JPH0797320A - 制癌剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 副作用がなく制癌効果が得られる制癌剤を提
供すること。 【構成】 純度９５重量％以上の高純度高度不飽和脂肪
酸及びそのエステルからなる群より選択される１種を有
効成分として含む制癌剤。本発明に使用する高純度高度
不飽和脂肪酸及びそのエステルは、高度不飽和脂肪酸類
を含有する原料を高真空下で複数の蒸留塔によって精密
蒸留し、ＥＰＡ又はＤＨＡ留分を取得し、次いでこの留
分を逆相分配系のカラムクロマトグラフィーによって分
画精製して製造する。 【効果】 副作用がほとんどない制癌剤を提供すること
ができる。また手術後の癌細胞の増殖防止及び転移予防
効果を発現し、経口にて簡単に投与可能な制癌剤を提供
することができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は制癌剤に関し、詳細に
は、純度９５重量％以上の高純度高度不飽和脂肪酸又は
そのエステルを有効成分として含む制癌剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）及びその
エステルからなる群より選択される１種又は２種以上を
有効成分として含むことを特徴とする制癌剤が開発され
ている（特開平１−１５３６２９号公報参照）が、そこ
で用いられているＤＨＡ又はそのエステルは、純度の高
いものほど好ましいが、通常は他の脂肪酸及び／又はそ
れらのエステルの混合物の形で使用している。この際の
ＤＨＡ又はそのエステルの含有量は２５重量％以上が好
ましいとなっていて、実施例ではせいぜい７４．０重量
％のものが使用されているにすぎない。

【０００３】魚油中のω−３系脂肪酸であるエイコサペ
ンタエン酸（ＥＰＡ）に、制癌効果があるという実験結
果（箕浦等、日本癌学会総会記事Ｎｏ．１１４ １９８
５）が発表されているが、該実験も、高純度ＥＰＡを用
いるものではない。

【０００４】最近、純度が９５重量％以上である高純度
ＥＰＡ、ＤＨＡ、そのエステル等の高度不飽和脂肪酸類
を高純度に製造する技術が確立した。高度不飽和脂肪酸
類を含有する原料を高真空下で複数の蒸留塔によって精
密蒸留し、ＥＰＡ又はＤＨＡ留分を取得し、次いでこの
留分を逆相分配系のカラムクロマトグラフィーによって
分画精製して高純度ＥＰＡ、ＤＨＡ、そのエステルを製
造する。

【０００５】エイコサペンタエン酸及び／またはその誘
導体を含む天然油脂から得られる脂肪酸またはそのエス
テルの混合物を高真空下で複数の蒸留塔によって精密蒸
留して炭素数２０の脂肪酸またはそのエステルを主成分
とする留分を取得し、次いでこの留分を逆相分配系のカ
ラムクロマトグラフィーによって分画精製して、高純度
エイコサペンタエン酸またはそのエステルを取得する高
純度ＥＰＡ又はそのエステルの製造方法が開発されてい
る。その製造方法では純度が９５重量％以上の高純度エ
イコサペンタエン酸またはそのエステルが得られている
と報告されている。ドコサヘキサエン酸またはそのエス
テルについてもほぼ同様の操作により得られると報告さ
れている。

【０００６】また特開昭６１−８３１２２号公報には、
エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）とドコサヘキサエン酸
（ＤＨＡ）との混合物及びＥＰＡとＤＨＡとガンマリノ
レン酸（ＧＬＡ）との混合物がシャーレー中での癌細胞
を用いる実験により、癌細胞の増殖を抑制する作用を示
すことが開示されている。しかしながら前記混合物を使
用する場合、食道癌、脳腫瘍、肝臓癌、咽頭癌等に制癌
効果を発現するとしているが、単にエイコサノイドバラ
ンスを正常化するにすぎず、また混合物としての量比も
まだ確定されていない等の欠点を残している。

【０００７】

【発明の目的】上記高純度ＥＰＡ、ＤＨＡ、そのエステ
ル等は血栓生成の予防や血栓性疾患の治療のための処方
剤として使用されているところ、本発明は、これらを制
癌剤として使用することを目的とする。即ち本発明は副
作用がなく制癌効果が得られる制癌剤を提供することを
目的とする。本発明の別の目的は、手術後の癌細胞の増
殖及び転移を防止する制癌剤を提供することである。本
発明の更に別の目的は、経口投与にて簡単に摂取するこ
とのできる制癌剤を提供することである。本発明の他の
目的は、食品中に添加し搾取することができる制癌剤を
提供することである。

【０００８】

【課題を解決するための手段】これまで疫学的調査や種
々の実験により、乳癌の発生や増殖においてω−６型多
価不飽和脂肪酸であるリノール酸（ＬＡ）が危険因子で
あることが明らかにされている。一方脂肪酸の中でもω
−３型多価不飽和脂肪酸に属するエイコサペンタエン酸
（ＥＰＡ）やドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を多く含む
魚油が乳癌の発生および増殖をむしろ抑制するという動
物実験結果も報告されている。人間の生体内では、ω−
６型多価不飽和脂肪酸とω−３型多価不飽和脂肪酸が相
互変換しないことより、これらの報告は脂肪の種類、す
なわち脂肪酸組成の違いが乳癌の発生や増殖に大きく関
与していることを示すものと考えられる。今後乳癌の発
癌予防や治療の一つとしてＥＰＡやＤＨＡの効果が期待
されている。

【０００９】本発明の制癌剤は、ほとんど全ての固型癌
及び白血病等に効果を示し、特に乳癌、大腸癌、前立腺
癌、膵臓癌、卵巣癌、肺癌等の治療及び癌再発防止に有
効に使用することができる。

【００１０】本発明における制癌剤の投与形態として
は、経口投与が好ましく、例えば、ＥＰＡエチルエステ
ルやＤＨＡエチルエステルの剤形、カプセル形で投与す
ることができる。更にＥＰＡグリセリド、ＤＨＡグリセ
リドを食品に配合し摂取することが可能である。これ等
の食品を毎日摂取することにより例えば乳癌、大腸癌等
を予防することができる。本発明における制癌剤の投与
量は、対象となる癌の種類又は症状等により異なるが有
効成分であるＥＰＡ又はＤＨＡの量が１日当たり１〜５
００ｍｇ／ｋｇの範囲にて用いるのが望ましい。

【００１１】

【実施例】本願発明を実施例により詳細に説明する。本
願発明は、この実施例により何ら限定されない。

【００１２】実施例１ 材料と方法 腫瘍の増殖および転移における効果を検討するため、腫
瘍細胞としてリンパ節、肺に自然転移を示すマウス乳癌
細胞株（ＭＭ４８）を用いた。動物は雌Ｃ３Ｈ／Ｈｅマ
ウスを７〜８週齢より標準飼料ＣＲＦ１〔チャールズリ
バー社：脂肪５．９％（ＬＡ５０．２％，ＥＰＡ１．４
％，ＤＨＡ１．４％）〕と水道水を全期間を通じ自由に
与えて飼育し、入室後３週より実験を開始した。

【００１３】実験１日目にＣ３Ｈ／Ｈｅマウス腹腔内に
て継代されたＭＭ４８細胞を腹水とともに採取し、２．
５×１０^６個を右下肢ｆｏｏｔｐａｔに移植した。２日
目に１群２０匹、５群に分け、無処置群（対照群）を除
き、２日目より実験終了まで週３回、ココナッツ脂（コ
コナッツ脂群）、リノール酸エチルエステル（ＬＡ
群）、ＥＰＡエチルエステル（ＥＰＡ群）、ＤＨＡエチ
ルエステル（ＤＨＡ群）０．２ｍｌを金属製給餌チュー
ブを用いて胃内投与した。

【００１４】ココナッツ脂はトリグリセリド型であり、
リノール酸エチルエステル（純度９７．７％）、ＥＰＡ
エチルエステル（純度９９．３％）、ＤＨＡエチルエス
テル（度９８．４％）はいずれもエチルエステル型で高
度に精製されたものであり、抗酸化剤として０．０５％
ｄｌ−α−トコフェロールを添加したものである。

【００１５】実験１７日目に腫瘍を移植した右下肢を切
断し、原発巣の腫瘍の増殖を評価するとともに原発巣に
よる癌死を予防した。そしてこの時の手技や侵襲に起因
したと考えられた死亡例は不適格として除外し、残りを
さらに２群に分け、一つは術後の生存期間を観察し、も
う一つは２９日目に屠殺し、肺転移の個数と肺の重量か
ら肺転移を評価した。図１にスケジュールを示す。また
実験経過中の薬剤の毒性の現れとして体重の変化を測定
し、対照群と比較した。なお統計学的解析として平均値
の有意差の検定にはＴ検定、生存率の差の検定にはログ
ランク テストを用いた。

【００１６】結果は次のとおりである。 （脂肪酸の毒性について）表１（体重の変化）に示すと
おり、ココナッツ脂群、ＬＡ群、ＥＰＡ群、ＤＨＡ群の
各投与群の平均体重は実験開始時２２．４〜２２．７
ｇ、２週間後２０．３〜２１．５ｇであり、実験中わず
かに体重の減少を認めたが、各群においては有意な差は
認められなかった。また飼料摂取量は実験開始前平均
３．２ｇ／ｄａｙ・マウス、２週間後２．３ｇであり、
飼料中のＬＡと処置に用いた各油脂の重量比は前で１：
０．９、２週間後で１：１．２であった。

【００１７】

【表１】

【００１８】（原発腫瘍の増殖抑制効果について）１７
日目に切断した右下肢より求めた原発腫瘍の重量は、Ｅ
ＰＡ，ＤＨＡ群で他の三群に比べ有意な減少（ｐ＜０．
００５）を示しており、その抑制率はＥＰＡ群で５２
％、ＤＨＡ群で４０％であった。図２に原発腫瘍の腫瘍
増殖の抑制効果について示す。

【００１９】（肺転移の抑制効果について）転移個数を
各群で比較するとＥＰＡ群とＤＨＡ群およびココナッツ
脂群で減少、ＬＡ群で増加傾向を認めた。抑制率はＥＰ
Ａ群で４２％、ＤＨＡ群で３５％であった。図３に肺転
移個数からみた肺転移の抑制効果について示す。また肺
重量の体重比から検討すると、ＤＨＡ群とココナッツ脂
群およびＥＰＡ群で減少、ＬＡ群で増加傾向を認めた。
抑制率はＤＨＡ群で２５％、ココナッツ脂群１４％、Ｅ
ＰＡ群で１０％であった。図４に肺重量の体重比からみ
た肺転移の抑制効果について示す。

【００２０】（生存期間について）原発巣切除後の生存
期間をカプラン マイヤー法で表し、ログランク テス
トで検定を行った。図５に右下肢切断後の生存期間を示
す。全体的に生存期間の延長が顕著に認められたのはＥ
ＰＡ群であり、逆に予後不良であったのは対照群であっ
た。対照群と比較するとＥＰＡ群は有意に生存期間が延
長していた。一方ＤＨＡ群はｐ＝０．０７であり、有意
とはいえないが延長の傾向を認め、予後の向上が期待さ
れた。表２に術後生存期間に対する効果を示す。これを
生存期間中央値で比較すると、ＥＰＡ，ＤＨＡ群では対
照群に比し、各々４４％，３３％の生存期間の延長を認
めた。対照群の生存期間を１００とした場合の各群の生
存期間を比較すると、ＬＡ群は生存期間に関しては対照
群よりも良好な結果を示し、予後不良の危険因子とはい
えなかった。

【００２１】

【表２】

【００２２】考察及び小総括 マウス乳癌高転移性腫瘍を用いた本実験において、ＥＰ
ＡとＤＨＡは腫瘍の増殖及び肺転移を抑制、減少させ
た。またさらにＥＰＡにおいては生存期間の延長も明ら
かにされた。一方ＬＡは腫瘍の増殖及び転移に対し増悪
因子であったが、生存期間の短縮は認められなかった。
これまでの報告ではＬＡが乳癌の発生や増殖に対し増悪
因子であることが種々の動物実験で明らかにされ、また
その機序についてもプロスタグランジンＥ_２の産生やエ
ストロゲン等のホルモンの変化、免疫能の低下などが論
じられているが、一方ＥＰＡ，ＤＨＡの癌の増殖抑制に
関してはいまだ不明な点が多い。

【００２３】

【発明の効果】魚油中に多量に存在するエイコサペンタ
エン酸（ＥＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を有
効成分とする副作用がほとんどない制癌剤を提供するこ
とができる。また手術後の癌細胞の増殖防止及び転移予
防効果を発現し、経口にて簡単に投与可能な制癌剤を提
供することができる。

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明の実施例１のスケジュールを示した説明
図である。

【図２】原発腫瘍の腫瘍増殖の抑制効果について示した
説明図である。図中ココナッツ脂群はｃｏｃｏｎｕｔ、
ＬＡ群はＬＡ、ＥＰＡ群はＥＰＡ、ＤＨＡ群はＤＨＡと
表した。

【図３】肺転移個数からみた肺転移の抑制効果について
示した説明図である。

【図４】肺重量の体重比からみた肺転移の抑制効果につ
いて示した説明図である。

【図５】右下肢切断後の生存期間について示した説明図
である。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 純度９５重量％以上の高純度高度不飽和
   脂肪酸及びそのエステルからなる群より選択される１種
   を有効成分として含む制癌剤。
2. 【請求項２】 高度不飽和脂肪酸がエイコサペンタエン
   酸である請求項１記載の制癌剤。
3. 【請求項３】 高度不飽和脂肪酸がドコサヘキサエン酸
   である請求項１記載の制癌剤。