化学工業社製）を用い
て濾過した。濾液（１９０リットル）のpＨを７.０に調
整後、活性炭（４リットル）のカラムクロマトグラフィ
ーに付し、水（１５リットル）で洗浄後、８％(v/v)イ
ソブタノール水（４０リットル）で溶出した。溶出液を
ｐＨ７に調整後、アンバーライトＩＲＡ−４０２（ＯＨ
型，４リットル）を充填したカラムを通過させ、水（１
５リットル）で洗浄後、１Ｍ食塩水（４０リットル）で
溶出した。溶出液のｐＨを７に調整後、ダイヤイオンＨ
Ｐ−２０（１０リットル）のカラムクロマトグラフィー
に付し、水（３０リットル）で洗浄後、５０％(v/v)メ
タノール水（４０リットル）で溶出した。溶出液を減圧
下濃縮し、アンバーライトＩＲＡ−４０２（Ｃｌ型，５
００ｍｌ）を充填したカラムを通過させ、水（１リット
ル）で洗浄した。通過液と水洗液を合わせ濃縮後、凍結
乾燥して粗粉末（１１．４ｇ）を得た。得られた粗粉末
を水（２０ｍｌ）に溶解後、微結晶セルロース（フナセ
ル，５００ｍｌ）のカラムクロマトグラフィーに付し、
アセトニトリル（１リットル）、アセトニトリル：水
〔90:10 (1.5 リットル、フラクション３〜５), 85:15
(2.5 リットル、フラクション６〜１０), 80:20 (3 リ
ットル、フラクション１１〜１６), 70:30 (1.5 リット
ル、フラクション１７〜１９)〕にて順次溶出し、５０
０ｍｌずつ分画した。フラクション No. ９から１２，
１３から１６，１７から１９の３画分に分け、それぞれ
を濃縮後、凍結乾燥してＴＡＮ−１７５６Ａ，Ｂを含む
粉末 I（3.13 g），粉末 II（2.74 g）および粉末 III
（1.98 g）を得た。粉末 II をさらに微結晶セルロース
（フナセル，２００ｍｌ）のカラムクロマトグラフィー
に付し、アセトニトリル（400 ml），アセトニトリル：
水〔90:10 (600 ml), 85:15 (1800 ml), 80:20 (1000 m
l)〕で順次溶出し、アセトニトリル：水 〔〔85:15〕(8
00 ml 〜 1800 ml)〕で溶出される画分を濃縮後、凍結
乾燥してＴＡＮ−１７５６Ａを含む粉末 IV（1.56 g）
を得た。またアセトニトリル：水〔80:20 (0 ml 〜 800
ml)〕で溶出される画分を濃縮し、析出した結晶を濾取
してN-{N-[(2S,3S)-3-トランス-カルボキシオキシラン-
2-カルボニル]-L-チロシル}-1,4-ジアミノブタン〔ＴＡ
Ｎ−１７５６Ｂ（化合物２）〕の結晶（239 mg）を得
た。母液は濃縮後、凍結乾燥してＴＡＮ−１７５６Ｂを
含む粉末 V（659 mg）を得た。
【００９２】粉末 I と粉末 III を合わせ、上記と同様
の微結晶セルロ−スを用いたカラムクロマトグラフィー
を２回行い、ＴＡＮ−１７５６Ａを含む粉末 VI（2.6
g）とＴＡＮ−１７５６Ｂを含む粉末 VII（361 mg）を
得た。ＴＡＮ−１７５６Ａを含む粉末 IV と粉末 VI を
分取ＨＰＬＣ（カラム；YMC-Pack, S-363-15, ODS, 移
動相；５％(v/v)アセトニトリル水，流速；20 ml／分）
に付し、分析用ＨＰＬＣで単一ピークを与える画分を集
めて、濃縮後、凍結乾燥してN-{N-[(2S,3S)-3-トランス
-カルボキシオキシラン-2-カルボニル]-L-フェニルアラ
ニル}-1,4-ジアミノブタン〔ＴＡＮ−１７５６Ａ（化合
物１）〕の粉末（181 mg）を得た。ＴＡＮ−１７５６Ｂ
を含む粉末 V と粉末 VII を分取ＨＰＬＣ（カラム；YM
C-Pack, S-363-15, ODS, 移動相；２％(v/v)アセトニト
リル水，流速；20 ml／分）に付し、分析用ＨＰＬＣで
単一ピークを与える画分を集めて、濃縮し、析出した結
晶を濾取してＴＡＮ−１７５６Ｂ（化合物２）の結晶
（307 mg）を得た。 ＴＡＮ−１７５６Ａ １）外観：白色粉末 ２）比旋光度：＋５３゜（c 0.50, 0.1N 塩酸，25℃) ３）分子量：m/z 350 (M ＋ H)+, (ＳＩ−マススペクト
ル） ４）元素分析値：（％）(水分１．５モルとして計算） 実測値；C, 54.46; H, 6.40; N, 10.87 計算値；C, 54.25; H, 6.96; N, 11.16 ５）分子式：C17H23N3O5 ６）ＵＶスペクトル：水中 極大値；257 nm (ε 300，肩) ７）ＩＲスペクトル：KBr 錠剤中，主な吸収を示す（波
数，cm-1）。（図１）3280, 3080, 2930, 1650, 1600,
1560, 1450, 1390, 1310, 1240, 890, 700 ８）13C NMR スペクトル：75 Mz, 重水中，δppm （図
２） 176.5 (Q), 175.4 (Q), 172.4 (Q), 139.2 (Q), 132.1
× 2 (CH), 131.7× 2 (CH), 130.2 (CH), 58.2 (CH),
57.3 (CH), 55.7 (CH), 42.0 (CH2),41.4 (CH2), 39.9
(CH2), 28.2 (CH2), 27.0 (CH2) ９) 呈色反応：陽性；ニンヒドリン，ペプタイド，リン
モリブデン酸反応 陰性；坂口，エールリッヒ反応 10) 高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）： カラム；YMC-Pack A-312, ODS 移動相；５％(v/v)アセトニトリル／０.０１Ｍリン酸緩
衝液（pＨ６．３) 流 速；２.０ml／分 検出法；214 nm 保持時間；１５．５分 11) 薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）： 担体；シリカゲル６０Ｆ254（メルク社製，ドイツ） 展開溶媒(容量比)；n-ブタノール：酢酸：水（２：１：
１） Ｒｆ値；０．４９
【００９３】ＴＡＮ−１７５６Ｂ １）外観：無色結晶 ２）融点：116 〜 118℃ ３）比旋光度：＋６０゜（c 0.53, 0.1N 塩酸，25℃） ４）分子量：m/z 366 (M ＋ H)+， (ＳＩ−マススペク
トル） ５）元素分析値：（％）(水分０．５モルとして計算） 実測値；C, 54.56; H, 6.37; N, 11.30 計算値；C, 54.54; H, 6.46; N, 11.22 ６）分子式：C17H23N3O6 ７）ＵＶスペクトル：水中 極大値；221 nm (ε 10,400)，273 nm（ε 1,300） ８）ＩＲスペクトル：KBr 錠剤中，主な吸収を示す（波
数，cm-1）。（図３）3280, 3090, 2950, 1660, 1650,
1610, 1560, 1520, 1440, 1390, 1270,1240, 1170, 90
0, 700 ９）13C NMR スペクトル：75 Mz, 重水中，δppm （図
４）176.5 (Q), 175.5 (Q), 172.4 (Q), 157.8 (Q), 13
3.5 × 2 (CH), 130.7 (Q), 118.6 × 2 (CH), 58.5 (C
H), 57.2 (CH), 55.7 (CH), 42.0 (CH2), 41.4 (CH2),
39.0 (CH2), 28.2 (CH2), 27.0 (CH2) 10) 呈色反応：陽性；ニンヒドリン，ペプタイド，リン
モリブデン酸反応 陰性；坂口，エールリッヒ反応 11) 高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）： カラム；YMC-Pack A-312, ODS 移動相；５％(v/v)アセトニトリル／０.０１Ｍリン酸緩
衝液（pＨ６．３) 流 速；２.０ml／分 検出法；214 nm, 254 nm 保持時間；５．２分 12) 薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）： 担体；シリカゲル６０Ｆ254（メルク社製，ドイツ） 展開溶媒(容量比)；n-ブタノール：酢酸：水（２：１：
１）Ｒｆ値；０．４１
【００９４】実施例３ 主培養液の調製 ポテト・デキストロース斜面寒天培地に培養したトリポ
クラディウム・シリンドロスポラム ＦＬ−４３９７４
株を２リットル容坂口フラスコ内のグルコース２％，可
溶性澱粉３％，生大豆粉１％，コーン・スティープ・リ
カー０.３％，ペプトン０.５％，食塩０.３％，炭酸カ
ルシウム０.５％を含む５００mlの種培地（pＨ７.０）
に接種し、２８℃、４８時間往復振盪機上で培養した。
この培養液５００mlを２００リットル容ステンレス・ス
チール・タンク内のデキストリン５％，コーンスティー
プリカー３％，ポリペプトン０．５％，塩化カルシウム
１％，炭酸カルシウム０．５％（pＨ７．０）を含む１
２０リットルの主培地に移植し、２４℃、通気１２０リ
ットル／分、撹拌１８０回転／分、内圧１kg／cm2の条
件で５日間培養し、主培養液を得た。
【００９５】実施例４ ＴＡＮ−１８５４Ａ・一塩酸
塩，ＴＡＮ−１８５４Ｂ・一塩酸塩 実施例３で得られた培養液（２２５リットル）を濾過助
剤（ラジオライト ６００）を用いて濾過した。濾液
（２１８リットル）のpＨを７.０に調整後、活性炭（８
リットル）のカラムクロマトグラフィ−に付し、水（２
４リットル）で洗浄後、８％(v/v)イソブタノ−ル水
（８０リットル）で溶出した。溶出液を減圧下濃縮し、
アンバーライトＩＲＣ−５０（Ｈ型，１４リットル）を
充填したカラムを通過させ、水（４２リットル）で洗浄
後、１Ｍ食塩水（７０リットル）で溶出した。溶出液の
ｐＨを７．０に調整後、ダイヤイオンＨＰ−２０（３０
リットル）のカラムクロマトグラフィーに付し、水（９
０リットル）で洗浄後、５０％(v/v)メタノール／０．
０１Ｍ塩酸（９０リットル）で溶出した。溶出液のｐＨ
を７．０に調整後、減圧下濃縮し、ダイヤイオンＨＰ−
２０（100 - 200 メッシュ，６００ｍｌ）のカラムクロ
マトグラフィーに付し、水（９００ｍｌ）で洗浄後、水
（９００ｍｌ），５０％(v/v)メタノール水（８２０ｍ
ｌ），５０％(v/v)メタノール／０．００５Ｎ塩酸（９
００ｍｌ）で順次溶出した。溶出液を濃縮し、ＣＭ−セ
ファデックス Ｃ−２５（Ｎａ型，３００ｍｌ）を充填
したカラムを通過させ、水（９００ｍｌ）で洗浄後、
０．０５Ｍ食塩水で溶出分画した。ＴＡＮ−１８５４Ａ
を主成分とする画分（２．４リットル〜３．０リット
ル）とＴＡＮ−１８５４ＡおよびＢを含む画分（３．０
リットル〜３．９リットル）とに分け、それぞれをダイ
ヤイオンＨＰ−２０（100 - 200 メッシュ）を用いて脱
塩した。溶出液を濃縮後、凍結乾燥してＴＡＮ−１８５
４Ａを含む粉末（251 mg）とＴＡＮ−１８５４Ａおよび
Ｂを含む粉末（259 mg）を得た。
【００９６】ＴＡＮ−１８５４ＡおよびＢを含む粉末
（257 mg）を分取ＨＰＬＣ〔カラム；YMC-Pack, S-363-
15, ODS, 移動相；１％〜３％(v/v)アセトニトリル／
０．０２Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ３．０），流速；20 ml
／分〕に付し、分析用ＨＰＬＣでＴＡＮ−１８５４Ａの
単一ピークを与える画分（Ｉ）とＴＡＮ−１８５４Ｂの
単一ピークを与える画分（II）に分けた。画分（II）
を、アンバーライトＩＲＡ−４０２（Ｃｌ型，４０ｍ
ｌ）を充填したカラムを通過させ、水（４０ｍｌ）で洗
浄した。通過液と水洗液を合わせ濃縮後、ダイヤイオン
ＨＰ−２０（100 - 200メッシュ，５０ｍｌ）を用いて
脱塩した。溶出液を濃縮後、凍結乾燥してN-{N-[(2S,3
S)-3-トランス-カルボキシオキシラン-2-カルボニル]-L
-チロシル}-N-(3-アミノプロピル)-1,4-ジアミノブタン
・一塩酸塩〔ＴＡＮ−１８５４Ｂ・一塩酸塩，化合物
４；99 mg〕を得た。ＴＡＮ−１８５４Ａを含む粉末（2
48 mg）を分取ＨＰＬＣ〔カラム；YMC-Pack,S-363-15,
ODS, 移動相；３％(v/v)アセトニトリル／０．０２Ｍリ
ン酸緩衝液（ｐＨ３．０），流速；20 ml／分〕に付
し、分析用ＨＰＬＣで単一ピークを与える画分を集め
た。これに上述の画分（Ｉ）を合わせ、アンバーライト
ＩＲＡ−４０２（Ｃｌ型，１００ｍｌ）を充填したカラ
ムを通過させ、水（１００ｍｌ）で洗浄した。通過液と
水洗液を合わせ濃縮後、ダイヤイオンＨＰ−２０（100
-200 メッシュ，５０ｍｌ）を用いて脱塩した。溶出液
を濃縮後、凍結乾燥してN-{N-[(2S,3S)-3-トランス-カ
ルボキシオキシラン-2-カルボニル]-L-フェニルアラニ
ル}-N-(3-アミノプロピル)-1,4-ジアミノブタン・一塩
酸塩〔ＴＡＮ−１８５４Ａ・一塩酸塩，化合物３；143
mg〕を得た。
【００９７】ＴＡＮ−１８５４Ａ・一塩酸塩 １）外観：白色粉末 ２）比旋光度：＋４３゜（c 0.52, 0.1N 塩酸，24℃) ３）分子量：m/z 407 (M ＋ H)+, (ＳＩ−マススペクト
ル） ４）元素分析値：（％）(水分１モルとして計算） 実測値；C, 51.97; H, 7.15; N, 12.12, Cl, 8.87 計算値；C, 52.11; H, 7.22; N, 12.15, Cl, 7.69 ５）分子式：C20H30N4O5・HCl ６）ＵＶスペクトル：水中 極大値；257 nm (ε 200，肩) ７）ＩＲスペクトル：KBr 錠剤中，主な吸収を示す（波
数，cm-1）。（図５）3430, 3260, 3060, 1630, 1380,
900, 750, 700 ８）13C NMR スペクトル：75 Mz, 重水中，δppm，ＴＡ
Ｎ−１８５４Ａは重水中，２種のコンフォーマーの混合
物として存在するので、主コンフォーマーのシグナルを
示す。（図６） 176.5 (Q), 175.5 (Q), 171.8 (Q), 138.8 (Q), 132.4
× 2 (CH), 131.8× 2 (CH), 130.4 (CH), 57.2 (CH),
55.6 (CH), 54.1 (CH), 50.2 (CH2),46.1 (CH2), 42.0
(CH2), 40.5 (CH2), 39.8 (CH2), 27.8 × 2 (CH2), 2
6.9 (CH2) ９) 呈色反応：陽性；ニンヒドリン，ペプタイド，リン
モリブデン酸反応 陰性；坂口，エールリッヒ反応 10) 高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）： カラム；YMC-Pack A-312, ODS 移動相；５％(v/v)アセトニトリル／０.０１Ｍリン酸緩
衝液（pＨ３．０) 流 速；２.０ml／分 検出法；214 nm 保持時間；７．２分 １１) 薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）： 担体；シリカゲル６０Ｆ254（メルク社製，ドイツ） 展開溶媒(容量比)；n-ブタノール：酢酸：水（２：１：
１） Ｒｆ値；０．２０
【００９８】ＴＡＮ−１８５４Ｂ・一塩酸塩 １）外観：白色粉末 ２）比旋光度：＋４０゜（c 0.52, 0.1N 塩酸，24℃) ３）分子量：m/z 423 (M ＋ H)+, (ＳＩ−マススペクト
ル） ４）元素分析値：（％）(水分１．５モルとして計算） 実測値；C, 49.25; H, 6.92; N, 11.44, Cl, 8.97 計算値；C, 49.43; H, 7.05; N, 11.53, Cl, 7.30 ５）分子式：C20H30N4O6・HCl ６）ＵＶスペクトル：水中 極大値；221 nm (ε 10,300), 273 nm (ε 1,100) ７）ＩＲスペクトル：KBr 錠剤中，主な吸収を示す（波
数，cm-1）。（図７）3430, 3260, 3070, 1620, 1520,
1380, 1240, 900, 840 ８）13C NMR スペクトル：75 Mz, 重水中，δppm，ＴＡ
Ｎ−１８５４Ｂは重水中，２種のコンフォーマーの混合
物として存在するので、主コンフォーマーのシグナルを
示す。 （図８） 176.5 (Q), 175.7 (Q), 171.7 (Q), 157.9 (Q), 133.8
× 2 (CH), 130.5 (Q), 118.6 × 2 (CH), 57.2 (CH),
55.6 (CH), 54.3 (CH), 50.2 (CH2), 46.1 (CH2), 42.0
(CH2), 39.8 (CH2), 39.7 (CH2), 27.8 (CH2), 27.7
(CH2), 27.0 (CH2) ９) 呈色反応：陽性；ニンヒドリン，ペプタイド，リン
モリブデン酸反応 陰性；坂口，エールリッヒ反応 １０) 高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）： カラム；YMC-Pack A-312, ODS 移動相；５％(v/v)アセトニトリル／０.０１Ｍリン酸緩
衝液（pＨ３．０) 流 速；２.０ml／分 検出法；214 nm 保持時間；２．９分 １１) 薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）： 担体；シリカゲル６０Ｆ254（メルク社製，ドイツ） 展開溶媒(容量比)；n-ブタノール：酢酸：水（２：１：
１） Ｒｆ値；０．１９
【００９９】実施例５ N-Z-N'-{N-[(2S,3S)-3-トラン
ス-エトキシカルボニルオキシラン-2-カルボニル]-L-フ
ェニルアラニル}-1,4-ジアミノブタン N-Z-1,4-ジアミノブタン (1.00 g), Boc-L-Phe-OH (1.3
1 g，ペプチド研究所製）をジクロロメタン (30 ml) に
溶解後、氷冷下で HOBT (669 mg), WSC (949mg) を加え
た後、室温で 14 時間撹拌した。反応液に酢酸エチル
(200 ml) を加え、10％クエン酸水、水、２％炭酸水素
ナトリウム水、水、飽和食塩水でそれぞれ洗浄後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。さらに、シリカゲルカラム
クロマトグラフィー〔キーゼルゲル(Kieselgel 60, イ
ー・メルク（E. Merck）社製, 独,200 ml〕に付し、ク
ロロホルム中メタノールを順次添加した溶離液で溶出
し、３％(V/V)メタノール溶出画分より、N-(Boc-L-フェ
ニルアラニル)-N'-Z-1,4-ジアミノブタン (1.89 g) を
得た (収率 90 ％)。これに、トリフルオロ酢酸（TFA，
19 ml) を加え、２時間放置後、濃縮し、Boc 基を脱保
護した。ジクロロメタン (50 ml) に溶解後、氷冷下、
参考例８の（2S,3S）-エチル・ハイドロゲン・トランス
-エポキシスクシネート (709 mg), トリエチルアミン
(1.25 ml), HOBT(599 mg), WSC (849 mg) を加え、室温
で 14 時間撹拌した。反応液にクロロホルムを加え、10
％クエン酸水、水、飽和炭酸水素ナトリウム水、２％炭
酸水素ナトリウム水、水、飽和食塩水でそれぞれ洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。さらに、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー (200 ml) に付し、クロロ
ホルム中メタノールを順次添加した溶出液で溶出し、１
％から２％(v/v)メタノール溶出画分から 標記化合物
(化合物５；980 mg) を白色粉末として得た (収率 48
％)。 〔α〕D 26 ＋ 22゜ (c 0.51, CHCl3) 元素分析値 C27H33N3O7・0.6H2O として 計算値 C; 62.08, H; 6.60, N; 8.04 実験値 C; 61.94, H; 6.44, N; 8.131 H NMR δppm (CDCl3) 1.30 (3H,t,J=7.1Hz), 1.41 (4H,m), 3.03 (2H,m), 3.1
2 (1H,d,J=1.9Hz), 3.17 (4H,m), 3.62 (1H,d,J=1.9H
z), 4.24 (2H,m), 4.55 (1H,m), 4.85 (1H, br s), 5.1
0 (2H,s), 6.00 (1H,br s), 6.73 (1H,br d,J=8.0Hz),
7.15 - 7.38 (10H,m)
【０１００】実施例６ N-Z-N'-{N-[(2S,3S)-3-トラン
ス-カルボキシオキシラン-2-カルボニル]-L-フェニルア
ラニル}-1,4-ジアミノブタン 化合物 ５ (900 mg) をメタノール (100 ml) に溶解
後、氷冷下 1N 水酸化ナトリウム水 (1.94 ml, 1.1 等
量) を加え、室温で３時間撹拌した。反応液を濃縮後、
水を加え、pH 2.0 に調整後、酢酸エチル (200 ml× 3)
で抽出し、酢酸エチル層は、水及び飽和食塩水で洗浄
した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、標記化合
物 (化合物６；790 mg) を白色粉末として得た (収率 9
3％)。 元素分析値 C25H29N3O7・0.4H2O として 計算値 C; 61.19, H; 6.12, N; 8.56 実験値 C; 61.24, H; 6.00, N; 8.751 H NMR δppm (DMSO-d6) 1.34 (4H,m), 2.79 (1H,dd,J=9.5,13.6Hz), 2.93 - 3.1
2 (5H,m), 3.28 (1H,d,J=1.8Hz), 3.58 (1H,d,J=1.8H
z), 4.50 (1H,dt,J=5.2,8.9Hz), 5.00 (2H,s), 7.15 -
7.40 (11H,m), 8.08 (1H,t,J=5.5Hz), 8.59 (1H,d,J=8.
6Hz)
【０１０１】実施例７ ＴＡＮ−１７５６Ａ 化合物 ６ (730 mg) をメタノール (50 ml) に溶解後、
水 (20 ml), パラジウム活性炭素 (10％(w/w), エンゲ
ルハルト社製, 80 mg) を加え、室温水素雰囲気下２時
間撹拌した。触媒を濾去し、濾液を濃縮後、凍結乾燥
し、TAN-1756 A (化合物１；460 mg)を白色粉末として
得た (収率 87％)。この化合物の物理化学的データは、
培養液から得られた化合物の物理化学的データと一致し
た。 実施例８ N-Z-N'-{O-ベンジル-N-[(2S,3S)-3-トランス
-エトキシカルボニルオキシラン-2-カルボニル]-L-チロ
シル}-1,4-ジアミノブタン 実施例 ５と同様に N-Z-1,4-ジアミノブタン (1.10 g)
とBoc-L-Tyr(Bzl)-OH (2.02 g，ペプチド研究所製）と
を縮合し N-(O-ベンジル-Boc-L-チロシル)-N'-Z-1,4-ジ
アミノブタン (3.01 g) を白色粉末として得た (収率
定量的)。Boc 基をTFA で脱保護後、参考例８の（2S,3
S）-エチル・ハイドロゲン・トランス-エポキシスクシ
ネート (628 mg) と縮合し、標記化合物 (化合物７；1.
46 g) を白色粉末として得た (収率 66％)。 〔α〕D 26 + 25゜ (c 0.57, CHCl3) 元素分析値 C34H39N3O8・0.2CHCl3 として 計算値 C; 64.02, H; 6.16, N; 6.55 実験値 C; 63.99, N; 6.05, N; 6.40 1H NMR δppm (CDCl3) 1.29(3H,t,J=7.1Hz), 1.41 (4H,m), 2.97 (2H,m), 3.16
(4H,m), 3.20 (1H,d,J=1.9Hz), 3.64 (1H,d,J=1.9Hz),
4.24 (2H,m), 4.50 (1H,m), 4.88 (1H,br s), 5.03 (2
H,s), 5.09 (2H,s), 5.98 (1H,br s), 6.73 (1H,br d,J
=8.1Hz), 6.91(2H,d,J=8.7Hz), 7.08 (2H,d,J=8.7Hz),
7.27 - 7.44 (10H,m)
【０１０２】実施例９ N-Z-N'-{O-ベンジル-N-[(2S,3
S)-3-トランス-カルボキシオキシラン-2-カルボニル]-L
-チロシル}-1,4-ジアミノブタン 実施例 ６と同様に、化合物 ７ (1.35 g) をアルカリ加
水分解し、標記化合物(化合物８；1.22 g) を白色粉末
として得た (収率 95％)。 元素分析値 C32H35N3O8・0.25H2O として 計算値 C; 64.69, H; 6.02, N; 7.07 実験値 C; 64.57, H; 5.85, N; 6.931 H NMR δppm (DMSO-d6) 1.35 (4H,m), 2.73 (1H,dd,J=9.5,13.5Hz), 2.91 (1H,d
d,J=5.4,13.7Hz), 2.98 (4H,m), 3.29 (1H,d,J=1.8Hz),
3.58 (1H,d,J=1.8Hz), 4.44 (1H,dt,J=5.6,8.8Hz), 5.
00 (2H,s), 5.05 (2H,s), 6.91 (2H,d,J=8.6Hz), 7.14
(2H,d,J=8.6Hz), 7.24 (1H,t,J=5.6Hz), 7.26 - 7.46
(10H,m), 8.08 (1H,t,J=5.5Hz), 8.56 (1H,d,J=8.6Hz) 実施例１０ ＴＡＮ−１７５６Ｂ 実施例 ７と同様に化合物 ８ (1.10 g) を接触還元によ
りＺ基を脱保護した後、分取高速液体クロマトグラフィ
ー (カラム; YMC-Pack S-363-15 I-15 ODS, 移動相; 2.
5％(v/v)アセトニトリル水, 流速; 20 ml/min, 検出 21
4 nm) で精製し、主ピークを集め濃縮、凍結乾燥し TAN
-1756 B (化合物２；306 mg) を白色粉末として得た。
(収率 45％)この化合物の物理化学的データは、培養液
から得られた化合物の物理化学的データと一致した。
【０１０３】実施例１１ N-Z-N'-{N-[(2S,3S)-3-トラ
ンス-エトキシカルボニルオキシラン-2-カルボニル]-D-
フェニルアラニル}-1,4-ジアミノブタン 実施例 ５と同様に N-Z-1,4-ジアミノブタン (1.00 g)
とBoc-D-Phe-OH (1.31g) とを縮合し N-(Boc-D-フェニ
ルアラニル)-N'-Z-1,4-ジアミノブタン (1.76 g) を白
色粉末として得た (83.4 ％)。Boc 基を TFA で脱保護
後、参考例８の(2S,3S)-エチル・ハイドロゲン・トラン
ス-エポキシスクシネート (622 mg) と縮合し、標記化
合物 (化合物９；990 mg) を白色粉末として得た (収率
57％)。 〔α〕D 26 ＋ 19゜ (c 0.56, CHCl3) 元素分析値 C27H33N3O7・0.2CHCl3 として 計算値 C; 61.01, H; 6.25, N; 7.85 実験値 C; 60.98, H; 6.26, N; 8.171 H NMR δppm (CDCl3) 1.30 (3H,t,J=7.2Hz), 1.34 (4H,m), 2.94 - 3.21 (6H,
m), 3.51 (1H,d,J=1.8Hz), 3.65 (1H,d,J=1.9Hz), 4.25
(2H,m), 4.51 (1H, m), 4.81 (1H,br s), 5.10 (2H,
s), 5.74 (1H,br s), 6.77 (1H,br d,J=8.4Hz), 7.18 -
7.37 (10H,m) 実施例１２ N-Z-N'-{N-[(2S,3S)-3-トランス-カルボキ
シオキシラン-2-カルボニル]-D-フェニルアラニル}-1,4
-ジアミノブタン 実施例 ６と同様に化合物 ９ (900 mg) をアルカリ加水
分解し、標記化合物 (化合物１０；810 mg) を白色粉末
として得た (収率 95 ％)。 元素分析値 C25H29N3O7・0.25H2O として 計算値 C; 61.53, H; 6.09, N; 8.61 実験値 C; 61.67, H; 5.97, N; 8.751 H NMR δppm (DMSO-d6) 1.34 (4H,m), 2.78 (1H,dd,J=9.3,13.6Hz), 2.93 - 3.1
0 (5H,m), 3.31 (1H,d,J=1.8Hz), 3.60 (1H,d,J=1.8H
z), 4.48 (1H,dt,J=5.4,8.8Hz), 5.00 (2H,s), 7.15 -
7.40 (11H,m), 8.07 (1H,t,J=5.6Hz), 8.68 (1H,d,J=8.
5Hz)
【０１０４】実施例１３ N-{N-[(2S,3S)-3-トランス-
カルボキシオキシラン-2-カルボニル]-D-フェニルアラ
ニル}-1,4-ジアミノブタン 実施例 ７と同様に化合物 １０ (750 mg) を接触還元に
よりＺ基を脱保護した後、凍結乾燥し、標記化合物 (化
合物１１；510 mg) を白色粉末として得た (収率 94
％)。 〔α〕D 26 ＋ 33゜ (c 0.56, 0.1 N HCl) 元素分析値 C17H23N3O5・1.5H2O として 計算値 C; 54.25, H; 6.96, N; 11.16 実験値 C; 54.44, H; 6.93, N; 11.251 H NMR δppm (D2O) 1.45 (4H,m), 2.87 - 3.16 (6H,m), 3.34 (1H,d,J=2.1H
z), 3.52(1H,d,J=2.0Hz), 4.49 (1H,t,J=7.9Hz), 7.24
- 7.42 (5H,m) 実施例１４ N-Z-N'-{N-[(2R,3R)-3-トランス-メトキシ
カルボニルオキシラン-2-カルボニル]-L-フェニルアラ
ニル}-1,4-ジアミノブタン 実施例 ５と同様に N-(Boc-L-フェニルアラニル)-N'-Z-
1,4-ジアミノブタン (1.65g) の Boc 基を TFA で脱保
護後、参考例９の（2R,3R）-メチル・ハイドロゲン・ト
ランス-エポキシスクシネート (604 mg) と縮合し、標
記化合物 (化合物１２；1.12 g) を白色粉末として得た
(収率 64％)。 〔α〕D 26 - 19゜ (c 0.53, CHCl3) 元素分析値 C26H31N3O7・0.5H2O として 計算値 C; 61.65, H; 6.37, N; 8.30 実験値 C; 61.78, H; 6.03, N; 8.591 H NMR δppm (CDCl3) 1.34 (4H,m), 2.94 - 3.20 (6H,m), 3.54 (1H,d,J=1.8H
z), 3.66 (1H,d,J=1.9Hz), 3.79 (3H,s), 4.54 (1H,m),
4.87 (1H,br t,J=5.5Hz), 5.09 (2H,s), 5.90(1H,br
s), 6.88 (1H,br d,J=8.0Hz), 7.17 - 7.37 (10H,m)
【０１０５】実施例１５ N-Z-N'-{N-[(2R,3R)-3-トラ
ンス-カルボキシオキシラン-2-カルボニル]-L-フェニル
アラニル}-1,4-ジアミノブタン 化合物 １２ (1.00 g) を実施例 ６と同様に、メチルエ
ステルをアルカリ加水分解し、標記化合物 (化合物１
３；970 mg) を白色粉末として得た (収率 定量的)。 元素分析値 C25H29N3O7・0.7CHCl3 として 計算値 C; 54.43, H; 5.28, N; 7.41 実験値 C; 54.58, H; 5.62, N; 7.061 H NMR δppm (DMSO-d6) 1.34 (4H,m), 2.82 (1H,dd,J=9.5,13.5Hz), 2.91 - 3.0
4 (5H,m), 3.05 (1H,m), 3.30 (1H,m), 4.43 (1H,m),
5.00 (2H,s), 7.14 - 7.40 (11H,m), 8.05 (1H,t,J=5.1
Hz), 8.29 (1H,d,J=8.4Hz)
【０１０６】実施例１６ N-{N-[(2R,3R)-3-トランス-
カルボキシオキシラン-2-カルボニル]-L-フェニルアラ
ニル}-1,4-ジアミノブタン 化合物 １３ (860 mg) を実施例 ７と同様に、接触還元
によりＺ基を脱保護した後、凍結乾燥し、標記化合物
(化合物１４；450 mg) を白色粉末として得た（収率
７２ ％)。 〔α〕D 25 - 35゜ (c 0.51, 0.1 N HCl) 元素分析値 C17H23N3O5・1.5H2O として 計算値 C; 54.25, H; 6.96, N; 11.16 実験値 C; 54.52, H; 7.05, N; 11.161 H NMR δppm (D2O) 1.47 (4H,m), 2.90 - 3.16 (6H,m), 3.35 (1H,d,J=2.1H
z), 3.53(1H,d,J=1.9Hz), 4.50 (1H,t,J=7.9Hz), 7.25
- 7.43 (5H,m) 実施例１７ N-Z-N'-{N-[(2S,3S)-3-トランス―エトキ
シカルボニルオキシラン-2-カルボニル]-L-トリプトフ
ァニル}-1,4-ジアミノブタン 実施例 ５と同様に N-Z-1,4-ジアミノブタン (1.20 g)
とFmoc-L-Trp-OH (2.54g，ペプチド研究所製）とを縮合
し N-(Fmoc-L-トリプトファニル)-N'-Z-1,4-ジアミノブ
タン (3.75 g) を白色粉末として得た (収率 定量的)。
この一部 (3.50g) を N,N-ジメチルホルムアミド（DMF,
63 ml) に溶解後、ピペラジン (7.0 ml) を加え、室温
で １時間撹拌した。反応液を濃縮後、酢酸エチル (300
ml) を加え、0.023 N 塩酸水（300 ml）で２回抽出し
た。水層を pH 6.0 に調整後、ヘキサン (100 ml) で６
回洗浄後、pH 8.0 に調製し、酢酸エチル (200 ml) で
３回抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、
N-(L-トリプトファニル)-N'-Z-1,4-ジアミノブタン (2.
11 g) を無色油状物として得た (収率 93％)。この一部
(2.00 g) をDMF (67 ml) に溶解後、氷冷下、参考例８
の（2S,3S）-エチル・ハイドロゲン・トランス-エポキ
シスクシネート (862 mg), HOBT (728 mg), WSC (1.33
g) を加え、室温で 14 時間撹拌した。反応液を濃縮
後、酢酸エチルを加え、10％クエン酸水、水、飽和炭酸
水素ナトリウム水、2％炭酸水素ナトリウム水、水、飽
和食塩水でそれぞれ洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。さらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(200 ml) に付し、クロロホルム中メタノールを順次添
加した溶出液で溶出し、２％(v/v)メタノール溶出画分
から、標記化合物(化合物１５；1.83g) を白色粉末とし
て得た (収率 68％)。 〔α〕D 25 + 44゜ (c 0.56, DMSO) 元素分析値 C29H34N4O7・0.25H2O として 計算値 C; 62.75, H; 6.32, N; 10.18 実験値 C; 62.67, H; 6.22, N; 10.351 H NMR δppm (CDCl3) 1.20 (4H,m), 1.31 (3H,t,J=7.1Hz), 2.91 (1H,m), 3.0
7 (3H,m), 3.26 (2H,m), 3.31 (1H,d,J=1.5Hz), 3.65
(1H,d,J=1.9Hz), 4.25 (2H,m), 4.65 (1H,m), 4.84 (1
H,br s), 5.15 (2H,s), 5.54 (1H,br s), 6.92 (1H,d,J
=7.2Hz), 6.97 (1H,d,J=2.3Hz), 7.17 (2H,m), 7.30 -
7.41 (6H,m), 7.70 (1H,d,J=7.5Hz), 8.60(1H,br s)
【０１０７】実施例１８ N-Z-N'-{N-[(2S,3S)-3-トラ
ンス-カルボキシオキシラン-2-カルボニル]-L-トリプト
ファニル}-1,4-ジアミノブタン 化合物 １５ (1.73 g) を実施例 ６と同様に、エチルエ
ステルをアルカリ加水分解し、標記化合物 (化合物１
６；1.77g) を白色粉末として得た (収率 定量的)。 元素分析値 C27H30N4O7・0.8H2O として 計算値 C; 60.39, H; 5.93, N; 10.43 実験値 C; 60.47, H; 6.03, N; 10.031 H NMR δppm (DMSO-d6) 1.34 (4H,m), 3.00 (5H,m), 3.11 (1H,dd,J=5.5,14.6H
z), 3.32 (1H,d,J=1.8Hz), 3.62 (1H,d,J=1.8Hz), 4.52
(1H,dt,J=5.5,8.5Hz), 5.00 (2H,s), 6.97 (1H,ddd,J=
0.9,6.9,7.9Hz), 7.06 (1H,ddd,J=1.1,6.9,8.2Hz), 7.1
2 (1H,d,J=2.1Hz),7.22 (1H,t,J=5.7Hz), 7.26 - 7.40
(6H,m), 7.60 (1H,d,J=7.7Hz), 8.10 (1H,t,J=5.5Hz),
8.56 (1H,d,J=8.4Hz), 10.82 (1H,d,J=2.0Hz)
【０１０８】実施例１９ N-{N-[(2S,3S)-3-トランス-
カルボキシオキシラン-2-カルボニル]-L-トリプトファ
ニル}-1,4-ジアミノブタン 実施例 ７と同様に化合物 １６ (1.67 g) を接触還元に
よりＺ基を脱保護した後、凍結乾燥し、標記化合物 (化
合物１７；1.06 g) を白色粉末として得た (収率 85
％)。 〔α〕D 25 ＋ 56゜ (c 0.64, 0.1 N HCl) 元素分析値 C19H24N4O5・1.3H2O として 計算値 C; 55.41, H; 6.51, N; 13.60 実験値 C; 55.28, H; 6.61, N; 13.721 H NMR δppm (D2O) 1.29 (4H,m), 2.81 (2H,t,J=7.2Hz), 3.01 (2H,m), 3.2
3 (2H,m), 3.24 (1H,d,J=1.7Hz), 3.51 (1H,d,J=1.8H
z), 4.54 (1H,t,J=7.5Hz), 7.16 (1H,t,J=7.4Hz),7.24
(1H,t,J=7.6Hz), 7.24 (1H,s), 7.49 (1H,d,J=8.0Hz),
7.62(1H,d,J=7.8Hz)
【０１０９】実施例２０ N-Z-N'-{N-[(2S,3S)-3-トランス-エトキシカルボニルオ
キシラン-2-カルボニル]-L-フェニルアラニル}-エチレ
ンジアミン 参考例８の（2S,3S）-エチル・ハイドロゲン・トランス
-エポキシスクシネート (5.00 g) をジクロロメタン (3
00 ml) に溶解し、氷冷した。H-Phe-OBzl・Tos(12.0 g，
ペプチド研究所製）, HOBT (4.22 g), WSC (5.99 g),
トリエチルアミン (3.74 ml) を加え、室温で 14 時間
撹拌した。反応液を濃縮後、酢酸エチルに溶解し、10％
クエン酸水、水、飽和炭酸水素ナトリウム水、２％炭酸
水素ナトリウム水、水、飽和食塩水でそれぞれ洗浄後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン中酢酸エチル
を順次添加した溶出液で溶出し、30％(v/v)酢酸エチル
溶出画分から N-[(2S,3S)-3-トランス-エトキシカルボ
ニルオキシラン-2-カルボニル]-L-フェニルアラニンベ
ンジルエステル (8.56 g) を白色粉末として得た(収率
77 ％)。 〔α〕D 26 ＋ 55゜ (c 0.51, CHCl3) 元素分析値 C22H23NO6 として 計算値 C; 66.49, H; 5.83, N; 3.52 実験値 C; 66.38, H; 5.82, N; 3.331 H NMR δppm (CDCl3) 1.29 (3H,t,J=7.1Hz), 3.03 (1H,dd,J=6.6,13.9Hz), 3.
16 (1H,d,J=1.9Hz), 3.20 (1H,dd,J=5.9,13.9Hz), 3.62
(1H,d,J=1.9Hz), 4.23 (2H,m,),4.87 (1H,ddd,J=6.2,
6.3,8.0Hz), 5.18 (2H,dd,J=12.1,20.1Hz), 6.54 (1H,
d,J=8.0Hz), 6.97(2H,m), 7.21 - 7.41 (8H,m)
【０１１０】この一部 (1.50 g) をメタノール (50 ml)
に溶解し、パラジウム活性炭素〔10％(w/w)，150 mg〕
を加え、室温水素雰囲気下 1.5 時間撹拌した。触媒を
濾去後、濾液を濃縮し、N-[(2S,3S)-3-トランス-エトキ
シカルボニルオキシラン-2-カルボニル〕-L-フェニルア
ラニン (1.11 g) を白色粉末として得た (収率 96％)。
さらにこの一部 (870 mg) を DMF (30 ml) に溶解後、
氷冷下ホッペ−ゼイラーズ・ツァイトシュリフト・フィ
ジオロギッシェ・ケミー（Hoppe-Seylers´ Z.Physiol.
Chem.），39巻，251頁（1968），N-Z-エチレンジアミ
ン (549 mg), HOBT (382 mg), WSC (543 mg) を加え、
室温で 16 時間撹拌した。反応液を濃縮後、酢酸エチル
(200 ml) を加えた後、10％クエン酸水、水、飽和炭酸
水素ナトリウム水、２％炭酸水素ナトリウム水、水、飽
和食塩水でそれぞれ洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。さらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し、クロロホルム中メタノールを順次添加した溶出液
で溶出し、２％から３％(v/v)メタノール溶出画分よ
り、標記化合物 (化合物１８；980 mg) を白色粉末とし
て得た (収率 72％)。 〔α〕D 26 ＋ 24゜ (c 0.55, CHCl3) 元素分析値 C25H29N3O7・0.25H2O として 計算値 C; 61.53, H; 6.09, N; 8.61 実験値 C; 61.76, H, 5.99, N; 8.711 H NMR δppm (CDCl3) 1.30 (3H,t,J=7.2Hz), 2.97 (1H,dd,J=7.5,13.7Hz), 3.
08 (1H,dd,J=7.3,13.7Hz), 3.13 (1H,d,J=1.8Hz), 3.15
- 3.40 (4H,m), 3.63 (1H,d,J=1.8Hz), 4.23(2H,m),
4.57 (1H,dt,J=7.9,7.5Hz), 5.08(2H,s), 6.48 (1H,br
s), 6.69 (1H,br d,J=8.1Hz), 7.15 (2H,m), 7.22 - 7.
39 (8H,m)
【０１１１】実施例２１ N-Z-N'-{[(2S,3S)-3-トラン
ス-カルボキシオキシラン-2-カルボニル]-L-フェニルア
ラニル}エチレンジアミン 化合物 １８ (900 mg) を実施例 ６と同様に、エチルエ
ステルをアルカリ加水分解し、標記化合物 (化合物１
９；860 mg) を白色粉末として得た (収率 96％)。 元素分析値 C23H25N3O7 として 計算値 C; 60.65, H; 5.53, N; 9.23 実験値 C; 60.70, H; 5.53, N; 9.301 H NMR δppm (DMSO-d6) 2.79 (1H,dd,J=9.8,13.7Hz), 2.98 - 3.22 (5H,m), 3.2
7 (1H,d,J=1.8Hz), 3.57 (1H,d,J=1.8Hz), 4.49 (1H,d
t,J=5.0,9.1Hz), 5.01 (2H,s), 7.16 - 7.40 (10H,m),
8.19 (1H,t,J=5.5Hz), 8.59 (1H,d,J=8.6Hz) 実施例２２ N-{N-[(2S,3S)-3-トランス-カルボキシオ
キシラン-2-カルボニル]-L-フェニルアラニル}エチレン
ジアミン 化合物 １９ (780 mg) を実施例 ７と同様に、接触還元
によりＺ基を脱保護した後、凍結乾燥し、標記化合物
(化合物２０；480 mg) を白色粉末として得た (収率 87
％)。 〔α〕D 27 ＋ 50゜ (c 0.57, 0.1 N HCl) 元素分析値 C15H19N3O5・1H2O として 計算値 C; 53.09, H; 6.24, N; 12.38 実験値 C; 52.89, H; 6.48, N; 12.471 H NMR δppm (D2O) 3.02 (3H,m), 3.16 (1H,d,J=1.9Hz), 3.18 (1H,m), 3.4
1 (2H,m), 3.49 (1H,d,J=1.9Hz), 4.60 (1H,dd,J=6.9,
8.7Hz), 7.23 - 7.43 (5H,m)
【０１１２】実施例２３ N-Z-N'-{N-[(2S,3S)-3-トラ
ンス-エトキシカルボニルオキシラン-2-カルボニル]-L-
フェニルアラニル｝-1,8-ジアミノオクタン 実施例 ２０と同様に N-[(2S,3S)-3-トランス-エトキシ
カルボニルオキシラン-2-カルボニル〕-L-フェニルアラ
ニン（1.11 g）と 1,8-ジアミノオクタンを用い ホッペ
-ゼイラーズ・ツァイトシュリフト・フィジオロギッシ
ェ・ケミー(Hoppe-Seylers´ Z. Physiol. Chem.)，349
巻，251頁（1968）記載の方法に準じて製造した N-Z-1,
8-ジアミノオクタン (1.09 g) を縮合し、標記化合物
(化合物２１；1.54 g) を白色粉末として得た (収率 76
％)。 〔α〕D 26 ＋ 18゜ (c 0.59, CHCl3) 元素分析値 C31H41N3O7・0.25H2O として 計算値 C; 65.07, H; 7.31, N; 7.34 実験値 C; 65.27, H; 7.28, N; 7.351 H NMR δppm (CDCl3) 1.15 - 1.41 (12H,m), 1.30(3H,t,J=7.2Hz), 1.49 (2H,
m), 3.03 (2H,m), 3.13 (1H,d,J=1.9Hz), 3.17 (4H,m),
3.62 (1H,d,J=1.9Hz), 4.24(2H,m), 4.53 (1H,dt,J=7.
8,7.6Hz), 4.79(1H,br s), 5.09 (2H,s), 5.65 (1H,br
s), 6.73 (1H,br d,J=7.9Hz), 7.17 (2H,m), 7.23 - 7.
38 (8H,m) 実施例２４ N-Z-N'-{N-〔(2S,3S)-3-トランス-カルボ
キシオキシラン-2-カルボニル]-L-フェニルアラニル}-
1,8-ジアミノオクタン 化合物 ２１ (1.44 g) を実施例 ６と同様に、エチルエ
ステルをアルカリ加水分解し、標記化合物 (化合物２
２；1.41 g) を白色粉末として得た (収率 定量的)。 元素分析値 C29H37N3O7・0.25H2O として 計算値 C; 64.01, H; 6.95, N; 7.72 実験値 C; 63.96, H; 6.98, N; 7.701 H NMR δppm (DMSO-d6) 1.22 (8H,m), 1.36 (4H,m), 2.80 (1H,dd,J=9.2,13.5H
z), 3.00 (5H,m), 3.29(1H,d,J=1.8Hz), 3.58 (1H,d,J=
1.8Hz), 4.50 (1H,dt,J=5.4,8.9Hz), 5.00 (2H,s), 7.1
6 - 7.40 (10H,m), 8.07 (1H,t,J=5.6Hz), 8.61 (1H,d,
J=8.6Hz)
【０１１３】実施例２５ N-{N-[(2S,3S)-3-トランス-
カルボキシオキシラン-2-カルボニル]-L-フェニルアラ
ニル}-1,8-ジアミノオクタン 化合物 ２２ (1.30 g) を実施例 ７と同様に、接触還元
によりＺ基を脱保護した後、凍結乾燥し、標記化合物
(化合物２３；872 mg) を白色粉末として得た (収率 90
％)。 〔α〕D 27 ＋46゜ (c 0.53, 0.1N HCl) 元素分析値 C21H31N3O5・0.25H2O として 計算値 C; 61.52, H; 7.74, N; 10.25 実験値 C; 61.75, H; 7.60, N; 10.081 H NMR δppm (D2O) 1.33 (10H,m), 1.64 (2H,m), 2.98(2H,m), 3.10(4H,m),
3.22 (1H,d,J=1.9Hz), 3.50 (1H,d,J=2.1Hz), 4.53 (1
H,t,J=7.8Hz), 7.24 - 7.42 (5H,m) 実施例２６ N-メチル-N'-{N-[(2S,3S)-3-トランス-エ
トキシカルボニルオキシラン-2-カルボニル]-L-フェニ
ルアラニル}ピペラジン 実施例 ２０と同様に N-〔(2S,3S)-3-トランス-エトキ
シカルボニルオキシラン-2-カルボニル〕-L-フェニルア
ラニン (1.50 g) と N-メチル-ピペラジン (651 μl)を
縮合し、標記化合物 (化合物２４；1.59 g) を無色油状
物として得た (収率 84％)。 〔α〕D 26 ＋ 30゜ (c 0.59, CHCl3) 元素分析値 C20H27N3O5・0.22CHCl3 として 計算値 C; 58.42, H; 6.60, N; 10.11 実験値 C; 58.31, H; 6.60, N; 10.351 H NMR δppm (CDCl3) 1.31 (3H,t,J=7.2Hz), 1.90 (1H,m), 2.21 (3H,s), 2.2
3 (1H,m) 2.30 (2H,m),2.97 (2H,m), 3.04 (1H,m), 3.3
2 (1H,d,J=1.9Hz), 3.36 (1H,m), 3.51 (1H,m),3.62 (1
H,d,J=1.9Hz), 3.66 (1H,m), 4.25 (2H,m), 5.13 (1H,d
dd,J=6.4,8.2,8.2Hz), 6.99 (1H,br d,J=8.2Hz), 7.15
(2H,m), 7.22 - 7.34 (3H,m)
【０１１４】実施例２７ N-メチル-N'-{N-[(2S,3S)-3-
トランス-カルボキシオキシラン-2-カルボニル]-L-フェ
ニルアラニル}ピペラジン 化合物 ２４ (1.50 g) を実施例 ６と同様に、エチルエ
ステルをアルカリ加水分解後、濃縮し、水を加え、pH
6.5 に調整後、ダイアイオン HP-20 (30 ml, 三菱化成
工業社製) に付し、水洗後、50％ (v/v)メタノール水で
溶出した。溶出液を濃縮後、凍結乾燥し、標記化合物
(化合物２５；1.17 g) を白色粉末として得た (収率 84
％）。 〔α〕D 27 ＋ 78゜ (c 0.58, 0.1 N HCl) 元素分析値 C18H23N3O5・1.5H2O として 計算値 C; 55.66, H; 6.75, N; 10.82 実験値 C; 55.52, H; 6.89, N; 10.761 H NMR δppm (D2O) 2.12 (1H,m), 2.64 (3H,s), 2.78 (1H,m), 3.07 (4H,
m), 3.36 (1H,d,J=1.8Hz), 3.49 (1H,m), 3.53 (1H,d,J
=1.8Hz), 3.60(2H,m), 3.85 (1H,m), 5.07 (1H,dd,J=6.
7,9.2Hz), 7.27 - 7.47 (5H,m) 実施例２８ N-{N-[(2S,3S)-3-トランス-エトキシカル
ボニルオキシラン-2-カルボニル]-L-フェニルアラニル}
モルホリン 実施例 ２０と同様に N-[(2S,3S)-3-トランス-エトキシ
カルボニルオキシラン-2-カルボニル]-L-フェニルアラ
ニン (1.00 g) とモルホリン (313 μl)を縮合し、標記
化合物 (化合物２６；1.09 g) を無色油状物として得た
(収率 89％)。 〔α〕D 25 ＋ 41゜ (c 0.64, CHCl3) 元素分析値 C19H24N2O6・0.35CHCl3 として 計算値 C; 55.57, H; 5.87, N; 6.70 実験値 C; 55.48, H; 5.85, N; 6.731 H NMR δppm (CDCl3) 1.31 (3H,t,J=7.2Hz), 2.99 (4H,m), 3.31 (1H,m), 3.3
5 (1H,d,J=1.9Hz), 3.40- 3.62 (5H,m), 3.63 (1H,d,J=
1.9Hz), 4.26 (2H,m), 5.10 (1H,q,J=7.6Hz),6.95 (1H,
d,J=8.2Hz), 7.17 (2H,m), 7.30 (3H,m)
【０１１５】実施例２９ N-{N-[(2S,3S)-3-トランス-
カルボキシオキシラン-2-カルボニル]-L-フェニルアラ
ニル}モルホリン・モノナトリウム塩 化合物 ２６ (990 mg) を実施例 ２７と同様に、エチル
エステルをアルカリ加水分解し、樹脂で脱塩後、濃縮、
凍結乾燥し、標記化合物（化合物２７，700 mg）を得た
(収率 72％）。 〔α〕D 25 ＋ 70゜ (c 0.63, H2O) 元素分析値 C17H19N2O6Na・0.7H2O として 計算値 C; 53.31, H; 5.37, N; 7.32, Na; 6.00 実験値 C; 53.52, H; 5.72, N; 7.32, Na; 6.001 H NMR δppm (D2O) 2.98 (1H,m), 3.06 (2H,m), 3.26 (1H,m), 3.35 (1H,d,
J=2.0Hz), 3.46 (3H,m), 3.53 (1H,d,J=2.0Hz), 3.56
(2H,m), 3.66 (1H,m), 5.07 (1H,dd,J=7.0,8.6Hz), 7.2
8 (2H,m), 7.38 (3H,m) 実施例３０ N-アセチル-N'-{N-[(2S,3S)-3-トランス-
エトキシカルボニルオキシラン-2-カルボニル]-L-フェ
ニルアラニル}-1,4-ジアミノブタン 参考例１０のN-アセチル-N'-Z-1,4-ジアミノブタン（0.
94g）をメタノール（32ml）に溶解後、パラジウム活性
炭素〔10%(w/w)，94mg〕を加え、水素雰囲気下、２５℃
で１.５時間撹拌した。触媒を濾去し、濾液を濃縮乾固
してN-アセチル-1,4-ジアミノブタン（0.47g）を得た。
実施例 ２０と同様に N-〔(2S,3S)-3-トランス-エトキ
シカルボニルオキシラン-2-カルボニル]-L-フェニルア
ラニン (1.22 g) と N-アセチル-1,4-ジアミノブタン
(0.47 g) を縮合し、標記化合物 (化合物２８；0.96 g)
を白色粉末として得た (収率 63％)。 元素分析値 C21H29N3O6・0.3H2O として 計算値 C; 59.37, H; 7.02, N; 9.89 実験値 C; 59.37, H; 6.89, N; 9.791 H NMR δppm (DMSO-d6) 1.22 (3H,t,J=7.0Hz), 1.32 (4H,m), 1.78 (3H,s), 2.7
9 (1H,dd,J=9.5,14.0Hz), 2.92 - 3.10 (5H,m), 3.42
(1H,d,J=2.0Hz), 3.64 (1H,d,J=2.0Hz), 4.17 (2H,m),
4.50 (1H,m), 7.16 - 7.31 (5H,m), 7.79 (1H,br t,J=
5.5Hz), 8.11 (1H,br t,J=5.5Hz), 8.66 (1H,br d,J=8.
5Hz)
【０１１６】実施例３１ N-アセチル-N'-{N-[(2S,3S)-
3-トランス-カルボキシオキシラン-2-カルボニル]-L-フ
ェニルアラニル}-1,4-ジアミノブタン・モノナトリウム
塩 化合物 ２８（950 mg）を実施例 ２７と同様に、エチル
エステルをアルカリ加水分解し、樹脂で脱塩後、濃縮、
凍結乾燥し、標記化合物（化合物２９，858 mg）を得た
(収率 92％）。 〔α〕D 24 ＋ 39゜ (c 0.52, H2O) 元素分析値 C19H24N3O6Na・H2O として 計算値 C; 52.90, H; 6.07, N; 9.74, Na; 5.33 実験値 C; 53.02, H; 6.36, N; 9.84, Na; 5.401 H NMR δppm (DMSO-d6) 1.34 (4H,m), 1.78 (3H,s), 2.83 (1H,dd,J=10.5,13.5H
z), 2.90 (1H,d,J=2.0Hz),2.92 - 3.12 (5H,m), 3.24
(1H,d,J=2.0Hz), 4.34 (1H,m), 7.16 - 7.32 (5H,m),
8.08 (1H,br t,J=5.5Hz), 8.70 (1H,br t,J=5.0Hz), 9.
45 (1H,br d,J=8.0Hz)
【０１１７】実施例３２ ＴＡＮ−１８５４Ａ・一塩酸
塩 実施例 ５と同様に 3-アミノ-1-プロパノールおよび1,4
-ジアミノブタンを用い特開昭５７−１９２３４７号公
報記載の方法に準じて製造したN-Z-N'-(Z-3-アミノプロ
ピル)-1,4-ジアミノブタン (116 mg)とBoc-L-Phe-OH (1
18 mg，ペプチド研究所製）とを縮合し N-(Boc-L-フェ
ニルアラニル)-N-(Z-3-アミノプロピル)-N'-Z-1,4-ジア
ミノブタン (162 mg) を白色粉末として得た (収率 61
％)。得られた粉末（157 mg）の Boc 基を TFA で脱保
護後、参考例８の(2S,3S)-エチル・ハイドロゲン・トラ
ンス-エポキシスクシネート (35 mg) と縮合し、N-Z-N'
-{N-[(2S,3S)-3-トランス-エトキシカルボニルオキシラ
ン-2-カルボニル]-L-フェニルアラニル}-N'-(Z-3-アミ
ノプロピル)-1,4-ジアミノブタン (88 mg) を白色粉末
として得た (収率 53％)。この化合物（87 mg）を、実
施例 ６と同様にアルカリ加水分解し、N-Z-N'-{N-[(2S,
3S)-3-トランス-カルボキシオキシラン-2-カルボニル]-
L-フェニルアラニル}-N'-(Z-3-アミノプロピル)-1,4-ジ
アミノブタン (82 mg) を得た (収率 98％)。上記化合
物（81 mg）をメタノール (7 ml) に溶解後、水 (3.5 m
l), 酢酸（8μl），パラジウム活性炭素 (10％(w/w), 2
3 mg) を加え、室温水素雰囲気下 1.5 時間撹拌した。
触媒を濾去し、濾液を濃縮後、ＣＭ−セファデックス
Ｃ−２５（Ｎａ型，１０ｍｌ）のカラムクロマトグラフ
ィーに付し、０．０５Ｍ食塩水で溶出分画した。ＴＡＮ
−１８５４Ａを主成分とする画分を集め濃縮後、分取Ｈ
ＰＬＣ〔カラム；YMC-Pack, D-ODS-5 (S-5 120A), 移動
相；３％(v/v)アセトニトリル／０．０１Ｍリン酸緩衝
液（ｐＨ６．３），流速；10 ml／分〕に付した。分析
用ＨＰＬＣでＴＡＮ−１８５４Ａの単一ピークを与える
画分を集め、アンバーライトＩＲＡ−４０２（Ｃｌ型，
２０ｍｌ）を充填したカラムを通過させ、水（２０ｍ
ｌ）で洗浄した。通過液と水洗液を合わせ濃縮後、ダイ
ヤイオンＨＰ−２０（100 - 200 メッシュ，１５ｍｌ）
を用いて脱塩した。溶出液を濃縮後、凍結乾燥してＴＡ
Ｎ−１８５４Ａの一塩酸塩（化合物３，31 mg）を得た
(収率58％)。この化合物の物理化学的データは、培養液
から得られた化合物の物理化学的データと一致した。
【０１１８】実施例３３ ＴＡＮ−１７５６Ａ，Ｂ，
Ｃ，Ｄの主培養液の調製 ポテト・デキストロース斜面寒天培地に培養したケトミ
ウム・グロボサム ＦＬ−４１９２７株を２リットル容
坂口フラスコ内のグルコース２％、可溶性澱粉３％、生
大豆粉１％、コーン・スティープ・リカー０.３％、ペ
プトン０.５％、食塩０.３％、炭酸カルシウム０.５％
を含む５００mlの種培地（pＨ７.０）に接種し、２８
℃、４８時間往復振盪機上で培養した。この培養液５０
０mlを２００リットル容ステンレス・スチール・タンク
内の１２０リットルの種培地に移植し、２４℃、通気１
２０リットル／分、撹拌１２０回転／分、内圧１kg／cm
2の条件で４８時間培養した。さらに、この培養液１２
リットルを２０００リットル容ステンレス・スチール・
タンク内の可溶性澱粉５％，コーングルテンミール１．
５％，ビール酵母０．３％，硫酸マグネシウム１％，リ
ン酸二水素カリウム０．７％，リン酸水素二ナトリウム
２％，炭酸カルシウム０．７％（pＨ無修正）を含む１
２００リットルの主培地に移植し、２８℃、通気１２０
０リットル／分、撹拌１２０回転／分、内圧１kg／cm2
の条件で５日間培養し、主培養液を得た。
【０１１９】実施例３４ ＴＡＮ−１７５６Ｃ・1/2硫
酸塩，ＴＡＮ−１７５６Ｄ・1/2硫酸塩 実施例３３で得られた培養液（１１００リットル）を濾
過補助剤（ラジオライト ６００）を用いて濾過した。
濾液（１４２０リットル）のpＨを６．８に調整後、ダ
イヤイオンＨＰ−２０（１５０リットル）のカラムクロ
マトグラフィーに付し、水（４５０リットル）で洗浄
後、７０％(v/v)メタノ−ル水（７５０リットル）で溶
出した。溶出液を減圧下濃縮し、アンバーライトＩＲＡ
−４０２（Ｃｌ型，２５リットル）を充填したカラムを
通過させ、水（５０リットル）で洗浄した。通過液と水
洗液を合わせｐＨ７に調整後、ダイヤイオンＨＰ−２０
（６０リットル）のカラムクロマトグラフィーに付し
た。水（１８０リットル）で洗浄後、７０％(v/v)メタ
ノール水（１２０リットル）で溶出し、溶出液を減圧下
濃縮した。なお水洗液中には、ＨＰＬＣ分析によりＴＡ
Ｎ−１７５６Ｂ（2.6 g）が検出された。濃縮液を再
度、ダイヤイオンＨＰ−２０（100 - 200 メッシュ、２
リットル）のカラムクロマトグラフィーに付し、水（６
リットル）、２０％(v/v)メタノール水（６リットル）
で順次溶出分画した。なお、通過液および水洗液（０−
２リットル）中には、ＨＰＬＣ分析によりＴＡＮ−１７
５６Ａ（4.3g）が検出された。水（２−６リットル）、
２０％(v/v)メタノール水（０−２リットル）溶出画分
を減圧下濃縮し、培養液（１２００リットル）から上記
と同様の操作によって得られた濃縮液と合わせて４００
ｍｌとした。得られた濃縮液（４００ｍｌ）を、アンバ
ーライトＩＲＣ−５０（Ｎａ型，１リットル）のカラム
クロマトグラフィ−に付し、水（４リットル）、１Ｍ食
塩水（６リットル）で順次溶出分画した。水（１．５−
４リットル）、１Ｍ食塩水（０−２リットル）溶出画分
を、ダイヤイオンＨＰ−２０（５００ｍｌ）のカラムク
ロマトグラフィーに付し、水（２リットル）、５０％(v
/v)メタノール水（１．５リットル）で洗浄後、５０％
(v/v)メタノール／０．００５Ｍ塩酸（１リットル）で
溶出した。溶出液を濃縮後、凍結乾燥してＴＡＮ−１７
５６ＣおよびＤを含む粗粉末（987 mg）を得た。この粗
粉末（980 mg）を水（１００ｍｌ）に溶解し、ＣＭ−セ
ファデックスＣ−２５（Ｎａ型，８０ｍｌ）を充填した
カラムを通過させ、水（２４０ｍｌ）で洗浄後、０．０
５Ｍ食塩水で溶出分画した。ＴＡＮ−１７５６Ｃを主成
分とする画分（１０００〜１２４０ｍｌ）とＴＡＮ−１
７５６Ｄを主成分とする画分（７４０〜１０００ｍｌ）
とに分け、それぞれをダイヤイオンＨＰ−２０を用いて
脱塩した。溶出液を濃縮後、凍結乾燥してＴＡＮ−１７
５６Ｃを含む粉末（330mg）とＴＡＮ−１７５６Ｄを含
む粉末（150 mg）を得た。
【０１２０】ＴＡＮ−１７５６Ｃを含む粉末（320 mg）
を分取ＨＰＬＣ〔カラム；YMC-Pack, S-363-15, ODS,
移動相；４％(v/v)アセトニトリル／０．０１Ｍリン酸
緩衝液（ｐＨ３．０），流速；20 ml／分〕に付し、分
析用ＨＰＬＣでＴＡＮ−１７５６Ｃの単一ピークを与え
る画分を集め、アンバーライトＩＲＡ−４０２（Ｃｌ
型，１００ｍｌ）を充填したカラムを通過させ、水（１
００ｍｌ）で洗浄した。通過液と水洗液を合わせ濃縮
後、ダイヤイオンＨＰ−２０（３０ｍｌ）を用いて脱塩
した。溶出液を濃縮後、凍結乾燥してＴＡＮ−１７５６
Ｃ・一塩酸塩（181 mg）を得た。ＴＡＮ−１７５６Ｃ・
一塩酸塩（178 mg）を水（２０ｍｌ）に溶解し、アンバ
ーライトＩＲＡ−４０２（ＳＯ4型，１０ｍｌ）を充填
したカラムを通過させ、水（２０ｍｌ）で洗浄した。通
過液と水洗液を合わせ濃縮後、凍結乾燥してＴＡＮ−１
７５６Ｃ・1/2硫酸塩（化合物３０；173 mg）を得た。
ＴＡＮ−１７５６Ｄを含む粉末（145 mg）を分取ＨＰＬ
Ｃ〔カラム；YMC-Pack,D-ODS-5, 移動相；３％(v/v)ア
セトニトリル／０．０１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ３．
０），流速；10 ml／分〕に付し、分析用ＨＰＬＣで単
一ピークを与える画分を集め、アンバーライトＩＲＡ−
４０２（ＳＯ4型，５０ｍｌ）を充填したカラムを通過
させ、水（９０ｍｌ）で洗浄した。通過液と水洗液を合
わせ濃縮後、ダイヤイオンＨＰ−２０（１５ｍｌ）を用
いて脱塩した。溶出液を濃縮後、凍結乾燥してＴＡＮ−
１７５６Ｄ・1/2硫酸塩（化合物３１；78 mg）を得た。
【０１２１】ＴＡＮ−１７５６Ｃ・1/2硫酸塩 １）外観：白色粉末 ２）比旋光度：＋３９゜（c 0.51, 0.1N 塩酸，24℃) ３）分子量：m/z 407 (M ＋ H)+，(ＳＩ−マススペクト
ル） ４）元素分析値：（％）(水分１モルとして計算） 実測値；C, 50.27; H, 7.00; N, 12.05; S, 2.95 計算値；C, 50.73; H, 7.02; N, 11.83; S, 3.39 ５）分子式：C20H30N4O5・1/2H2SO4 ６）ＵＶスペクトル：水中 極大値；257 nm (ε 250，肩) ７）ＩＲスペクトル：KBr 錠剤中，主な吸収を示す（波
数，cm-1）。（図９）3430, 3280, 3060, 2950, 1650,
1550, 1450, 1380, 1250, 1120, 900,750, 620 ８）13C NMR スペクトル：75 Mz, 重水中，δppm （図
１０）176.5 (Q), 175.5 (Q), 172.4 (Q), 139.2 (Q),
132.1 × 2 (CH), 131.7× 2 (CH), 130.2 (CH), 58.3
(CH), 57.2 (CH), 55.7 (CH), 50.2 (CH2),47.3 (CH2),
41.3 (CH2), 39.7 (CH2), 39.5 (CH2), 28.3 (CH2), 2
6.7(CH2), 25.7 (CH2) ９) 呈色反応：陽性；ニンヒドリン，ペプタイド，リン
モリブデン酸反応 陰性；坂口，エールリッヒ反応 10) 高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）： カラム；YMC-Pack A-312, ODS 移動相；７％(v/v)アセトニトリル／０.０１Ｍリン酸緩
衝液（pＨ６．３) 流 速；２.０ml／分 検出法；214 nm 保持時間；７．２分 11) 薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）： 担体；シリカゲル６０Ｆ２５４ 展開溶媒；ｎ−ブタノール：酢酸：水（２：１：１） Ｒｆ値；０．１４
【０１２２】ＴＡＮ−１７５６Ｄ・1/2硫酸塩 １）外観：白色粉末 ２）比旋光度：＋４６゜（c 0.58, 0.1N 塩酸，24℃) ３）分子量：m/z 407 (M ＋ H)+, (ＳＩ−マススペクト
ル） ４）元素分析値：（％）(水分１．５モルとして計算） 実測値；C, 50.08; H, 7.07; N, 12.02 計算値；C, 49.78; H, 7.10; N, 11.61 ５）分子式：C20H30N4O5・1/2H2SO4 ６）ＵＶスペクトル：水中 極大値；257 nm (ε 200，肩) ７）ＩＲスペクトル：KBr 錠剤中，主な吸収を示す（波
数，cm-1）。（図１１）3430, 3270, 3060, 2950, 165
0, 1550, 1450, 1380, 1250, 1120, 900,750, 700, 620 ８）13C NMR スペクトル：75 Mz, 重水中，δppm （図
１２）176.5 (Q), 176.0 (Q), 172.5 (Q), 139.1 (Q),
132.1 × 2 (CH), 131.8× 2 (CH), 130.2 (CH), 58.3
(CH), 57.2 (CH), 55.6 (CH), 49.8 (CH2),47.8 (CH2),
41.7 (CH2), 39.6 (CH2), 38.9 (CH2), 28.3 (CH2), 2
6.8(CH2), 25.6 (CH2) ９) 呈色反応：陽性；ニンヒドリン，ペプタイド，リン
モリブデン酸反応 陰性；坂口，エールリッヒ反応 10) 高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）： カラム；YMC-Pack A-312, ODS 移動相；７％(v/v)アセトニトリル／０.０１Ｍリン酸緩
衝液（pＨ６．３) 流 速；２.０ml／分 検出法；214 nm 保持時間；５．５分 11) 薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）： 担体；シリカゲル６０Ｆ254 展開溶媒；n-ブタノール：酢酸：水（２：１：１） Ｒｆ値；０．１４
【０１２３】実施例３５ N-トシル-N'-{N-[(2S,3S)-3-
トランス-エトキシカルボニルオキシラン-2-カルボニ
ル]-L-フェニルアラニル}-1,4-ジアミノブタン N-Z-1,4-ジアミノブタン (1.40 g) をピリジン (20 ml)
に溶解し、氷冷下塩化トシル (1.38 g) を加え、室温
で 7 時間撹拌した。反応液を減圧下、濃縮乾固し、酢
酸エチルを加え、0.2N 塩酸、2% 炭酸水素ナトリウム
水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(100 ml) に付し、ヘキサン中酢酸エチルを順次添加し
た溶出液で溶出し、50%(v/v) 酢酸エチル溶出画分よ
り、N-トシル-N'-Z-1,4-ジアミノブタン (1.97 g) を得
た (収率 83%)。得られた N-トシル-N'-Z-1,4-ジアミノ
ブタン (1.90 g)をメタノール (60 ml)に溶解後、パラ
ジウム活性炭素 [10%(w/w)，190 mg] を加え、水素雰囲
気下、２５℃で１.５時間撹拌した。触媒を濾去し、濾
液を濃縮乾固してN-トシル-1,4-ジアミノブタン (1.27
g) を得た (収率 定量的)。実施例５と同様に N-トシル
-1,4-ジアミノブタン (1.27 g) と Boc-L-Phe-OH(1.47
g) を縮合し、N-(Boc-L-フェニルアラニル)-N'-トシル-
1,4-ジアミノブタン (2.19 g) を得た (収率 85%)。Boc
基を TFA で脱保護後、参考例８の (2S,3S)-エチル・
ハイドロゲン・トランス-エポキシスクシネート (774 m
g) と縮合し、標記化合物 (化合物３２；1.55 g) を得
た (収率 67%)。 元素分析値 C26H33N3O7S として 計算値 C; 58.74, H; 6.26, N; 7.90, S; 6.03 実験値 C; 58.25, H; 6.21, N; 7.80, S; 6.041 H NMR δppm (DMSO-d6) 1.22 (3H,t,J=7.0Hz), 1.32 (4H,m), 2.38 (3H,s), 2.6
7 (2H,dt,J=6.0,6.0Hz), 2.78 (1H,dd,J=9.5,13.5Hz),
2.88 - 3.08 (3H,m), 3.42 (1H,d,J=1.5Hz), 3.64 (1H,
d,J=1.5Hz), 4.17 (2H,m), 4.49 (1H,m), 7.16 - 7.30
(5H,m), 7.39 (2H,d,J=8.0Hz), 7.47 (1H,t,J=6.0Hz),
7.67 (2H,d,J=8.0Hz), 8.08 (1H,t,J=6.0Hz), 8.65 (1
H,d,J=8.5Hz)
【０１２４】実施例３６ N-トシル-N'-{N-[(2S,3S)-3-
トランス-カルボキシオキシラン-2-カルボニル]-L-フェ
ニルアラニル}-1,4-ジアミノブタン・モノナトリウム塩 化合物３２ (934 mg) を実施例２７と同様に、エチルエ
ステルをアルカリ加水分解後、ダイヤイオンＨＰ−２０
を用いて精製し、標記化合物 (化合物３３；890 mg) を
得た (収率 96%）。 元素分析値 C24H28N3O7SNa・H2O として 計算値 C; 53.03, H; 5.56, N; 7.73, S; 5.90, Na; 4.23 実験値 C; 52.89, H; 5.72, N; 7.63, S; 5.92, Na; 4.101 H NMR δppm (D2O) 1.20 (4H,m), 2.39 (3H,s), 2.76 (2H,t,J=6.5Hz), 2.8
4 - 3.12 (4H,m), 3.21 (1H,d,J=2.0Hz), 3.49 (1H,d,J
=2.0Hz), 4.49 (1H,t,J=7.7Hz), 7.16 - 7.36(5H,m),
7.42 (2H,d,J=8.3Hz), 7.72 (2H,d,J=8.3Hz) 実施例３７ N-ブチリル-N'-{N-[(2S,3S)-3-トランス-
エトキシカルボニルオキシラン-2-カルボニル]-L-フェ
ニルアラニル}-1,4-ジアミノブタン 化合物１ (506 mg) をピリジン／DMF (1:1, 40 ml) に
溶解し、氷冷下塩化ブチリル (300μl) を加え、氷冷下
１時間撹拌した。反応液を濃縮し、水を加え pH 2.5 に
調整後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮乾固して油
状物（640 mg）を得た。得られた油状物をエタノ−ル
（25 ml）に溶解後、濃硫酸（212μl）を加え１時間還
流した。反応液を氷冷水に加え、酢酸エチルで抽出後、
飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で順次洗浄し
た。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー (100 ml) に付し、クロロホルム中メ
タノ−ルを順次添加した溶離液で溶出し、3%(v/v) メタ
ノ−ル溶出画分より、標記化合物 (化合物３４；290 m
g) を白色粉末として得た (収率 50%)。 〔α〕D + 46゜ (c 0.61, MeOH, 24℃） 元素分析値 Ｃ２３Ｈ３３Ｎ３Ｏ６ として 計算値 C; 61.73, H; 7.43, N; 9.39 実験値 C; 61.30, H; 7.46, N; 9.321 H NMR δppm (DMSO-d6) 0.84 (3H,t,J=7.5Hz), 1.22 (3H,t,J=7.0Hz), 1.23 -
1.42 (4H,m), 1.50 (2H,m), 2.02 (2H,t,J=7.5Hz), 2.7
9 (1H,dd,J=9.0,14.0Hz), 2.90 - 3.13 (5H,m),3.42 (1
H,d,J=2.0Hz), 3.64 (1H,d,J=2.0Hz), 4.10 - 4.23 (2
H,m), 4.50 (1H,ddd,J=5.0,9.0,9.0Hz), 7.13 - 7.32
(5H,m), 7.72 (1H,t,J=5.5Hz), 8.11 (1H,t,J=5.5Hz),
8.65 (1H,d,J=9.0Hz)
【０１２５】実施例３８ N-ブチリル-N'-{N-[(2S,3S)-
3-トランス-カルボキシオキシラン-2-カルボニル]-L-フ
ェニルアラニル}-1,4-ジアミノブタン・モノナトリウム
塩 化合物３４ (122 mg) を実施例２７と同様に、エチルエ
ステルをアルカリ加水分解し、樹脂で脱塩後、濃縮、凍
結乾燥し、標記化合物(化合物３５; 62 mg)を白色粉末
として得た(収率 51%)。 〔α〕D + 36゜ (c 0.53, H2O, 24℃) 元素分析値 C21H28N3O6Na・2H2O として 計算値 C; 52.82, H; 6.75, N; 8.80 実験値 C; 53.24, H; 6.70, N; 8.921 H NMR δppm (D2O) 0.91 (3H,t,J=7.5Hz), 1.20 - 1.44 (4H,m), 1.61 (2H,
m), 2.22 (2H,t,J=7.5Hz), 2.98 - 3.25 (6H,m), 3.25
(1H,d,J=2.0Hz), 3.52 (1H,d,J=2.0Hz), 4.55(1H,t,J=
8.0Hz), 7.22 - 7.46 (5H,m)
【０１２６】実施例３９ N-Z-N'-{N-[(2S,3S)-3-トラ
ンス-エトキシカルボニルオキシラン-2-カルボニル]-o-
フルオロ-L-フェニルアラニル}-1,4-ジアミノブタン o-フルオロ-L-フェニルアラニン (1.00 g, 和光純薬工
業社製) をジオキサン(10 ml)、水 (5 ml) の混合溶媒
に溶解し、氷冷下撹拌しながら、1N 水酸化ナトリウム
水 (5.46 ml) およびニ炭酸ジ-tert-ブチル (1.38 ml)
を加えた後、室温で１時間撹拌した。反応液を濃縮後、
pH 2.5 に調整し、酢酸エチル (100 ml x3) で抽出し
た。酸酸エチル層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。濃縮後、酢酸エチル−石油エー
テルから結晶化し、N-Boc-o-フルオロ-L-フェニルアラ
ニン (1.32 g) を無色結晶として得た (収率 85%)。こ
の一部(1.20 g) と N-Z-1,4-ジアミノブタン (847 mg)
を実施例５と同様に縮合し N-(Boc-o-フルオロ-L-フェ
ニルアラニル)-N'-Z-1,4-ジアミノブタン (1.77 g) を
白色粉末として得た (収率 95%)。Boc 基を TFA で脱保
護後、参考例８の (2S,3S)-エチル・ハイドロゲン・ト
ランス-エポキシスクシネート (522 mg) と縮合し、標
記化合物(化合物３６; 1.39 g)を白色粉末として得た
(収率 81%)。 〔α〕D + 13゜ (c 0.56, CHCl3, 22℃) 元素分析値 C27H32N3O7F・0.25CHCl3 として 計算値 C; 58.51, H; 5.81, N; 7.51, F; 3.40 実測値 C; 58.59, H; 5.83, N; 7.60, F; 3.501 H NMR δppm (CDCl3) 1.30(3H,t,J=7.2Hz), 1.45(4H,m), 3.05(1H,dd,J=8.2,1
3.9Hz), 3.17(5H,m),3.22(1H,d,J=1.9Hz), 3.62(1H,d,J
=1.9Hz), 4.24(2H,m), 4.62(1H,m), 4.92(1H,br s), 5.
10(2H,s), 6.34(1H,br s), 6.84(1H,d,J=8.1Hz), 7.06
(2H,m), 7.21(2H,m), 7.35(5H,m)
【０１２７】実施例４０ N-Z-N'-{N-[(2S,3S)-3-トラ
ンス-カルボキシオキシラン-2-カルボニル]-o-フルオロ
-L-フェニルアラニル}-1,4-ジアミノブタン 実施例６と同様に化合物３６ (1.29 g) をアルカリ加水
分解し、標記化合物 (化合物３７; 1.07 g) を白色粉末
として得た (収率 88%)。 元素分析値 C25H28N3O7F・0.25H2O として 計算値 C; 59.34, H; 5.68, N; 8.30, F; 3.75 実測値 C; 59.32, H; 5.66, N; 8.22, F; 3.761 H NMR δppm (DMSO-d6) 1.32 (4H,m), 2.84 (1H,dd,J=9.0,13.9Hz), 2.96 (4H,
m), 3.06 (1H,dd,J=5.9,13.9Hz), 3.30 (1H,d,J=1.8H
z), 3.59 (1H,d,J=1.8Hz), 4.55 (1H,dt,J=6.0,8.8Hz),
5.00 (2H,s), 7.11 (2H,m), 7.24 (3H,m), 7.34 (5H,
m), 8.10 (1H,t,J=5.6Hz), 8.59 (1H,d,J=8.7Hz) 実施例４１ N-{N-[(2S,3S)-3-トランス-カルボキシオ
キシラン-2-カルボニル]-o-フルオロ-L-フェニルアラニ
ル}-1,4-ジアミノブタン 化合物３７ (970 mg) を実施例７と同様に、接触還元に
よりＺ基を脱保護した後、凍結乾燥し、標記化合物 (化
合物３８; 670 mg) を白色粉末として得た (収率 94
%)。 〔α〕D + 46゜ (c 0.52, 0.1N HCl, 25℃) 元素分析値 C17H22N3O5F・0.8H2O として 計算値 C; 53.48, H; 6.23, N; 11.01, F; 4.98 実測値 C; 53.43, H; 6.03, N; 10.83, F; 4.881 H NMR δppm (D2O) 1.50 (4H,m), 2.95 (2H,t,J=7.3Hz), 3.07 (1H,dd,J=8.
1,13.9Hz), 3.15 (2H,m), 3.19 (1H,m), 3.25 (1H,d,J=
1.9Hz), 3.50 (1H,d,J=2.1Hz), 4.57 (1H,dd,J=7.6,7.9
Hz), 7.18 (2H,m), 7.30 (2H,m)
【０１２８】実施例４２ N-Z-N'-{N-[(2S,3S)-3-トラ
ンス-エトキシカルボニルオキシラン-2-カルボニル]-N
im-トシル-L-ヒスチジル}-1,4-ジアミノブタン 実施例５と同様に N-Z-1,4-ジアミノブタン (1.20 g)
と Boc-Nim-トシル-L-ヒスチジン (2.44 g, ペプチド研
究所製) とを縮合し N-(Boc-Nim-トシル-L-ヒスチジル)
-N'-Z-1,4-ジアミノブタン (3.27 g) を白色粉末として
得た (収率 99%)。Boc 基を TFA で脱保護後、参考例８
の (2S,3S)-エチル・ハイドロゲン・トランス-エポキシ
スクシネート (776 mg) と縮合し、標記化合物(化合物
３９; 2.42g)を白色粉末として得た (収率 84%)。 〔α〕D + 31゜ (c 0.54, CHCl3, 22℃) 元素分析値 C31H37N5O9S・H2O として 計算値 C; 55.26, H; 5.83, N; 10.40, S; 4.76 実測値 C; 55.23, H; 5.52, N; 10.39, S; 4.741 H NMR δppm (CDCl3) 1.31 (3H,t,J=7.1Hz), 1.42 (4H,m), 2.44 (3H,s), 2.8
3 (1H,dd,J=6.4,14.8Hz), 3.02 (1H,dd,J=5.4,14.8Hz),
3.16 (4H,m), 3.54 (1H,d,J=1.8Hz), 3.67 (1H,d,J=1.
8Hz), 4.26 (2H,m), 4.59 (1H,m), 5.00 (1H,br s), 5.
10 (2H,s), 6.80 (1H,br s), 7.09 (1H,m), 7.27 - 7.3
9 (7H,m), 7.51 (1H,d,J=7.3Hz), 7.81(2H,d,J=8.4Hz),
7.94 (1H,d,J=1.2Hz)
【０１２９】実施例４３ N-Z-N'-{N-[(2S,3S)-3-トラ
ンス-カルボキシオキシラン-2-カルボニル]-L-ヒスチジ
ル}-1,4-ジアミノブタン 実施例６と同様に化合物３９ (2.30 g) をアルカリ加水
分解し、標記化合物 (化合物４０; 1.46 g) を白色粉末
として得た (収率 88%)。 元素分析値 C22H27N5O7・2H2O として 計算値 C; 51.86, H; 6.13, N; 13.75 実測値 C; 51.89, H; 6.09, N; 13.861 H NMR δppm (D2O) 1.37 (4H,m), 3.07 (6H,m), 3.27 (1H,d,J=2.0Hz), 3.5
1 (1H,d,J=2.0Hz), 4.57 (1H,dd,J=6.7,8.0Hz), 5.08
(2H,s), 7.05 (1H,s), 7.39 (5H,m), 8.02 (1H,s)
【０１３０】実施例４４ N-{N-[(2S,3S)-3-トランス-
カルボキシオキシラン-2-カルボニル]-L-ヒスチジル}-
1,4-ジアミノブタン 化合物４０ (960 mg) を実施例７と同様に、接触還元に
よりＺ基を脱保護した後、凍結乾燥し、標記化合物 (化
合物４１; 455 mg) を白色粉末として得た (収率 47
%)。 〔α〕D + 22゜ (c 0.57, 0.1N HCl, 22℃) 元素分析値 C14H21N5O5・2.6H2O として 計算値 C; 43.54, H; 6.84, N; 18.14 実測値 C; 43.45, H; 6.89, N; 18.101 H NMR δppm (D2O) 1.61 (4H,m), 3.03 (2H,t,J=7.3Hz), 3.15 (1H,dd,J=8.
9,15.2Hz), 3.26 (3H,m), 3.34 (1H,d,J=2.0Hz), 3.57
(1H,d,J=2.1Hz), 4.67 (1H,dd,J=6.0,8.9Hz),7.25 (1H,
br s), 8.39 (1H,d,J=1.1Hz)
【０１３１】実施例４５ N-Z-N'-{N-[(2S,3S)-3-トラ
ンス-エトキシカルボニルオキシラン-2-カルボニル]-N
ε-Z-L-リジル}-1,4-ジアミノブタン 実施例５と同様に N-Z-1,4-ジアミノブタン (1.20 g)
と Boc-L-Lys(Z)-OH (2.26 g, ペプチド研究所製) とを
縮合し N-(Boc-Nε-Z-L-リジル)-N'-Z-1,4-ジアミノブ
タン (3.32 g) を白色粉末として得た (収率 定量的)。
Boc 基を TFA で脱保護後、参考例８の (2S,3S)-エチル
・ハイドロゲン・トランス-エポキシスクシネート (661
mg) と縮合し、標記化合物 (化合物４２; 2.11 g) を
白色粉末として得た (収率 82%)。 〔α〕D + 10゜ (c 0.60, CHCl3, 22℃) 元素分析値 C32H42N4O9・0.5H2O として 計算値 C; 60.46, H; 6.82, N; 8.81 実測値 C; 60.30, H; 6.65, N; 8.851 H NMR δppm (CDCl3) 1.30 (3H,t,J=7.2Hz), 1.30 (2H,m), 1.52 (6H,m), 1.6
2 (1H,m), 1.83 (1H,m), 3.17 (4H,m), 3.26 (2H,m),
3.51 (1H,d,J=1.6Hz), 3.68 (1H,d,J=1.8Hz), 4.25 (2
H,m), 4.32 (1H,m), 4.98 (1H,m), 5.08 (5H,m), 6.44
(1H,br s), 6.89(1H,d,J=7.2Hz), 7.34 (10H,m)
【０１３２】実施例４６ N-Z-N'-{N-[(2S,3S)-3-トラ
ンス-カルボキシオキシラン-2-カルボニル]-Nε-Z-L-リ
ジル}-1,4-ジアミノブタン 実施例６と同様に化合物４２ (2.00 g) をアルカリ加水
分解し、標記化合物 (化合物４３; 1.40 g) を白色粉末
として得た (収率 73%)。 元素分析値 C30H38N4O9・0.3CHCl3 として 計算値 C; 57.36, H; 6.08, N; 8.83 実測値 C; 57.30, H; 6.13, N; 8.991 H NMR δppm (DMSO-d6 + D2O) 1.23 (2H,m), 1.38 (6H,m), 1.58 (2H,m), 2.98 (6H,
m), 3.11 (1H,d,J=1.9Hz), 3.37 (1H,d,J=1.9Hz), 4.19
(1H,m), 5.00 (4H,s), 7.35 (10H,m), 8.09 (1H,t,J=
5.4Hz), 8.22 (1H,d,J=8.0Hz)
【０１３３】実施例４７ N-Z-N'-{O-ベンジル-N-[(2S,
3S)-3-トランス-エトキシカルボニルオキシラン-2-カル
ボニル]-L-セリル}-1,4-ジアミノブタン 実施例５と同様に N-Z-1,4-ジアミノブタン (1.20 g)
と Boc-L-Ser(Bzl)-OH(1.76 g, ペプチド研究所製) と
を縮合し N-(O-ベンジル-Boc-L-セリル)-N'-Z-1,4-ジア
ミノブタン (2.42 g) を白色粉末として得た (収率 90
%)。Boc 基を TFAで脱保護後、参考例８の (2S,3S)-エ
チル・ハイドロゲン・トランス-エポキシスクシネート
(677 mg) と縮合し、標記化合物 (化合物４４; 1.67 g)
を白色粉末として得た (収率 73%)。 〔α〕D + 41゜ (c 0.55, CHCl3, 22℃) 元素分析値 C28H35N3O8・0.5H2O として 計算値 C; 61.08, H; 6.59, N; 7.63 実測値 C; 60.91, H; 6.31, N; 7.771 H NMR δppm (CDCl3) 1.30 (3H,t,J=7.1Hz), 1.48 (4H,m), 3.15 (2H,m), 3.2
7 (2H,m), 3.44 (1H,d,J=1.8Hz), 3.48 (1H,dd,J=7.5,
9.1Hz), 3.69 (1H,d,J=1.9Hz), 3.82 (1H,dd,J=4.3,9.2
Hz), 4.25 (2H,m), 4.48 (1H,d,J=11.8Hz), 4.49 (1H,
m), 4.57 (1H,d,J=11.8Hz), 4.88 (1H,br s), 5.09 (2
H,s), 6.60 (1H,br s), 7.05 (1H,d,J=6.8Hz), 7.34 (1
0H,m)
【０１３４】実施例４８ N-Z-N'-{O-ベンジル-N-[(2S,
3S)-3-トランス-カルボキシオキシラン-2-カルボニル]-
L-セリル}-1,4-ジアミノブタン 実施例６と同様に化合物４４ (1.55 g) をアルカリ加水
分解し、標記化合物 (化合物４５; 1.30 g) を白色粉末
として得た (収率 89%)。 元素分析値 C26H31N3O8・0.67H2O として 計算値 C; 59.42, H; 6.20, N; 8.00 実測値 C; 59.44, H; 6.09, N; 7.791 H NMR δppm (DMSO-d6) 1.38 (4H,m), 2.97 (2H,m), 3.05 (2H,m), 3.46 (1H,d,
J=1.8Hz), 3.60 (2H,m), 3.75 (1H,d,J=1.8Hz), 4.48
(2H,s), 4.52 (1H,m), 4.99 (2H,s), 7.23 (1H,t,J=5.5
Hz), 7.33 (10H,m), 8.12 (1H,t,J=5.7Hz), 8.67 (1H,
d,J=8.2Hz)
【０１３５】実施例４９ N-{O-ベンジル-N-[(2S,3S)-3
-トランス-カルボキシオキシラン-2-カルボニル]-L-セ
リル}-1,4-ジアミノブタン (化合物４６)、N-{N-[(2S,3
S)-3-トランス-カルボキシオキシラン-2-カルボニル]-L
-セリル}-1,4-ジアミノブタン (化合物４７)化合物４５ (800 mg) を実施例７と同様
に、接触還元によりＺ基を脱保護した後、ＨＰ−２０
(100 ml) のカラムクロマトグラフィーに付し、水溶出
画分を凍結乾燥し、化合物４７ (310 mg) を白色粉末と
して得 (収率 69%)、また 50%(v/v) メタノール溶出画
分を凍結乾燥し、化合物４６ (60.0 mg) を白色粉末と
して得た (収率 10%)。 化合物４６ 〔α〕D + 33゜ (c 0.61, 0.1N HCl, 25℃) 元素分析値 C18H25N3O6・1.1H2O として 計算値 C; 54.15, H; 6.87, N; 10.53 実測値 C; 54.01, H; 6.76, N; 10.561 H NMR δppm (D2O) 1.57 (4H,m), 2.95 (2H,m), 3.23 (2H,m), 3.39 (1H,d,
J=2.1Hz), 3.58 (1H,d,J=2.0Hz), 3.81 (1H,dd,J=4.8,1
0.5Hz), 3.87 (1H,dd,J=5.6,10.5Hz), 4.49 (1H,dd,J=
4.9,5.4Hz), 4.56 (1H,d,J=12.0Hz), 4.60 (1H,d,J=12.
0Hz), 7.41 (5H,m) 化合物４７ 〔α〕D + 30゜ (c 0.53, 0.1N HCl, 25℃) 元素分析値 C11H19N3O6・0.5H2O として 計算値 C; 44.29, H; 6.76, N; 14.09 実測値 C; 44.37, H; 6.68, N; 14.101 H NMR δppm (D2O) 1.61 (4H,m), 3.01 (2H,m), 3.27 (2H,m), 3.44 (1H,d,
J=2.1Hz), 3.63 (1H,d,J=2.1Hz), 3.88 (2H,d,J=5.4H
z), 4.40 (1H,t,J=5.1Hz)
【０１３６】実施例５０ N-Boc-N'-{S-トリチル-N-[(2
S,3S)-3-トランス-エトキシカルボニルオキシラン-2-カ
ルボニル]-L-システイニル}-1,4-ジアミノブタン N-Z-1,4-ジアミノブタン (10.0 g) をジクロロメタン
(100 ml) に溶解後、ニ炭酸ジ-tert-ブチル (10.3 ml)
を加え、室温で１時間撹拌後、一夜放置した。反応液を
10% クエン酸水、水、飽和炭酸水素ナトリウム水、
水、飽和食塩水でそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、濃縮乾固し、N-Z-N'-Boc-1,4-ジアミノブタ
ン (14.6 g) を白色粉末として得た (収率 定量的)。こ
の一部 (1.74 g) をメタノール (60 ml) に溶解後、パ
ラジウム活性炭素 [10%(w/w), 180 mg] を加え、水素雰
囲気下、室温で２時間撹拌した。触媒を濾去し、濾液を
濃縮乾固して、N-Boc-1,4-ジアミノブタン (1.02 g) を
白色粉末として得た (収率定量的)。得られた化合物を
実施例５と同様に Fmoc-S-トリチル-L-システイン (3.4
8 g, ペプチド研究所製) と縮合し N-(Fmoc-S-トリチル
-L-システイニル)-N'-Boc-1,4-ジアミノブタン (3.25
g) を白色粉末として得た(収率 80%)。この一部 (3.15
g) をジクロロメタン (28.8 ml) に溶解後、ピペリジン
(3.2 ml) を加え室温で１時間撹拌した。反応液を濃縮
後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (200 ml) に
付し、50%(v/v) 酢酸エチル／ヘキサンで洗浄後、100%
メタノールで溶出、濃縮乾固し、N-(S-トリチル-L-シス
テイニル)-N'-Boc-1,4-ジアミノブタン (1.92 g) を白
色粉末として得た (収率 86%)。この一部 (1.82 g) を
参考例８の (2S,3S)-エチル・ハイドロゲン・トランス-
エポキシスクシネート (546 mg) と縮合し、標記化合物
(化合物４８; 1.55 g) を白色粉末として得た (収率 67
%)。 〔α〕D + 30゜ (c 0.51, CHCl3, 22℃) 元素分析値 C37H45N3O7S・0.25CHCl3 として 計算値 C; 63.40, H; 6.46, N; 5.95, S; 4.54 実測値 C; 63.26, H; 6.40, N; 6.07, S; 4.531 H NMR δppm (CDCl3) 1.32 (3H,t,J=7.1Hz), 1.43 (9H,s), 1.46 (4H,m), 2.5
2 (1H,dd,J=6.0,13.0Hz), 2.65 (1H,dd,J=7.4,13.1Hz),
3.08 (2H,m), 3.18 (2H,m), 3.44 (1H,d,J=1.8Hz), 3.
61 (1H,d,J=1.8Hz), 3.94 (1H,m), 4.26 (2H,m), 4.56
(1H,br s), 6.00 (1H,br s), 6.55 (1H,d,J=7.9Hz), 7.
20 - 7.44 (15H,m)
【０１３７】実施例５１ N-Boc-N'-{S-トリチル-N-[(2
S,3S)-3-トランス-カルボキシオキシラン-2-カルボニ
ル]-L-システイニル}-1,4-ジアミノブタン 実施例６と同様に化合物４８ (1.45 g) をアルカリ加水
分解し、標記化合物 (化合物４９; 1.32 g)を白色粉末
として得た (収率 95%)。元素分析値 C35H41N3O7S・0.7
5H2O として 計算値 C; 63.57, H; 6.48, N; 6.35, S; 4.85 実測値 C; 63.51, H; 6.47, N; 6.12, S; 4.791 H NMR δppm (DMSO-d6) 1.32 (4H,m), 1.36 (9H,s), 2.34 (2H,d,J=6.6Hz), 2.8
7 (2H,m), 2.99 (2H,m), 3.42 (1H,d,J=1.8Hz), 3.68
(1H,d,J=1.8Hz), 4.35 (1H,dt,J=8.2,6.6Hz), 6.74 (1
H,t,J=5.6Hz), 7.29 (15H,m), 8.06 (1H,t,J=5.4Hz),
8.74 (1H,d,J=8.6Hz)
【０１３８】実施例５２ N-{S-トリチル-N-[(2S,3S)-3
-トランス-カルボキシオキシラン-2-カルボニル]-L-シ
ステイニル}-1,4-ジアミノブタン 化合物４９ (600 mg) をジクロロメタン (10 ml) に溶
解後、TFA (4 ml) を加え、室温で２時間放置した。反
応液を濃縮後、2% 炭酸水素ナトリウム水を加え、pH 7.
5 に調整後、クロロホルム：メタノール (2:1) の溶液
で７回抽出した。水で洗浄後、濃縮乾固し、標記化合物
(化合物５０; 390 mg) を白色粉末として得た (収率 7
7%)。 〔α〕D + 31゜ (c 0.74, MeOH, 26℃) 元素分析値 C30H33N3O5S・2.5H2O として 計算値 C; 60.79, H; 6.46, N; 7.09, S; 5.41 実測値 C; 60.66, H; 5.97, N; 7.14, S; 5.721 H NMR δppm (DMSO-d6) 1.44 (4H,m), 2.34 (1H,dd,J=5.0,11.7Hz), 2.47 (1H,d
d,J=9.2,11.7Hz), 2.72 (2H,m), 2.99 (2H,m), 3.05 (1
H,d,J=1.3Hz), 3.36 (1H,d,J=1.2Hz), 4.18 (1H,dt,J=
5.3,8.6Hz), 7.30 (15H,m), 8.11 (2H,br s), 8.52 (1
H,br s), 9.60 (1H,d,J=8.3Hz)
【０１３９】実施例５３ N-Z-N'-{N-[(2S,3S)-3-トラ
ンス-エトキシカルボニルオキシラン-2-カルボニル]-L-
グルタミニル}-1,4-ジアミノブタン 実施例５と同様に N-Z-1,4-ジアミノブタン (1.57 g)
と Boc-L-Gln-OH (1.92g, ペプチド研究所製) とを縮合
し N-(Boc-L-グルタミニル)-N'-Z-1,4-ジアミノブタン
(3.06 g) を白色粉末として得た(収率 96%)。Boc 基を
TFA で脱保護後、参考例８の (2S,3S)-エチル・ハイド
ロゲン・トランス-エポキシスクシネート (602 mg) と
縮合し、標記化合物 (化合物５１; 734 mg) を白色粉末
として得た(収率 44%)。 〔α〕D + 44゜ (c 0.52, DMF, 24℃) 元素分析値 C23H32N4O8 として 計算値 C; 56.09, H; 6.55, N; 11.38 実測値 C; 55.80, H; 6.15, N; 11.631 H NMR δppm (DMSO-d6) 1.24 (3H,t,J=7.0Hz), 1.31 - 1.48 (4H,m), 1.63 - 1.
95 (2H,m), 2.05 (2H,t,J=7.5Hz), 2.91 - 3.13 (4H,
m), 3.60 (1H,d,J=1.5Hz), 3.71 (1H,d,J=1.5Hz), 4.11
- 4.27 (3H,m), 4.99 (2H,s), 6.74 (1H,br s), 7.21
(1H,t,J=5.5Hz),7.21 - 7.41 (6H,m), 8.01 (1H,t,J=5.
0Hz), 8.53 (1H,d,J=8.0Hz)
【０１４０】実施例５４ N-Z-N'-{N-[(2S,3S)-3-トラ
ンス-カルボキシオキシラン-2-カルボニル]-L-グルタミ
ニル}-1,4-ジアミノブタン 実施例６と同様に化合物５１ (665 mg) をアルカリ加水
分解した。反応液を濃縮し、水を加え pH 2.5 に調整
後、酢酸エチル／イソブタノ−ル (1:1) で抽出した。
有機層を飽和食塩水で洗浄後、濃縮して標記化合物 (化
合物５２; 284 mg) を白色粉末として得た (収率 45
%)。 〔α〕D + 35゜ (c 0.53, DMF, 24℃) 元素分析値 C21H28N4O8・2H2O として 計算値 C; 50.40, H; 6.44, N; 11.19 実測値 C; 50.42, H; 5.74, N; 11.251 H NMR δppm (DMSO-d6) 1.30 - 1.46 (4H,m), 1.64 - 1.96 (2H,m), 2.05 (2H,
t,J=7.5Hz), 2.90 - 3.11 (4H,m), 3.34 (1H,d,J=1.5H
z), 3.54 (1H,d,J=1.5Hz), 4.21 (1H,dt,J=8.0,5.0Hz),
5.00 (2H,s), 6.76 (1H,br s), 7.22 - 7.41 (7H,m),
8.07 (1H,t,J=5.5Hz), 8.47 (1H,d,J=8.0Hz)
【０１４１】実施例５５ N-{N-[(2S,3S)-3-トランス-
カルボキシオキシラン-2-カルボニル]-L-グルタミニル}
-1,4-ジアミノブタン 化合物５２ (400 mg) を実施例７と同様に、接触還元に
よりＺ基を脱保護した後、凍結乾燥し標記化合物５３
(284 mg) を白色粉末として得た (収率 定量的)。 〔α〕D + 18゜ (c 0.55, H2O, 20℃) 元素分析値 C13H22N4O6・4.5H2O として 計算値 C; 37.95, H; 7.59, N; 13.62 実測値 C; 38.30, H; 6.40, N; 13.141 H NMR δppm (D2O) 1.50 - 1.70 (4H,m), 1.89 - 2.20 (2H,m), 2.38 (2H,
t,J=7.5Hz), 2.98 (2H,t,J=7.0Hz), 3.25 (2H,t,J=6.0H
z), 3.46 (1H,d,J=2.0Hz), 3.58 (1H,d,J=2.0Hz), 4.28
(1H,dd,J=5.0,9.0Hz)
【０１４２】実施例５６ N-Z-N'-{γ-ベンジル-N-[(2
S,3S)-3-トランス-エトキシカルボニルオキシラン-2-カ
ルボニル]-L-グルタミル}-1,4-ジアミノブタン 実施例５と同様に N-Z-1,4-ジアミノブタン (1.00 g)
と Boc-L-Glu(Bzl)-OH(1.67 g, ペプチド研究所製) と
を縮合し N-(Boc-γ-ベンジル-L-グルタミル)-N'-Z-1,4
-ジアミノブタン (2.43 g) を白色粉末として得た (収
率 定量的)。Boc基を TFA で脱保護後、参考例８の (2
S,3S)-エチル・ハイドロゲン・トランス-エポキシスク
シネート (400 mg) と縮合し、標記化合物 (化合物５
４; 840 mg)を白色粉末として得た (収率 58%)。 〔α〕D + 13゜ (c 0.60, CHCl3, 24℃) 元素分析値 C30H37N3O9 として 計算値 C; 61.74, H; 6.39, N; 7.20 実測値 C; 61.29, H; 6.49, N; 7.101 H NMR δppm (CDCl3) 1.30 (3H,t,J=7.0Hz), 1.43 - 1.58 (4H,m), 1.85 - 2.
02 (1H,m), 2.03 - 2.20 (1H,m), 2.38 (1H,dt,J=17.0,
6.5Hz), 2.52 (1H,dt,J=17.0,7.0Hz), 3.10 -3.32 (4H,
m), 3.51 (1H,d,J=2.0Hz), 3.67 (1H,d,J=2.0Hz), 4.18
- 4.32 (2H,m), 4.42 (1H,dt,J=5.5,7.5Hz), 4.98 (1
H,t,J=5.5Hz), 5.09(2H,s), 5.10 (1H,d,J=12.0Hz), 5.
15 (1H,d,J=12.0Hz), 6.63 (1H,t,J=5.0Hz), 7.11(1H,
d,J=7.5Hz), 7.26 - 7.41 (10H,m)
【０１４３】実施例５７ N-Z-N'-{γ-メチル-N-[(2S,3
S)-3-トランス-メトキシカルボニルオキシラン-2-カル
ボニル]-L-グルタミル}-1,4-ジアミノブタン 化合物５４ (585 mg) をメタノ−ル (60 ml) に溶解
し、氷冷下 1N 水酸化ナトリウム水 (500μl) を加え、
氷冷下１時間撹拌した。反応液を濃縮後、水を加え pH
2.5 に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食
塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー (50 ml) に付し、ヘキサ
ン中酢酸エチルを順次添加した溶離液で溶出し、80%-10
0%(v/v) 酢酸エチル溶出画分より、標記化合物 (化合物
５５；338 mg) を白色粉末として得た (収率 69%)。1 H NMR δppm (DMSO-d6) 1.30 - 1.46 (4H,m), 1.70 - 2.01 (2H,m), 2.30 (2H,
t,J=7.5Hz), 2.90 - 3.12 (4H,m), 3.58 (3H,s), 3.65
(1H,d,J=2.0Hz), 3.72 (4H,m), 4.26 (1H,ddd,J=6.0,8.
0,8.0Hz), 5.00 (2H,s), 7.24 (1H,t,J=5.5Hz), 7.26 -
7.42 (5H,m), 8.07 (1H,t,J=5.5Hz), 8.61 (1H,d,J=8.
0Hz)
【０１４４】実施例５８ N-{N-[(2S,3S)-3-トランス-
エトキシカルボニルオキシラン-2-カルボニル]-L-フェ
ニルアラニル}-1,4-ジアミノブタン・1/2硫酸塩 化合物１(500 mg) をエタノ−ル (20 ml) に溶解後、濃
硫酸 (115μl) を加え、70 分間還流した。反応液を氷
冷水に加え、pH 5.7 に調整後、ＣＭ−セファデックス
Ｃ−２５ (Ｎａ型、50 ml) のカラムクロマトグラフィ
−に付し、0.03M硫酸ナトリウム水で溶出した。溶出液
をダイヤイオンＨＰ−２０ (30 ml) を用いて脱塩し、
標記化合物 (化合物５６；503 mg) を白色粉末として得
た (収率 82%)。 〔α〕D + 54゜ (c 0.53, H2O, 20℃) 元素分析値 C19H27N3O5・1/2H2SO4・H2O として 計算値 C; 51.34, H; 6.80, N; 9.45, S; 3.61 実験値 C; 51.60, H; 6.80, N; 9.34, S; 3.661 H NMR δppm (D2O) 1.29 (3H,t,J=7.0Hz), 1.36 - 1.57 (4H,m), 2.86 - 3.
23 (6H,m), 3.47 (1H,d,J=2.0Hz), 3.72 (1H,d,J=2.0H
z), 4.27 (2H,q,J=7.0Hz), 4.57 (1H,t,J=8.0Hz), 7.23
- 7.44 (5H,m)
【０１４５】実施例５９ N-{N-[(2S,3S)-3-トランス-
エトキシカルボニルオキシラン-2-カルボニル]-L-フェ
ニルアラニル}-1,4-ジアミノブタン・オクタンスルホン
酸塩 実施例５８と同様に化合物１(309 mg) をエステル化
し、ＣＭ−セファデックスＣ−２５ (Ｎａ型、20 ml)
のカラムクロマトグラフィ−に付し、0.2M 食塩水で溶
出した。溶出液をダイヤイオンＨＰ−２０ (15 ml) を
用いて脱塩し、N-{N-[(2S,3S)-3-トランス-エトキシカ
ルボニルオキシラン-2-カルボニル]-L-フェニルアラニ
ル}-1,4-ジアミノブタン・一塩酸塩 (315 mg) を得た
(収率 88%)。得られた化合物 (105 mg)を、アンバ−ラ
イトＩＲＡ−４０２ (オクタンスルホン酸型、5 ml) を
充填したカラムを通過させ、水 (10 ml) で洗浄した。
通過液と水洗液を合わせ、濃縮後、凍結乾燥して標記化
合物 (化合物５７；127 mg) を白色粉末として得た。 〔α〕D + 40゜(c 0.67, MeOH, 24℃) 元素分析値 C19H27N3O5・C8H17SO3H・0.5H2O として 計算値 C; 55.84, H; 7.98, N; 7.24, S; 5.52 実験値 C; 55.66, H; 7.98, N; 7.19, S; 5.511 H NMR δppm (D2O) 0.87 (3H,t,J=7.0Hz), 1.30 (3H,t,J=7.0Hz), 1.22 -
1.60 (14H,m), 1.66 -1.80 (2H,m), 2.85 - 3.25 (8H,
m), 3.49 (1H,d,J=2.0Hz), 3.74 (1H,d,J=2.0Hz), 4.29
(2H,q,J=7.0Hz), 4.58 (1H,t,J=8.0Hz), 7.24 - 7.46
(5H,m)
【０１４６】実施例６０ N-{O-ベンジル-N-[(2S,3S)-3
-トランス-エトキシカルボニルオキシラン-2-カルボニ
ル]-L-チロシル}モルホリン 実施例５と同様に モルホリン (1.41 ml) と Boc-L-Tyr
(Bzl)-OH (6.00 g, ペプチド研究所製) とを縮合し N-
(O-ベンジル-Boc-L-チロシル)モルホリン (8.10g) を白
色粉末として得た (収率 定量的)。Boc 基を TFA で脱
保護後、参考例８の (2S,3S)-エチル・ハイドロゲン・
トランス-エポキシスクシネート (2.76 g) と縮合し、
標記化合物 (化合物５８; 6.14 g) を白色粉末として得
た (収率 81%)。 〔α〕D + 39゜ (c 0.58, CHCl3, 24℃) 元素分析値 C26H30N2O7・0.7H2O として 計算値 C; 63.07, H; 6.39, N; 5.66 実測値 C; 63.04, H; 6.00, N; 5.781 H NMR δppm (CDCl3) 1.31 (3H,t,J=7.1Hz), 2.91 (2H,d,J=7.3Hz), 2.98 (1
H,ddd,J=3.0,6.5,13.3Hz), 3.05 (1H,ddd,J=2.9,6.6,1
1.6Hz), 3.31 (1H,ddd,J=3.1,6.7,13.4Hz), 3.37(1H,d,
J=1.8Hz), 3.45 (1H,ddd,J=2.9,6.4,11.4Hz), 3.50 (1
H,m), 3.55 (2H,t,J=4.3Hz), 3.60 (1H,m), 3.64 (1H,
d,J=1.8Hz), 4.25 (2H,m), 5.05 (1H,m), 5.06 (2H,s),
6.91 (2H,d,J=8.6Hz), 6.95 (1H,d,J=8.8Hz), 7.07 (2
H,d,J=8.6Hz), 7.40 (5H,m)
【０１４７】実施例６１ N-{N-[(2S,3S)-3-トランス-
エトキシカルボニルオキシラン-2-カルボニル]-L-チロ
シル}モルホリン 化合物５８ (5.98 g) をエタノール (200 ml) に溶解
後、パラジウム活性炭素[10%(w/w), 600 mg] を加え、
水素雰囲気下、室温で５時間撹拌した。触媒を濾去し、
濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (500 m
l) に付し、クロロホルム中メタノールを順次添加した
溶出液で展開し、2%(v/v) メタノール溶出画分から標記
化合物 (化合物５９; 4.04 g) を白色粉末として得た
(収率 83%)。〔α〕D + 44゜ (c 0.55, CHCl3, 25℃) 元素分析値 C19H24N2O7・0.27CHCl3 として 計算値 C; 54.50, H; 5.76, N; 6.60 実測値 C; 54.44, H; 5.63, N; 6.641 H NMR δppm (CDCl3) 1.31 (3H,t,J=7.2Hz), 2.87 (1H,dd,J=6.4,13.5), 2.93
(1H,dd,J=8.0,13.5),3.08 (1H,ddd,J=2.9,6.4,13.0H
z), 3.17 (1H,ddd,J=2.9,6.4,11.3Hz), 3.38 (1H,ddd,J
=2.9,6.4,12.9Hz), 3.39 (1H,d,J=1.8Hz), 3.51 (1H,dd
d,J=2.9,6.5,11.4Hz), 3.57 (2H,m), 3.60 (2H,m), 3.6
6 (1H,d,J=1.8Hz), 4.25 (2H,m), 5.08 (1H,dt,J=8.1,
6.7Hz), 6.49 (1H,s), 6.75 (2H,d,J=8.5Hz), 7.00 (2
H,d,J=8.5Hz), 7.08 (1H,d,J=8.3Hz)
【０１４８】実施例６２ N-{N-[(2S,3S)-3-トランス-
カルボキシオキシラン-2-カルボニル]-L-チロシル}モル
ホリン・モノナトリウム塩 化合物５９ (300 mg) を実施例２７と同様に、エチルエ
ステルをアルカリ加水分解し、樹脂で脱塩後、濃縮、凍
結乾燥し、標記化合物 (化合物６０; 233 mg)を白色粉
末として得た (収率 79%)。 〔α〕D + 72゜ (c 0.60, H2O, 25℃) 元素分析値 C17H19N2O7Na・H2O として 計算値 C; 50.50, H; 5.23, N; 6.93, Na; 5.69 実測値 C; 50.68, H; 5.41, N; 7.04, Na; 5.701 H NMR δppm (D2O) 2.93 (1H,dd,J=9.2,13.3Hz), 2.96 (1H,m), 3.03 (1H,d
d,J=6.6,13.4Hz), 3.25 (1H,ddd,J=2.8,5.3,13.4Hz),
3.37 (1H,d,J=2.1Hz), 3.41 (1H,m), 3.44 (2H,m), 3.5
3 (1H,d,J=2.1Hz), 3.58 (2H,m), 3.67 (1H,m), 5.01
(1H,dd,J=6.6,9.2Hz), 6.88 (2H,d,J=8.6Hz), 7.15 (2
H,d,J=8.6Hz)
【０１４９】実施例６３ N-{N-[(2S,3S)-3-トランス-
エトキシカルボニルオキシラン-2-カルボニル]-3-(3,4-
ジヒドロキシフェニル)-L-アラニル}モルホリン 3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-L-アラニン (3.94 g,
東京化成社製) をジオキサン (40 ml)、水 (20 ml) の
混合溶媒に溶解し、氷冷下撹拌しながら、1N 水酸化ナ
トリウム水 (20 ml) およびニ炭酸ジ-tert-ブチル (5.0
5 ml) を加えた後、室温で１６時間撹拌した。反応液を
濃縮後、pH 3.0 に調整し、酢酸エチル (100ml x 2) で
抽出した。酢酸エチル層を水、飽和食塩水で洗浄後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー (200 ml) に付し、クロロホルム
中メタノールおよび酢酸を順次添加した溶出液で展開
し、5%メタノール (1% 酢酸含有) 溶出画分を濃縮、ト
ルエンで酢酸を共沸させ、N-Boc-3-(3,4-ジヒドロキシ
フェニル)-L-アラニン (5.41 g) を白色粉末として得た
(収率91%)。この一部 (3.00 g) を実施例５と同様に、
モルホリン (883μl) と縮合し N-[Boc-3-(3,4-ジヒド
ロキシフェニル)-L-アラニル]モルホリン (3.10 g) を
白色粉末として得た (収率 84%)。Boc 基を 4N 塩酸／
酢酸エチル (国産化学社製) で脱保護後、参考例８の
(2S,3S)-エチル・ハイドロゲン・トランス-エポキシス
クシネート(423 mg) と縮合し、標記化合物 (化合物６
１; 626 mg) を白色粉末として得た (収率 58%)。 〔α〕D + 46゜ (c 0.55, CHCl3, 26℃) 元素分析値 C19H24N2O8 として 計算値 C; 55.88, H; 5.92, N; 6.86 実測値 C; 55.62, H; 6.06, N; 6.591 H NMR δppm (CDCl3) 1.30 (3H,t,J=7.2Hz), 2.85 (2H,d,J=7.2Hz), 3.11 (2
H,m), 3.36 (1H,m), 3.48 (1H,d,J=1.8Hz), 3.52 (3H,
m), 3.61 (2H,m), 3.71 (1H,d,J=1.8Hz), 4.25 (2H,m),
5.07 (1H,dt,J=8.0,7.4Hz), 6.55 (1H,dd,J=2.0,8.1H
z), 6.70 (1H,d,J=1.9Hz), 6.79 (1H,d,J=8.0Hz), 7.33
(1H,d,J=8.2Hz)
【０１５０】実施例６４ N-{N-[(2S,3S)-3-トランス-
カルボキシオキシラン-2-カルボニル]-3-(3,4-ジヒドロ
キシフェニル)-L-アラニル}モルホリン・モノナトリウ
ム塩 化合物６１ (100 mg) を実施例２７と同様に、エチルエ
ステルをアルカリ加水分解後、pH 7 に調整、濃縮し、
凍結乾燥した。これを分取液体クロマトグラフィー (カ
ラム; YMC Pack D-ODS-5, 移動相; 7%(v/v) アセトニト
リル／0.01 Mリン酸緩衝液 pH 6.3, 流速; 10 ml/min,
検出; 214 nm) に付し、主ピークを集め、濃縮した。濃
縮液をＨＰ−２０ (10 ml) のカラムクロマトグラフィ
ーに付し、水 (20 ml) で洗浄後、さらに水 (20 ml) で
溶出した。溶出液を濃縮後、凍結乾燥して標記化合物
(化合物６２; 26.0 mg) を白色粉末として得た (収率 2
6%)。1 H NMR δppm (D2O) 2.83 (1H,m), 2.84 (1H,dd,J=9.7,13.2Hz), 2.99 (1H,d
d,J=6.2,13.1Hz), 3.26 (1H,m), 3.37 (1H,d,J=2.0Hz),
3.40 (3H,m), 3.53 (1H,d,J=2.1Hz), 3.63 (4H,m), 4.
98 (1H,dd,J=6.2,9.7Hz), 6.68 (1H,dd,J=2.1,8.1Hz),
6.76 (1H,d,J=2.0Hz), 6.87 (1H,d,J=8.1Hz) 実施例６５ N-{N-[(2S,3S)-3-トランス-エトキシカル
ボニルオキシラン-2-カルボニル]-L-フェニルグリシル}
モルホリン 実施例５と同様に モルホリン (1.04 ml) と Boc-L-フ
ェニルグリシン (3.00g, 国産化学社製) とを縮合し N-
(Boc-L-フェニルグリシル)モルホリン (3.36 g) を白色
粉末として得た (収率 88%)。Boc 基を TFA で脱保護
後、参考例８の (2S,3S)-エチル・ハイドロゲン・トラ
ンス-エポキシスクシネート (486 mg) と縮合し、標記
化合物 (化合物６３; 940 mg) を白色粉末として得た
(収率 85%)。 〔α〕D + 171゜ (c 0.62, CHCl3, 25℃） 元素分析値 C18H22N2O6・0.2H2O として 計算値 C; 59.07, H; 6.17, N; 7.65 実測値 C; 59.11, H; 6.02, N; 7.211 H NMR δppm (CDCl3) 1.28 (3H,t,J=7.1Hz), 3.10 (1H,ddd,J=3.0,7.1,11.4H
z), 3.23 (1H,ddd,J=2.9,5.9,13.3Hz), 3.35 (1H,d,J=
1.8Hz), 3.41 (1H,ddd,J=3.0,7.1,13.3Hz), 3.52(1H,dd
d,J=3.0,6.0,11.4Hz), 3.57 (2H,m), 3.66 (1H,d,J=1.8
Hz), 3.72 (2H,m), 4.22 (2H,m), 5.78 (1H,d,J=7.3H
z), 7.36 (5H,m), 7.63 (1H,d,J=7.2Hz)
【０１５１】実施例６６ N-{N-[(2S,3S)-3-トランス-
カルボキシオキシラン-2-カルボニル]-L-フェニルグリ
シル}モルホリン・モノナトリウム塩 化合物６３ (250 mg) を実施例２７と同様に、エチルエ
ステルをアルカリ加水分解し、樹脂で脱塩後、濃縮、凍
結乾燥し、標記化合物 (化合物６４; 222 mg)を白色粉
末として得た (収率 90%)。 〔α〕D + 144゜ (c 0.59, H2O, 25℃) 元素分析値 C16H17N2O6Na・0.5H2O として 計算値 C; 52.61, H; 4.97, N; 7.67, Na; 6.29 実測値 C; 52.68, H; 5.21, N; 7.93, Na; 6.311 H NMR δppm (D2O) 3.19 (1H,m), 3.39 (1H,m), 3.43 (1H,d,J=2.1Hz), 3.5
8 (1H,d,J=2.0Hz), 3.60 (4H,m), 3.74 (2H,m), 5.90
(1H,s), 7.44 (5H,m) 実施例６７ N-{N-[(2S,3S)-3-トランス-エトキシカル
ボニルオキシラン-2-カルボニル]-L-ホモフェニルアラ
ニル}モルホリン 実施例５と同様に モルホリン (280 μl) と Boc-L-ホ
モフェニルアラニン (900 mg, バッケム社製、スイス)
とを縮合し N-(Boc-L-ホモフェニルアラニル)モルホリ
ン (1.06 g) を白色粉末として得た (収率 95%)。Boc
基を 4N 塩酸／酢酸エチル で脱保護後、参考例８の (2
S,3S)-エチル・ハイドロゲン・トランス-エポキシスク
シネート (338 mg) と縮合し、標記化合物 (化合物６
５; 630 mg)を白色粉末として得た (収率 77%)。 〔α〕D + 53゜ (c 0.75, CHCl3, 26℃) 元素分析値 C20H26N2O6 として 計算値 C; 61.53, H; 6.71, N; 7.17 実測値 C; 61.28, H; 6.84, N; 7.021 H NMR δppm (CDCl3) 1.33 (3H,t,J=7.2Hz), 1.92 (1H,dt,J=14.2,7.4Hz), 2.
04 (1H,ddd,J=4.3,7.8,14.2Hz), 2.62 (2H,dt,J=1.5,7.
6Hz), 3.22 (1H,ddd,J=3.8,6.0,13.5Hz), 3.34(1H,ddd,
J=3.9,5.7,12.6Hz), 3.59 (6H,m), 3.66 (1H,d,J=1.9H
z), 4.27 (2H,m), 4.91 (1H,dt,J=4.3,8.0Hz), 7.01 (1
H,d,J=8.1Hz), 7.25 (5H,m)
【０１５２】実施例６８ N-{N-[(2S,3S)-3-トランス-
カルボキシオキシラン-2-カルボニル]-L-ホモフェニル
アラニル}モルホリン・モノナトリウム塩 化合物６５ (100 mg) を実施例２７と同様に、エチルエ
ステルをアルカリ加水分解し、樹脂で脱塩後、濃縮、凍
結乾燥し、標記化合物 (化合物６６; 94.9 mg)を白色粉
末として得た (収率 96%)。 〔α〕D + 35゜ (c 0.56, H2O, 26℃) 元素分析値 C18H21N2O6Na・1.2H2O として 計算値 C; 53.25, H; 5.81, N; 6.90, Na; 5.66 実測値 C; 53.25, H; 5.82, N; 7.08, Na; 5.861 H NMR δppm (D2O) 2.04 (2H,m), 2.65 (1H,dt,J=14.4,7.3Hz), 2.80 (1H,d
t,J=14.2,6.7Hz), 3.27 (1H,dt,J=13.9,5.0Hz), 3.37
(1H,dt,J=13.5,4.7Hz), 3.40 (1H,d,J=2.0Hz),3.52 (2
H,m), 3.55 (1H,d,J=2.0Hz), 3.63 (2H,t,J=4.8Hz), 3.
68 (2H,t,J=4.9Hz), 4.65 (1H,dd,J=5.0,8.7Hz), 7.33
(5H,m) 実施例６９ N-{N-[(2S,3S)-3-トランス-エトキシカル
ボニルオキシラン-2-カルボニル]-p-クロロ-L-フェニル
アラニル}モルホリン 実施例５と同様に モルホリン (257 μl) と Boc-p-ク
ロロ-L-フェニルアラニン (800 mg, バッケム社製、ス
イス) とを縮合し N-(Boc-p-クロロ-L-フェニルアラニ
ル)モルホリン (913 mg) を無色油状物として得た (収
率 93%)。Boc 基を4N 塩酸／酢酸エチル で脱保護後、
参考例８の (2S,3S)-エチル・ハイドロゲン・トランス-
エポキシスクシネート (238 mg) と縮合し、標記化合物
(化合物６７; 357 mg) を白色粉末として得た (収率 58
%)。 〔α〕D + 43゜ (c 0.51, CHCl3, 24℃) 元素分析値 C19H23N2O6Cl・0.5H2O として 計算値 C; 54.35, H; 5.76, N; 6.67, Cl; 8.44 実測値 C; 54.51, H; 5.59, N; 6.78, Cl; 8.591 H NMR δppm (CDCl3) 1.32(3H,t,J=7.1Hz), 2.92(1H,dd,J=6.1,13.3Hz), 2.99
(1H,dd,J=6.1,13.3Hz),3.08(1H,ddd,J=3.0,6.7,13.1H
z), 3.20(1H,ddd,J=3.0,6.4,11.5Hz), 3.31(1H,d,J=1.9
Hz), 3.39(1H,ddd,J=3.0,6.4,13.1Hz), 3.57(5H,m), 3.
63(1H,d,J=1.9Hz), 4.26(2H,m), 5.09(1H,dt,J=6.2,8.2
Hz), 6.96(1H,br d,J=8.2Hz), 7.10(2H,d,J=8.4Hz), 7.
29(2H,d,J=8.4Hz)
【０１５３】実施例７０ N-{N-[(2S,3S)-3-トランス-
カルボキシオキシラン-2-カルボニル]-p-クロロ-L-フェ
ニルアラニル}モルホリン・モノナトリウム塩 化合物６７ (100 mg) を実施例２７と同様に、エチルエ
ステルをアルカリ加水分解し、樹脂で脱塩後、濃縮、凍
結乾燥し、標記化合物 (化合物６８; 92 mg)を白色粉末
として得た (収率 93%)。 〔α〕D + 66゜ (c 0.47, H2O, 24℃) 元素分析値 C17H18N2O6ClNa・1.5H2O として 計算値 C; 47.29, H; 4.90, N; 6.49, Cl; 8.21, Na;
5.32 実測値 C; 47.51, H; 5.07, N; 6.24, Cl; 7.86, Na;
5.411 H NMR δppm (D2O) 3.06(3H,m), 3.24(1H,ddd,J=2.8,6.0,13.6Hz), 3.36(1
H,d,J=2.0Hz), 3.52(4H,m), 3.54(1H,d,J=2.0Hz), 3.65
(2H,m), 5.07(1H,dd,J=7.2,8.4Hz), 7.25(2H,d,J=8.4H
z), 7.42(2H,d,J=8.4Hz)
【０１５４】実施例７１ N-{N-[(2S,3S)-3-トランス-
エトキシカルボニルオキシラン-2-カルボニル]-p-フル
オロ-L-フェニルアラニル}モルホリン 実施例５と同様に モルホリン (278 μl) と Boc-p-フ
ルオロ-L-フェニルアラニン (900 mg, バッケム社製、
スイス) とを縮合し N-(Boc-p-フルオロ-L-フェニルア
ラニル)モルホリン (1.02 g) を白色粉末として得た
(収率 91%)。Boc 基を 4N 塩酸／酢酸エチル で脱保護
後、参考例８の (2S,3S)-エチル・ハイドロゲン・トラ
ンス-エポキシスクシネート (333 mg) と縮合し、標記
化合物 (化合物６９; 520 mg) を白色粉末として得た
(収率 63%)。 〔α〕D + 43゜ (c 0.62, CHCl3, 25℃) 元素分析値 C19H23N2O6F・0.25H2O として 計算値 C; 57.21, H; 5.94, N; 7.02 実測値 C; 57.23, H; 5.92, N; 6.821 H NMR δppm (CDCl3) 1.32 (3H,t,J=7.2Hz) 2.92 (1H,dd,J=6.1,13.3Hz), 2.9
9 (1H,dd,J=8.2,13.4Hz), 3.05 (1H,ddd,J=3.0,6.7,13.
3Hz), 3.17 (1H,ddd,J=3.0,6.5,11.5Hz), 3.32(1H,d,J=
1.9Hz), 3.37 (1H,ddd,J=2.9,6.5,13.1Hz), 3.51 (1H,
m), 3.57 (4H,m), 3.63 (1H,d,J=1.9Hz), 4.27 (2H,m),
5.08 (1H,dt,J=6.3,8.2Hz), 6.90 (1H,d,J=7.6Hz), 7.
01 (2H,m), 7.13 (2H,m)
【０１５５】実施例７２ N-{N-[(2S,3S)-3-トランス-
カルボキシオキシラン-2-カルボニル]-p-フルオロ-L-フ
ェニルアラニル}モルホリン・モノナトリウム塩 化合物６９ (100 mg) を実施例２７と同様に、エチルエ
ステルをアルカリ加水分解し、樹脂で脱塩後、濃縮、凍
結乾燥し、標記化合物 (化合物７０; 95.6 mg)を白色粉
末として得た (収率 97%)。 〔α〕D + 67゜ (c 0.56, H2O, 26℃) 元素分析値 C17H18N2O6FNa・0.5H2O として 計算値 C; 51.39, H; 4.82, N; 7.05, F; 4.78, Na;
5.79 実測値 C; 51.31, H; 4.99, N; 7.20, F; 4.82, Na;
5.821 H NMR δppm (D2O) 3.00 (1H,dd,J=8.5,13.3Hz), 3.06 (1H,dd,J=7.0,13.6H
z), 3.10 (1H,ddd,J=2.9,7.1,11.8Hz), 3.26 (1H,ddd,J
=3.0,6.3,13.8Hz), 3.34 (1H,d,J=2.1Hz), 3.50 (4H,
m), 3.52 (1H,d,J=2.1Hz), 3.60 (1H,ddd,J=3.2,6.1,1
1.7Hz), 5.05 (1H,dd,J=7.1,8.4Hz), 7.12 (2H,m), 7.2
6 (2H,m) 実施例７３ N-{N-[(2S,3S)-3-トランス-エトキシカル
ボニルオキシラン-2-カルボニル]-p-ニトロ-L-フェニル
アラニル}モルホリン 実施例５と同様に モルホリン (290μl) と Boc-p-ニト
ロ-L-フェニルアラニン (996 mg, バッケム社製、スイ
ス) とを縮合し N-(Boc-p-ニトロ-L-フェニルアラニル)
モルホリン (1.22 g) を白色粉末として得た (収率 96
%)。Boc 基を 4N 塩酸／酢酸エチル で脱保護後、参考
例８の (2S,3S)-エチル・ハイドロゲン・トランス-エポ
キシスクシネート (465 mg) と縮合し、標記化合物 (化
合物７１;878 mg)を白色粉末として得た (収率 81%)。 〔α〕D + 33゜ (c 0.59, CHCl3, 26℃) 元素分析値 C19H23N3O8 として 計算値 C; 54.15, H; 5.50, N; 9.97 実験値 C; 54.22, H; 5.51, N; 9.961 H NMR δppm (CDCl3) 1.32 (3H,t,J=7.0Hz), 3.03 (1H,dd,J=6.5,13.5Hz), 3.
12 - 3.27 (1H,m), 3.18 (1H,dd,J=8.5,13.5Hz), 3.26
(1H,d,J=2.0Hz), 3.35 (1H,ddd,J=2.5,6.0,11.0Hz), 3.
42 - 3.75 (6H,m), 3.63 (1H,d,J=2.0Hz), 4.17 - 4.35
(2H,m), 5.17(1H,ddd,J=6.5,8.0,8.0Hz), 6.97 (1H,d,
J=8.0Hz), 7.35 (2H,d,J=9.0Hz), 8.20(2H,d,J=9.0Hz)
【０１５６】実施例７４ N-{N-[(2S,3S)-3-トランス-
カルボキシオキシラン-2-カルボニル]-p-ニトロ-L-フェ
ニルアラニル}モルホリン・モノナトリウム塩 化合物７１ (260 mg) を実施例２７と同様に、エチルエ
ステルをアルカリ加水分解し、樹脂で脱塩後、濃縮、凍
結乾燥し、標記化合物 (化合物７２、250 mg)を得た
(収率 98%）。 〔α〕D + 54゜ (c 0.51, H2O, 26℃) 元素分析値 C17H18N3O8Na・1.5H2O として 計算値 C; 46.16, H; 4.78, N; 9.50 実験値 C; 46.15, H; 4.57, N; 9.781 H NMR δppm (D2O) 3.20 (2H,d,J=7.5Hz), 3.21 - 3.41 (2H,m), 3.33 (1H,
d,J=2.0Hz), 3.43 - 3.76 (6H,m), 3.53 (1H,d,J=2.0H
z), 5.17 (1H,t,J=7.5Hz), 7.50 (2H,d,J=9.0Hz),8.24
(2H,d,J=9.0Hz)
【０１５７】実施例７５ N-{N-[(2S,3S)-3-トランス-
エトキシカルボニルオキシラン-2-カルボニル]-3-(2-チ
エニル)-L-アラニル}モルホリン 実施例５と同様に モルホリン (319 μl) と Boc-3-(2-
チエニル)-L-アラニン(900 mg, バッケム社製、スイス)
とを縮合し N-[Boc-3-(2-チエニル)-L-アラニル]モル
ホリン (1.13 g) を無色油状物として得た (収率 定量
的)。Boc 基を4N 塩酸／酢酸エチル で脱保護後、参考
例８の (2S,3S)-エチル・ハイドロゲン・トランス-エポ
キシスクシネート (315 mg) と縮合し、標記化合物 (化
合物７３; 563 mg) を白色粉末として得た (収率 75
%)。 〔α〕D + 47゜ (c 0.53, CHCl3, 24℃) 元素分析値 C17H22N2O6S として 計算値 C; 53.39, H; 5.80, N; 7.32, S; 8.38 実測値 C; 53.04, H; 5.69, N; 7.41, S; 8.411 H NMR δppm (CDCl3) 1.32(3H,t,J=7.1Hz), 3.17(1H,dd,J=5.9,14.6Hz), 3.26
(1H,dd,J=7.5,14.6Hz), 3.30(2H,m), 3.44(1H,d,J=1.8H
z), 3.47(1H,m), 3.54-3.70(5H,m), 3.66(1H,d,J=1.8H
z), 4.26(2H,m), 5.11(1H,ddd,J=5.9,7.5,8.0Hz), 6.83
(1H,dd,J=1.2,3.4Hz), 6.96(1H,dd,J=3.4,5.2Hz), 7.04
(1H,br d,J=8.0Hz), 7.20(1H,dd,J=1.2,5.1Hz)
【０１５８】実施例７６ N-{N-[(2S,3S)-3-トランス-
カルボキシオキシラン-2-カルボニル]-3-(2-チエニル)-
L-アラニル}モルホリン・モノナトリウム塩 化合物７３ (114 mg) を実施例２７と同様に、エチルエ
ステルをアルカリ加水分解し、樹脂で脱塩後、濃縮、凍
結乾燥し、標記化合物 (化合物７４; 98 mg)を白色粉末
として得た (収率 85%)。 〔α〕D + 57゜ (c 0.50, H2O, 25℃) 元素分析値 C15H17N2O6SNa・0.5H2O として 計算値 C; 46.75, H; 4.71, N; 7.27, S; 8.32, Na;
5.97 実測値 C; 46.60, H; 4.89, N; 7.32, S; 8.48, Na;
5.831 H NMR δppm (D2O) 3.31(2H,d,J=7.4Hz), 3.33(1H,m), 3.40(1H,d,J=2.0H
z), 3.44-3.78(7H,m), 3.55(1H,d,J=2.0Hz), 5.10(1H,
t,J=7.4Hz), 6.98(1H,dd,J=1.2,3.4Hz), 7.05(1H,dd,J=
3.4,5.2Hz), 7.36(1H,dd,J=1.2,5.2Hz)
【０１５９】実施例７７ N-{N-[(2S,3S)-3-トランス-
エトキシカルボニルオキシラン-2-カルボニル]-3-シク
ロヘキシル-L-アラニル}モルホリン 実施例５と同様に モルホリン (210 μl) と Boc-3-シ
クロヘキシル-L-アラニン (590 mg, バッケム社製、ス
イス) とを縮合し N-(Boc-3-シクロヘキシル-L-アラニ
ル)モルホリン (702 mg) を無色油状物として得た (収
率 95%)。Boc 基を4N 塩酸／酢酸エチル で脱保護後、
参考例８の (2S,3S)-エチル・ハイドロゲン・トランス-
エポキシスクシネート (210 mg) と縮合し、標記化合物
(化合物７５; 379 mg) を無色油状物として得た (収率
76%)。 〔α〕D + 42゜ (c 0.57, CHCl3, 25℃) 元素分析値 C19H30N2O6・0.5H2O として 計算値 C; 58.30, H; 7.98, N; 7.16 実測値 C; 58.70, H; 7.90, N; 6.521 H NMR δppm (CDCl3) 0.96(2H,m), 1.27(4H,m), 1.40(3H,t,J=7.1Hz), 1.55(2
H,m), 1.72(4H,m), 1.99(1H,br d,J=12.1Hz), 3.56(1H,
d,J=1.9Hz), 3.61(2H,m), 3.75(1H,d,J=1.9Hz),3.76(6
H,m), 4.35(2H,m), 5.05(1H,dt,J=8.6,7.1Hz), 7.00(1
H,br d,J=8.6Hz)
【０１６０】実施例７８ N-{N-[(2S,3S)-3-トランス-
カルボキシオキシラン-2-カルボニル]-3-シクロヘキシ
ル-L-アラニル}モルホリン・モノナトリウム塩 化合物７５ (100 mg) を実施例２７と同様に、エチルエ
ステルをアルカリ加水分解し、樹脂で脱塩後、濃縮、凍
結乾燥し、標記化合物 (化合物７６; 90 mg)を白色粉末
として得た (収率 91%)。 〔α〕D + 48゜ (c 0.49, H2O, 25℃) 元素分析値 C17H25N2O6Na・H2O として 計算値 C; 51.77, H; 6.90, N; 7.10, Na; 5.83 実測値 C; 51.76, H; 7.16, N; 7.18, Na; 5.971 H NMR δppm (D2O) 0.96(2H,m), 1.20(4H,m), 1.66(7H,m), 3.44(1H,d,J=2.
0Hz), 3.58(1H,d,J=2.0Hz), 3.67(8H,m), 4.90(1H,dd,J
=4.7,10.0Hz)
【０１６１】実施例７９ N-{N-[(2S,3S)-3-トランス-
エトキシカルボニルオキシラン-2-カルボニル]-p-メト
キシ-L-フェニルアラニル}モルホリン 化合物５９ (392 mg) を DMF (10 ml) に溶解後、炭酸
カリウム (76 mg)、ヨウ化メチル (69 μl) を加え、室
温で１４時間撹拌し、さらにヨウ化メチル (280 μl)を
加え、２０時間撹拌した。反応液を濃縮後、10% 塩化ア
ンモニウム水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。酢酸
エチル層は、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。これを、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(50 ml) に付し、１%(v/v)メタノール／クロロ
ホルムで溶出後、濃縮し、標記化合物 (化合物７７; 10
7 mg) を無色油状物として得た (収率 26%)。1 H NMR δppm (CDCl3) 1.32(3H,t,J=7.2Hz), 2.92(2H,d,J=7.3Hz), 3.03(1H,dd
d,J=3.0,6.5,13.2Hz),3.12(1H,ddd,J=3.0,6.5,11.4Hz),
3.34(1H,d,J=1.9Hz), 3.35(1H,ddd,J=3.1,6.5,13.2H
z), 3.44(1H,ddd,J=3.0,6.5,11.4Hz), 3.58(4H,m), 3.6
3(1H,d,J=1.9Hz), 3.80(3H,s), 4.26(2H,m), 5.06(1H,d
t,J=8.0,7.4Hz), 6.84(2H,d,J=8.7Hz), 6.92(1H,d,J=8.
1Hz), 7.07(2H,d,J=8.7Hz)
【０１６２】実施例８０ N-{N-[(2S,3S)-3-トランス-
カルボキシオキシラン-2-カルボニル]-p-メトキシ-L-フ
ェニルアラニル}モルホリン・モノナトリウム塩 化合物７７ (105 mg) を実施例２７と同様に、エチルエ
ステルをアルカリ加水分解し、樹脂で脱塩後、濃縮、凍
結乾燥し、標記化合物 (化合物７８; 93 mg)を白色粉末
として得た (収率 90%)。 〔α〕D + 70゜ (c 0.51, H2O, 25℃) 元素分析値 C18H21N2O7Na・0.5H2O として 計算値 C; 52.81, H; 5.42, N; 6.84 実測値 C; 52.72, H; 5.66, N; 7.011 H NMR δppm (D2O) 2.96(2H,m), 3.04(1H,dd,J=6.5,13.3Hz), 3.23(1H,m),
3.35(1H,d,J=2.0Hz),3.44(3H,m), 3.52(1H,d,J=2.0Hz),
3.56(2H,m), 3.65(1H,m), 3.82(3H,s), 5.01(1H,dd,J=
6.9,9.0Hz), 6.98(2H,d,J=8.6Hz), 7.21(2H,d,J=8.6Hz)
【０１６３】実施例８１ N-{N-[(2S,3S)-3-トランス-
エトキシカルボニルオキシラン-2-カルボニル]-3-(1-ナ
フチル)-L-アラニル}モルホリン 実施例５と同様に モルホリン (275μl) と Boc-3-(1-
ナフチル)-L-アラニン(970 mg, バッケム社製、スイス)
とを縮合し N-[Boc-3-(1-ナフチル)-L-アラニル]モル
ホリン (1.18 g) を白色粉末として得た (収率 定量
的)。Boc 基を TFAで脱保護後、参考例８の (2S,3S)-エ
チル・ハイドロゲン・トランス-エポキシスクシネート
(620 mg) と縮合し、標記化合物 (化合物７９; 1.09 g)
を白色粉末として得た (収率 75%)。 〔α〕D + 48゜ (c 0.60, CHCl3, 26℃) 元素分析値 C23H26N2O6 として 計算値 C; 64.78, H; 6.14, N; 6.57 実験値 C; 64.88, H; 6.25, N; 6.641 H NMR δppm (CDCl3) 1.33 (3H,t,J=7.0Hz), 2.09 (1H,ddd,J=3.0,8.0,11.5H
z), 2.28 (1H,ddd,J=3.0,5.5,13.0Hz), 2.84 (1H,ddd,J
=3.0,8.0,13.0Hz), 2.99 (1H,ddd,J=3.0,5.5,11.5Hz),
3.02 - 3.13 (1H,m), 3.21 - 3.35 (1H,m), 3.27 (1H,d
d,J=10.5,13.0Hz), 3.41 - 3.54 (2H,m), 3.47 (1H,d,J
=2.0Hz), 3.65 (1H,dd,J=5.0,13.0Hz), 3.69 (1H,d,J=
2.0Hz), 4.19 - 4.37 (2H,m), 5.31 (1H,ddd,J=5.0,7.
5,10.5Hz),7.18 (1H,d,J=7.5Hz), 7.33 (1H,dd,J=1.0,
7.5Hz), 7.41 (1H,t,J=7.5Hz), 7.52(1H,ddd,J=1.0,7.
0,8.0Hz), 7.61 (1H,ddd,J=1.5,7.0,8.5Hz), 7.81 (1H,
d,J=8.0Hz), 7.87 (1H,dd,J=1.0,8.0Hz), 8.24 (1H,d,J
=8.5Hz)
【０１６４】実施例８２ N-{N-[(2S,3S)-3-トランス-
カルボキシオキシラン-2-カルボニル]-3-(1-ナフチル)-
L-アラニル}モルホリン・モノナトリウム塩 化合物７９ (332 mg) を実施例２７と同様に、エチルエ
ステルをアルカリ加水分解し、樹脂で脱塩後、濃縮、凍
結乾燥し、標記化合物 (化合物８０、309 mg)を得た
(収率 94%）。 〔α〕D + 94゜ (c 0.59, H2O, 26℃) 元素分析値 C21H21N2O6Na・1.5H2O として 計算値 C; 56.37, H; 5.41, N; 6.26 実験値 C; 56.40, H; 5.28, N; 6.511 H NMR δppm (D2O) 1.99 (1H,ddd,J=3.0,8.5,11.5Hz), 2.56 - 2.71 (1H,
m), 2.85 (1H,ddd,J=3.0,8.5,11.5Hz), 2.94 - 3.23 (3
H,m), 3.31 - 3.66 (4H,m), 3.41 (1H,d,J=2.0Hz),3.59
(1H,d,J=2.0Hz), 5.18 (1H,dd,J=5.5,10.5Hz), 7.38
(1H,d,J=7.0Hz), 7.50 (1H,t,J=7.5Hz), 7.54 - 7.69
(2H,m), 7.90 (1H,d,J=8.0Hz), 7.98 (1H,dd,J=2.0,7.5
Hz), 8.08 (1H,d,J=8.0Hz)
【０１６５】実施例８３ N-{N-[(2S,3S)-3-トランス-
エトキシカルボニルオキシラン-2-カルボニル]-3-(2-ナ
フチル)-L-アラニル}モルホリン 実施例５と同様に モルホリン (275 μl) と Boc-3-(2-
ナフチル)-L-アラニン(900 mg, バッケム社製、スイス)
とを縮合し N-[Boc-3-(2-ナフチル)-L-アラニル]モル
ホリン (1.10 g) を白色粉末として得た (収率 定量
的)。Boc 基を トリフルオロ酢酸で脱保護後、参考例８
の (2S,3S)-エチル・ハイドロゲン・トランス-エポキシ
スクシネート (312 mg) と縮合し、標記化合物 (化合物
８１; 695mg) を白色粉末として得た (収率 84%)。 〔α〕D + 47゜ (c 0.53, CHCl3, 24℃) 元素分析値 C23H26N2O6・0.5H2O として 計算値 C; 63.44, H; 6.25, N; 6.43 実測値 C; 63.90, H; 6.16, N; 6.271 H NMR δppm (CDCl3) 1.29(3H,t,J=7.1Hz), 2.83(1H,ddd,J=3.0,6.7,11.3Hz),
2.95(1H,ddd,J=3.0,6.9,13.9Hz), 3.14(2H,br d,J=7.6
Hz), 3.32(1H,d,J=1.9Hz), 3.35(3H,m), 3.56(3H,m),
3.64(1H,d,J=1.9Hz), 4.23(2H,m), 5.19(1H,dt,J=6.9,
8.2Hz), 7.04(1H,br d,J=8.2Hz), 7.29(1H,dd,J=1.7,8.
4Hz), 7.48(2H,m), 7.61(1H,br s), 7.80(3H,m)
【０１６６】実施例８４ N-{N-[(2S,3S)-3-トランス-
カルボキシオキシラン-2-カルボニル]-3-(2-ナフチル)-
L-アラニル}モルホリン・モノナトリウム塩 化合物８１ (100 mg) を実施例２７と同様に、エチルエ
ステルをアルカリ加水分解し、樹脂で脱塩後、濃縮、凍
結乾燥し、標記化合物 (化合物８２; 96 mg)を白色粉末
として得た (収率 97%)。 〔α〕D + 78゜ (c 0.47, H2O, 24℃) 元素分析値 C21H21N2O6Na・1.5H2O として 計算値 C; 56.37, H; 5.41, N; 6.26, Na; 5.14 実測値 C; 56.22, H; 5.59, N; 6.07, Na; 5.171 H NMR δppm (D2O) 2.55(1H,m), 3.15(4H,m), 3.35(3H,m), 3.38(1H,d,J=2.
0Hz), 3.52(2H,m), 3.55(1H,d,J=2.0Hz), 5.08(1H,dd,J
=6.7,9.2Hz), 7.39(1H,dd,J=1.5,8.5Hz), 7.57(2H,m),
7.72(1H,br s), 7.92(3H,m)
【０１６７】実施例８５ N-{N-[(2S,3S)-3-トランス-
エトキシカルボニルオキシラン-2-カルボニル]-L-フェ
ニルアラニル}チオモルホリン 実施例２０と同様に N-[(2S,3S)-3-トランス-エトキシ
カルボニルオキシラン-2-カルボニル]-L-フェニルアラ
ニン (1.00 g) とチオモルホリン (350 μl, 東京化成
社製) を縮合し、標記化合物 (化合物８３；1.00 g) を
白色粉末として得た (収率 78%)。 〔α〕D + 53゜ (c 0.57, CHCl3, 24℃) 元素分析値 C19H24N2O5S・0.5H2O として 計算値 C; 56.84, H; 6.28, N; 6.98, S; 7.99 実験値 C; 57.03, H; 5.99, N; 7.04, S; 8.441 H NMR δppm (CDCl3) 1.31 (3H,t,J=7.0Hz), 1.96 (1H,ddd,J=2.5,7.5,13.5H
z), 2.36 - 2.65 (3H,m), 2.94 (1H,dd,J=6.0,13.0Hz),
3.02 (1H,dd,J=8.5,13.0Hz), 3.33 (1H,d,J=2.0Hz),
3.43 (1H,ddd,J=2.5,7.5,14.0Hz), 3.57 (1H,ddd,J=2.
5,7.5,14.0Hz), 3.63 (1H,d,J=2.0Hz), 3.82 (2H,t,J=
5.0Hz), 4.16 - 4.34 (2H,m), 5.12 (1H,ddd,J=6.0,8.
5,8.5Hz), 7.01 (1H,d,J=8.5Hz), 7.10 - 7.37 (5H,m)
【０１６８】実施例８６ N-{N-[(2S,3S)-3-トランス-
カルボキシオキシラン-2-カルボニル]-L-フェニルアラ
ニル}チオモルホリン・モノナトリウム塩 化合物８３ (220 mg) を実施例２７と同様に、エチルエ
ステルをアルカリ加水分解し、樹脂で脱塩後、濃縮、凍
結乾燥し、標記化合物 (化合物８４; 133 mg)を得た
(収率 62%）。 〔α〕D + 58゜ (c 0.57, H2O, 24℃) 元素分析値 C17H19N2O5SNa・H2O として 計算値 C; 50.49, H; 5.23, N; 6.93 実験値 C; 50.70, H; 5.35, N; 7.001 H NMR δppm (D2O) 1.90 - 2.03 (1H,m), 2.42 - 2.68 (3H,m), 3.07 (2H,
d,J=7.5Hz), 3.35 (1H,d,J=2.0Hz), 3.53 (1H,d,J=2.0H
z), 3.56 - 3.88 (4H,m), 5.09 (1H,t,J=7.5Hz), 7.23
- 7.48 (5H,m)
【０１６９】実施例８７ N-Z-N'-{N-[(2S,3S)-3-トラ
ンス-n-プロピルカルバモイルオキシラン-2-カルボニ
ル]-L-フェニルアラニル}-1,4-ジアミノブタン 化合物６ (300 mg) を DMF (10 ml) に懸濁後、氷冷下
で n-プロピルアミン (56μl, 和光純薬工業社製)，HOB
T(92 mg), WSC(131 mg)を加えた後、室温で１５時間撹
拌した。反応液を濃縮乾固し、酢酸エチル(150 ml)を加
え、１０％クエン酸水、３％炭酸水素ナトリウム水、飽
和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、濃縮乾固して得られた残渣にエ−テルを加え、生じ
た析出物を濾取し、標記化合物 (化合物８５; 303 mg)
を得た (収率 93%)。 〔α〕D + 37゜ (c 0.63, DMF, 24℃) 元素分析値 C28H36N4O6・0.5H2O として 計算値 C; 63.02, H; 6.99, N; 10.50 実験値 C; 63.01, H; 6.99, N; 10.501 H NMR δppm (DMSO-d6) 0.83 (3H,t,J=7.5Hz), 1.34 (4H,m), 1.42 (2H,m), 2.7
9 (1H,dd,J=9.5,13.5Hz), 2.90 - 3.12 (7H,m), 3.37
(1H,d,J=1.5Hz), 3.55 (1H,d,J=1.5Hz), 4.49 (1H,m),
5.00 (2H,s), 7.14 - 7.40 (11H,m), 8.11 (1H,t,J=5.5
Hz), 8.31 (1H,t,J=5.5Hz), 8.72 (1H,d,J=8.5Hz)
【０１７０】実施例８８ N-{N-[(2S,3S)-3-トランス-
エトキシカルボニルオキシラン-2-カルボニル]-L-フェ
ニルアラニル}-3-アミノ-1-プロペン 実施例２０と同様に N-[(2S,3S)-3-トランス-エトキシ
カルボニルオキシラン-2-カルボニル]-L-フェニルアラ
ニン (600 mg) と 3-アミノ-1-プロペン・塩酸塩(201 m
g,和光純薬社製) を縮合し、標記化合物 (化合物８６；
481 mg) を白色粉末として得た (収率 71%)。 〔α〕D + 23゜ (c 0.51, CHCl3, 25℃) 元素分析値 C18H22N2O5・0.1H2O として 計算値 C; 62.09, H; 6.43, N; 8.05 実験値 C; 62.01, H; 6.38, N; 8.071 H NMR δppm (CDCl3) 1.30(3H,t,J=7.2Hz), 3.02(1H,dd,J=7.7,13.7Hz), 3.09
(1H,dd,J=8.0,13.8Hz), 3.10(1H,d,J=1.9Hz), 3.62(1H,
d,J=1.9Hz), 3.81(2H,m), 4.24(2H,m), 4.57(1H,dt,J=
8.0,7.6Hz), 5.08(2H,m), 5.69(1H,ddt,J=10.4,17.0,5.
7Hz), 5.78(1H,t,J=4.7Hz), 6.67(1H,d,J=8.0Hz), 7.18
(2H,m), 7.30(3H,m) 実施例８９ N-{N-[(2S,3S)-3-トランス-カルボキシオ
キシラン-2-カルボニル]-L-フェニルアラニル}-3-アミ
ノ-1-プロペン・モノナトリウム塩 化合物８６ (100 mg) を実施例２７と同様に、エチルエ
ステルをアルカリ加水分解し、樹脂で脱塩後、濃縮、凍
結乾燥し、標記化合物 (化合物８７; 96 mg)を得た (収
率 98%）。 〔α〕D + 43゜ (c 0.52, H2O, 25℃) 元素分析値 C16H17N2O5Na・1.5H2O として 計算値 C; 52.32, H; 5.49, N; 7.63 実験値 C; 52.38, H; 5.44, N; 7.811 H NMR δppm (D2O) 3.01(1H,dd,J=8.6,13.8Hz), 3.16(1H,d,J=2.1Hz), 3.18
(1H,dd,6.9,13.8Hz),3.48(1H,d,J=2.2Hz), 3.73(2H,dt,
J=4.9,1.6Hz), 4.61(1H,dd,J=7.0,8.5Hz), 5.02(1H,dd,
J=1.5,17.2Hz), 5.07(1H,dd,J=1.5,10.5Hz), 5.73(1H,d
dt,J=10.3,17.2,5.1Hz), 7.33(5H,m)
【０１７１】実施例９０ N-{N-[(2S,3S)-3-トランス-
エトキシカルボニルオキシラン-2-カルボニル]-L-トリ
プトファニル}-1-アミノ-3-メチルブタン 実施例５と同様に 1-アミノ-3-メチルブタン (405 μl)
と Fmoc-Trp-OH (1.35 g, ペプチド研究所製) とを縮
合し N-(Fmoc-L-トリプトファニル)-1-アミノ-3-メチル
ブタン (1.54 g) を白色粉末として得た (収率 98%)。
この一部 (1.44 g) を実施例１７と同様に Fmoc 基を脱
保護後、参考例８の (2S,3S)-エチル・ハイドロゲン・
トランス-エポキシスクシネート (432 mg) と縮合し、
標記化合物(化合物８８; 734 mg) を白色粉末として得
た (収率 72%)。 〔α〕D + 31゜ (c 0.53, CHCl3, 25℃) 元素分析値 C22H29N3O5・0.15CHCl3 として 計算値 C; 61.38, H; 6.78, N; 9.70 実験値 C; 61.55, H; 6.88, N; 9.781 H NMR δppm (CDCl3) 0.81(3H,d,J=6.6Hz), 0.81(3H,d,J=6.6Hz), 1.13(2H,q,
J=7.3Hz), 1.30(3H,t,J=7.2Hz), 1.37(1H,m), 3.12(3H,
m), 3.16(1H,d,J=1.9Hz), 3.25(1H,ddd,J=0.6,6.0,14.4
Hz), 3.62(1H,d,J=1.9Hz), 4.23(2H,m), 4.63(1H,dt,J=
6.0,8.1Hz), 5.50(1H,t,J=5.6Hz), 6.86(1H,d,J=7.7H
z), 7.04(1H,d,J=2.4Hz), 7.16(1H,ddd,J=1.1,7.1,7.8H
z), 7.23(1H,ddd,J=1.3,7.1,8.1Hz), 7.38(1H,dd,J=1.
1,7.8Hz), 7.67(1H,dd,J=0.9,7.8Hz), 8.18(1H,br s) 実施例９１ N-{N-[(2S,3S)-3-トランス-カルボキシオ
キシラン-2-カルボニル]-L-トリプトファニル}-1-アミ
ノ-3-メチルブタン・モノナトリウム塩 化合物８８ (200 mg) を実施例２７と同様に、エチルエ
ステルをアルカリ加水分解し、樹脂で脱塩後、濃縮、凍
結乾燥し、標記化合物 (化合物８９; 181 mg)を得た
(収率 92%）。 〔α〕D + 59゜ (c 0.56, H2O, 25℃) 元素分析値 C20H24N3O5Na・1.5H2O として 計算値 C; 55.04, H; 6.24, N; 9.63, Na; 5.27 実験値 C; 55.15, H; 6.34, N; 9.71, Na; 5.371 H NMR δppm (D2O) 0.71(6H,d,J=6.2Hz), 1.01(2H,m), 1.10(1H,m), 2.91(1
H,dt,J=13.5,6.8Hz),3.09(1H,dt,J=13.7,6.9Hz), 3.23
(2H,d,J=7.6Hz), 3.25(1H,d,J=2.2Hz), 3.51(1H,d,J=2.
0Hz), 4.57(1H,t,J=7.6Hz), 7.16(1H,ddd,J=1.1,7.0,7.
9Hz), 7.22(1H,s), 7.24(1H,ddd,J=1.1,7.1,8.1Hz), 7.
50(1H,d,J=8.1Hz), 7.64(1H,d,J=7.8Hz)
【０１７２】実施例９２ N-{N-[(2S,3S)-3-トランス-
エトキシカルボニルオキシラン-2-カルボニル]-3-(2-ナ
フチル)-L-アラニル}-1-アミノ-3-メチルブタン 実施例５と同様に 1-アミノ-3-メチルブタン (128 μl)
と Boc-3-(2-ナフチル)-L-アラニン (315 mg, バッケ
ム社製、スイス) とを縮合し N-[Boc-3-(2-ナフチル)-L
-アラニル]-1-アミノ-3-メチルブタン (374 mg) を白色
粉末として得た (収率 97%)。Boc 基を トリフルオロ酢
酸で脱保護後、参考例８の (2S,3S)-エチル・ハイト゛ロケ゛ン・トランス-
エポキシスクシネート (153 mg) と縮合し、標記化合物
(化合物９０; 276 mg) を白色粉末として得た (収率 7
5%)。 〔α〕D + 41゜ (c 0.58, CHCl3, 25℃) 元素分析値 C24H30N2O5 として 計算値 C; 67.58, H; 7.09, N; 6.57 実験値 C; 67.34, H; 7.07, N; 6.641 H NMR δppm (CDCl3) 0.74(3H,d,J=6.6Hz), 0.76(3H,d,J=6.6Hz), 1.13(2H,
m), 1.27(3H,t,J=7.2Hz), 1.29(1H,m), 3.10(2H,m), 3.
16(1H,d,J=1.8Hz), 3.19(2H,d,J=7.5Hz), 3.63(1H,d,J=
1.9Hz), 4.21(2H,m), 4.63(1H,dt,J=7.8,7.6Hz), 5.57
(1H,t,J=5.5Hz), 6.86(1H,d,J=7.9Hz), 7.32(1H,dd,J=
1.7,8.4Hz), 7.47(2H,m), 7.62(1H,br s), 7.80(3H,m)
【０１７３】実施例９３ N-{N-[(2S,3S)-3-トランス-
カルボキシオキシラン-2-カルボニル]-3-(2-ナフチル)-
L-アラニル}-1-アミノ-3-メチルブタン 化合物９０ (100 mg) を実施例２７と同様に、エチルエ
ステルをアルカリ加水分解し、ｐＨ３に調整後、濃縮、
析出した粉末を濾過後、乾燥し、標記化合物 (化合物９
１; 81 mg) を得た (収率 87%）。 〔α〕D + 65゜ (c 0.61, MeOH, 25℃) 元素分析値 C22H26N2O5・0.8H2O として 計算値 C; 64.00, H; 6.74, N; 6.79 実験値 C; 64.00, H; 6.75, N; 6.901 H NMR δppm (CDCl3) 0.64(3H,d,J=6.5Hz), 0.68(3H,d,J=6.6Hz), 0.99(2H,
m), 1.16(1H,m), 2.94(1H,m), 3.18(3H,m), 3.52(1H,d,
J=1.5Hz), 3.61(1H,d,J=1.5Hz), 4.80(1H,dt,J=7.9,8.0
Hz), 5.73(1H, br s), 6.33(1H,t,J=5.5Hz), 7.29(1H,d
d,J=1.5,8.5Hz),7.45(2H,m), 7.61(1H,br s), 7.76(3H,
m), 8.26(1H,d,J=8.5Hz)
【０１７４】実施例９４ 主培養液の調製 ポテト・デキストロ−ス斜面寒天培地に培養したトリコ
デルマ・オ−レオビリデ ＦＬ−４２５４７株を２Ｌ容
坂口フラスコ内のグルコース２％，可溶性澱粉３％，生
大豆粉１％，コーン・スティープ・リカー０.３％，ペ
プトン０.５％，食塩０.３％，炭酸カルシュウム０.５
％を含む５００mlの種培地（pＨ７.０）に接種し、２８
℃、４８時間往復振盪機上で培養した。この培養液５０
０mlを２００リットル容ステンレス・スチール・タンク
内のデキストリン５％，コ−ンスティ−プリカ−３％，
ポリペプトン０．５％，塩化カルシュウム１％，炭酸カ
ルシュウム０．５％（pＨ７．０）を含む１２０リット
ルの主培地に移植し、２４℃、通気１２０リットル／
分、撹拌１８０回転／分、内圧１kg／cm2の条件で５日
間培養し、主培養液を得た。
【０１７５】実施例９５ ＴＡＮ−１８０３・一塩酸塩 実施例９４で得られた培養液(225L)を濾過助剤（ラジオ
ライト ６００，昭和化学工業社製）を用いて濾過し
た。濾液(180L)のpＨを７.０に調整後、ダイヤイオンＨ
Ｐ−２０(30L)のカラムクロマトグラフィ−に付し、水
(90L)で洗浄後、５０％(v/v)メタノ−ル水(150L)で溶出
した。溶出液を減圧下５０Ｌまで濃縮し、アンバ−ライ
トＩＲＣ−５０(Ｈ型，14L)を充填したカラムを通過さ
せ、水(42L)で洗浄後、１Ｍ食塩水(70L)で溶出した。溶
出液のｐＨを７．０に調整後、ダイヤイオンＨＰ−２０
(30L)のカラムクロマトグラフィ−に付し、水(90L)で洗
浄後、５０％(v/v)メタノ−ル／０．０１Ｍ塩酸(90L)で
溶出した。溶出液のｐＨを７．０に調整後、減圧下濃縮
し、ダイヤイオンＨＰ−２０(100 - 200 メッシュ，500
ml)のカラムクロマトグラフィ−に付し、水(1.5L)で洗
浄後、５０％(v/v)メタノ−ル水(1.0L)で溶出した。溶
出液を濃縮し，ＣＭ−セファデックス Ｃ−２５(Ｎａ
型，200ml)を充填したカラムを通過させ、水(600ml)で
洗浄後、０．０５Ｍ食塩水で溶出分画した。分析用ＨＰ
ＬＣで単一ピ−クを与える画分を集めて、ダイヤイオン
ＨＰ−２０(100 - 200 メッシュ，150ml)を用いて脱塩
した。溶出液を濃縮後、凍結乾燥してN-{N-[(2S,3S)-3-
トランス-カルボキシオキシラン-2-カルボニル]-L-ロイ
シル}-N-(3-アミノプロピル)-1,4-ジアミノブタン （Ｔ
ＡＮ−１８０３・一塩酸塩)(化合物９２；880 mg）を得
た。 １）外観：白色粉末 ２）比旋光度：＋２０゜（c 0.53, 0.1N 塩酸，24゜C) ３）分子量：m/z 373 (M + H）+，（ＳＩ−マススペク
トル） ４）元素分析値：（％）(水分１モルとして計算） 実測値；C, 47.33; H, 8.23; N, 13.53; Cl, 9.16 計算値；C, 47.83; H, 8.26; N, 13.12; Cl, 8.30 ５）分子式：C17H32N4O5・HCl ６）ＵＶスペクトル：水中 末端吸収 ７）ＩＲスペクトル：KBr 錠剤中，主な吸収を示す（波
数，cm-1）。〔図１３〕3430, 3260, 3060, 2960, 163
0, 1470, 1390, 900, 760 ８）13C NMR スペクトル：75 Mz, 重水中，δppm，ＴＡ
Ｎ−１８０３は重水中，２種のコンフォ−マ−の混合物
として存在するので，主コンフォ−マ−のシグナルを示
す。〔図１４〕177.1 (Q), 176.6 (Q), 172.4 (Q), 57.
2 (CH), 55.6 (CH), 51.8 (CH),50.3 (CH2), 45.9 (C
H2), 42.5 (CH2), 42.1 (CH2), 39.8 (CH2),28.1 (C
H2), 27.9 (CH2), 27.4 (CH), 27.0 (CH2), 25.3 (C
H3), 23.3(CH3) ９) 呈色反応：陽性；ニンヒドリン，ペプタイド，リン
モリブデン酸反応 陰性；坂口，エ−ルリッヒ反応 １０) 高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）： カラム；YMC-Pack A-312, ODS 移動相；５％(V/V)アセトニトリル／０.０１Ｍリン酸緩
衝液（pＨ３．０) 流 速；２.０ml／分 検出法；214 nm 保持時間；３．９分 １１) 薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）： 担体；シリカゲル６０Ｆ２５４（メルク社製，ドイツ） 展開溶媒(容量比)；n-ブタノ−ル：酢酸：水（２：１：
１） Ｒｆ値；０．１９
【０１７６】実施例９６ N-Z-N'-{N-[(2S,3S)-3-トラ
ンス-エトキシカルボニルオキシラン-2-カルボニル〕-L
-ロイシル}-N'-(Z-3-アミノプロピル)-1,4-ジアミノブ
タン3-アミノ-1-プロパノールおよび1,4-ジアミノブタ
ンを用い特開昭57-192347号公報記載の方法に準じて製
造した、N-Z-N'-(Z-3-アミノプロピル)-1,4-ジアミノブ
タン(1.15 g)をDMF(30 ml)に懸濁後、氷冷下でトリエチ
ルアミン(427μl)，Boc-L-Leu-OH・H2O(763 mg，ペプチ
ド研究所製)，HOBT(413 mg), WSC(587 mg)を加えた後、
室温で１２時間撹拌した。反応液を濃縮乾固し、酢酸エ
チル(200 ml)を加え、１０％クエン酸水、２％炭酸水素
ナトリウム水、飽和食塩水でそれぞれ洗浄後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。さらに、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー〔キーゼルゲル(Kieselgel) 60, イー・
メルク（E. Merck）社製, 独, 120 ml〕に付し、ヘキサ
ン中酢酸エチルを順次添加した溶離液で溶出し、50〜60
%(V/V)酢酸エチル溶出画分より、N-(Boc-L-ロイシル)-N
-(Z-3-アミノプロピル)-N'-Z-1,4-ジアミノブタン (1.4
0 g) を得た(収率81%)。得られた化合物(1.38 g)に、TF
A(14 ml)を加え、１時間放置した。反応液に酢酸エチル
(200 ml)を加え、２％炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩
水で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮
乾固してN-(L-ロイシル)-N-(Z-3-アミノプロピル)-N'-Z
-1,4-ジアミノブタン(1.09 g)を得た(収率94%)。この化
合物(1.06 g)をジクロロメタン(30 ml)に溶解後、氷冷
下、参考例８の（2S,3S）-エチル・ハイドロゲン・トラ
ンス−エポキシスクシネート(356 mg),HOBT(300 mg), W
SC(426 mg)を加え、室温で１４時間撹拌した。反応液を
濃縮乾固し、酢酸エチルを加え、１０％クエン酸水、２
％炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で順次洗浄後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。さらに、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(60 ml)に付し、ヘキサン中酢酸
エチルを順次添加した溶離液で溶出し、６５％(v/v)酢
酸エチル溶出画分から標記化合物(化合物９３; 601 mg)
を得た(収率45%）。 〔α〕D 24＋18゜ (c 0.50, クロロホルム) 元素分析値 C35H48N4O9・H2O として 計算値 C; 61.21, H; 7.34, N; 8.16 実験値 C; 61.42, H; 7.20, N; 7.991 H NMR δppm (DMSO-d6), 化合物３は DMSO-d6 中，２
種のコンフォ−マ−の混合物として存在する。 0.87 (6H,m), 1.23 (3H,t×2本,J=7.0Hz), 1.23 - 1.85
(9H,m),2.90 - 3.40 (8H,m), 3.59 (1H,d,J=2.0Hz),
3.71 (1H,d×2本,J=2.0Hz),4.17 (2H,m), 4.69 (1H,m),
5.00 (4H,s), 7.15 - 7.40 (12H,m),8.75 (1H,d×2本,
J=7.0Hz)
【０１７７】実施例９７ N-Z-N'-{N-[(2S,3S)-3-トラ
ンス-カルボキシオキシラン-2-カルボニル]-L-ロイシ
ル}-N'-(Z-3-アミノプロピル)-1,4-ジアミノブタン 化合物９３ (476 mg)をメタノール(30 ml)に溶解後、氷
冷下 1N 水酸化ナトリウム水(784 μl)を加え、室温で
１．５時間撹拌した。反応液に、1N 塩酸(140μl)を加
え濃縮後、水(50 ml)を加えた。水溶液のｐＨを２．５
に調整後、酢酸エチル(50 ml)で３回抽出した。有機溶
媒層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、濃縮乾固して標記化合物(化合物９４; 450 mg)を得
た(収率99%)。 〔α〕D 24＋25゜（c 0.51, メタノール) 元素分析値 C33H44N4O9・0.5H2O として 計算値 C; 61.00, H; 6.98, N; 8.62 実験値 C; 61.15, H; 6.96, N; 8.671 H NMR δppm (DMSO-d6), 化合物９４は DMSO-d6 中，
２種のコンフォ−マ−の混合物として存在する。 0.87 (6H,m), 1.20 - 1.85 (9H,m), 2.87 - 3.60 (8H,
m),3.44 (1H,d,J=2.0Hz), 3.64 (1H,d×2本,J=2.0Hz),
4.70 (1H,m),5.00 (4H,s), 7.15 - 7.40 (12H,m), 8.69
(1H,d×2本,J=6.0Hz)
【０１７８】実施例９８ ＴＡＮ−１８０３・一塩酸塩 化合物９４（343 mg）をメタノール(8 ml)に溶解後、水
(4 ml), 酢酸（31 μl），１０％(W/W)パラジウム活性
炭素(34 mg)を加え、室温水素雰囲気下１．５時間撹拌
した。触媒を濾去し、濾液を濃縮後、分取ＨＰＬＣ〔カ
ラム；YMC-Pack,D-ODS-5 (S-5 120A), 移動相；２％(V/
V)アセトニトリル／０．０１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ６．
３），流速；10 ml／分〕に付した。分析用ＨＰＬＣで
ＴＡＮ−１８０３の単一ピ−クを与える画分を集め、ア
ンバ−ライトＩＲＡ−４０２（Ｃｌ型，１００ｍｌ）を
充填したカラムを通過させ、水(100ml)で洗浄した。通
過液と水洗液を合わせ濃縮後、ダイヤイオンＨＰ−２０
(100 - 200 メッシュ，80ml)を用いて脱塩した。溶出液
を濃縮後、凍結乾燥してＴＡＮ−１８０３・一塩酸塩
(化合物９２；107 mg)を得た(収率 49%)。得られた化合
物の物理化学的デ−タは、培養液より得られた化合物の
物理化学的デ−タと一致した。
【０１７９】製剤例１ 実施例７によって得たＴＡＮ−１７５６Ａを用いて、下
記に示す処方の全成分を混和し、ゼラチンカプセルに充
填し、カプセル１個当たり、３０ｍｇのＴＡＮ−１７５
６Ａを含有するカプセル剤を製造した。 ＴＡＮ−１７５６Ａ ３０ｍｇ 乳 糖 １００ｍｇ コーンスターチ ４０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １０ｍｇ 合 計 １８０ｍｇ
【０１８０】製剤例２ 実施例９５により得られたＴＡＮ−１８０３・一塩酸塩
を用いて、下記に示す処方の全成分を混和し、ゼラチン
カプセルに充填し、カプセル１個当たり、30mgのＴＡＮ
−１８０３・一塩酸塩を含有するカプセル剤を製造し
た。 ＴＡＮ−１８０３・一塩酸塩 ３０ｍｇ 乳 糖 １００ｍｇ コーンスターチ ４０ｍｇステアリン酸マグネシウム １０ｍｇ 合 計 １８０ｍｇ
【０１８１】
【発明の効果】化合物（Ｉ），（XI）および（XXI）ま
たはそれらの塩は、カテプシンＬおよびカテプシンＢ等
のチオールプロテアーゼに対する阻害作用を有し、チオ
ールプロテアーゼに由来する疾患（例、筋ジストロフィ
ー症，空胞型ジスタールミオパチー等）の予防および治
療剤として有用なチオールプロテアーゼ阻害剤として用
いられる。また、チオールプロテアーゼを阻害する物質
は抗炎症作用を有するので、本発明のチオールプロテア
ーゼ阻害剤は、抗炎症剤としても用いられる。さらに、
化合物（Ｉ），（XI）および（XXI）またはそれらの塩
は、骨吸収抑制作用を有し、骨粗鬆症，悪性高カルシウ
ム血症，ページェット病等の骨疾患の予防および治療剤
として用いられる。
【図面の簡単な説明】
【図１】ＴＡＮ−１７５６ＡのＩＲスペクトル
【図２】ＴＡＮ−１７５６Ａの13Ｃ−ＮＭＲスペクトル
【図３】ＴＡＮ−１７５６ＢのＩＲスペクトル
【図４】ＴＡＮ−１７５６Ｂの13Ｃ−ＮＭＲスペクトル
【図５】ＴＡＮ−１８５４Ａ・一塩酸塩のＩＲスペクト
ル
【図６】ＴＡＮ−１８５４Ａ・一塩酸塩の13Ｃ−ＮＭＲ
スペクトル
【図７】ＴＡＮ−１８５４Ｂ・一塩酸塩のＩＲスペクト
ル
【図８】ＴＡＮ−１８５４Ｂ・一塩酸塩の13Ｃ−ＮＭＲ
スペクトル
【図９】ＴＡＮ−１７５６Ｃ・1/2硫酸塩のＩＲスペク
トル
【図１０】ＴＡＮ−１７５６Ｃ・1/2硫酸塩の13Ｃ−Ｎ
ＭＲスペクトル
【図１１】ＴＡＮ−１７５６Ｄ・1/2硫酸塩のＩＲスペ
クトル
【図１２】ＴＡＮ−１７５６Ｄ・1/2硫酸塩の13Ｃ−Ｎ
ＭＲスペクトル
【図１３】ＴＡＮ−１８０３・一塩酸塩のＩＲスペクト
ル
【図１４】ＴＡＮ−１８０３・一塩酸塩の13Ｃ−ＮＭＲ
スペクトル
【図１５】ＴＡＮ−１８６８・モノナトリウム塩のＩＲ
スペクトル
【図１６】ＴＡＮ−１８６８・モノナトリウム塩の13Ｃ
−ＮＭＲスペクトル
【符号の説明】 ×はジオキサンの吸収を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 (Ｃ１２Ｐ 17/02 Ｃ１２Ｒ 1:645） (72)発明者 藤沢 幸夫 兵庫県神戸市東灘区御影中町４丁目１番31 −104号

Claims (30)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式 【化１】 〔式中、Ｒ1はエステル化またはアミド化されていても
    よいカルボキシル基を、Ｒ2は置換基を有していてもよ
    い環式基または極性基を、ｎは０から６までの整数を、
    Ｒ3は水素または置換基を有していてもよい炭化水素残
    基を、Ｒ4は（１）保護されていてもよいアミノ基で置
    換された炭化水素残基または（２）アルケニル基を示
    し、Ｒ3とＲ4とはこれらが結合する窒素原子と共に少な
    くとも２個のヘテロ原子を含有する複素環基を形成して
    もよい〕で表される化合物またはその塩。
  2. 【請求項２】Ｒ1がエステル化されていてもよいカルボ
    キシル基である請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】Ｒ1がカルボキシル基である請求項１記載
    の化合物。
  4. 【請求項４】Ｒ2が置換基を有していてもよい環式基で
    ある請求項１記載の化合物。
  5. 【請求項５】環式基がアリール基である請求項４記載の
    化合物。
  6. 【請求項６】アリール基が炭素数６ないし１４のアリー
    ル基である請求項５記載の化合物。
  7. 【請求項７】Ｒ3で表される炭化水素残基がアルキル基
    である請求項１記載の化合物。
  8. 【請求項８】Ｒ4がアミノアルキル基である請求項１記
    載の化合物。
  9. 【請求項９】Ｒ3とＲ4とはこれらが結合する窒素原子と
    共に少なくとも２個のヘテロ原子を含有する複素環基を
    形成する請求項１記載の化合物。
  10. 【請求項１０】複素環基が６員複素環基である請求項９
    記載の化合物。
  11. 【請求項１１】化合物がN-{N-[(2S,3S)-3-トランス-カ
    ルボキシオキシラン-2-カルボニル]-L-フェニルアラニ
    ル}-1,4-ジアミノブタンである請求項１記載の化合物。
  12. 【請求項１２】化合物がN-{N-[(2S,3S)-3-トランス-エ
    トキシカルボニルオキシラン-2-カルボニル]-L-フェニ
    ルアラニル}-1,4-ジアミノブタンである請求項１記載の
    化合物。
  13. 【請求項１３】化合物がN-{N-[(2S,3S)-3-トランス-エ
    トキシカルボニルオキシラン-2-カルボニル]-L-フェニ
    ルアラニル}モルホリンである請求項１記載の化合物。
  14. 【請求項１４】化合物がN-{N-[(2S,3S)-3-トランス-カ
    ルボキシオキシラン-2-カルボニル]-L-フェニルアラニ
    ル}モルホリンである請求項１記載の化合物。
  15. 【請求項１５】化合物がN-{N-[(2S,3S)-3-トランス-エ
    トキシカルボニルオキシラン-2-カルボニル]-L-チロシ
    ル}モルホリンである請求項１記載の化合物。
  16. 【請求項１６】化合物がN-{N-[(2S,3S)-3-トランス-カ
    ルボキシオキシラン-2-カルボニル]-L-チロシル}モルホ
    リンである請求項１記載の化合物。
  17. 【請求項１７】化合物がN-{N-[(2S,3S)-3-トランス-エ
    トキシカルボニルオキシラン-2-カルボニル]-3-(2-ナフ
    チル)-L-アラニル}モルホリンである請求項１記載の化
    合物。
  18. 【請求項１８】化合物がN-{N-[(2S,3S)-3-トランス-カ
    ルボキシオキシラン-2-カルボニル]-3-(2-ナフチル)-L-
    アラニル}モルホリンである請求項１記載の化合物。
  19. 【請求項１９】一般式 【化２】 〔式中、Ｒ11はエステル化またはアミド化されていても
    よいカルボキシル基を、Ｒ12は置換基を有していてもよ
    い多環式芳香環基を、ｎ’は０から６までの整数を、Ｒ
    13およびＲ14は水素またはアルキル基を示す〕で表され
    る化合物またはその塩。
  20. 【請求項２０】Ｒ11がエステル化されていてもよいカル
    ボキシル基である請求項１９記載の化合物。
  21. 【請求項２１】多環式芳香環基が炭素数８ないし１２の
    ２環性芳香環基である請求項１９記載の化合物。
  22. 【請求項２２】化合物がN-{N-[(2S,3S)-3-トランス-エ
    トキシカルボニルオキシラン-2-カルボニル]-3-(2-ナフ
    チル)-L-アラニル}-1-アミノ-3-メチルブタンである請
    求項１９記載の化合物。
  23. 【請求項２３】化合物がN-{N-[(2S,3S)-3-トランス-カ
    ルボキシオキシラン-2-カルボニル]-3-(2-ナフチル)-L-
    アラニル}-1-アミノ-3-メチルブタンである請求項１９
    記載の化合物。
  24. 【請求項２４】一般式 【化３】 〔式中、Ｒ21はエステル化またはアミド化されていても
    よいカルボキシル基を、Ｒ22はアルキル基を、Ｒ23およ
    びＲ24は同一または異なって保護されていてもよいアミ
    ノ基で置換されたアルキル基を示す〕で表される化合物
    またはその塩。
  25. 【請求項２５】Ｒ21がカルボキシル基である請求項２４
    記載の化合物。
  26. 【請求項２６】Ｒ22が炭素数３ないし５のアルキル基で
    ある請求項２４記載の化合物。
  27. 【請求項２７】Ｒ23およびＲ24がアミノアルキル基であ
    る請求項２４記載の化合物。
  28. 【請求項２８】請求項１，１９または２４記載の化合物
    を含有してなるチオールプロテアーゼ阻害剤。
  29. 【請求項２９】請求項１，１９または２４記載の化合物
    を含有してなる骨疾患の予防および治療剤。
  30. 【請求項３０】骨疾患が骨粗鬆症である請求項２９記載
    の予防および治療剤。
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