JPH0798795B2 - スルホンアミド置換不飽和脂肪酸 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 イ．発明の目的 産業上の利用分野 本発明は、医薬品の分野でトロンボキサンに起因する症
状を改善するために用いられる化合物またはその中間体
に関する。具体的には、一般式（Ｉ）で示され、抗血栓
剤、抗血管収縮剤、抗気管収縮剤として使用される化合
物もしくはその中間体またはそれらの塩に関する。

一般式： ［式中、R₁は水素または低級アルキル;Xは二重結合を有
してもよいC₁〜C₄アルキレン、 ただし、R₂は水素、低級アルキルまたはアミノ保護
基）；および ｍは１〜３の整数を表わす］ 従来の技術 心筋梗塞や脳梗塞の主原因とされるアテローム性動脈硬
化症は、動脈内膜へのムコイド基質の集積、線維芽細胞
の増殖などで始まり、次いで変性と脂質、コレステロー
ルの沈着、内膜組織の破壊、粥状物の形成と進行し、次
第に高度の内膜の限局性肥厚をきたしてくるのが一般的
症状である。アテローム性動脈硬化症は、古くから動脈
壁での血栓の形成と線維素（フイブリン）沈着が原因と
されてきたが、最近、サミユエルソン（Samuelsson）ら
によりトロンボキサンA₂(TXA₂)が、またベイン（Vane）
らによりプロスタサイクリン(PGI₂)が発見されたことに
より、血小板と血管壁の相互作用が明らかとなつた。血
小板はアテローム性動脈硬化症の発症と進行に重要な関
わりを持つとされ、抗血栓薬、取り分け血小板凝集抑制
作用を有する薬物の投与が、アテローム性動脈症関連疾
患の治療に有効であると認識されつゝある。

従来からの抗血栓薬であるヘバリン、クマリン系化合物
などに加えて、ある種のプロスタグランジン類が強い血
小板凝集抑制作用を有することが知られている。この事
実に着目してプロスタグランジン誘導体が抗血栓剤とし
て注目されている。たとえば、プロスタグランジンE₁や
プロスタグランジンI₂などのレセプターに対するアゴニ
ストの類縁体の開発をはじめ、トロンボサキンA₂が強い
血小板凝集作用と血管収縮作用を有することに着目し
て、シクロオキシゲナーゼインヒビター、トロンボキサ
ンシンセターゼインヒビターなどのトロンボキサンA₂合
成阻害物質またトロンボキサンA₂レセプター・アンタゴ
ニストなども開発されている。トロンボキサンA₂レセプ
ター・アンタゴニストとしては、13−APA［ベントン（V
enton D.L.）ら、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケ
ミストリー（J.Med.Chem.）第22巻、824頁（1979
年）］、PTA₂［レフアー（Lefer A.M.）ら、プロシーデ
ィングス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・
サイエンス・オブ・ユー．エス．エー．（Proc.Natl.Ac
ad.Sci.U.S.A）第76巻、2566頁、（1979年）］、BM−13
177［レフアー、ドラッグス・オブ・トゥデイ（Drugs o
f Today）、第21巻、283頁（1985年）］、SQ−29548
［オグレトリー（Ogletree）ら、ジァーナル・オブ・フ
ァーマコロジー・アンド・イクスペリメンタル・テラピ
ューティクス（J.Pharmacol.Exp.Ther.）、第34巻、第4
35頁（1985年）］などの化合物がある。

発明が解決しようとする問題点 トロンボキサンA₂は血小板にトロンビンが作用すると、
シクロオキシゲナーゼ（cyclooxygenase）が活性化さ
れ、アラキドン酸（arachidonic acid）からプロスタグ
ランジンG₂、H₂を経て血小板・血管壁を始め各種の細胞
中で酵素的に生成されてくる。このものは、種々の強力
な生理的、或は病的な作用を有する。特に強い血小板凝
集作用と気管支、冠状動脈、肺動脈などの平滑筋収縮作
用は狭心症、心筋梗塞、脳梗塞、気管支喘息などの循環
器呼吸器系疾患の発生や進行を媒介する要因になると考
えられている。しかもその強力な作用発現濃度は10^-10
〜10^-11Ｍであるといわれている。そこで、抗血栓剤・
抗血管収縮剤・抗気管支収縮剤としてトロンボキサンA₂
のアンタゴニストまたはインヒビターの開発が注目され
てきている。インヒビターでは、トロンボキサンA₂以外
の、種々の重要な役割をもつプロスタグランジン類にも
大きな影響を及ぼすこと、また蓄積してくる基質のトロ
ンボキサン類似の悪い作用をコントロールできないこと
などの問題点があり、特にアンタゴニストの開発が望ま
れている。

ロ．発明の構成 問題点を解決するための手段 本発明者らは、一般式（Ｉ）で表わされるスルホンアミ
ド置換不飽和脂肪酸を合成し、この新規化合物が、トロ
ンボキサンA₂レセプターアンタゴニストとしての強力な
作用を有し、かつ化学的、生化学的に安定な化合物であ
ることを見い出し、本発明を完成した。

本明細書において用いる各種語句の定義は、以下の通り
である。

「低級アルキル」としては、C₁〜C₇の直鎖状または分岐
状のアルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ジイソプロピルメチル、ブチル、イ
ソブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシルまたはヘ
プチルなどを挙げることができる。

「C₁〜C₄アルキレン」としては、メチレン、エチレン、
トリメチレンまたはテトラメチレンなどを挙げることが
できる。

「アミノ保護基」としては、メトキシカルボニル、エト
キシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、tert−ブ
トキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルなど
を挙げることができる。

一般式（Ｉ）において、より好ましいR₁として、水素ま
たはメチルを挙げることができる。より好ましいＸとし
ては、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチ
レン、プロペニレン、 または を挙げることができる。

より好ましいR₂として、水素、メチルまたはtert−ブト
キシカルボニルを挙げることができる。

一般式（Ｉ）の塩としては、アルカリ金属塩、例えば、
リチウム塩、ナトリウム塩もしくはカリウム塩など、ア
ルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩など、アンモ
ニウム塩、有機塩基、例えば、トリエチルアミン、Ｎ−
メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、ピリジン
もしくはトリメチルアミンまたはアミノ酸塩、例えば、
グリシン、バリンもしくはアラニンなどを挙げることが
できる。

本発明化合物は、一般式（Ｉ）で示され、その全ての立
体異性体（ジアステレオマー、エピマー、エナンチオマ
ーなど）を含む。

本発明化合物は、以下に示す概要に従って製造すること
ができる。

工程−１ （第１工程） 本工程は、化合物12gのアミンを保護し、更に得られた
化合物11gの二重結合をエポキシドに酸化し化合物10gを
得る工程である。

化合物12gのアミンに保護基をつける反応は、所望の低
級アルキルまたはアラルキルを有するクロロまたはフル
オロのホルメートまたはジカルボネートを、塩基存在
下、アルコール系溶媒のメタノール、エタノールなど、
エーテル系溶媒のエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンなど、塩素化炭化水素系のジクロロメタ
ン、クロロホルムなど、芳香族系溶媒のベンゼンなどの
溶媒中、室温で数時間から数十時間反応させることによ
り行なうことができる。所望の低級アルキルまたはアラ
ルキルとして、イソブチル、ジイソプロピルメチル、te
rt−ブチルまたはベンジルなどを挙げることができる。
塩基として、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは
炭酸水素ナトリウムなどを用いるとよい。

エポキシ化反応は、酸化剤として、過酸化水素と遷移元
素金属触媒の組み合わせ、過ギ酸、過酢酸、過安息香
酸、モノ過フタル酸、モノ過マレイン酸、過トリフルオ
ロ酢酸、メタクロロ過安息香酸またはパラニトロ過安息
香酸などの過酸もしくは過酸エステルを用いるとよい。
用いる溶媒としては、エチルエーテル、テトラヒドロフ
ランなどのエーテル系、メタノール、エタノールなどの
アルコール系、ジクロロメタン、クロロホルムなどの塩
素化炭化水素系溶媒などを挙げることができる。反応
は、０℃から室温で数分から数十時間で達成される。

本工程で生成するエポキシドは、エピマーの混合物であ
る場合もある。

（第２工程） 本工程は、化合物10gのエポキシドを、付加的に開裂さ
せて、化合物9gを得る工程である。

反応は、エポキシドにグリニャール試薬（ハロゲン化ア
ルキルマグネシウム）をグリニャール反応の常法に従っ
て無水エーテル中、氷冷下または室温にて数時間反応さ
せることにより行なうことができる。

ハロゲン化アルキルマグネシウムとして、塩化アリルマ
グネシウム、臭化アリルマグネシウムまたはヨウ化アリ
ルマグネシウムなどを用いるとよい。

（第３工程） 本工程は、化合物9gのヒドロキシを酸化して化合物8gを
得る工程である。

酸化剤としては、クロム酸系のジョーンズ試薬、コリン
ズ試薬、ピリジニウム・クロロクロメート、ピリジニウ
ム・ジクロメートを用いるかまたはジメチルスルホキシ
ドと三酸化硫黄、無水トリフルオロ酢酸、無水メタンス
ルホン酸、塩化チオニルもしくは塩化オキザリルとを組
み合わせて用いるとよい。ジメチルスルホキシドを酸化
剤として使用するときは、分解剤として三級アミンのト
リエチルアミン、ピリジンなどを用いるとよい。溶媒と
して、試薬の性質に応じて、塩素化炭化水素系のクロロ
ホルム、ジクロロメタン、エーテル系のジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミド、
アセトンなどを用いるとよい。反応は、冷却下または室
温にて数分から数十時間で達成することができる。

（第４工程） 本工程は、化合物8gを、オキシム化して化合物６′に導
く工程である。

オキシム化は、ヒドロキシアミン塩酸塩またはメトキシ
ルアミン塩酸塩などを用いて塩基物質存在下行なえばよ
い。塩基物質としては、ピリジン、水酸化カリウム、炭
酸ナトリウムまたは酢酸ナトリウムなどを用い、溶媒と
してメタノール、エタノールなどを単独でまたは水と混
合して用いる。反応は、氷冷下または室温、数十分から
数十時間で行なうことができる。

（第５工程） 本工程は、化合物10eのエポキシドを、付加的に開裂さ
せて、化合物9eを得る工程である。

本工程は、第２工程に従って行なうとよい。

（第６工程） 本工程は、化合物9eのヒドロキシを酸化して、化合物8e
を得る工程である。

本工程は、第３工程に従って行なうとよい。

（第７工程） 本工程は、化合物8eを、オキシム化して化合物６′に導
く工程である。

本工程は、第４工程に従って行なうとよい。

（第８工程） 本工程は、化合物７に、アリルを導入する工程である。

アリル化剤として、ハロゲン化アリル、例えば本工程で
は、塩化アリル、臭化アリル、ヨウ化アリルなどを用い
る。触媒として、比較的強い塩基たとえば、ナトリウム
アミド、カリウムtert−ブトキシド、水素化ナトリウ
ム、リチウムジイソプロピルアミドなどを用いるとよ
い。溶媒としては、テトラヒドロフラン、エチルエーテ
ル、グライム、ジグライムなどのエーテル系のものが望
ましい。反応は、−78℃〜25℃の間で数分ないし数時間
で達成される。

本工程では、ジアリル体が生成してくることもある。

（第９工程） 本工程は、化合物６のオキシムを還元してアミンとする
反応である。

本工程は、まずオキシム６をイミンに還元し、さらにア
ミン５に還元することにより達成できる。オキシム６を
イミンに還元する反応の還元剤として、ジフェニルジス
ルフィド、シベンジルジスルフィドなどのジスルフィド
類とｎ−トリブチルホスフィン、トリメトキシホスフィ
ン、トリエトキシホスフィン、トリフェニルホスフィン
などのホスフィンを組み合わせて用いるとよい。溶媒と
して、エーテル系のジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ランなどを用いるとよい。反応は、冷却下、数時間で達
成できる。イミンをアミン５に還元する反応の還元剤と
しては、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナ
トリウム、水素化シアノホウ素ナトリウムなどを挙げる
ことができる。溶媒としては、アルコール系のメタノー
ル、エタノールまたはエーテル系のジエチルエーテル、
テトラヒドロフランなどを挙げることができる。

また本工程は、還元剤に金属ナトリウム、亜鉛と塩酸、
塩化第一スズと塩酸または水素化リチウムアルミニウム
などを用いて、オキシムからアミンに直接還元すること
によつても達成される。本反応に用いる溶媒としては、
エーテル系のエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
グライム、アルコール系のエタノール、メタノール、イ
ソプロパノールなどを挙げることができる。本反応は、
室温または還流下において数時間で達成される。

得られる化合物５は、精製することなく次の工程に用い
てもよい。

（第10工程） 本工程は、化合物５を、置換スルホン酸ハロゲン化物と
反応させて化合物４を得る工程である。

スルホンアミド誘導体とする反応は、置換スルホン酸ハ
ロゲン化物として、例えば、塩化ベンゼンスルホニルま
たは臭化ベンゼンスルホニルなど所望の置換基を有する
スルホン酸誘導体を用い、ピリジン、トリエチルアミン
または炭酸水素ナトリウム水溶液もしくは炭酸水素カリ
ウム水溶液などを塩基物質として、塩素化炭化水素系の
クロロホルム、ジクロロメタン、エーテル系のエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、芳香族系のベンゼンまた
はアセトンなどの溶媒中、冷却下または室温にて数十分
から数時間で達成することができる。

（第11工程） 本工程は、化合物４の二重結合をエポキシドに酸化する
工程である。

本工程は、第１工程の酸化反応に従って行なうとよい。

（第12工程） 本工程は、エポキシド３を水和で生じたグリコールの酸
化的切断により、炭素数の１つ少ないアルデヒト２に変
換する工程である。水和触媒を兼ねる酸化剤としては、
過ヨウ素酸またはオルト過ヨウ素酸などを用いればよ
い。用いる溶媒としては、水と混ざるものが好ましく、
たとえば、エーテル系のエチルエーテル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサンまたはアルコール系のメタノール、
エタノールなどを挙げることができる。反応は、室温で
数十分から数時間で完了する。第11,12工程を行なう別
法として、化合物４を過マンガン酸カリウム、四酸化オ
スミウムなどの酸化剤を用いてグリコールに酸化したの
ち、生成したグリコールを過ヨウ素酸ナトリウム、過ヨ
ウ素酸カリウムまたは四酢酸鉛で開裂し、化合物２を得
る方法もある。用いる溶媒は、水と混ざるものが好まし
く、前に例示したものと同じである。また、化合物４の
オゾン開裂により一挙に化合物２を得ることもできる。

（第13工程） 本工程は、化合物22kを酸化して化合物２を得る工程で
ある。

本工程は、第３工程に従って行なうとよい。

（第14工程） 本工程は、アルデヒド２またはその等価閉環体とイリド
をウィッチヒ反応に従って反応させて、本発明化合物Ｉ
を得る工程である。

用いられるイリドは、トリフェニルホスフィンとハロゲ
ン化脂肪酸を反応させることより得られるホスホニウム
塩を塩基処理することにより得られる。塩基処理に用い
られる塩基としては、ジムシルナトリウム、ジムシルカ
リウム、tert−ブトキシカリウム、水素化ナトリウム、
ｎ−ブチルリチウムまたはリチウムジイソプロピルアミ
ドなどを挙げることができる。ハロゲン化脂肪酸とし
て、３−臭化プロパン酸、３−塩化プロパン酸、５−臭
化ペンタン酸または５−塩化ペンタン酸などを挙げるこ
とができる。本反応は、エーテル系溶媒のエチルエーテ
ル、テトラヒドロフランまたはｎ−ヘキサンもしくはジ
メチルスルホキシド中、−10℃から室温にて数時間で行
なうことができる。本反応により、本発明化合物のうち
の遊離のカルボン酸Ｉ−ｂを得ることができる。

またピロリジン誘導体Ig−ｂのアミノ保護基は、必要に
応じて、除去して水素とするかまたは、所望の置換基た
とえば、低級アルキルに変えてもよい。

アミノ保護基の除去は、酸性条件での水素化をともなう
脱炭酸反応により行なえばよい。酸としてたとえば、塩
酸、臭化水素、トリフルオロ酢酸、塩化アルミニウムま
たはヨウ化トリメチルシリルなどを用いればよい。カチ
オン捕獲剤としてアニソールまたはチオアニソールなど
を用いればよい。

Ｎ−アルキル化は、カルボニル化合物とアミンとの還元
的アルキル化反応により行なえばよい。カルボニル化合
物としては、たとえばホルムアルデヒド、アセトアルデ
ヒド、プロピオンアルデヒド、イソプロピオンアルデヒ
ド、tert−ブチルアルデヒドなどのアルデヒド類が好ま
しい。

還元反応は、水素化金属たとえば、水素化ホウ素ナトリ
ウムもしくは水素化シアノホウ素ナトリウムなどを用い
た還元、またはパラジウム炭素触媒もしくはラネーニッ
ケル触媒を用いた接触還元により行なうことができ、用
いる還元剤の性質に応じて、酢酸などの酸性条件下で行
なってもよい。溶媒として、アルコール系のメタノー
ル、エタノールまたはアセトニトリル、水などの極性溶
媒を単独または混合して用いるとよい。

また、必要に応じて、得られた化合物Ｉ−ｂのカルボキ
シをエステル化してもよい。エステル化は、カルボン酸
とメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプ
ロパノール、ブタノールまたはペンタノールなどのアル
コールを必要に応じて乾燥塩化水素、濃硫酸の触媒と共
に反応させる方法、カルボン酸をハロゲン化物として上
記アルコールとジメチルアニリン、ピリジン、水酸化ナ
トリウムなどの塩基と共に反応させる方法、アルコール
の金属塩を用いる方法、ジアゾメタンによる方法あるい
はジメチル硫酸とジアザビシクロノネンまたはジアザビ
シクロウンデセンによる方法などを常法に従って行なう
とよい。

本反応により、本発明化合物のうちのカルボン酸エステ
ルＩ−ａを得ることができる。

カルボン酸エステルＩ−ａは、エステルの加水分解の常
法に従って加水分解して本発明化合物のうちの遊離のカ
ルボン酸Ｉ−ｂに変えることができる。加水分解には、
触媒として、塩酸、硫酸などの酸または水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウムまたは水酸化バリウムなどの塩基を
使用する。溶媒として、メタノール−水、エタノール−
水、アセトン−水またはアセトニトリル−水などを用い
るとよい。必要に応じて、カルボン酸Ｉ−ｂは、ナトリ
ウムメトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
水酸化カルシウム、水酸化アンモニウム、ジシクロヘキ
シルアミン、メチルモルホリン、ピリジン、トリエチル
アミン、グリシン、バリン、アラニンなどの塩基を用い
て、常法に従つて処理することにより一般式（Ｉ）で示
される本発明化合物の中のカルボン酸塩Ｉ−ｃに変える
ことができる。

工程−２ （第15工程） 本工程は、化合物18iを塩基触媒で加水分解して化合物1
8i′を得る工程である。

反応は、塩基触媒によるエステルの加水分解の常法に従
って行なえばよく、塩基触媒として、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウムまたは水酸化バリウムなどを用い、
溶媒として、アルコール系溶媒のメタノール、エタノー
ルなどに水を混ぜたものを用いるとよい。このものは、
カルボン酸塩のままでも次の工程に用いることができ
る。

（第16工程） 本工程は、化合物18i′のカルボキシを酸アジド化し、
イソシアネートに転位させた後、アルコールと反応させ
てウレタン17i′を得る工程である。

本工程は、クルチウス転位により達成することができ
る。すなわち、カルボキシを塩化チオニル、塩化ホスホ
リルまたは五塩化リンで処理して得た酸クロライドある
いは、カルボキシをトリエチルアミン、４−ジメチルア
ミノピリジンなどの塩基触媒存在下クロルギ酸エチル、
塩化イソブトキシカルボニルなどとアセトン、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチルまた
はテトラヒドロフランなどの溶媒中で冷却下数分から数
時間反応させて得られた活性エステルにアジ化ナトリウ
ムを反応させて酸アジド化合物を得る。イソシアネート
は、酸アジド化合物をベンゼン、トルエン、ジフェニル
エーテル中で数十分から数時間還流することにより得ら
れる。イソシアネートと反応させるアルコールは、イソ
ブタノール、tert−ブタノール、ジイソプロピルメタノ
ール、シクロペンタノール、シクロヘキサノール、ベン
ジルアルコール、ジフェニルメタノールまたはトリフェ
ニルメタノールなど得られるウレタンから容易に第一ア
ミンが得られるものが望ましい。この反応は、必要に応
じてトリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、
４−ピロリジノピリジンなどの塩基存在下、芳香族系の
ベンゼン、塩素化炭化水素系のジクロロメタンもしくは
クロロホルムまたは酢酸エチル、アセトンなどの溶媒中
で、数時間還流することにより達成することができる。

（第17工程） 本工程は、化合物17i′のtert−ブチルエステルを、立
体障害の少ない低級アルキルエステルに変える工程であ
る。

まず本工程は、tert−ブチルを、酸性条件下、常法に従
い除去して遊離のカルボン酸とした後、再びエステル化
するとよい。

tert−ブチル分解反応に用いる酸触媒としては、たとえ
ば、塩酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、酢酸を挙げることができる。溶媒として、塩素化炭
化水素系のジクロロメタン、クロロホルムなどまたはア
ニソールなどを用いるとよい。

カルボキシのエステル化反応は、第14工程記載の方法に
従って行なえばよい。

（第18工程） 本工程は、化合物15iを還元して化合物14を得る工程で
ある。

還元反応は、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アル
ミニウムナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウ
ム、水素化トリメトキシアルミニウムリチウムまたは水
素化トリ−tert−ブトキシアルミニウムリチウムなどの
還元剤を用いて、エーテル系溶媒のエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、芳香族系溶媒のベンゼン、トルエン
などの溶媒中で室温または冷却下、数十分ないし数時間
で完了する。本反応では、還元力を調節するために必要
に応じて、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、Ｎ−
メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジンなどの環状ア
ミンを加えてもよい。

（第19工程） 本工程は、化合物21jのアミンを保護するためにウレタ
ン20jに導く工程である。

反応は、化合物21jと保護基を形成しうる塩化物とを、
必要に応じて塩基存在下、塩素化炭化水素系のジクロロ
メタン、クロロホルムなどまたはエーテル系溶媒のエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの溶
媒中、数十分から数時間反応させることにより完了す
る。保護基としては、たとえば、低級アルキルオキシカ
ルボニルのtert−ブトキシカルボニル、ジイソプロピル
メチルオキシカルボニル、イソブチルオキシカルボニル
などまたはアリールオキシカルボニルのベンジルオキシ
カルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、
４−ニトロベンジルオキシカルボニルなど通常用いられ
ているものを挙げることができる。

（第20工程） 本工程は、化合物20jのヒドロキシ保護基をはずす工程
である。

反応は、化合物20jを酸触媒（例えば、酢酸または塩酸
など）存在下、加熱下または室温にて数時間反応させる
ことにより達成できる。溶媒として、塩素化炭化水素系
のジクロロメタン、クロロホルムなど、エーテル系溶媒
のエチルエーテル、テトラヒドロフランなど、アルコー
ル系溶媒のメタノール、エタノールなどを単独または混
合して用いるとよい。

（第21工程） 本工程は、化合物19jを化合物14に酸化する工程であ
る。

本工程は、第３工程に従って行なうとよい。

（第22工程） 本工程は、アルデヒド14またはその等価閉環体とイリド
をウィッチヒ反応に従って反応させて、つぎに、カルボ
キシをエステル化して化合物13を得る工程である。

本工程は、第14工程に従って行なうとよい。

（第23工程） 本工程は、化合物13のアミノ保護基を除去した後、スル
ホンアミド誘導体Iijとして本発明化合物を得る工程で
ある。

アミノ保護基を除去する反応は、通常アミノ保護基を除
去するときに用いられる方法、例えば塩酸、硫酸などの
酸または水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バ
リウムなどの塩基を用いた加水分解、トリフルオロ酢酸
などの酸による脱炭酸あるいは加水素分解などにより行
なうとよい。このものは、アンモニウム塩のままでも次
の工程に用いることができるが、必要に応じて適当な塩
基性物質たとえば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウ
ムなどて処理することにより、遊離のアミン体にするこ
ともできる。

スルホンアミド誘導体とする反応は、第10工程に沿って
行なうとよい。本工程により、発明化合物のカルボン酸
エステルＩ−ａを得ることができる。第１４工程と同様
にカルボン酸エステルを処理することにより、本発明化
合物のうちの遊離のカルボン酸Ｉ−ｂまたはカルボン酸
塩Ｉ−ｃを得ることができる。

工程−３ （第24工程） 本工程は、化合物26にアジドを付加させた後、カルボキ
シを保護するために、例えば、エステル化する工程であ
る。

アジド化反応は、化合物26を、アジ化ナトリウムまたは
アジ化リチウムとヘキサメチルホスファミド、ジメチル
ホルムアルデヒド、ジメチルスルホキシドまたはジフェ
ニルエーテルなどの溶媒中、数十分から数時間加熱する
ことにより行なうことができる。

エステル化反応は、上記で得られた化合物と保護基を形
成しうるアルコール、塩化物、ジアゾ誘導体とを、必要
に応じて、酸、たとえば、塩酸、硫酸などまたは塩基、
たとえば、トリエチルアミンなどを加えて、反応させる
とよい。本反応は、アルコール系溶媒のメタノール、エ
タノールなど、塩素化炭化水素系のジクロロメタン、ク
ロロホルムなど、エーテル系溶媒のエチルエーテル、テ
トラヒドロフランなどまたは酢酸エチル、ジメチルホル
ムアミドなどを溶媒に用いて、数十分から数時間加熱す
ることにより行なうことができる。

カルボキシ保護基としては、通常保護基として用いられ
るもの、たとえば、置換もしくは非置換の低級アルキル
（メチル、メトキシメチル、エチル、tert−ブチルな
ど）、低級アルケニル（アリルなど）または置換もしく
は非置換のアラルキル（ベンジル、４−メトキシベンジ
ル、４−ニトロベンジル、ジフェニルメチル、トリフェ
ニルメチルなど）を挙げることができる。

（第25工程） 本工程は、化合物25のアジドを還元する工程である。

還元剤として、トリフェニルホスフィン、水素化アルミ
ニウムリチウム、トリエチルアミン−硫化水素、トリエ
チルアミン−メルカプタンを挙げることができる。溶媒
としては、アルコール系溶媒のメタノール、エタノール
などまたはエーテル系溶媒のエチルエーテル、テトラヒ
ドロフランなどを挙げることができる。反応は、室温な
いしは加熱下、数時間で達成することができる。また本
工程は、白金、パラジウムなどの触媒を用いた接触還元
により行なうことができる。

（第26工程） 本工程は、化合物24を、置換スルホン酸ハロゲン化物と
反応させて化合物231を得る工程である。本反応は、第1
0工程に従って行なうとよい。また、必要に応じて化合
物231は、化合物23mまたは23nに酸化してもよい。酸化
反応は、第３工程に従って行なうとよい。

酸化反応に先立って、カルボキシ保護基を、緩和な条件
下で除去できるもの、たとえば、低級アルケニル（アリ
ルなど）またはアラルキル（ベンジル、４−メトキシベ
ンジル、４−ニトロベンジル、ジフェニルメチル、トリ
フェニルメチルなど）に変えておくことが望ましい。

（第27工程） 本工程は、化合物23（231、23m、23n）のカルボキシ保
護基を除去して本発明化合物Ｉを得る工程である。本反
応は、酸もしくは塩基による加水分解または塩化アルミ
ニウム、トリフルオロ酢酸、三フッ化ホウ素エチルエー
テル錯化合物などを用いて、冷却下ないし室温で、数分
から数十分で行なうことができる。溶媒として、用いる
試薬の性質に応じて、塩素化炭化水素系のジクロロメタ
ン、クロロホルムなど、エーテル系溶媒のエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、アニソールなどまたはニトロ
メタンを単独でまたは混合して用いるとよい。

本反応により、本発明化合物のうちの遊離のカルボン酸
Ｉ−ｂを得ることができる。また、必要に応じて、遊離
のカルボン酸Ｉ−ｂは、第14工程記載の方法に従って処
理することにより、本発明化合物のカルボン酸エステル
Ｉ−ａまたはカルボン酸塩Ｉ−ｃに変えることができ
る。

反応工程式中、R₁、R₂、Ｘ、Ｙおよびｍの定義は、前記
と同義である。R₃は、置換もしくは非置換のアルキル、
例えば、メチル、メトキシメチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペ
ンチル、ヘキシル、ジイソプロピルメチルなど、低級ア
ルケニル、例えば、アリルなど、シクロアルキル、例え
ば、シクロペンチル、シクロヘキシルなどまたは置換も
しくは非置換のアラルキル、例えば、ベンジル、４−メ
トキシベンジル、４−ニトロベンジル、ジフェニルメチ
ル、トリフェニルメチルなどを表わす。

一般式（Ｉ）で表わされる化合物の塩は、前記と同義で
ある。

以下に参考例、実施例および物理恒数を示し、さらに詳
しく本発明の態様を明らかにするが、本発明の範囲がこ
れらに限定されるものではない。

以下の参考例および実施例において、それぞれの化合物
は、それぞれの工程において、一方の鏡像異性体で表わ
されている。

波線は、αまたはβ−配置を表わすかまたはそれらの両
者の混合物を表わす。

参考例１ １−アリル−２−ヒドロキシイミノシクロペンタン6ab
の製造 ジイソプロピルアミン101ml（72mM）のテトラヒドロフ
ラン溶液（500ml）中へ−10℃にてｎ−ブチルリチウム
（1.5Mヘキサン溶液）を滴下し、０℃にて30分間攪拌す
る。これを−60℃に冷却し、原料シクロペンタンオキシ
ム7ab29.7g（300mM）のテトラヒドロフラン溶液（50m
l）を滴下する。１時間かけて０℃とした後、31.2ml（3
60mM）の臭化アリルのテトラヒドロフラン溶液（90ml）
を滴下する。10℃以下で1.5時間攪拌後、塩化アンモニ
ウム水溶液に投入し、塩折、酢酸エチル抽出を行う。次
いで水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去
する。残渣をｎ−ヘキサン−酢酸エチル（4:1）混液を
溶出溶媒とするシリカゲル−カラムクロマトグラフィー
により分離精製することにより標題化合物6ab24.01gが
油状物質として得られる。収率57.5％。このものはNMR
でE:Z＝1:2.1の混合物であり、シリカゲル−カラムクロ
マトグラフィーにより分離できる。

Ｅ体 IR:νmax(CHCl₃)3575,3300,2930,1640,1430,1350,1330,
990,910cm^-1． NMR:δppm(CDCl₃)1.17〜2.82（m,9H）,4.87〜5.17（m,2
H）,5.80（m,1H）． Ｚ体 IR:νmax(CHCl₃)3575,3270,2940,1635,1430,1350,990,9
10cm^-1． NMR:δppm(CDCl₃)1.37〜2.83（m,8H）,3.02（m,1H）,4.
88〜5.18（m,2H）,5.78（m,1H）． 参考例２ １−アリル−２−アミノシクロペンタン5abの製造 ジフエニルジスルフイド6.60g（30.2mM）を21mlのテト
ラヒドロフランに溶解し、氷冷下11.3ml（45.3mM）のト
リ−ｎ−ブチルホスフインを滴下した後、室温にして30
分間攪拌する。これを再び氷冷し、4.20g（30.2mM）の
アリルオキシム6abのテトラヒドロフラン溶液（21ml）
を滴下する。１時間かけて15℃まで温度を上げた後、−
70℃に冷却する。これに14mlの酢酸と3.80g（60.4mM）
の水素化シアノホウ素ナトリウムを加え、攪拌しながら
０℃まで温度を上げる。50mlの5N−水酸化ナトリウム水
溶液を加え、エーテルで抽出する。1N−塩酸で抽出した
後、5N−水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性に戻し、
再びエーテルで抽出する。次いでエーテル抽出液を硫酸
マグネシウムで乾燥し、溶媒留去するとアリルアミン5a
bが、油状粗製物として得られる。このものを単離精製
することなく、次のスルホンアミドへ変換する。

参考例３ １−アリル−２−ベンゼンスルホンアミドシクロペンタ
ン4aおよび4bの製造 先に得られるアリルアミン5abの粗生成物を17mlのジク
ロロメタンに溶解し、攪拌氷冷下、4.64ml（36.2mM）の
塩化ベンゼンスルホニルおよび5.89ml（42.3mM）のトリ
エチルアミンを加える。氷冷下40分間攪拌後、冷希塩酸
水に投入しジクロロメタン溶液を分取する。水、炭酸水
素ナトリウム水溶液、水にて洗浄した後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、溶媒を留去する。残渣をｎ−ヘキサン
−酢酸エチル（6:1）混液を溶出溶媒とするシリカゲル
−カラムクロマトグラフイーにより分離精製することに
よりスルホンアミド5.20gが得られる。収率64.9％。こ
れを再びシリカゲル−カラムクロマトグラフイーにより
分離精製すると、3.62gのトランス体4aと1.58gのシス体
4bがそれぞれ無色結晶として得られる。

トランス体4a：融点40〜41℃（エーテル−石油エーテル
混合溶媒より再結晶） 元素分析（C₁₄H₁₉O₂NSとして） 計算値（％）:C,63.36;H,7.22;N,5.28;S,12.08; 実験値（％）:C,63.21;H,7.21;N,5.35;S,12.15. IR:νmax(CHCl₃)3370,2925,1635,1445,1325,1155,1090,
990,910cm^-1． NMR:δppm(CDCl₃)0.93〜2.37（m,9H）,3.18（m,1H）,4.
60〜5.03（m,3H）,5.63（m,1H）,7.33〜8.00（m,5H）。

シス体4b：融点93〜96℃（エーテル−石油エーテル混合
溶媒より再結晶） 元素分析（C₁₄H₁₉O₂NSとして） 計算値（％）:C,63.36;H,7.22;N,5.28;S,12.08; 実験値（％）:C,63.19;H,7.10;N,5.11;S,12.24. IR:νmax(CHCl₃)3370,2925,1640,1445,1340,1325,1155,
1090,990,910cm^-1． NMR:δppm(CDCl₃)1.03〜2.40（m,9H）,3.67（m,1H）,4.
62（d,1H,J＝9.0Hz）,4.78〜5.08（m,2H）,5.67（m,1
H）,7.40〜8.03（m,5H）． 参考例４ （１α,2β）−１−（2,3−エポキシプロピル）−２−
ベンゼンスルホンアミドシクロペンタン3aの製造 アリルスルホンアミド4a16.16g（60.90mM）をクロロホ
ルム160mlに溶解し、氷冷下19.7g（91.35mM）の80％メ
タクロロ過安息香酸を加え、室温下、６時間攪拌する。
次いで、反応液を冷亜硫酸ナトリウム水溶液に投入し、
有機層を分取する。炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去する
と、粗製のエポキシド3a17.14gが無色結晶として得られ
る。このものを精製することなく次のアルデヒドへ変換
する。

NMR:δppm(CDCl₃)1.00〜2.13（m,9H）,2.32〜3.00（m,3
H）,3.20（m,1H）,5.14（m,1H）,7.35〜8.10（m,5H）． 参考例５ （１α,2β）−１−ホルミルメチル−２−ベンゼンスル
ホンアミドシクロペンタン2aの製造 先に得られるエポキシド3aの粗生成物を450mlのジオキ
サン−水（10:3）に溶解し、氷冷下、27.8g（121.8mM）
の過ヨウ素酸（二水和物）を加えて室温にて３時間反応
させる。反応後を飽和食塩水に投入し酢酸エチルで抽出
する。水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留
去すると、アルデヒド2aが油状粗製物として得られる。
このものを単離精製することなく、次の反応に供する。

NMR:δppm(CDCl₃)1.07〜2.80（m,9H）,3.15（m,1H）,5.
27（d,1H,J＝9.0Hz）,7.35〜8.08（m,5H）,9.67（s,1
H）． 実施例１ （１）（１α,2β,5Z）−７−（２−ベンゼンスルホン
アミドシクロペンタン−１−イル）−５−ヘプテン酸メ
チルエステルIa−ａの製造 60％の油性水素化ナトリウム13.15g（328.9mM）を345ml
のジメチルスルホキシドに加えて、70℃で１時間反応さ
せる。生成したナトリウムメチルスルフイニルメチド溶
液を10〜15℃に保ち81.0g（182.7mmole）の臭化（４−
カルボキシブチル）−トリフエニルホスホニウムのジメ
チルスルホキシド345ml溶液を加え、室温にて20分間反
応させる。この溶液に先のアルデヒド2aの粗生成物（6
0.90mM）のジメチルスルホキシド345ml溶液を加え、室
温にて１時間反応させる。反応液を冷希塩酸水に投入
し、塩折、酢酸エチル抽出を行う。次いで、食塩水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去する
と、油状粗製物が得られる。これをテトラヒドロフラン
に溶かし、ジアゾメタンを用いてエステル化した後、ベ
ンゼン−酢酸エチル（10:1）混液を溶出溶媒とするシリ
カゲル−カラムクロマトグラフイーにより分離精製する
ことにより、エステルIa−ａ10.51gが油状物質として得
られる。アリルスルホンアミド4aよりの総収率47.2％。

IR:νmax(CDCl₃)3360,2925,1720,1440,1325,1155,1090c
m^-1． NMR:δppm(CDCl₃)1.00〜2.40（m,13H）,2.28（t,2H,J＝
7.0Hz）,3.17（m,1H）,3.67（s,3H）,4.93（d,1H,J＝9.
0Hz）,5.07〜5.50（m,2H）,7.40〜8.03（m,5H）． （２）（１α,2β,5Z）−７−（２−ベンゼンスルホン
アミドシクロペンタン−１−イル）−５−ヘプテン酸ナ
トリウムIa−ｃの製造 エステルIa−ａ9.71g（26.6mM）を120mlのメタノールに
溶かし、氷冷下、53.2mlの1N−水酸化カリウム水溶液を
加えた後、室温に戻し、一夜放置し、反応を完結させ
る。反応液を冷希塩酸水に投入し、塩折、酢酸エチル抽
出を行う。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去す
ると、カルボン酸Ia−ｂ9.35gが油状物質として得られ
る。収率定量的。

IR:νmax(CHCl₃)3450,3370,3250,2930,2860,1705,1450,
1325,1155,1090cm^-1． NMR:δppm(CDCl₃)1.00〜2.40（m,13H）,2.33（t,2H,J＝
7.0Hz）,3.19（m,1H）,5.07〜5.53（m,3H）,7.37〜8.07
（m,5H）,8.32（brs,1H）． このカルボン酸Ia−ｂをメタノールに溶解し、1N−水酸
化ナトリウム水溶液を用いてナトリウム塩とする。溶媒
を留去し、200mlの水を加えて凍結乾燥すると、ナトリ
ウム塩Ia−ｃが吸湿性の粉末として得られる。

元素分析（C₁₈H₂₄O₄NSNa・0.2H₂Oとして） 計算値（％）:C,57.34;H,6.52;N,3.71;S,8.50;Na,6.10. 実験値（％）:C,57.14;H,6.31;N,3.64;S,8.44;Na,6.40. IR:νmax（KBr）3420,3280,2940,2880,1565,1445,1415,
1325,1310,1155,1095,910,755,720,690cm^-1． NMR:δppm ext.TMS(D₂O)1.30〜2.70（m,13H）,2.57（t,
2H,J＝7.0Hz）,3.53（m,1H）,5.40〜6.00（m,2H）,7.80
〜8.42（m,5H）． 参考例６ （3aβ−H,6aβ−Ｈ）−２−ヒドロキシ−１−フエニル
スルホニル−１−アザパ−ヒドロペンタレン2bの製造 アリルスルホンアミド4b469mg（1.76mM）を13mlのテト
ラヒドロフラン−水（10:3）に溶解し室温下、四酸化オ
スミウムのテトラヒドロフラン溶液を触媒量加える。５
分間攪拌後、1.13g（5.28mM）の過ヨウ素酸ナトウリム
を少しずつ加え、1.5時間反応させる。エーテルで抽出
し、希亜硫酸ナトリウム水溶液、水で洗浄する。硫酸マ
グネシウムで乾燥し、溶媒を留去すると、標題化合物2b
470mgが油状物質として得られる。このものを単離精製
することなく、次の反応に供する。

NMR:δppm(CDCl₃)1.07〜2.70（m,9H）,3.53〜4.30（m,2
H）,5.37〜5.67（m,1H）,7.33〜8.07（m,5H）． 実施例２ （１）（１α,2α,5Z）−７−（２−ベンゼンスルホン
アミドシクロペンタン−１−イル）−５−ヘプテン酸メ
チルエステルIb−ａの製造 60％の油状水素化ナトリウム380mg（9.50mM）を10mlの
ジメチルスルホキシドに加えて、70℃で１時間反応させ
る。生成したナトリウムメチルスルフイニルメチド溶液
を10〜15℃に保ち2.34g（5.28mM）の臭化（４−カルボ
キシブチル）−トリフエニルホスホニウムのジメチルス
ルホキシド10ml溶液を加え、室温にて10分間反応させ
る。この溶液に先のアルデヒド2bの粗生成物（1.76mM）
のジメチルスルホキシド8ml溶液を加え室温にて１時間
反応させる。反応液を冷希塩酸水に投入し、塩折、酢酸
エチル抽出を行う。次いで食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、溶媒を留去すると、油状粗製物が得
られる。これをテトラヒドロフランに溶かし、ジアゾメ
タンを用いてエステル化した後、ベンゼン−酢酸エチル
（10:1）混液を溶出溶媒とするシリカゲル−カラムクロ
マトグラフイーにより分離精製することにより、エステ
ルIb−a278mgが油状物質として得られる。アリルスルホ
ンアミド4bよりの総収率43.2％。

IR:νmax(CHCl₃)3370,2940,1725,1445,1345,1325,1160,
1090cm^-1． NMR:δppm(CDCl₃)1.00〜2.30（m,13H）,2.28（t,2H,J＝
7.0Hz）,3.60（m,1H）,3.66（s,3H）,4.74（d,1H,J＝9.
0Hz）,5.10〜5.50（m,2H）,7.38〜8.03（m,5H）． （２）（１α,2α,5Z）−７−（２−ベンゼンスルホン
アミドシクロペンタン−１−イル）−５−ヘプテン酸ナ
トリウムIb−ｃの製造 エステルIb−ａ245mg（0.670mM）を3.0mlのメタノール
に溶解し、氷冷下、1.34mlの1N−水酸化カリウム水溶液
を加えた後、室温に戻し、一夜放置し、反応を完結させ
る。反応液を冷希塩酸水に投入し、塩折、酢酸エチル抽
出を行う。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去す
ると、カルボン酸Ib−ｂ235mgが油状物質として得られ
る。収率定量的。

IR:νmax(CHCl₃)3470,3375,3250,2950,2870,1710,1450,
1345,1325,1155,1090cm^-1． NMR:δppm(CDCl₃)1.00〜2.27（m,13H）,2.35（t,2H,J＝
7.0Hz）,3.67（m,1H）,5.12（d,1H,J＝9.0Hz）,5.10〜
5.53（m,2H）,7.33〜8.03（m,5H）,8.35（brs,1H）． このカルボン酸Ib−ｂをメタノールに溶解し、1N−水酸
化ナトリウム水溶液を用いてナトリウム塩Ib−ｃとす
る。溶媒を留去し、4mlの水を加えて凍結乾燥すると、
ナトリウム塩Ib−ｃが得られる。

元素分析（C₁₈H₂₄O₄NSNa・0.3H₂Oとして） 計算値（％）:C,56.07;H,6.55;N,3.70;S,8.46;Na,6.07. 実験値（％）:C,56.78;H,6.52;N,4.01;S,8.79;Na,6.29. IR:νmax（KBr）3430,3280,2950,2880,1565,1445,1415,
1325,1310,1155,1095,930,755,720,690cm^-1． NMR:δppm ext.TMS(D₂O)1.30〜2.70（m,13H）,2.62（t,
2H,J＝7.0Hz）,4.10（m,1H）,5.50〜6.00（m,2H）,7.80
〜8.43（m,5H）． 参考例７ １−アリル−２−ヒドロキシイミノシクロヘキサン6cd
の製造 ジイソプロピルアミン20.2ml（132mM）のテトラヒドロ
フラン溶液（120ml）中へ−10℃にてｎ−ブチルリチウ
ム（1.5Mヘキサン溶液）を滴下し、０℃にて30分間攪拌
する。これを−60℃に冷却し原料シクロヘキサンオキシ
ム7cd6.79g（60mM）のテトラヒドロフラン溶液（70ml）
を滴下する。1.5時間かけて０℃とした後、5.45ml（63m
M）の臭化アリルのテトラヒドロフラン溶液（20ml）を
滴下する。０℃にて１時間攪拌後、塩化アンモニウム水
溶液に投入し、塩折、酢酸エチル抽出を行う。次いで水
洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去する。
残渣をトルエン−酢酸エチル（6:1）混液を溶出溶媒と
するシリカゲル−カラムクロマトグラフイーにより分離
精製することによりアリルオキシム6cd4.17gが油状物質
として得られる。収率45.3％。このものはNMRでE:Z＝1.
6:1の混合物であり、シリカゲル−カラムクロマトグラ
フイーにより分離できる。

Ｅ体 IR:νmax(CHCl₃)3570,3250,2925,2850,1640,1440,990,9
10cm^-1． NMR:δppm(CDCl₃)1.20〜2.67（m,10H）,2..83（m,1H）,
4.83〜5.17（m,2H）,5.78（m,1H）,9.30（brs,1H）． Ｚ体 IR:νmax(CHCl₃)3570,3250,2920,2850,1640,1445,1370,
1310,990,950,910,885,860,830cm^-1． NMR:δppm(CDCl₃)1.20〜2.47（m,10H）,3.53（m,1H）,
4.88〜5.18（m,2H）,5.78（m,1H）,9.28（brs,1H）． 参考例８ １−アリル−２−アミノシクロヘキサン5cdの製造 ジフェニルジスルフイド3.98g（18.2mM）を14mlのテト
ラヒドロフランに溶解し、氷冷下、6.80ml（27.3mM）の
トリ−ｎ−ブチルホスフインを滴下した後、室温にして
30分間攪拌する。これを再び氷冷し、2.79g（18.2mM）
のアリルオキシム6cdのテトラヒドロフラン溶液（14m
l）を滴下する。40分間かけて室温まで温度を上げた
後、−70℃に冷却する。これに9mlの酢酸と2.29g（36.4
mM）の水素化シアノホウ素ナトリウムを加え、攪拌しな
がら０℃まで温度を上げる。30mlの5N−水酸化ナトリウ
ム水溶液を加え、エーテルで抽出する。1N−塩酸水で抽
出した後、5N−水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性に
戻し、再びエーテルで抽出する。次いでエーテル抽出液
を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去するとアリル
アミン5cdが油状粗製物として得られる。このものを単
離精製することなく、次のスルホンアミドへ変換する。

参考例９ １−アリル−２−ベンゼンスルホンアミドシクロヘキサ
ン4cおよび4dの製造 先に得られたアリルアミン5cdの粗生成物を10mlのジク
ロロメタンに溶解し、攪拌氷冷下、2.79ml（21.8mM）の
塩化ベンゼンスルホニルおよび3.55ml（25.5mM）のトリ
エチルアミンを加える。氷冷下１時間攪拌後、冷希塩酸
水に投入し、ジクロロメタン溶液を分取する。水、炭酸
水素ナトリウム水溶液、水にて洗浄した後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、溶媒を留去する。残渣をトルエン−
酢酸エチル（20:1）混液を溶出溶媒とするシリカゲル−
カラムクロマトグラフイーにより分離精製することによ
り、スルホンアミド3.12gが得られる。6cdよりの収率6
1.3％。これを再びシリカゲル−カラムクロマトグラフ
イーにより分離精製すると、1.30gのトランス体4cと1.8
2gのシス体4aがそれぞれ無色結晶として得られる。

トランス体4c：融点101〜104℃（エーテル−石油エーテ
ル混合溶媒より再結晶） 元素分析（C₁₅H₂₁O₂NSとして） 計算値（％）:C,64.48;H,7.58;N,5.01;S,11.48. 実験値（％）:C,64.46;H,7.60;N,4.95;S,11.30. IR:νmax(CHCl₃)3375,2925,2855,1640,1450,1410,1330,
1160,1090,995,955,915. NMR:δppm(CDCl₃)0.87〜2.00（m,10H）,2.37（m,1H）,
2.90（m,1H）,4.69（d,1H,J＝9.0Hz）,4.73〜5.07（m,2
H）,5.63（m,1H）,7.33〜8.07（m,5H）． シス体4d：融点114〜116℃（ジクロロメタン−石油エー
テル混合溶媒より再結晶） 元素分析（C₁₅H₂₁O₂NSとして） 計算値（％）:C,64.48;H,7.58;N,5.01;S,11.48. 実験値（％）:C,64.48;H,7.58;N,4.93;S,11.32. IR:νmax(CHCl₃)3375,2925,2855,1640,1450,1410,1330,
1155,1090,995,910cm^-1． NMR:δppm(CDCl₃)0.90〜2.20（m,11H）,3.48（m,1H）,
4.72〜5.07（m,2H）,5.21（d,1H,J＝9.0Hz）,5.62（m,1
H）,7.35〜8.08（m,5H）． 参考例10 （3aβ−H,6aα−Ｈ）−２−ヒドロキシ−１−フエニル
スルホニル−１−アザバ−ヒドロインデン2cの製造 アリルスルホンアミド4c623mg（2.23mM）を14mlのテト
ラヒドロフラン−水（10:3）に溶解し室温下、四酸化オ
スミウムのテトラヒドロフラン溶液を触媒量加える。５
分間攪拌後、1.43g（6.69mM）の過ヨウ素酸ナトリウム
を少しずつ加え、1.5時間反応させる。エーテルで抽出
し、希亜硫酸ナトリウム水溶液、水で洗浄する。硫酸マ
グネシウムで乾燥し、溶媒を留去すると、標題化合物2c
620mgが油状物質として得られる。このものを単離精製
することなく、次の反応に供する。

NMR:δppm(CDCl₃)0.80〜2.55（m,11H）,2.82（m,1H）,
3.38（brs,1H）,5.18〜5.47（m,1H）,7.40〜8.00（m,5
H）． 実施例３ （１）（１α,2β,5Z）−７−（２−ベンゼンスルホン
アミドシクロヘキサン−１−イル）−５−ヘプテン酸メ
チルエステルIc−ａの製造 60％の油性水素化ナトリウム482mg（12.04mM）を12mlの
ジメチルスルホキシドに加えて、70℃で１時間反応させ
る。生成したナトリウムメチルスルフイニルメチド溶液
を10〜15℃に保ち2.97g（6.69mM）の臭化（４−カルボ
キシブチル）−トリフエニルホスホニウムのジメチルス
ルホキシド12ml溶液を加え、室温にて10分間反応させ
る。この溶液に先の化合物2cの粗生成物（2.23mM）のジ
メチルスルホキシド12ml溶液を加え、室温にて1.5時間
反応させる。反応液を冷希塩酸水に投入し、塩折、酢酸
エチル抽出を行う。次いで、食塩水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去すると、油状粗製物が
得られる。これをテトラヒドロフランに溶かし、ジアゾ
メタンを用いてエステル化した後、トルエン−酢酸エチ
ル（15:1）混液を溶出溶媒とするシリカゲル−カラムク
ロマトグラフイーにより分離精製することにより、エス
テルIc−ａ379mgが油状物質として得られる。アリルス
ルホンアミド4cよりの総収率44.8％。

IR:νmax(CHCl₃)3370,2925,2850,1725,1445,1325,1155,
1090,1065,945,910cm^-1 NMR:δppm(CDCl₃)0.73〜2.17（m,15H）,2.29（t,2H,J＝
7.0Hz）,2.92（m,1H）,3.70（s,3H）,4.92（d,1H,J＝9.
0Hz）,5.10〜5.53（m,2H）,7.42〜8.03（m,5H）． （２）（１α,2β,5Z）−７−（２−ベンゼンスルホン
アミドシクロヘキサン−１−イル）−５−ヘプテン酸ナ
トリウムIc−ｃの製造 エステルIc−ａ306mg（0.806mM）を3.6mlのメタノール
に溶解し、氷冷下、1.61mlの1N−水酸化カリウム水溶液
を加えた後、室温に戻し、一夜放置し、反応を完結させ
る。反応液を冷希塩酸水に投入し、塩折、酢酸エチル抽
出を行う。無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去する
と、カルボン酸Ic−ｂ295mgが油状物質として得られ
る。収率定量的。

IR:νmax(CHCl₃)3450,3370,3250,2925,2845,1705,1445,
1320,1155,1085,910cm^-1． NMR:δppm(CDCl₃)0.80〜2.20（m,15H）,2.34（t,2H,J＝
7.0Hz）,2.88（m,1H）,5.10〜5.53（m,2H）,5.24（d,1
H,J＝9.0Hz）,7.40〜〜8.03（m,5H）,9.50（brs,1H）． このカルボン酸1c−ｂをメタノールに溶解し、1N−水酸
化ナトリウム水溶液を用いてナトリウム塩とする。溶媒
を留去し、水を加えて凍結乾燥するとナトリウム塩Ic−
ｃが得られる。

元素分析（C₁₉H₂₆O₄NSNa・0.2H₂Oとして） 計算値（％）:C,58.35;H,6.80;N,3.66;S,8.20;Na,5.88. 実験値（％）:C,58.66;H,6.99;N,3.58;S,8.19;Na,5.19. IR:νmax（KBr）3420,3290,2930,2860,1565,1445,1405,
1320,1310,1160,1095,1070,950,915,755,720,690cm^-1． NMR:δppm ext.TMS(D₂O)1.00〜2.43（m,15H）,2.60（t,
2H,J＝7.0Hz）,3.22（m,1H）,5.50〜5.97（m,2H）,7.90
〜8.42（m,5H）． 参考例11 （3aβ−H,7aβ−Ｈ）−２−ヒドロキシ−１−フエニル
スルホニル−１−アザバ−ヒドロインデン2dの製造 アリルスルホンアミド4d500mg（1.79mM）を13mlのテト
ラヒドロフラン−水（10:3）に溶解し、室温下、四酸化
オスシウムのテトラヒドロフラン溶液を触媒量加える。
５分間攪拌後、1.15g（5.37mM）の過ヨウ素酸ナトウリ
ムを少しずつ加え、1.5時間反応させる。エーテルで抽
出し、希亜硫酸ナトリウム水溶液、水で洗浄する。硫酸
マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去すると、標題化合物
2d504mgが油状物質として得られる。このものを単離精
製することなく、次の反応に供する。

NMR:δppm(CDCl₃)0.80〜2.83（m,11H）,3.48（m,1H）,
4.11（brs,1H）,5.37〜5.65（m,1H）,7.37〜8.07（m,5
H）． 実施例４ （１）（１α,2α,5Z）−７−（２−ベンゼンスルホン
アミドシクロヘキサン−１−イル）−５−ヘプテン酸メ
チルエステルId−ａの製造 60％の油性水素化ナトリウム387mg（9.67mM）を10mlの
ジメチルスルホキシドに加えて、65℃で１時間反応させ
る。生成したナトリウムメチルスルフイニルメチド溶液
を10〜15℃に保ち2.83g（5.37mM）の臭化（４−カルボ
キシブチル）−トリフエニルホスホニウムのジメチルス
ルホキシド10ml溶液を加え、室温にて10分間反応させ
る。この溶液に先の化合物2dの粗生成物（1.79mM）のジ
メチルスルホキシド10ml溶液を加え、室温にて1.5時間
反応させる。反応液を冷希塩酸水に投入し、塩折、酢酸
エチル抽出を行う。次いで、食塩水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去すると、油状粗製物が
得られる。これをテトラヒドロフランに溶かし、ジアゾ
メタンを用いてエステル化した後、トルエン−酢酸エチ
ル（15:1）混液を溶出溶媒とするシリカゲル−カラムク
ロマトグラフイーにより分離精製することにより、エス
テルId−ａ139mgが油状物質として得られる。アリルス
ルホンアミド4dよりの総収率20.5％。

IR:νmax(CHCl₃)3375,2925,2850,1725,1445,1330,1155,
1090,1000,990,cm^-1． NMR:δppm(CDCl₃)1.00〜2.15（m,15H）,2.29（t,2H,J＝
7.0Hz）,3.47（m,1H）,3.67（s,3H）,5.03〜5.50（m,2
H）,5.18（d,1H,J＝9.0Hz）,7.40〜8.02（m,5H）． （２）（１α,2α,5Z）−７−（２−ベンゼンスルホン
アミドシクロヘキサン−１−イル）−５−ヘプテン酸ナ
トリウムId−ｃの製造 エステルId−ａ236mg（0.622mM）を2.8mlのメタノール
に溶解し、氷冷下、1.24mlの1N−水酸化カリウム水溶液
を加えた後、室温に戻し、一夜放置し、反応を完結させ
る。反応液を冷希塩酸水に投入し、塩折、酢酸エチル抽
出を行う。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去す
ると、カルボン酸Id−ｂ227mgが油状物質として得られ
る。収率定量的。

IR:νmax(CHCl₃)3470,3375,3250,2925,2850,1705,1445,
1410,1330,1155,1090,1000,990,910cm^-1． NMR:δppm(CDCl₃)1.00〜2.17（m,15H）,2.33（t,2H,J＝
7.0Hz）,3.47（m,1H）,5.03〜5.50（m,2H）,5.50（d,1
H,J＝9.0Hz）,7.33〜〜8.03（m,5H）,9.68（brs,1H）． このカルボン酸1d−ｂをメタノールに溶解し、1N−水酸
化ナトリウム水溶液を用いてナトリウム塩とする。溶媒
を留去し、4mlの水を加えて凍結乾燥するとナトリウム
塩Id−ｃが得られる。

元素分析（C₁₉H₂₆O₄NSNa・0.3H₂Oとして） 計算値（％）:C,58.09;H,6.82;N,3.57;S,8.16;Na,5.85. 実験値（％）:C,58.16;H,6.93;N,3.66;S,8.27;Na,5.82. IR:νmax（KBr）3420,3290,2930,2860,1560,1445,1415,
1330,1305,1290,1160,1090,1070,1005,995,920,805,75
5,720,690cm^-1． NMR:δppm ext.TMS（D₂O−NaOD,pH10）1.50〜2.53
（m,15H）,2.61（t,2H,J＝7.0Hz）,3.63（m,1H）,5.42
〜6.03（m,2H）,7.78〜8.38（m,5H）． 参考例12 （３α,4β）−３−アリル−４−ヒドロキシテトラヒド
ロフラン9eの製造 原料エポキシド［ハウキンス（E.G.E.Hawkins）ら、ジ
ャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサエティー（J.Che
m.Soc.）、1959年、248頁記載］10el.62g（18.8mM）
を、氷冷下1.0M−臭化アリルマグネシウムエーテル溶液
18.8ml中に滴下する。１時間攪拌後、水を加え、酢酸エ
チルで抽出する。水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、溶媒を留去する。油状残渣をｎ−ヘキサン−酢酸エ
チル（2:1）混液を溶出溶媒とするシリカゲル−カラム
クロマトグラフイーにより分離精製することによりアリ
ルアルコール9el.91gが油状物質として得られる。収率7
9.1％。

IR:νmax(CHCl₃)3575,3400,2920,2850,1635,1575,1070,
985,910cm^-1． NMR:δppm(CDCl₃)1.93〜2.38（m,3H）,2.53（s.1H）,3.
38〜4.20（m,5H）,4.90〜5.20（m,2H）,5.80（m,1H）． 参考例13 ３−アリルテトラヒドロフラン−４−オン8eの製造 アリルアルコール9e1.85g（14.4mM）を9.32g（43.2mM）
のピリジニウムクロロクロメートのジクロロメタン60ml
懸濁液に加え、室温下一夜攪拌する。更に3.11g（14.4m
M）のピリジニウムクロロクロメートを追加し、３時間
攪拌後、エーテルを加えて溶液をデカントする。残渣を
エーテルで洗い、合わせたエーテル溶液を硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、溶媒を留去すると、アリルケトン8eが油
状物質として得られる。このものを単離精製することな
く、次のアリルオキシムへ変換する。

NMR:δppm(CDCl₃)1.55〜2.78（m,3H）,3.67〜4.57（m,4
H）,4.97〜5.27（m,2H）,5.28（m,1H）． 参考例14 ３−アリル−４−ヒドロキシイミノテトラヒドロフラン
6eの製造 先に得られるアリルケトン8eの粗生成物を20mlのエタノ
ールに溶解し、2.00g（28.8mM）のヒドロキシルアミン
塩酸塩を加える。氷冷下、3.49ml（43.2mM）のピリジン
を加えた後、室温に戻し一夜放置する。希塩酸水を加
え、酢酸エチルで抽出し、水、炭酸水素ナトリウム水溶
液、水で順次洗う。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒
を留去して得られる油状残渣を、ｎ−ヘキサン−酢酸エ
チル（3:1）混液を溶出溶媒とするシリカゲル−カラム
クロマトグラフイーにより分離精製するとにより、アリ
ルオキシム6e1.71gが油状物質として得られる。9eより
の収率83.9％。このものはNMRでE:Z＝5.6:1の混合物で
あり、シリカゲル−カラムクロマトグラフイーにより分
離できる。

Ｅ体 IR:νmax(CHCl₃)3570,3300,2840,1640,1580,1430,1370,
1335,1170,1060,990,915cm^-1． NMR:δppm(CDCl₃)2.10〜2.67（m,2H）,2.89（m,1H）,3.
57〜4.22（m,2H）,4.48（s,2H）,4.92〜5.23（m,2H）,
5.80（m,1H）,9.00（brs,1H）． Ｚ体 IR:νmax(CHCl₃)3570,3300,2850,1640,1580,1430,1365,
1170,1070,990,910cm^-1． NMR:δppm(CDCl₃)2.07〜2.85（m,2H）,3.23（m,1H）,3.
75〜4.47（m,4H）,4.92〜5.23（m,2H）,5.80（m,1H）,
8.64（s,1H）． 参考例15 ３−アリル−４−アミノテトラヒドロフラン5eの製造 アリルオキシム6e1.705mg（12.08mM）を30mlのテトラヒ
ドロフランに溶解し、氷冷下、1.375mg（36.24mM）の水
素化リチウムアルミニウムを加える。１時間加熱還流
し、冷却後、水を加えて沈殿を濾去すると、アリルアミ
ン5eのテトラヒドロフラン溶液が得られる。このものを
単離精製することなく、次のスルホンアミドへ変換す
る。

参考例16 ３−アリル−４−ベンゼンスルホンアミドテトラヒドロ
フラン4eの製造 先に得られる粗製のアリルアミン5eのテトラヒドロフラ
ン溶液に、攪拌氷冷下、1.85ml（14.50mM）の塩化ベン
ゼンスルホニルおよび2.36ml（16.91mM）のトリエチル
アミンを加える。氷冷下１時間攪拌後、冷希塩酸水に投
入し、塩折し、酢酸エチルで抽出する。水、炭酸水素ナ
トリウム水溶液、水にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、溶媒を留去する。残渣をクロロホルム−酢
酸エチル（4:1）混液を溶出溶媒とするシリカゲル−カ
ラムクロマトグラフイーにより分離精製することにより
スルホンアミド4e2.465mgが油状物質として得られる。6
eよりの総収率76.3％。このものはNMRでトランス：シス
＝5.1:1の混合物である。

IR:νmax(CHCl₃)3370,2860,1640,1580,1445,1330,1160,
1090,1060,990,915cm^-1． NMR:δppm(CDCl₃)1.80〜2.50（m,3H）,3.27〜4.10（m.5
H）,4.77〜5.13（m,2H）,5.27〜5.97（m,2H）,7.38〜8.
02（m,5H）． 参考例17 （３α,4β）−３−（2,3−エポキシプロピル）−４−
ベンゼンスルホンアミドテトラヒドロフラン3eの製造 アリルスルホンアミド4e1.037mg（3.88mM）（トランス
体の含有率90％以上）を10mlのジクロロメタンに溶解
し、氷冷下1.255mg（5.82mM）の80％メタクロロ過安息
香酸を加え、室温下、一夜攪拌する。亜硫酸ナトリウム
水溶液を加え、シクロロメタン層を分取する。炭酸水素
ナトリウム水溶液、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、溶媒を留去する。油状残渣をｎ−ヘキサン−酢
酸エチル（1:1）混液を溶出溶媒とするシリカゲル−カ
ラムクロマトグラフイーにより分離精製することにより
エポキシド3e955mgが油状物質として得られる。収率86.
9％。

IR:νmax(CHCl₃)2850,1580,1420,1330,1160,1090,1075,
900cm^-1． NMR:δppm(CDCl₃)1.10〜2.30（m,3H）,2.32〜3.08（m,3
H）,3.22〜4.20（m,5H）,5.82（m,1H）,7.37〜8.00（m,
5H）． 参考例18 （３α,4β）−３−ホルミルメチル−４−ベンゼンスル
ホンアミドテトラヒドロフラン2eの製造 エポキシド3e955mg（3.37mM）を28mlのジオキサン−水
（3:1）に溶解し、氷冷下、1.537mg（6.74mM）の過ヨウ
素酸（二水和物）を加えて、室温にて1.5時間反応させ
る。反応液を飽和食塩水に投入し、酢酸エチルで抽出す
る。水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去
すると、アルデヒド2eが油状粗製物として得られる。こ
のものを単離精製することなく、次の反応に供する。

NMR:δppm(CDCl₃)1.83（m,1H）,2.54（m,2H）,3.18〜4.
32（m,5H）,5.91（d,1H,J＝6.5Hz）,7.37〜8.00（m,5
H）,9.63（s,1H）． 実施例５ （１）（３α,4β,5Z）−７−（４−ベンゼンスルホン
アミドテトラヒドロフラン−３−イル）−５−ヘプテン
酸メチルエステルIe−ａの製造 60％の油性水素化ナトリウム863mg（21.57mM）を20mlの
ジメチルスルホキシドに加えて、65℃で２時間反応させ
る。生成したナトリウムメチルスルフイニルメチド溶液
を10〜15℃に保ち5.98g（13.48mM）の臭化（４−カルボ
キシブチル）−トリフエニルホスホニウムのジメチルス
ルホキシド20ml溶液を加え、室温にて20分間反応させ
る。この溶液に先のアルデヒド2eの粗生成物（3.37mM）
のジメチルスルホキシド15ml溶液を加え、室温にて１時
間反応させる。反応液を冷希塩酸水に投入し、塩折、酢
酸エチル抽出を行う。次いで、食塩水で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去すると、油状粗製物
が得られる。これをテトラヒドロフランに溶かし、ジア
ゾメタンを用いてエステル化した後、ｎ−ヘキサン−酢
酸エチル（1:1）混液を溶出溶媒とするシリカゲル−カ
ラムクロマトグラフイーにより分離精製することによ
り、エステルIe−ｃ513mgが油状物質として得られる。
エポキシド3eよりの総収率41.4％。

IR:νmax(CHCl₃)3350,2900,1720,1580,1430,1330,1155,
1090,1060,905cm^-1． NMR:δppm(CDCl₃)1.42〜2.27（m,7H）,2.27（t,2H,J＝
7.0Hz）,3.24〜4.07（m,5H）,3.66（s,3H）,4.97〜5.50
（m,2H）,5.89（d,1H,J＝6.5Hz）,7.37〜8.02（m,5
H）． （２）（３α,4β,5Z）−７−（４−ベンゼンスルホン
アミドテトラヒドロフラン−３−イル）−５−ヘプテン
酸ナトリウムIe−ｃの製造 エステルIe−ａ473mg（1.29mM）を5.8mlのメタノールに
溶かし、氷冷下、2.58mlの1N−水酸化カリウム水溶液を
加えた後、室温に戻し、２日間放置し、反応を完結させ
る。反応液を冷希塩酸水に投入し、塩折、酢酸エチル抽
出を行う。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去す
ると、カルボン酸Ie−ｂ456mgが油状物質として得られ
る。収率定量的。

IR:νmax(CHCl₃)3470,3370,3250,2930,2860,1710,1585,
1450,1330,1160,1095,1070,1040,915cm^-1． NMR:δppm(CDCl₃)1.43〜2.27（m,7H）,2.31（t,2H,J＝
7.0Hz）,3.28〜4.13（m,5H）,5.00〜5.53（m,2H）,5.88
（d,1H,J＝6.5Hz）,7.38〜〜8.27（m,5H）,9.40（brs,1
H）． このカルボン酸1e−ｂをメタノールに溶解し、1N−水酸
化ナトリウム水溶液を用いてナトリウム塩とする。溶媒
を留去し、水を加えて凍結乾燥するとナトリウム塩Ie−
ｃが吸湿性の粉末として得られる。

元素分析（C₁₇H₂₂O₅NSNa・0.4H₂Oとして） 計算値（％）:C,53.36;H,6.01;N,3.66;S,8.38;Na,6.01. 実験値（％）:C,53.53;H,5.99;N,3.72;S,8.50;Na,5.58. IR:νmax（KBr）3430,3270,2940,2860,1560,1445,1410,
1325,1310,1155,1095,920,755,720,690cm^-1． NMR:δppm ext.TMS(D₂O)1.72〜2.60（m,7H）,2.57（t,2
H,J＝7.0Hz）,3.75〜4.55（m,5H）,5.33〜5.93（m,2
H）,7.92〜8.53（m,5H）． 参考例19 １−tert−ブチルオキシカルボニル−３−ピロリン11g
の製造 原料３−ピロリン12g3.04ml（30mM）をジオキサン69ml
に溶解し、ジ−tert−ブチル ジカーボネート9.60g（3
3mM）を加えて一夜攪拌する。反応液を希塩酸水に投入
し、塩折、酢酸エチル抽出を行う。水、炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、溶媒を留去すると、ウレタン11gが油状粗製物とし
て得られる。このものを精製することなく、次の反応に
供する。

NMR:δppm（CDC1₃）1.49（s,9H）,4.14（s,4H）,5.80
（s,2H）． 参考例20 １−tert−ブチルオキシカルボニル−3,4−エポキシピ
ロリジン10gの製造 先に得られるウレタン11gの粗生成物を80mlのジクロロ
メタンに溶解し、氷冷下9.75g（45mM）の80％メタクロ
ロ過安息香酸を加え、室温下、一夜攪拌する。亜硫酸ナ
トリウム水溶液を加え、ジクロロメタン層を分取する。
炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、溶媒を留去する。油状残渣をｎ−ヘキ
サン−酢酸エチル（1:1）混液を溶出溶媒とするシリカ
ゲル−カラムクロマトグラフイーにより分離精製するこ
とによりエポキシド10g4.56gが油状物質として得られ
る。３−ピロリン12gよりの総収率82.1％。

IR:νmax（CHC1₃）2925,2860,1685,1580,1420,1390,136
5,1350,1330,1165,1120,960,855,845cm^-1． NMR:δppm（CDC1₃）1.40（ｓ）,1.44（ｓ）,3.30（d,J
＝12.9Hz）,3.66（ｓ）,3.74（d,J＝12.9Hz）,3.81（d,
J＝12.9Hz）． 参考例21 （３α,4β）−３−アリル−１−tert−ブチルオキシカ
ルボニル−４−ヒドロキシピロリジン9gの製造 エポキシド10g4.56g（24.6mM）を、氷冷下0.7M−臭化ア
リルマグネシウムエーテル溶液38.7ml（27.1mM）中に滴
下する。１時間攪拌後、水を加え、酢酸エチルで抽出す
る。水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去
する。油状残渣をｎ−ヘキサン−酢酸エチル（1,1）混
液を溶出溶媒とするシリカゲル−カラムクロマトグラフ
イーにより分離精製することによりアリルアルコール9g
4.75gが油状物質として得られる。収率84.9％。

IR:νmax(CHC1₃)3350,2900,1680,1580,1410,1365,1165,
1115,1060cm^-1． NMR:δppm(CDC1₃)1.45（s,9H）,1.83〜2.40（m,3H）,2.
95〜3.77（m,5H）,4.06（m,1H）,4.92〜5.22（m,2H）,
5.80（m,1H）． 参考例22 ３−アリル−１−tert−ブチルオキシカルボニルピロリ
ジン−４−オン8gの製造 アリルアルコール9g3.86g（17.0mM）を、7.31g（34.0m
M）のピリジニウムクロロクロメートのジクロロメタン9
0ml懸濁液に加え、室温下８時間攪拌する。更に1.83g
（8.5mM）のピリジニウムクロロクロメートを追加し、
一夜攪拌後、エーテルを加えて溶液をデカントする。残
渣をエーテルで洗い、合わせたエーテル溶液を硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、溶媒を留去すると、アリルケトン8g
が油状物質として得られる。このものを単離精製するこ
となく、次のメトキシイミンへ変換する。

NMR:δppm(CDC1₃)1.48（s,9H）,1.93〜2.90（m,3H）,3.
10〜4.22（m,4H）,4.93〜5.37（m,2H）,5.76（m,1H）． 参考例23 ３−アリル−１−tert−ブチルオキシカルボニル−４−
メトキシイミノピロリジン6gの製造 先に得られるアリルケトン8gの粗生成物を22mlのエタノ
ールに溶解し、2.12g（25.5mM）のメトキシアミン塩酸
塩を加える。氷冷下、2.06ml（25.5mM）のピリジンを加
えた後、室温に戻し一夜放置する。希塩酸を加え、酢酸
エチルで抽出し、水、炭酸水素ナトリウム水溶液、水で
順次洗う。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し
て得られる油状残渣を、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（8:
1）混液を溶出溶媒とするシリカゲル−カラムクロマト
グラフイーにより分離精製することにより、メトキシイ
ミン6g3.14gが油状物質として得られる。アリルアルコ
ール9gよりの総収率72.8％。

IR:νmax(CHC1₃)2925,1685,1580,1405,1365,1160,1115,
1040,890cm^-1． NMR:δppm(CDC1₃)1.45（s,9H）,1.85〜2.70（m,2H）,2.
90（m,1H）,3.13〜3.90（m,2H）,3.87（s,3H）,4.07
（s,2H）,4.93〜5.27（m,2H）,5.79（m,1H）． 参考例24 ３−アリル−４−アミノ−１−tert−ブチルオキシカル
ボニルピロリジン5gの製造 メトキシイミン6g1.763mg（6.93mM）を15mlのイソプロ
パノールに溶解し、90〜95℃で攪拌下、795mg（34.7m
M）の金属ナトリウムを小片にして加える。ナトリウム
が消失したら室温まで冷却し、水を加え、塩折、酢酸エ
チル抽出を行う。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を
留去すると、アリルアミン5gが油状粗製物として得られ
る。このものを精製することなく、次のスルホンアミド
へ変換する。

NMR:δppm(CDC1₃)1.45（s,9H）,1.67〜2.40（m,5H）,2.
82〜3.80（m,5H）,4.87〜5.22（m,2H）,5.80（m,1H）． 参考例25 ３−アリル−４−ベンゼンスルホンアミド−１−tert−
ブチルオキシカルボニルピロリジン4gの製造 先に得られる粗製のアリルアミン5gを10mlのジクロロメ
タンに溶解し、氷冷攪拌下、1.15ml（9.0mM）の塩化ベ
ンゼンスルホニルおよび1.45ml（10.4mM）のトリエチル
アミンを加える。氷冷下30分間攪拌後、冷希塩酸水に投
入し、塩折し、酢酸エチルで抽出する。水、炭酸水素ナ
トリウム水溶液、水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、溶媒を留去する。残渣をｎ−ヘキサン−酢酸エ
チル（2:1）混液を溶出溶媒とするシリカゲル−カラム
クロマトグラフイーにより分離精製することにより、ス
ルホンアミド4g910mgが無色結晶として得られる。メト
キシイミン6gよりの総収率35.8％。

IR:νmax(CHC1₃)3350,2900,1680,1580,1475,1400,1365,
1325,1155,1090,910cm^-1． NMR:δppm(CDC1₃)1.42（s,9H）,1.67〜2.43（m,3H）,2.
72〜3.67（m,5H）,4.72〜5.13（m,2H）,5.62（m,1H）,
5.82（d,1H,J＝7.5Hz）,7.33〜8.02（m,5H）． 参考例26 （３α,4β）−３−（2,3−エポキシプロピル）−４−
ベンゼンスルホンアミド−１−tert−ブチルオキシカル
ボニルピロリジン3gの製造 アリルスルホンアミド4g1.094mg（2.99mM）を20mlのジ
クロロメタンに溶解し、氷冷下、966mg（4.49mM）の80
％メタクロロ過安息香酸を加え、室温下一夜攪拌する。
亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタン層を分
取する。炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去する。残渣をｎ−
ヘキサン−酢酸エチル（1:1）混液を溶出溶媒とするシ
リカゲル−カラムクロマトグラフイーにより分離精製す
ることによりエポキシド3g886mgが無色結晶として得ら
れる。収率77.4％。

IR:νmax(CHC1₃)3350,2900,1680,1575,1465,1445,1400,
1365,1325,1150,1090,900cm^-1． NMR:δppm(CDC1₃)1.05〜2.28（m,3H）,2.28〜3.78（m,8
H）,5.92（m,1H）,7.33〜8.00（m,5H）． 参考例27 （３α,4β）−４−ベンゼンスルホンアミド−１−tert
−ブチルオキシカルボニル−３−ホルミルメチルピロリ
ジン2gの製造 エポキシド3g1.091mg（2.85mM）を24mlのジオキサン−
水（3:1）に溶解し、氷冷下、1.299mg（5.70mM）の過ヨ
ウ素酸（二水和物）を加えて、室温にて2.5時間反応さ
せる。反応液を飽和食塩水に投入し、酢酸エチルで抽出
する。水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留
去すると、アルデヒド2gが油状粗製物として得られる。
このものを単離精製することなく、次の反応に供する。

NMR:δppm(CDC1₃)1.38（s,9H）,2.20〜3.87（m,8H）,6.
11（d,1H,J＝7.5Hz）,7.37〜8.03（m,5H）,9.70（s,1
H）． 実施例６ （１）（３α,4β,5Z）−７−（４−ベンゼンスルホン
アミド−１−tert−ブチルオキシカルボニルピロリジン
−３−イル）−５−ヘプテン酸メチルエステル11の製造 60％の油性水素化ナトリウム913mg（22.8mM）を17mlの
ジメチルスルホキシドに加えて、65℃で1.5時間反応さ
せる。生成したナトリウムメチルスルフイニルメチド溶
液を10〜15℃に保ち、5.05g（11.4mM）の臭化（４−カ
ルボキシブチル）−トリフエニルホスホニウムのジメチ
ルスルホキシド17ml溶液を加え、室温にて30分間反応さ
せる。この溶液に先のアルデヒド2gの粗生成物（2.85m
M）のジメチルスルホキシド13ml溶液を加え、室温にて2
4時間反応させる。反応液を冷希塩酸水に投入し、塩
折、酢酸エチル抽出を行う。次いで、食塩水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去すると、油状
粗製物が得られる。これを7mlのテトラヒドロフランに
溶かし、ジアゾメタンを用いてエステル化した後、ｎ−
ヘキサン−酢酸エチル（2:1）混液を溶出溶媒とするシ
リカゲル−カラムクロマトグラフイーにより分離精製す
ることにより、エステルIg−ａ780mgが油状物質として
得られる。エポキシド3gよりの総収率58.7％。

IR:νmax(CHC1₃)3350,2900,1720,1680,1580,1405,1365,
1325,1160,1090cm^-1． NMR:δppm(CDC1₃)1.39（s,9H）,1.45〜2.35（m,7H）,2.
29（t,2H,J＝7.0Hz）,2.73〜3.73（m,5H）.3.68（s,3
H）,4.97〜5.58（m,2H）,5.99（d,1H,J＝7.5Hz）,7.32
〜8.03（m,5H）． （２）（３α,4β,5Z）−７−（４−ベンゼンスルホン
アミド−１−tert−ブチルオキシカルボニルピロリジン
−３−イル）−５−ヘプテン酸Ig−ｂの製造 エステルIg−ａ322mg（0.690mM）を3.1mlのメタノール
に溶かし、氷冷下、1.38mlの1N−水酸化カリウム水溶液
を加えた後、室温に戻し、１日間放置し、反応を完結さ
せる。3mlの水を加え、エーテルで洗浄後、希塩酸水を
加え、塩折、酢酸エチル抽出を行う。無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、溶媒を留去するとカルボン酸Ig−ｂ295mg
が油状物質として得られる。収率94.6％。

IR:νmax(CHC1₃)3460,3230,2925,1710,1680,1580,1475,
1450,1405,1370,1325,1155,1090,910cm^-1． NMR:δppm(CDC1₃)1.41（s,9H）,1.48〜2.30（m,7H）,2.
32（t,2H,J＝7.0Hz）,2.73〜3.72（m,5H）,5.03〜5.60
（m,2H）,5.94（d,1H,J＝7.5Hz）,7.34〜8.03（m,5H）,
8.90（brs,1H）． このカルボン酸Ig−ｂをメタノールに溶解し、IN−水酸
化ナトリウム水溶液を用いてナトリウム塩Ig−ｃとす
る。溶媒を留去し、水を加えて凍結乾燥するとナトリウ
ム塩Ig−ｃが粉末として得られる。

元素分析（C₂₂H₃₁O₆N₂SNa・0.5H₂Oとして） 計算値（％）:C,54.65;H,6.67;N,5.79;S,6.63;Na,4.7
5. 実験値（％）:C,54.64;H,6.69;N,5.86;S,6.73;Na,5.7
2. IR:νmax（KBr）3430,2980,2930,1695,1565,1480,1410,
1370,1325,1250,1160,1095,920,885,755,720,690cm^-1． NMR:δppm ext.TMS(D₂O)1.70〜2.60（m,7H）,1.88（s,9
H）,2.60（t,2H,J＝7.0Hz）,3.25〜4.15（m,5H）,5.45
〜6.10（m,2H）,8.00〜8.52（m,5H）． 実施例７ （３α,4β,5Z）−７−（４−ベンゼンスルホンアミド
ピロリジン−３−イル）−５−プテン酸If−ｂの製造 カルボン酸Ig−ｂ403mg（0.890mM）を0.97ml（8.9mM）
のアニソールと3.43ml（44.5mM）のトリフルオロ酢酸と
ともに、室温下、４時間攪拌する。反応液を濃縮し、残
渣を石油エーテルで洗浄し溶媒を留去すると、トリフル
オロ酢酸塩が油状物質として得られる。これを水に溶か
し、イオン交換樹脂IRA−400（アセテート型）に通し
て、水を留去するとアミンIf−ｂ271mgが油状物質とし
て得られる。

収率86.3％。

元素分析（C₁₇H₂₄O₄N₂S・0.5H₂Oとして） 計算値（％）:C,56.49;H,6.97;N,7.75;S,8.87. 実験値（％）:C,56.40;H,6.86;N,7.72;S,8.56. IR:νmax（KBr）3420,2930,1550,1445,1400,1325,1155,
1090,915,755,715,685cm^-1． NMR:δppm ext.TMS(D₂O)1.73〜2.87（m,9H）,3.25〜4.2
0（m,5H）,5.37〜6.00（m,2H）,7.95〜8.50（m,5H）． 実施例８ （３α,4β,5Z）−７−（４−ベンゼンスルホンアミド
−１−メチルピロリジン−３−イル）−５−ヘプテン酸
Ih−ｂの製造 アミンIf−b93mg（0.264mM）を1.0mlのアセトニトリル
溶解し0.20ml（2.64mM）の37％ホルムアルデヒド水溶液
と50mg（0.792mM）の水素化シアノホウ素ナトリウムを
加え、室温下攪拌する。少量の酢酸を時々加えて約pH＝
７に調整しながら1.5時間攪拌後、IM−リン酸を加えて
約pH＝２に調整する。リン酸水素ニカリウムを加えて約
pH＝５に調整した後、塩折、酢酸エチル抽出を行う。酢
酸エチル層を水で抽出し、水を留去すると、35mgの油状
物質が得られる。これをカラムクロマトグラフィー（HP
−20）にかけ、エタノール−水（1:4）で溶出した後、
溶媒を留去し、水を加えて凍結乾燥すると、メチルアミ
ンIh−ｂが粉末として得られる。

IR:νmax（KBr）3420,2925,1570,1445,1400,125,1160,1
095,755,720,690cm^-1． NMR:δppm ext.TMS(D₂O)1.80〜3.00（m,9H）,3.22〜4.3
0（m,5H）,3.35（s,3H）,5.32〜6.00（m,2H）,7.95〜8.
47（m,5H）． MS:366(M⁺),349,307,182. 参考例28 （１）（d1）−（１β,2α）−２−tert−ブトキシカル
ボニルメチルシクロプロパンカルボン酸ナトリウム18
i′の製造 （d1）−（１α,2β）−tert−ブチル ２−エトキシカ
ルボニルシクロプロパン酢酸18i（テトラヘドロンレタ
ーズ、第26巻、1723頁、1985年）4.56g（20mM）の140ml
のメタノール溶液に2N−水酸化ナトリウム10mlを含む水
溶液60mlを加え15時間室温で放置する。反応液は減圧下
乾固し得られた粗製標題化合物18i′は精製することな
く次の反応に用いる。

（２）（d1）−（１α,2β）−tert−ブチル ２−アジ
ドカルボニルシクロプロパン酢酸17iの製造 前記で得られた粗生成物、18i′の10mMの50％含水アセ
トン20ml溶液にクロル炭酸エチル、1.243ml（13mM）と
トリエチルアミン、416μｌ（3mM）を加え、０℃で45分
間攪拌する。この反応液にアジ化ナトリウム975mg（15m
M）を含む水溶液5mlを加え０℃で１時間反応させる。反
応液を酢酸エチル抽出する。酢酸エチル層は水洗した
後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去する。得ら
れた残渣に氷冷下、メタノール、5mlとトリエチルアミ
ン、1mlを加え室温で５分間処理する。反応液を減圧濃
縮し、残渣にエーテルと飽和食塩水を加える。エーテル
層は水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去す
る。得られた粗製の標題化合物、17iは精製することな
く次の反応に用いる。

NMR:δppm(CDC1₃);0.70〜1.10（m,2H）,1.23〜1.65（m,
1H）,1.45（s,9H）,2.10〜2.65（m,3H）． IR:νmax（フイルム）2120,1718cm^-1． 参考例29 （１）（d1）−（１α,2β）−tert−ブチル ２−ベン
ジルオキシカルボニルアミノシクロプロパン酢酸17iの
製造 （d1）−（１α,2β）−tert−ブチル ２−アジドカル
ボニルアミノシクロンプロパン酢酸17i1.73g（7.68mM）
の無水ベンゼン、30ml溶液を１時間加熱還流する。反応
液にベンジルアルコール1.987ml（19.2mM）とトリエチ
ルアミン、1.205ml（8.6mM）を加え、更に３時間反応さ
せる。冷後、反応液を酢酸エチル抽出する。酢酸エチル
層は飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し溶
媒を留去する。残渣をベンゼン−酢酸エチル（2:1）を
溶出溶媒とするシリカゲル−カラムクロマトグラフイー
により精製することにより標題化合物17i′とベンジル
アルコールの混合物3.13gを得る。

この物は混合物のまゝ次の反応に用いる。

（２）（d1）−（１α,2β）−２−ベンジルオキシカル
ボニルアミノシクロプロパン酢酸16i 前記で得られた粗生成物17i′とベンジルアルコールと
の混合物、3.13gのジクロロメタン10mlの溶液に氷冷下
アニソール1mlとトリフルオロ酢酸10mlを加え１時間反
応させる。反応液を減圧濃縮後、氷冷下酢酸エチルと飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液を加える、水層は2N−塩酸
で酸性とし酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層は水洗
後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去する。残渣
をエーテルで粉末化する事により825mg（化合物18iより
収率33.1％）の標題化合物、16iを白色粉末として得
る。

NMR:δppm(CDC1₃-CD₃OD);0.50〜0.98（m,2H）,1.00〜1.
41（m,1H）,2.10〜2.60（m,3H）,5.10（s,2H）,7.37
（s,5H）． 参考例30 （d1）−（１α,2β）−メチル ２−ベンジルオキシア
ミノシクロプロパン酢酸15iの製造 （d1）−（１α,2β）−２−ベンジルオキシカルボニル
アミノシクロプロパン酢酸16i795mg（3mM）のジクロロ
メタン、20mlの溶液に氷冷下ジアゾメタンのエーテル溶
液を加える。反応液を５分間攪拌後、減圧下、溶媒を留
去する。残渣をベンゼン−酢酸エチル（2:1）混液を溶
出溶媒とするシリカゲル−クロマトグラフイーにより精
製することにより790mg（収率100％）の標題化合物、15
iを得る。

NMR:δppm(CDC1₃);0.55〜0.95（m,2H）,1.03〜1.40（m,
1H）,2.30（t,J＝7Hz,2H）,2.27〜2.60（m,1H）,3.67
（s,3H）,4.95（br.s.1H）,5.08（s,2H）,7.33（s,5
H）． IR:νmax（フイルム）3320,1715cm^-1． 参考例31 （d1）−（１α,2β）−２−ベンジルオキシカルボニル
アミノシクロプロパンアセトアルデヒド14iの製造 （d1）−（１α,2β）−メチル ２−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノシクロプロパン酢酸15i790mg（3mM）の
無水トルエン、30ml溶液に−78℃冷却下で1.0M/Lの水素
化ジイソブチルアルミニウムのヘキサン溶液、5.4ml
（5.4mM）を加え45分間反応させる。反応液に氷冷下、
飽和硫酸ナトリウム水溶液を加え、過剰の還元剤を分離
した後、反応液を濾過する。濾液を濃縮後、得られた残
渣をベンゼン−酢酸エチル（2:1）混液を溶出溶媒とす
るシリカゲル−クロマトグラフイーにより精製すること
により700mg（収率100％）の標題化合物、14iを得る。

NMR:δppm(CDC1₃);0.50〜1.02（m,2H）,1.02〜1.40（m,
1H）,2.23〜2.53（m,3H）,4.90〜5.20（br,1H）,5.08
（s,2H）,7.33（s,5H）,9.80（s,1H）． IR:νmax（フイルム）;3300,1700cm^-1． 参考例32 （１）（d1）−（１α,2β,5Z）−７−（２−ベンジル
オキシカルボニルアミノシクロプロピル）−５−ヘプテ
ン酸13i−ｂの製造 60％油性水素化ナトリウム864mg（21.6mM）を40mlのジ
メチルスルホキシドに加えて75℃で1.5時間反応させ
る。生成したナトリウムメチルスルフイニルメチド溶液
を12℃に保ち5.32g（12mM）の臭化（−４−カルボキシ
ブチル）−トリフエニルホスホニウムを加え室温にて20
分反応する。この反応液に前記の（d1）−（１α,2β）
−２−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロプロパン
アセトアルデヒド14i700mg（3mM）のジメチルスルホキ
シド3mlの溶液を加え、室温にて２時間反応する。反応
液に酢酸エチル及び水を加え、水層を2N−塩酸で酸性と
した後、生成物を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層は
飽和食塩水で洗った後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
溶媒を留去する。残渣をベンゼン−酢酸エチル（4:1）
混液を溶出溶媒とするシリカゲル−カラムクロマトグラ
フイーにより分離することにより、349mg（収率36.7
％）の標題化合物13i−ｂの粗生成物を得る。

NMR:δppm(CDC1₃);0.50〜1.10（m,3H）,1.50〜1.86（m,
2H）,1.87〜2.20（m,4H）,2.20〜2.48（m,3H）,4.98〜
5.20（br,1H）,5.07（s,2H）,5.12〜5.60（m,2H）,7.31
（s,5H）． （２）（d1）−（１α,2β,5Z）−メチル ７−（２−
ベンジルオキシカルボニルアミノシクロプロピル）−５
−ヘプテン酸13i−ａの製造 349mg（1.1mM）の（d1）−（１α,2β,5Z）−７−（２
−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロプロピル）−
５−ヘプテン酸13i−ｂのジクロロメタン10ml溶液に氷
冷下ジアゾメタンのエーテル溶液を加える。溶媒を留去
した後、生成物をベンゼン酢酸エチル（2:1）混液を溶
出溶媒とするシリカゲル−カラムクロマトグラフイーに
より精製して214mg（収率59.1％）の標題化合物、13i−
ａを得る。

NMR:δppm(CDC1₃);0.43〜1.13（m,3H）,1.53〜1.87（m,
2H）,1.87〜2.18（m,4H）,2.20〜2.48（m,3H）,3.66
（s,3H）,4.90（br.s.1H）,5.10（s,2H）,5.25〜5.60
（m,2H）． IR:νmax(CHC1₃);3430,1720cm^-1． 実施例９ （１）（d1）−（１α,2β,5Z）−メチル ７−（２−
アミノシクロプロピル）−５−ヘプテン酸のトリフルオ
ロ酢酸塩13i′の製造 214mg（0.65mM）の（d1）−（１α,2β,5Z）−メチル
７−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロプロ
ピル）−５−ヘプテン酸13i−ａにアニソール0.5mlとト
リフルオロ酢酸3mlを加え、6.5時間、45℃に加熱する。
反応液を減圧下濃縮後、更に無水ベンゼン5mlを加え減
圧濃縮する。残渣を石油エーテルで粉末化することによ
り標題化合物13iの粗粉末を得る。

（２）（d1）−（１α,2β,5Z）−メチル ７−（２−
ベンゼンスルホンアミドシクロプロピル）−５−ヘプテ
ン酸Ii−ａの製造 前記で得られた（d1）−（１α,2β,5Z）−メチル ７
−（２−アミノシクロプロピル）−５−ヘプテン酸のト
リフルオロ酢酸塩13i′のジクロロメタン4mlの溶液に氷
冷下トリエチルアミン271μｌ（1.95mM）と塩化ベンゼ
ンスルホニル125μｌ（0.98mM）を加える。反応温度を
徐々に室温迄上げて30分反応させた後、生成物を酢酸エ
チルで抽出する。酢酸エチル層は水、2N−塩酸及び飽和
食塩水で洗った後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶
媒を留去する。残渣をベンゼン−酢酸エチル（2:1）混
液を溶出溶媒とするシリカゲル−カラムクロマトグラフ
イーにより分離することにより127mg（13i−ａより収率
57％）の標題化合物Ii−ａを得る。

NMR:δppm(CDC1₃);0.03〜0.57（m,1H）,0.60〜0.85（m,
1H）,0.87〜1.14（m,1H）,1.40〜2.50（m,9H）,3.67
（s,3H）,5.07（s,1H）,5.17〜5.60（m,2H）,7.35〜7.7
5（m,3H）,7.80〜8.10（m,2H）． IR:νmax(CHC1₃);3360,1725,1320,1160cm^-1． 元素分析（C₁₇H₂₃O₄NSとして） 計算値（％）:C,60.52;H,6.87;N,4.15;S,9.49, 実験値（％）:C,60.39;H,6.81;N,4.10;S,9.06. （３）（d1）−（１α,2β,5Z）−７−（２−ベンゼン
スルホンアミドシクロプロピル）−５−ヘプテン酸Ii−
ｂ 120mg（0.36mM）の（d1）−（１α,2β,5Z）−メチル
７−（２−ベンゼンスルホンアミドシクロプロピル）−
５−ヘプテン酸Ii−ａのメタノール3ml溶液に氷冷下1N
−水酸化ナトリウム0.72ml（0.72mM）を加え、反応温度
を室温まで上げ15時間反応させた。反応液に冷却下1N−
塩酸3mlを加え酸性とした後、生成物を酢酸エチルで抽
出し、酢酸エチル層は飽和食塩水で洗った後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し溶媒を留去することにより107mg
（収率92％）の標題化合物Ii−ｂを得る。

NMR:δppm(CDC1₃);0.30〜1.14（m,3H）,1.45〜2.18（m,
7H）,2.30（t,J＝6.0Hz,2H）,5.11（s,1H）,5.25〜5.47
（m,2H）,7.40〜7.70（m,3H）,7.80〜8.00（m,2H）． IR:νmax(CHC1₃);3330,1700,1310,1150cm^-1． （３）（d1）−（１α,2β,5Z）−ナトリウム ７−
（ベンゼンスルホンアミドシクロプロピル）−５−ヘプ
テン酸Ii−ｃの製造 107mg（0.33mM）の（d1）−（１α,2β,5Z）−７−（２
−ベンゼンスルホンアミドシクロプロピル）−５−ヘプ
テン酸Ii−ｂのメタノール2mlの溶液に氷冷下0.21M/Lの
ナトリウムメトオキシド−メタノール溶液1.41ml（0.29
7mM）を加え、温度を室温に上げ５分間反応させる。反
応液を減圧濃縮後、得られた残渣に蒸留水3mlを加え、
溶解し、凍結乾燥することにより109mgの標題化合物、I
i−ｃを得る。

参考例33 （d1）−（１α,2β）−２−ベンジルオキシカルボニル
シアミノシクロペント−４−エニルエタノールトリフエ
ニルメチルエーテル20jの製造 1.85g（5mM）の（d1）−（１α,2β）−２−アミノ−４
−エニルエタノールトリフエニルメチルエーテル、21j
（特願昭61−273372記載化合物）のジクロロメタン20ml
の溶液に氷冷下塩化カルボベンゾキシ714μｌ（5mM）と
トリエチルアミン1.045ml（7.5mM）を加え、１時間反応
する。反応液に25％アンモニア水10mlを加え30分間攪拌
する。ジクロロメタン層は、氷冷下、順次2N−塩酸、飽
和炭酸水素ナトリウム水、水で洗浄した後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し溶媒を留去する。得られた標題化合
物、20jは精製することなく次の反応に用いる。

NMR:δppm(CDC1₃);1.50〜1.90（m,2H）,1.95〜2.30（m,
1H）,2.40〜2.95（m,2H）,3.13（t,J＝6Hz,2H）,3.70〜
4.05（m,1H）,4.70〜5.05（m,1H）,5.07（s,2H）,5.57
（s,2H）,7.35（s,5H）． 参考例34 （d1）−（１α,2β）−２−ベンジルオキシカルボニル
アミノ−４−エニルエタノール19jの製造 前記の粗製の（d1）−（１α,2β）−２−ベンジルオキ
シカルボニルアミノシクロペント−４−エニルエタノー
ルトリフエニルメチルエーテル、20jのテトラヒドロフ
ラン32mlとメタノール32mlの溶液に1N−塩酸16mlを加え
45℃で４時間加熱する。反応液を室温に冷却後、炭酸水
素ナトリウム2.016g（24mM）を加え、反応液を減圧濃縮
する。

残渣を酢酸エチル抽出する。酢酸エチル層は飽和食塩水
で洗った後、硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去す
る。残渣をベンゼン−酢酸エチル（1:1）混液を溶出溶
媒とするシリカゲル−カラムクロマトグラフイーにより
分離することにより1.05g（21jより収率80.4％）の標題
化合物、19jを得る。

NMR:δppm(CDC1₃);1.33〜1.80（m,2H）,1.90〜2.30（m,
1H）,2.47〜3.05（m,2H）,2.97〜3.48（br,H）,3.50〜
3.98（m,2H）,3.85〜4.20（m,1H）,4.90〜5.35（m,1
H）,5.09（s,2H）,5.66（s,2H）,7.35（s,3H）． 参考例35 （d1）−（１α,2β）−（２−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノシクロペント−４−エニル）アセトアルデヒド
14jの製造 157μｌ（1.8mM）の塩化オキザリルのジクロロメタン10
ml溶液を−78℃に冷却しジメチルスルホキサイド255μ
ｌ（3.6mM）を加え、５分間攪拌する。この溶液に392mg
（1.5mM）の（d1）−（１α,2β）−２−ベンジルオキ
シカルボニルアミノシクロペント−４−エニルエタノー
ル、19jのジクロロメタン、2ml溶液を加え、−60℃で15
分反応した後、トリエチルアミノ2.51ml（18mM）を加え
る。

反応温度を徐々に室温迄上げて反応させた後、生成物を
酢酸エチルで抽出する。

酢酸エチル層は水、2N−塩酸及び飽和食塩水で洗つた
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去する。
得られた標題化合物、14jは精製することなく次の反応
に用いる。

NMR:δppm(CDC1₃);1.90〜3.20（m,5H）,3.75〜4.20（m,
1H）,4.75〜5.20（m,1H）,5.09（s,2H）,5.55〜5.83
（m,2H）,7.34（s,5H）,9.80（s,1H）． IR:νmax(CHC1₃);1710cm^-1． 参考例36 （d1）−（１α,2β,3Z）−メチル ５−（２−ベンジ
ルオキシカルボニルアミノシクロペント−４−エニル）
−３−ペンテン酸13jの製造 60％油性水素化ナトリウム、324mg（8.1mM）を20mlのジ
メチルスルホキシドに加えて75℃で２時間反応させる。
生成したナトリウムメチルスルフイニルメチド溶液を12
℃に保ち1.868g（4.5mM）の臭化（２−カルボキシエチ
ル）トリフエニルホスホニウムを加え、室温にて20分反
応する。

この反応液に前記の（d1）−（１α,2β）−（２−ベン
ジルオキシカルボニルアミノシクロプペント−４−エニ
ル）アセトアルデヒド、14jのジメチルスルホキシド、3
mlの溶液を加え室温にて、２時間反応する。反応液に酢
酸エチル及び水を加え、水層を2N−塩酸で酸性とした
後、生成物を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層は飽和
食塩水で洗った後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒
を留去する。

残渣をベンゼン−酢酸エチル（4:1）混液を溶出溶媒と
するシリカゲル−カラムクロマトグラフイーに付し分離
することにより得られた生成物は、ジクロロメタン10ml
に溶かし氷冷下ジアゾメタンのエーテル溶液を加える。
溶媒を留去した後、生成物をベンゼン−酢酸エチル（2:
1）混液を溶出溶媒とするシリカゲル−カラムクロマト
グラフイーにより精製して155mg（14jより30％）の標題
化合物、13jを得た。

NMR:δppm(CDC1₃);1.90〜2.37（m,3H）,2.40〜2.95（m,
2H）,2.95〜3.22（m,2H）,3.65（s,3H）,3.75〜4.10
（m,1H）,4.87〜5.23（m,1H）,5.10（s,2H）,5.50〜5.8
0（m,4H）,7.33（s,5H）， IR:νmax;3425,1710cm^-1． 実施例10 （１）（d1）−（１α,2β,3Z）−メチル ５−（２−
ベンゼンスルホンアミドシクロペント−４−エニル）−
３−ペンテン酸Ij−ａの製造 155mg（0.47mM）の（d1）−（１α,2β,3Z）−メチル
５−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロペン
ト−４−エニル）−３−ペンテン酸13jにアニソール1.2
mlとトリフロロ酢酸5mlを加え７時間45℃に加熱する。
反応液を減圧下濃縮後、更に無水ベンゼン5mlを加え減
縮濃縮する。

残渣は精製することなくジクロロメタン5mlに溶かし氷
冷下トリエチルアミン198μｌ（1.41mM）と塩化ベンゼ
ンスルホニル、90μｌ（0.71mM）を加え１時間反応させ
る。

反応液に29％アンモニア水3mlを加え室温下30分反応さ
せる。生成物を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層は順
次2N−塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で
洗つた後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去す
る。

残渣をベンゼン−酢酸エチル（4:1）混液を溶出溶媒と
するシリカゲル−カラムクロマトグラフイーにより分離
することにより71mg（13jより45％）の標題化合物、Ij
−ａを得る。

NMR:δppm(CDC1₃);1.80〜2.27（m,3H）,2.30〜2.27（m,
2H）,2.80〜3.17（m,2H）,3.34〜3.73（m,1H）,3.68
（s,3H）,5.10〜5.75（m,3H）,5.55（s,2H）,7.32〜7.7
0（m,3H）,7.73〜8.05（m,2H）． IR:νmax(CHC1₃)1720,1320,1150cm^-1． （２）（d1）−（１α,2β,3Z）５−（２−ベンゼンス
ルホンアミドシクロペント−４−エニル）−３−ペンテ
ン酸Ij−ｂの製造 71mg（0.21mM）の（d1）−（１α,2β,3Z）−メチル
５−（２−ベンゼンスルホンアミドシクロペント−４−
エニル）−３−ペンテン酸Ij−ａのメタノール2ml溶液
に氷冷下1N−水酸化ナトリウム0.63ml（0.63mM）を加
え、反応温度を室温迄上げ15時間反応させる。反応液に
冷却下1N−塩酸を加え酸性として後、生成物を酢酸エチ
ルで抽出し、酢酸エチル層は飽和食塩水で洗った後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去することにより
67mg（100％）の標題化合物、Ij−ｂを得る。

NMR:δppm(CDC1₃);1.90〜2.25（m,3H）,2.30〜2.70（m,
2H）,2.80〜3.20（m,2H）,3.25〜3.70（br,1H）,5.00〜
5.33（br,1H）,5.31〜5.68（m,2H）,5.56（s,2H）,7.37
〜7.65（m,3H）,7.70〜8.05（m,2H）,8.63（br,S,1
H）． IR:νmax(CHC1₃)3350,（broad）,1703,1320,1150cm^-1． （３）（d1）−（１α,2β,3Z）−ナトリウム ５−
（２−ベンゼンスルホンアミドシクロペント−４−エニ
ル）−３−ペンテン酸Ij−ｃの製造 67mg（0.21mM）の（d1）−（１α,2β,3Z） ５−（２
−ベンゼンスルホンアミドシクロペント−４−エニル）
−３−ペンテン酸IJ−ｂのメタノール2mlの溶液に氷冷
下0.1N−水酸化ナトリウム2ml（0.2mM）を加え、温度を
室温に上げ５分間反応させる。反応液を減圧濃縮後、得
られた残渣に蒸留水1.5mlを加え溶解し、凍結乾燥する
ことにより69mgの標題化合物、Ij−ｃを得る。

元素分析（C₁₆H₁₈O₄NSNaとして） 計算値（％）;C,55.97,H,5.28,N,4.08,S,9.34,Na,6.7
0 実測値（％）;C,54.96,H,5.49,N,4.01,S,9.25,Na,6.5
8 参考例37 （d1）−（１α,2β）−（２−ベンゼンスルホンアミド
シクロペント−４−エニル）アセトアルデヒド2kの製造 523μｌ（6.0mM）の塩化オキザリルのジクロロメタン10
0ml溶液を−78℃に冷却しジメチルスルホキシド852μｌ
（12mM）を加え５分間攪拌する。

この溶液に1.34g（5mM）の（d1）−（１α,2β）−（２
−ベンゼンスルホンアミドシクロペント−４−エニル）
エタノール22k（特願昭61−273372記載）ジメチルスル
ホキシド3ml溶液を加え、−60℃で15分反応した後、ト
リエチルアミン8.37ml（60mM）を加える。反応温度を徐
々に室温迄上げて反応させた後、生成物を酢酸エチルて
抽出する。酢酸エチル層は水、2N−塩酸及び飽和食塩水
で洗つた後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留
去する。

得られた標題化合物、2kは精製することなく次の反応に
用いる。

NMR:δppm(CDC1₃);2.00〜2.80（m,4H）,2.83〜3.20（m,
1H）,3.48（quintet,J＝6Hz,1H）,5.40〜5.80（m,3H）,
7.37〜7.73（m,3H）,7.78〜8.05（m,2H）． IR:νmax(CHC1₃);1715,1320,1155cm^-1． 実施例11 （１）（d1）−（１α,2β,5Z）−７−（２−ベンゼン
スルホンアミドシクロペント−４−エニル）−５−ヘプ
テン酸Ik−ｂの製造 60％油性水素化ナトリウム、1.08g（27mM）を30mlのジ
メチルスルホキシドに加えて75℃で２時間反応させる。
生成したナトリウムメチルスルフイニルメチド溶液を12
℃に保ち8.866g（20mM）の臭化（４−カルボキシブチ
ル）−トリフエニルホスホニウムを加え室温にて20分反
応する。

この反応液に前記で得られた（d1）−（１α,2β）−
（２−ベンゼンスルホンアミドシクロペント−４−エニ
ル）アセトアルデヒド2kのジメチルスルホキシド、3ml
の溶液を加え室温にて24時間反応する。反応液に酢酸エ
チル及び水を加え、水層を2N−塩酸で酸性とした後、生
成物を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層は飽和食塩水
で洗つた後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去
する。

残渣をベンゼン−酢酸エチル（4:1）混液を溶出溶媒と
する。シリカゲル−カラムクロマトグラフイーにより分
離することにより1.49g（収率85.2％）の標題化合物、I
k−ｂを得る。

NMR:δppm(CDC1₃);1.50〜2.75（m,11H）,3.35〜3.70
（m,1H）,5.00〜5.45（m,3H）,5.57（s,2H）,7.35〜7.7
0（m,3H）,7.80〜8.00（m,2H）,8.50〜9.40（br,1H）． IR:νmax(CHC1₃);3360,3250,1700,1315,1150cm^-1． （２）（d1）−（１α,2β,5Z）−メチル ７−（２−
ベンゼンスルホンアミドシクロペント−４−エニル）−
５−ヘプテン酸Ik−ａの製造 1.49g（4.26mM）の（d1）−（１α,2β,5Z）−７−（２
−ベンゼンスルホンアミドシクロペント−４−エニル）
−５−ヘプテン酸Ik−ｂのジクロロメタン20mlの溶液に
ジアゾメタンのエーテル溶液を加える。

溶媒を留去した後、生成物をベンゼン−酢酸エチル（4:
1）混液を溶出溶媒とするシリカゲル−カラムクロマト
グラフイーにより精製して1.262g（収率81.5％）の標題
化合物Ik−ａを得る。

NMR:δppm(CDC1₃);1.50〜2.75（m,11H）,3.30〜3.78
（m,1H）,3.68（s,3H）,5.05〜5.45（m,3H）,5.58（s,2
H）,7.37〜7.73（m,3H）,7.81〜8.09（m,2H）． （３）（d1）−（１α,2β,5Z）−ナトリウム ７−
（２−ベンゼンスルホンアミドシクロペント−４−エニ
ル）−５−ヘプテン酸Ik−ｃの製造 295mg（0.844mM）の（d1）−（１α,2β,5Z）−７−
（２−ベンゼンスルホンアミドシクロペント−４−エニ
ル）−５−ヘプテン酸Ik−ｂのメタノール3mlの溶液に
氷冷下、1N−水酸化ナトリウム0.78ml（0.78mM）を加え
10分間反応する。

反応液を減圧下濃縮後、残渣に蒸留水4.5mlを加え、凍
結乾燥して標題化合物、Ik−ｃを得る。

元素分析（C₁₈H₂₂O₄NSNa・1/4H₂Oとして） 計算値（％）:C,57.51,H,6.03,N,3.73,S,8.53 実測値（％）:C,57.36,H,5.98,N,3.71,S,8.97 参考例38 （d1）−（１α,2α,3α,4α,5Z）−７−（1,4−ジヒド
ロキシ−３−アジドシクロペンタン−２−イル）−５−
ヘプテン酸ジフエニルメチルエステル251の製造 （d1）−（１α,2α,3α,4α,5Z）−７−（１−ヒドロ
キシ−3,4−エポキシシクロペンタン−２−イル）−５
−ヘプテン酸261［エム．ビー．フロイド（M.B.Floy
d），シンセテイクコミユニケーシヨン（Synth.Commu
n.），第４巻,317〜323頁,1974年］1.13g（５ミリモ
ル）をジメチルホルムアミド35mlに溶かし、アジ化ナト
リウム0.975g（15ミリモル）を加え、この混合物を90℃
で50分間攪拌する。減圧下で溶媒を留去し、残渣に冷却
した希塩酸を加えて弱酸性とした後、酢酸エチルで抽出
する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を
留去すると褐色油状物質1.44gが得られる。これをジク
ロロメタン30mlに溶かし、ジフエニルジアゾメタン1.4g
（7.2ミリモル）を加えて、この溶液を１時間加熱還流
する。減圧下で溶媒を留去した後、残渣を酢酸エチル−
ｎ−ヘキサン（1:1）混液を溶出溶媒とするシリカゲル
−カラムクロマトグラフイーにより分離精製することに
より標題化合物251 0.592g（収率27.5％）およびその異
性体251′0.997g（収率45％）を得る。

化合物251,NMR:δppm(CDC1₃);1.5〜2.6（m,12H）,2.7〜
3.1（br,1H）,3.55（d,d,J＝９＆4Hz,1H）,4.0〜4.3
（m,2H）,5.43（m,2H）,6.87（s,1H）,7.33（br,s,10
H）． IR:νmax(CHC1₃);3500,2090,1725cm^-1． 化合物251′,NMR:δppm(CDC1₃);1.5〜3.0（m,13H）,3.8
5〜4.35（m,3H）,5.42（m,2H）,6.87（s,1H）,7.35（b
r,s,10H）,IR:νmax(CHC1₃);3500,2090,1725cm^-1． 参考例39 （d1）−（１α,2α,3β,4α,5Z）−７−（1,4−ジヒド
ロキシ−３−アミノシクロペンタン−２−イル）−５−
ヘプテン酸ジフエニルメチルエステル241の製造 先に得られるアジド化合物251 0.725g（1.66ミリモル）
およびトリフエニルホスホフイン0.873g（3.33ミリモ
ル）をテトラヒドロフラン20mlに溶かし、この溶液を室
温に15時間放置する。次いで水5mlを加え、還流下２時
間加熱攪拌した後、減圧下で濃縮しジクロロメタンで抽
出する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を
留去する。残渣を酢酸エチルに溶かしシリカゲル−カラ
ムにかけ、酢酸エチルで溶出して非極性物質を除いた
後、ジクロロメタン−メタノール（5:1）混液で溶出し
て標題化合物241 0.594g（収率87％）を得る。

NMR:δppm(CDC1₃);1.3〜2.6（m,11H）,2.75（br,s,4
H）,2.96（d,d,J＝９＆5Hz,1H）,3.80（m,1H）,4.10
（m,1H）,5.42（m,2H）,6.88（s,1H）,7.33（br,s,10
H）． IR:νmax(CHC1₃);3500（shoulder）,3360,1730cm^-1． 参考例40 （d1）−（１α,2α,3β,4α,5Z）−７−（1,4−ジヒド
ロキシ−３−フエニルスルホニルアミノシクロペンタン
−２−イル）−５−ヘプテン酸ジフエニルメチルエステ
ル231の製造 先に得られるアミノ化合物241 0.570g（1.39ミリモル）
をアセトン10mlに溶かし、炭酸水素カリウム0.167g（1.
67ミリモル）含む水溶液7mlを加える。この溶液に氷冷
下、塩化ベンゼンスルホニル0.186ml（1.46ミリモル）
を加え、氷冷下で１時間攪拌する。減圧下でアセトンを
留去した後、反応混合物をジクロロメタンで抽出し、有
機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して、溶媒を留去す
る。残渣を酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（2:1）混液を溶
出溶媒とするシリカゲル−カラムクロマトグラフイーで
分離精製することにより標題化合物231 0.670g（収率88
％）を得る。

NMR:δ(CDC1₃);1.3〜2.5（m,12H）,3.1〜3.5（m,2H）,
4.08（m,2H）,5.26（m,2H）,5.70（d,J＝6Hz,1H）,6.98
（s,1H）,7.35（br,s,10H）,7.4〜8.0（m,5H）． IR:νmax(CHC1₃);3524,3375,3290,1725,1330,1165,1100
cm^-1． 実施例12 （d1）−（１α,2α,3β,4α,5Z）−７−（1,4−ジヒド
ロキシ−３−フエニルスルホニルアミノシクロペンタン
−２−イル）−５−ヘプテン酸I1−ｂの製造 先に得られる化合物231 0.048g（0.087ミリモル）およ
びアニソール47μｌ（0.43ミリモル）をジクロロメタン
1.5mlに溶かし、この溶液に−30℃で塩化アルミニウム
0.023g（0.17ミリモル）を含むニトロメタン溶液0.5ml
を加える。この反応溶液を−30℃で30分間攪拌した後、
飽和食塩水を加え室温に戻し、酢酸エチルで抽出する。
有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出し、水層
を氷冷下、希塩酸で弱酸性化する。この水溶液に食塩を
加えて飽和させた後、酢酸エチルで抽出する。抽出液を
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して油状物
質0.026gを得る。ジイソプロピルエーテルを加えて結晶
化し、濾取、洗浄すると標題化合物I1−ｂ0.021g（収率
64％）を融点114〜119℃の無色粉末として得る。

NMR:δppm(CDC1₃−CD₃OD＝10:1）;1.4〜2.4（m,11H）,
3.25（m,1H）,3.56（br,s,4H）,4.06（m,2H）,5.30（m,
2H）,7.4〜8.0（m,5H）． IR:νmax（ヌジヨール）;3510,3325,2625（broad）,171
0,1330,1160,1100cm^-1． 参考例41 （d1）−（１α,2α,3β,5Z）−７−（１−ヒドロキシ
−３−フエニルスルホニルアミノ−４−オキソシクロペ
ンタン−２−イル）−５−ヘプテン酸ジフエニルメチル
エステル23mおよび（d1）−（２α,3β,4α,5Z）−７−
（１−オキソ−３−フエニルスルホニルアミノ−４−ヒ
ドロキシシクロペンタン−２−イル）−５−ヘプテン酸
ジフエニルメチルエステル23nの製造 先に得られる化合物231 0.549g（１ミリモル）をアセト
ン15mlに溶かし、強く攪拌したこの溶液に−20℃で8Nジ
ヨンズ試薬1ml（８ミリモル）を20分間に滴下して加え
る。滴下後、イヒプロピルアルコール1.5mlを加え、反
応混合物を室温に戻すと緑色となる。上澄液をシリカゲ
ルのカラムにかけ、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（1:1）
混液で溶出する。溶出液を飽和食塩水で洗浄した後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥して、溶媒を留去すると無色油
状物質0.500gを得る。これを酢酸エチル−ｎ−ヘキサン
（1:1）混液を溶出溶媒とするシリカゲル−カラムクロ
マトグラフイーで分離精製して標題化合物23m0.116g
（収率21％）、標題化合物23n0.209g（収率38％）およ
び23mと23nの混合物0.020g（収率４％）を得る。

化合物23m,NMR:δppm(CDC1₃);1.5〜2.1（m,12H）,3.35
（d,d,J＝12＆8Hz,1H）,4.32（m,1H）,4.98（d,J＝8Hz,
1H）,5.36（m,2H）,6.90（s,1H）,7.35（br,s,10H）7.4
〜8.0（m,5H）． IR:νmax(CHC1₃);3500,3325,1750,1725,1340,1165,1095
cm^-1． 化合物23n,NMR:δppm(CDC1₃);1.5〜2.95（m,11H）,3.26
（m,1H）,3.73（br,s,1H）,4.30（q,J＝7.5Hz,1H）,5.1
5（m,2H）,5.70（d,J＝6Hz,1H）,6.95（s,1H）,7.35（b
r,s,10H）7.4〜8.0（m,5H）． IR:νmax(CHC1₃);3500,3360,3260,1745,1730,（shoulde
r）,1310,1160,1095cm^-1． 実施例13 （d1）−（１α,2α,3β,5Z）−７−（１−ヒドロキシ
−３−フエニルスルホニルアミノ−４−オキソシクロペ
ンタン−２−イル）−５−ヘプテン酸Im−ｂの製造 先に得られる23m0.055g（0.1ミリモル）およびアニソー
ル54μｌ（0.5ミリモル）をジクロロメタン2mlに溶か
し、−30℃にて塩化アルミニウム0.034g（0.25ミリモ
ル）のニトロメタン溶液0.5mlを加える。この反応溶液
を−30℃で30分間攪拌した後、飽和食塩水を加え０℃に
上げ、酢酸エチルで抽出する。抽出液を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、溶媒を留去して無色油状物質0.064gを
得る。これをシリカゲル−カラムにかけ酢酸エチル−ｎ
−ヘキサン（1:2）混液で溶出して非極性物質を除いた
後、酢酸エチルで溶出することにより標題化合物Im−ｂ
0.024g（収率63％）を得る。

NMR:δppm(CDC1₃−CD₃OD＝30:1）;1.4〜2.5（m,11H）,
3.7〜4.0（m,3H）,4.35（m,1H）,5.42（m,2H）,5.85（b
r,d,0.5H）,7.4〜8.0（m,5H）． IR:νmax(CHC1₃);3500,3250,2650（broad）,1755,1715,
1350,1165,1095cm^-1． 実施例14 （d1）−（２α,3β,4α,5Z）−７−（１−オキソ−３
−フエニルスルホニルアミノ−４−ヒドロキシシクロペ
ンタン−２−イル）−５−ヘプテン酸In−ｂの製造 先に得られる化合物23n0.083g（0.15ミリモル）および
アニソール83μｌ（0.75ミリモル）をジクロロメタン4m
lに溶かし、−30℃にて塩化アルミニウム0.052g（0.4ミ
リモル）のニトロメタン溶液1mlを加える。この反応溶
液を実施例14と同様に処理して粗製油状物質0.101gを得
る。これを同様にシリカゲル−カラムクロマトグラフイ
ーで分離精製することにより酢酸エチル溶出分画から標
題化合物In−ｂ0.039g（収率67％）を得る。

NMR:δppm(CDC1₃);1.4〜3.0（m,11H）,3.27（m,1H）,4.
35（q,J＝7.5Hz,1H）,4.5〜5.0（br,m,2H）,5.20（m,2
H）,6.13（m,1H）,7.4〜8.0（m,5H）． IR:νmax(CHC1₃);3500,3375,3250,2650（broad）,1750,
1710,1320,1160,1095cm^-1． ハ．発明の効果 本発明化合物は、トロンボキサンA₂レセプターに対して
強力なアンタゴニストとして作用し、トロンボキサンA₂
に起因する血小板凝集を著しく阻害する。このことより
有用な抗血栓剤・抗血管収縮剤になりうる化合物であ
る。その代表的な化合物について、in vitroでの血小板
凝集抑制作用を下記実験例に示す。

［試験材料および試験方法］ 雄性ウサギ（NIBS−JW、体重2.2〜2.7kg）の頸動脈より
3.8％クエン酸ナトリウム0.8mlの入つたプラスチツク製
シリンジにて血液7.2ml、全量8mlずつ連続して全採血し
た。血液はプラスチツク製試験管に入れ軽く転倒混和し
たのち、20℃、210g,10分間遠心分離し上清の多血小板
血漿［PRP（platelet rich plasma）］を採血した。さ
らに残りの血液を20℃、3000rpm（約1900g）、10分間遠
心分離し乏血小板血漿［PPP:（Platelet poor plasm
a）］を得た。

PRPの血小板数は50〜55×10⁴／μｌになるようにPPPで
希釈調整し凝集測定に供した。

血小板凝集反応はボーンの方法［Born,G.V.R.,ネイチヤ
ー（Nature）、194、927−929（1962）］に準じアグリ
ゴメーター（Model AUTO RAM−61、理化電機工業）を用
いて測定した。すなわち、血小板数が50〜55×10⁴／μ
ｌになるように調整したPRP400μｌを測定用キユベツト
に入れて凝集計にセツトし37℃で１分間攪拌（1200rp
m）、予測加温したのち試験化合物液（生理食塩水に溶
解した場合50μｌ、ジメチルスルホキシドに溶解した場
合にはその溶液２μｌと生理食塩水48μｌ）を加え、そ
の２分後に凝集惹起物質としてアラキドン酸［ナトリウ
ム塩、シグマ（Sigma）］を500μＭ加えて凝集により生
じた透光度の変化を経時的に記録した。

血小板の凝集率は、PRPおよびPPPの透光度をそれぞれ０
％および100％とし凝集惹起物質添加後のPRPの最大透光
度を最大凝集率とした。

50％血小板凝集抑制濃度（IC₅₀）［μＭ］は、対照群
（担体添加群）の最大凝集率に対する試験化合物添加群
の最大凝集率の比から算出した凝集阻害率（％）より得
た。

［結果］ 試験結果を下記第１表に示す。標準物質としてプロスタ
グランジン（PG）E₁を用いた。

比較対照化合物としてPGE₁を使用したのは、PGE₁の生体
内での半減期が非常に短く、医薬品として実用化し難い
点があり、その点を改善するためにPGE₁の作用レベルを
目標として新規化合物を合成したことによる。その結
果、本発明化合物は、PGE₁の作用レベルまでかなり近づ
くことができた。

本発明化合物は、アラキドン酸による血小板凝集に対
し、強い阻害作用を示す。

本発明化合物は、トロンボキサンA₂による血小板凝集・
血管収縮・気管収縮を強力に抑制するものであり、動脈
硬化、心筋梗塞、急性心筋虚血狭心症、循環器系シヨツ
ク、突然死などの症状治療・改善などに用いられ得るな
ど、その薬理効果の応用が期待される化合物である。

本発明化合物は、経口投与によりまたは非経口で投与す
ることができる。例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、顆
粒剤、細粒剤、水剤、乳剤、坐剤、静脈内注射剤、筋肉
内注射剤または皮下注射剤などになしうる。製剤化の際
には、通常用いられる適当な担体もしくは賦形剤を使用
する。

本発明目的化合物は、経口投与では成人１日約10mg〜80
0mgが投与される。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 311/20 Ｃ０７Ｄ 303/36 307/20 307/22 307/33 405/06 ２０７ 407/06 ３０３

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式： ［式中、R₁は水素または低級アルキル;Xは二重結合を有
   してもよいC₁〜C₄アルキレン、 ただし、R₂は水素、低級アルキルまたはアミノ保護
   基）；および ｍは１〜３の整数を表わす］ で示される化合物またはその塩。