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JPH0789951A - インターロイキン−１β転換酵素阻害剤 - Google Patents

インターロイキン−１β転換酵素阻害剤

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Publication number
JPH0789951A
JPH0789951A JP6119873A JP11987394A JPH0789951A JP H0789951 A JPH0789951 A JP H0789951A JP 6119873 A JP6119873 A JP 6119873A JP 11987394 A JP11987394 A JP 11987394A JP H0789951 A JPH0789951 A JP H0789951A
Authority
JP
Japan
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aspartic acid
ketone
phenyl
benzyloxycarbonyl
pyrazolyloxymethyl
Prior art date
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Pending
Application number
JP6119873A
Other languages
English (en)
Inventor
Roland E Dolle
イー．ドーレ ローランド
Jasbir Singh
シン ジャスバー
David A Whipple
エー．フィップル デビッド
Catherine P Prouty
ピー．プラウティ キャサリン
Prasad V Chaturvedula
ブイ．チャターベデューラ プラサド
J Schmidt Stanley
ジェイ．シュミット スタンレー
Mohamed M A Awad
エム．エー．アウェイド モハメッド
Denton W Hoyer
ダブリュ．ホイヤー デントン
Tina M Ross
モーガン ロス ティナ
Todd L Graybill
エル．グレイビル トッド
Gary Speier
スパイアー ゲイリー
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
STWB Inc
Original Assignee
Sterling Winthrop Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sterling Winthrop Inc filed Critical Sterling Winthrop Inc
Publication of JPH0789951A publication Critical patent/JPH0789951A/ja
Pending legal-status Critical Current

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Abstract

(57)【要約】 【目的】 インターロイキン−１βプロテアーゼ活性を
阻害する化合物、組成物及び方法を提供する。 【構成】 本発明の化合物の構造は、明細書中の式
（Ｉ）で示される。この化合物は、医薬品として許容で
きる塩の形態をとることもできる。本発明の医薬組成物
は、医薬品として許容できる担体の中に前記化合物を含
む。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、インターロイキン−１
β転換酵素の選択阻害を示す一連の新規アミノ酸、ジ−
及びポリ−ペプチドの類似体に、このようなアミノ酸類
似体を含有する組成物に、そして治療方法に関する。よ
り詳細には、本発明で記載するインターロイキン−１β
転換酵素阻害剤は、肺、中枢神経系及び結合組織の炎症
性疾患や免疫系疾患の処置に特に有用な新規α−置換メ
チルケトンを含む。
【０００２】
【従来の技術】インターロイキン−１βプロテアーゼ
（インターロイキン−１β転換酵素またはＩＣＥとして
も知られている）は、生物学的に不活性な３１ｋＤの前
駆体ＩＬ−１βを生物学的に活性な１７ｋＤの形態へプ
ロセシングすることを担う酵素である（Ｋｏｓｔｕｒ
ａ，Ｍ．Ｊ．；Ｔｏｃｃｉ，Ｍ．Ｊ．；Ｌｉｍｊｕｃ
ｏ，Ｇ；Ｃｈｉｎ，Ｊ．；Ｃａｍｅｒｏｎ，Ｐ．；Ｈｉ
ｌｌｍａｎ，Ａ．Ｇ．；Ｃｈａｒｔｒａｉｎ，Ｎ．
Ａ．；Ｓｃｈｍｉｄｔ，Ｊ．Ａ．のＰｒｏｃ．Ｎａｔ．
Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９８９，８６，５２２７−５２
３１及びＢｌａｃｋ，Ｒ．Ａ．；Ｋｒｏｎｈｅｉｍ，
Ｓ．Ｒ．；Ｓｌｅａｔｈ，Ｐ．Ｒ．のＦＥＢＳ Ｌｅ
ｔ．，１９８９，２４７，３８６−３９１）。損傷や感
染に対する体の早期応答の一つとして作用する以外に、
ＩＬ−１βはまた、リウマチ様関節炎、骨関節炎、炎症
性腸疾患、敗血症並びに急性及び慢性の骨髄性白血病を
はじめとする様々な疾患のメディエイタとして作用する
ことも提唱されている（Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ，Ｃ．
Ａ．；Ｗｏｌｆｆ，Ｓ．Ｍ．，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．
Ｍｅｄ．，１９９３，３２８，１０６）。幾種かのヒト
疾患や動物モデルにおけるＩＬ−１βの介在性を説明す
るために、天然のＩＬ−１βレセプターアンタゴニスト
が用いられている（Ｈａｎｎｕｍ，Ｃ．Ｈ．；Ｗｉｌｃ
ｏｘ，Ｃ．Ｊ．；Ａｒｅｎｄ，Ｗ．Ｐ．；Ｊｏｓｌｉ
ｎ，Ｇ．Ｇ．；Ｄｒｉｐｐｓ，Ｄ．Ｊ．；Ｈｅｉｍｄａ
ｌ，Ｐ．Ｌ．；Ａｒｍｅｓ，Ｌ．Ｇ．；Ｓｏｍｍｅｒ，
Ａ．；Ｅｉｓｅｎｂｅｒｇ，Ｓ．Ｐ．；Ｔｈｏｍｐｓｏ
ｎ，Ｒ．Ｃ．のＮａｔｕｒｅ，１９９０，３４３，３３
６−３４０；Ｅｉｓｅｎｂｅｒｇ，Ｓ．Ｐ．；Ｅｖａｎ
ｓ，Ｒ．Ｊ．；Ａｒｅｎｄ，Ｗ．Ｐ．；Ｖｅｒｄｅｒｂ
ｅｒ，Ｅ．；Ｂｒｅｗｅｒ，Ｍ．Ｔ．；Ｈａｎｎｕｍ，
Ｃ．Ｈ．；Ｔｈｏｍｓｏｎ，Ｒ．Ｃ．のＮａｔｕｒｅ，
１９９０，３４３，３４１−３４６；Ｏｈｌｓｓｏｎ，
Ｋ．；Ｂｊｏｒｋ，Ｐ．；Ｂｅｒｇｅｎｆｅｌｄｔ，
Ｍ．；Ｈａｇｅｍａｎ，Ｒ．；Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ｒ．
Ｃ．のＮａｔｕｒｅ，１９９０，３４８，５５０−５５
２；及びＷａｋａｂａｙａｓｈｉ，Ｇ．のＧＡＳＥＢ，
１９９１，３３８−３４３）。炎症や免疫調節における
ＩＬ−１βの特別な役割は、牛痘ウイルスがＩＣＥのイ
ンヒビターを用いてそのホストの炎症応答を抑制すると
いう最近の観測によって支持されている（Ｒａｙ，Ｃ．
Ａ．らのＣｅｌｌ，１９９２，６９，５９７−６０
４）。
【０００３】本発明はまた、リウマチ様関節炎を処置す
るためにＩＬ−１βのプロセシングを調節することにも
関する。疾患をもった患者の滑液中のＩＬ−１β濃度が
上昇することが知られている。さらに、ＩＬ−１βは、
コラーゲナーゼやＰＬＡ2 のような炎症に関与すると考
えられている酵素の合成を誘導し、また動物において関
節内注射をするとリウマチ様関節炎に非常に似た関節破
壊をもたらす。
【０００４】システインプロテアーゼ（パパイン、カテ
プシンＢ）阻害活性を示す周知の化合物群を構成するペ
プチジルメチルケトン類似体の数は限られている。これ
らのペプチジルメチルケトン類似体は、「Ｐｒｏｔｅｉ
ｎａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」（Ｂａｒｒｅｔｔ，
Ａ．Ｊ．及びＳａｌｖｅｎｓｅｎ，Ｇ編、Ｅｌｓｅｖｉ
ｅｒ，１９８６）の第４章にＤ．Ｒｉｃｈによって記載
されている。最近では、α−アリールオキシメチルケト
ンやα−アリールアシルオキシメチルケトンもまた、シ
ステインプロテアーゼのインヒビターとして記載されて
いる（Ｋｒａｎｔｚ，Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ，３０，ｐｐ．４６７８−４６８７，１９
９１）。
【０００５】しかしながら、これらのペプチド類似体に
は、ＩＣＥを阻害する効能や選択性が本質的に欠けてい
る。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】ＩＬ−１βが介在する
炎症性疾患を処置するための有効な治療法を開発しなけ
ればならない。それゆえ、こうした疾患の処置や防止に
有効な治療薬に対するニーズが存在する。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明によると、下式
（Ｉ）で示される化合物及びその医薬品として許容でき
る塩が提供される。
【化１６】
【０００８】上式中、 ｎ＝０〜４； Ｙ＝
【化１７】 但し、Ｒ3 がＯＨである場合には、Ｙは、
【化１８】 であることもでき、Ｒ2 は、Ｈまたはジュウテリウムで
あり、Ｒ3 は、ＯＨ、ＯＲ6 、ＮＲ6 ＯＲ7 またはＮＲ
6 Ｒ7 であるが、ここでＲ6及びＲ7 は、独立に、Ｈ、
アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールま
たはヘテロアリールであり、Ｒ4 は、Ｈまたはアルキル
であり、Ｒ5 は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリー
ル、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、
アラルケニル、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシ、アル
コキシ、２−（アルコキシ）エトキシ、２−（アルコキ
シ）アミノエチル、２−（アルコキシ）−Ｎ−アルキル
アミノエチル、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、ア
ルキルアシルオキシ、アラルキルアシルオキシ、ヘテロ
アラルキルアシルオキシ、アラシルオキシ、ヘテロアラ
シルオキシ、アリールオキシアルキルアシルオキシ、ヘ
テロアリールオキシアルキルアシルオキシ、アルキルア
シル、アラルキルアシル、ヘテロアラルキルアシル、ア
ルキルアシルアミノ、アラルキルアシルアミノ、ヘテロ
アラルキルアシルアミノ、アラシルアミノ、ヘテロアラ
シルアミノ、アリールオキシアルキルアシルアミノ、ヘ
テロアリールオキシアルキルアシルアミノ、アルキルオ
キシアルキルアシルアミノ、アルコキシアシルアミノ、
アラルコキシアシルアミノ、ヘテロアラルコキシアシル
アミノ、アラシル、ヘテロアラシル、アリールオキシア
ルキルアシル、ヘテロアリールオキシアルキルアシル、
ハロ、ハロアルキル、グアニジノ、モノ−及びジ−アル
キルグアニジノ、モノ−及びジ−アラルキルグアニジ
ノ、モノ−及びジ−ヘテロアラルキルグアニジノ、アル
キルアシルグアニジノ、アラルキルアシルグアニジノ、
ヘテロアラルキルグアニジノ、アラシルグアニジノ、ヘ
テロアリールグアニジノ、アミジノ、モノ−及びジ−ア
ルキルアミジノ、モノ−及びジ−アラルキルアミジノ、
モノ−及びジ−ヘテロアラルキルアミジノ、アミノ、モ
ノ−及びジ−ジアルキルアミノ、モノ−及びジ−アラル
キルアミノ、モノ−及びジ−ヘテロアラルキルアミノ、
カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボアルコキシ、
カルボアラルコキシ、カルボヘテロアラルコキシ、カル
ボアルコキシアルケニル、カルボキサミド、モノ−及び
ジ−アルキルカルボキサミド、モノ−及びジ−アルカル
ボキサミド、モノ−及びジ−ヘテロアルカルボキサミ
ド、モノ−及びジ−アラルキルカルボキサミド、モノ−
及びジ−ヘテロアラルキルカルボキサミド、チオ、アル
キルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラル
キルチオ、ヘテロアラルキルチオ、スルホンアミド、モ
ノ−及びジ−アルキルスルホンアミド、モノ−及びジ−
アラルキルスルホンアミド、モノ−及びジ−ヘテロアラ
ルキルスルホンアミド、モルフォリノスルホンアミド、
アルキルスルホニル、アラルキルスルホニル、ヘテロア
ラルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリ
ールスルホニル、ニトロ、シアノ、Ｎ−モルフォリノア
ルキル、Ｎ−モルフォリノアルコキシ、Ｎ−モルフォリ
ノアラルキル、Ｎ−モルフォリノアラルコキシ、Ｎ−モ
ルフォリノヘテロアラルキル、Ｎ−モルフォリノヘテロ
アラルコキシ、Ｎ−モノ−及びＮ，Ｎ−ジ−アルキルア
ミノアルキル、Ｎ−モノ−及びＮ，Ｎ−ジ−アルキルア
ミノエトキシ、キヌクリジニルアミノ、キヌクリジニル
オキシ、キヌクリジニルカルボニルまたはウレイドであ
り、ＨＥＴは、ヘテロアリールであり、ＡＡは、以下の
式ＩＩ：
【化１９】 （上式中、Ｒ6 及びＲ7 は先に定義したとおりであり、
そしてＲ11は（ＣＲ6 Ｒ 7 ）0-6 −Ｒ12であるが、ここ
でＲ12はアリール、ヘテロアリールまたは前記Ｒ 5 の中
から任意に選ばれた基である）で示されるアミノ酸とし
て定義される（ａ）群と、以下の式：
【化２０】 （上式中、Ｗ及びＸは、任意にＣＨ2 、Ｏ、ＳまたはＮ
Ｒ6 である）から成る群より選ばれた（ｂ）群とから成
る群から独立に選ばれ、そしてＲ1 は、Ｒ12−ＣＯ−ま
たはＲ12ＳＯ2 −であり、ここでＲ12は先に定義したと
おりである。
【０００９】ヘテロアリールは、炭素原子数約５〜約１
２個の未置換のまたは必要に応じて置換されている単環
系または二環系として定義されるが、各単環は０〜約４
個のＮ、Ｏ及びＳから選ばれるヘテロ原子を、また各二
環は約０〜約５個のＮ、Ｏ及びＳから選ばれるヘテロ原
子を有することができる。但し、前記ヘテロ原子は隣接
酸素及び／又は硫黄原子ではなく、また０〜約５の番号
を付した置換基Ｒ5 は環系の適当ないずれの位置にも配
置できる。
【００１０】本発明の範囲を限定することはないこのよ
うな単環系及び二環系の例として、ベンゾフラン、ベン
ゾチオフェン、インドール、ベンゾピラゾール、クマリ
ン、イソキノリン、ピロール、チオフェン、フラン、チ
アゾール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、
キノリン、ピロリデノン、ピリミジン、ピリジン、ピリ
ドン、ピラジン、ピリダジン、イソチアゾール、イソキ
サゾール及びテトラゾールが挙げられる。
【００１１】本発明の好ましい実施態様は、ＨＥＴが以
下の式ＩＩＩで示されるピラゾールである態様である。
【化２１】
【００１２】上式中、Ｒ8 、Ｒ9 及びＲ10は、独立に、
アリール、ヘテロアリールまたはＲ 5 から任意に選ばれ
た基であるが、Ｒ9 とＲ10とが一緒になってアリール、
ヘテロアリール、シクロペンチル、シクロヘキシル、シ
クロヘプチルまたはシクロオクチルを形成してもよい。
【００１３】本明細書で用いられている用語「医薬品と
して許容できる塩」には、酸付加塩及び塩基付加塩が含
まれる。
【００１４】用語「酸付加塩」とは、遊離塩基の生物学
的有効性及び特性を保持し且つ生物学的に或いはそれ以
外に好ましからぬことのない塩であって、無機酸、例え
ば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、等、及び有
機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピル
ビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、
フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マン
デル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸、サリチル酸、等によって形成される
塩を意味する。
【００１５】用語「塩基付加塩」には、無機塩基、例え
ばナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウ
ム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、
銅塩、マンガン塩、アルミニウム塩、等から得られる塩
が含まれる。特に好ましい塩は、医薬的に許容できる無
毒性有機塩基由来のアンモニウム塩、カリウム塩、ナト
リウム塩、カルシウム塩及びマグネシウム塩であり、第
一アミン、第二アミン及び第三アミン、天然置換アミ
ン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂をはじめとす
る置換アミン、例えばイソプロピルアミン、トリメチル
アミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロ
ピルアミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエ
タノール、２−ジエチルアミノエタノール、トリメタミ
ン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒ
スチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コ
リン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メ
チルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、
ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂、
等を含む。特に好ましい無毒性有機塩基は、イソプロピ
ルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメ
タミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン及びカフェイ
ンである。
【００１６】本明細書中に用いられている以下の用語
は、特に断らない限り次の意味を有するものと理解され
たい。
【００１７】「アルキル」とは、飽和脂肪族炭化水素を
意味するが、これらは直鎖もしくは分岐鎖または環状で
あってもよい。好ましい基は、約１２個以下の炭素原子
を有し、そしてメチル、エチル並びにプロピル、ブチ
ル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニ
ル、デシル、ウンデシル、ドデシル、シクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シク
ロヘプチル及びシクロオクチルの構造異性体であること
ができる。
【００１８】「アリール」とは、フェニルもしくはナフ
チルまたは置換フェニル及び置換ナフチル環であって、
１個以上の水素がＲ5 から選ばれた同じまたは異なる置
換基によって置き換わっているものを意味する。
【００１９】「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−基を意
味し、例としてメトキシやエトキシが挙げられる。
【００２０】「アリールオキシ」は、アリール−Ｏ−基
を意味し、例としてフェノキシが挙げられる。
【００２１】「ヘテロキシ」は、ヘテロ−Ｏ−基を意味
し、例として４−ピリジルオキシが挙げられる。
【００２２】「アラルキル」は、アリール基で置換され
ているアルキル基を意味し、例としてベンジルが挙げら
れる。
【００２３】「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリール
基で置換されているアルキル基を意味し、例として（４
−ピリジル）メチルが挙げられる。
【００２４】「アルケニル」は、不飽和脂肪族炭化水素
を意味するが、これらは直鎖もしくは分岐鎖または環状
であってもよい。好ましい基は、２個以上且つ約１２個
以下の炭素原子を有し、しかも１〜約６本の二重結合を
含む。アルケニル基の例には、エテニル、プロペニル、
１−ヘキセニル、１，３−ヘキスジエニル、２−メチル
−２−ブテニル、２−メチル−３−ペンテニル、シクロ
ペンテニル、シクロヘキセニル及びシクロブテニルが含
まれる。
【００２５】「アルキルアシル」は、アルキル−Ｃ
（Ｏ）−基を意味し、例としてアセチルまたはプロピオ
ニルが挙げられる。
【００２６】「アルキルアシルオキシ」は、アルキル−
Ｃ（Ｏ）Ｏ−基を意味し、例としてアセトキシ基が挙げ
られる。
【００２７】「アルキルアシルアミノ」は、アルキル−
Ｃ（Ｏ）−ＮＲ7 を意味し、ここでＲ7 は先に定義した
とおりである。
【００２８】「アルキルアシルグアニジノ」は、アルキ
ル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ6 Ｃ（ＮＲ7 ）ＮＨ−を意味し、ここ
でＲ6 及びＲ7 は先に定義したとおりである。
【００２９】「ウレイド」は、Ｒ6 Ｒ7 Ｎ−Ｃ（Ｏ）−
Ｎ−Ｒ6 −基を意味し、ここでＲ6及びＲ7 は先に定義
したとおりである。
【００３０】「ハロアルキル」は、直鎖もしくは分岐鎖
または環状であることができる炭素原子数１〜１２個の
飽和脂肪族炭化水素であって、１個以上の水素原子がハ
ロゲンで置換されているものを意味する。好ましいハロ
アルキル基にはトリフルオロメチル及びペンタフルオロ
エチルが含まれる。
【００３１】「ハロ」は、ブロモ、クロロ及びフルオロ
を意味する。
【００３２】本発明はまた、活性剤として式（Ｉ）のＩ
Ｌ−１βプロテアーゼ阻害剤の投与を含むこのような処
置を必要とする哺乳動物におけるＩＬ−１βプロテアー
ゼが介在する疾患状態や病気を処置する医薬組成物及び
方法にも関する。これらの疾患状態や病気には、感染性
疾患、例えば髄膜炎、卵管もしくは耳管の炎症；敗血症
性ショック、呼吸疾患；炎症状態、例えば関節炎、胆管
炎、大腸炎、脳炎、エンドセロリティス、肝炎、膵臓炎
及びレペフージョン損傷、免疫疾患、例えば過敏症；自
己免疫疾患、例えば硬化症；骨疾患並びにある種の腫瘍
が含まれる。
【００３３】本発明を実施する際には、このような処置
が必要な、或いは望まれる種へ、本発明の化合物または
その医薬組成物を有効量投与する。これらの化合物また
は組成物は、その特定の末端用途に応じて、経口投与、
非経口投与（皮下、関節内、筋内及び静脈内投与を含
む）、直腸投与、口腔投与（舌下投与を含む）、経皮投
与または鼻孔内投与をはじめとする各種経路のいずれに
よって投与してもよい。ある特定の場合に最も適した経
路は、その使用、特定の活性成分及び問題の種に依存す
る。また、該化合物または組成物は、本明細書でさらに
詳細に記載するように、放出を制御した手段、デポー移
植(depot implant) または注射可能な配合物によって投
与することもできる。
【００３４】一般に、本発明の用途では、人体治療に投
与する活性成分の投与量を体重１ｋｇ当たり約０．１〜
１００ｍｇ、最も好ましくは０．１〜３０ｍｇにするこ
とが適切である。活性成分の１日の投与量は、約０．１
〜約２０〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲にあることが好まし
い。この投与は、１回の投与によっても、数回に分けて
も、また最も有効な結果を得るために除放させても達成
することができる。１回の投与で実施する場合、その投
与量は体重１ｋｇ当たり約０．１〜１０ｍｇの範囲にあ
ることが最も好ましい。
【００３５】これらの化合物及び組成物の正確な投与や
摂生は、処置される個々の種、処置の種類、病気や必要
性の度合いに当然に依存する。一般に、非経口投与によ
る必要な投与量は、吸収への依存性がより高いその他の
投与法よりも少ない。
【００３６】本発明のさらなる態様は、活性成分として
の本発明の化合物を医薬品として許容できる無毒性担体
と混合した医薬組成物に関する。上記のように、このよ
うな組成物は、非経口投与（皮下、関節内、筋内及び静
脈内投与）用に溶液もしくは懸濁液として、経口投与も
しくは口腔投与用にタブレットもしくはカプセルとし
て、または鼻孔内投与用に粉末、点鼻剤もしくは噴霧剤
として、調製することができる。
【００３７】経口投与（または直腸投与）する場合、化
合物はタブレット、カプセル、座薬またはカシェ剤のよ
うな単位投与形態へ配合されるのが普通である。このよ
うな配合物には、固体、半固体または液体の担体または
賦形剤が含まれることが典型的である。賦形剤及びビヒ
クルの代表例として、ラクトース、デキストロース、ス
クロース、マンニトール、スターチ、アカシアゴム、リ
ン酸カルシウム、鉱物油、ココアバター、テオブロマ
油、アルギン酸、トラガント、ゼラチン、シロップ、メ
チルセルロース、ポリオキシエチレンソルビタールモノ
ラウレート、メチルヒドロキシベンゾエート、プロピル
ヒドロキシベンゾエート、タルク及びステアリン酸マグ
ネシウムが挙げられる。
【００３８】本発明の組成物は、医薬技術分野で周知の
いずれの方法によっても調製することができる。このよ
うな方法は、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒ
ｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（第１７版、
Ｍａｃｋ出版社、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、１９８５年）に
記載されている。非経口投与用の配合物は、共通の賦形
剤として、滅菌水または食塩水、プロピレングリコール
のようなアルキレングリコール、ポリエチレングリコー
ルのようなポリアルキレングリコール、植物性油、水素
化ナフタレン、等を含有することができる。非経口投与
用ビヒクルの例には、水、水性ビヒクル、例えば食塩
水、リンゲル液、デキストロース液及びハンク液、並び
に非水性ビヒクル、例えば固定油（例、コーン油、綿実
油、ピーナッツ油及びゴマ油）、エチルオレエート及び
イソプロピルミリステートが含まれる。滅菌食塩水が好
ましいビヒクルであり、そして該化合物は、予想できる
すべてのニーズに応える溶液を調製するに十分な水溶性
を示す。ビヒクルは、少量の添加物、例えば溶解性、等
張性及び化学的安定性を向上させる物質、例えば酸化防
止剤、緩衝液及び保存剤を含有することができる。経口
投与については、その配合物を、胆汁塩の添加や、アシ
ルカルニチンの添加によって改善してもよい（Ａｍ．
Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２５１：３３２，１９８６）。
鼻孔内投与用配合物は固体であることができ、また賦形
剤として、例えばラクトースやデキストランを含有する
ことができ、或いは点鼻剤や計量スプレーの形態で投与
するための水溶液または油状液であってもよい。口腔投
与について、典型的な賦形剤には糖類、カルシウムステ
アレート、マグネシウムステアレート、予備ゼラチン化
スターチ、等が含まれる。
【００３９】鼻孔内投与用に配合する場合、鼻孔内粘膜
を通した吸収は、界面活性剤の酸、例えばグリココール
酸、コール酸、タウロコール酸、エトコール酸、デスオ
キシコール酸、ケノデスオキシコール酸、デヒドロコー
ル酸、グリコデオキシコール酸、等によって高められる
（Ｂ．Ｈ．Ｖｉｃｋｅｒｙの「ＬＨＲＨ ａｎｄ ｉｔ
ｓ Ａｎａｌｏｇｓ−Ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｏｎ ａ
ｎｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏ
ｎｓ」、Ｐｔ．２、Ｂ．Ｈ．Ｖｉｃｋｅｒｙ及びＪ．
Ｓ．Ｎｅｓｔｅｒ編、ＭＴＰ Ｐｒｅｓｓ、Ｌａｎｃａ
ｓｔｅｒ、ＵＫ、１９８７を参照されたい）。
【００４０】本発明の化合物は、経路１及び経路２に記
載した関連の２通りの一般合成法のうちの一方によって
調製される。経路１を参照すると、この方法の第一段階
は、Ｚ−保護アミノ酸ブロモメチルケトン（式２）の合
成である。ここで、「Ｚ基」はベンジルオキシカルボニ
ル基を表す。ブロモメチルケトン（式２）の合成の出発
物質として用いられる各種のＺ−保護アスパラギン酸及
びアスパラギン酸含有ペプチド（式１）の調製法は、当
該技術分野では十分に確立されている（例えば、「Ｔｈ
ｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ」（Ｅ．Ｇｒｏｓｓ及びＪ．Ｍｅｉ
ｅｎｈｏｆｅｒ編、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｏ
ｒｌａｎｄｏ，ＦＬ，Ｖｏｌ．１−３，１９７９）を参
照されたい）。次いで、市販品もあるＺ−保護アミノ
酸、ジペプチド及びポリペプチド（式１）を、ジアゾメ
チルケトン中間体の臭化水素処理によってアスパラギン
酸含有ブロモケトン（式２）へ転化する。この反応は、
Ｓｈａｗ，Ｅ．及びＲｕｓｃｉｃａ，Ｊ．のＪ．Ｂｉｏ
ｌ．Ｃｈｅｍ．，１９６８，２４３，６３１２並びにＧ
ｒｅｅｎ，Ｅ．Ｄ．Ｊ．及びＳｈａｗ，Ｅ．のＪ．Ｂｉ
ｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９８１，２５６，１９２３に記載
されている方法によって達成される。
【００４１】ｔ−ブチルエステルブロモケトン（式２）
を各種のピラゾロンと反応させる。この反応は、水素化
ナトリウムもしくは水素化カリウムまたはフッ化カリウ
ムを含有するＤＭＦ中でブロモメチルケトンを過剰量の
ピラゾロンと接触させることによって行われる。この反
応は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で便利に監視す
ることができ、そして臭化物がピラゾロンによって完全
に置換されたことをＴＬＣが示した時点で、その生成物
を標準的手順で単離する。所望のアスパラギン酸−ピラ
ゾリルメチルケトンモノ−ｔ−ブチルエステル（式３）
は、再結晶法及びシリカゲルカラムクロマトグラフィー
を含む慣例の方法で精製することができる。
【００４２】
【化２２】
【化２３】 上式中、ＡＡ、Ｒ1 、Ｒ8 、Ｒ9 、Ｒ10及びｎは、式
（Ｉ）で定義したとおりであり、またＺはベンジルオキ
シカルボニル基を表す。
【００４３】ＩＣＥ阻害剤を生成させる残る合成変換は
ｔ−ブチルエステルの加水分解である。これは、２５℃
で２５％トリフルオロ酢酸塩化メチル溶液に該エステル
を暴露する方法によって行われる。脱エステル化反応は
通常３時間以内に完了し、そして揮発性のＴＦＡ及び溶
剤を除去するとアスパラギン酸誘導体（式４）が得られ
る。ｔ−ブチルエステル出発物質が高純度のものであれ
ば、ほとんどの場合で反応収率は定量的となる。必要で
あれば、当業者によく知られている再結晶やクロマトグ
ラフィー技法によって精製を行うことができる。ＴＦＡ
−塩化メチレン溶液の代わりに酢酸エチルに３モルの無
水ＨＣｌを含む溶液を同等な効率で使用することができ
る。
【００４４】経路２では、Ｚ−基以外のＮ−末端基を有
するピラゾリルオキシメチルケトンの合成が記載されて
いる。これらの化合物の合成では式３のアスパラギン酸
誘導体が出発物質である。水添分解条件下でＺ−基を除
去してＮ−末端アミン（式５）を生成させる。水素化反
応を実施するために用いられる試薬及び条件は、水素ガ
ス、周囲温度及び圧力、５％Ｐｄ／Ｃ触媒、アルコール
系溶剤（エタノール）（必要に応じて２当量の塩化水素
酸を含む）である。
【００４５】次いで、Ｎ−末端アミンとカルボン酸塩化
物または混合無水物とを縮合させて（Ｔｈｅ Ｐｒａｃ
ｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉ
ｓ：ＭＢｏｄａｎｓｚｋｙ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒ
ｌａｇ，ＮＹ，１９８４）、アミド（式６）を生成させ
る。最後に、ｔ−ブチルエステルをトリフルオロ酢酸で
除去してアスパラギン酸誘導体（式７）を得る。
【００４６】式４及び式７の化合物は環状ヘミケタール
として存在することもでき（カルボキシレート酸素がケ
トンカルボニルに分子内付加する）、このような構造も
本発明の範囲内に含まれると考える。
【００４７】ブロモメチルケトンとの反応に用いられる
ピラゾロンは、市販品を購入してもよいし、また（１）
Ｈａｎｓｅｌ，Ｗ．Ｊｕｓｔｕｓ Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａ
ｎｎ．Ｃｈｅｍ．，１９７６，１３８０−１３９４；
（２）Ｋｎｏｒｒ，Ｌ．，Ｊｕｓｔｕｓ Ｌｉｅｂｉｇ
ｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．，１９８７，２３８，１３７；
（３）Ｗａｔａｎａｂｅ，Ｙ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅ
ｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．（Ｊａｐａｎ），１９９
０，３８，２７２６；（４）Ｇｒｉｌｌｏｔ，Ｇ．Ｆ．
ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９５８，２
３，１１９に記載されているものをはじめとする公知の
手順を採用して合成することもできる。これらの合成
は、有機合成分野の当業者であれば容易に推定される。
【００４８】
【実施例】以下の実施例で本発明の化合物をさらに説明
する。
【００４９】実施例１：Ｎ−〔４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル
アミノメチル）〕ベンゾイル−Ｌ−バリン−Ｌ−アスパ
ラギン酸５−（１−フェニル−３−トリフルオロメチ
ル）ピラゾイルオキシメチルケトン
【００５０】パートＡ：粉末無水ＫＦ（１．６ｍｍｏ
ｌ）及び１−フェニル−３−トリフルオロメチル−５−
ピラゾロン（１．４ｍｍｏｌ）を含有する２ｍＬのＤＭ
Ｆ中にＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリン−Ｌ
−アスパラギン酸ブロモメチルケトンβ−ｔ−ブチルエ
ステル（１．１６ｍｍｏｌ）を溶解させた。この反応混
合物をＮ2 下で１６時間攪拌した。その混合物を水（３
０ｍＬ）で希釈し、エーテル（３×２０ｍＬ）で抽出
し、そしてその有機層を０．１ＮのＮａＯＨ（３×１０
ｍＬ）に次いでブラインで洗浄した。そのエーテル溶液
を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧濃縮すると、
β−ｔ−ブチルエステル（式３）が褐色固体として得ら
れた。
【００５１】パートＢ：Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
−Ｌ−バリン−Ｌ−アスパラギン酸５−（１−フェニル
−３−トリフルオロメチル）ピラゾイルオキシメチルケ
トンβ−ｔ−ブチルエステル（２ｍｍｏｌ；上記パート
Ａ）を、２当量の６Ｎ ＨＣｌ水溶液（４ｍｍｏｌ）及
び１０％パラジウム／炭素を含有する無水エタノール
（１００ｍＬ）に溶解させた。この反応混合物をＨ2 ガ
スの周囲雰囲気下で約１時間攪拌した。その溶液を濾過
し、そして溶剤を減圧除去すると対応するＨＣｌ塩（式
６）が得られ、これを即座に次の反応で使用した。
【００５２】パートＣ：上記パートＢで得られたＨＣｌ
塩をＣＨ2 Ｃｌ2 （１０ｍＬ）に溶解させ、−２０℃に
冷却し、そしてＮ−〔４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメ
チル）〕ベンゾイルクロリド（４ｍｍｏｌ）を加えた
後、１０ｍｇのジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）及
びＮ−メチルモルフォリン（５ｍｍｏｌ）を添加した。
その反応混合物を２５℃で２時間攪拌した。溶剤を減圧
除去し、その残留物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解さ
せ、次いでそれを水、０．０１Ｎ水性ＨＣｌ、飽和Ｎａ
ＨＣＯ3 、ブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ4 で乾燥
した。ＥｔＯＡｃを減圧除去し、そしてその残留物をシ
リカゲルによるクロマトグラフィー（ＣＨ 2 Ｃｌ2 −Ｍ
ｅＯＨ系）にかけると、Ｎ−〔４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル
アミノメチル）〕ベンゾイル−Ｌ−バリン−Ｌ−アスパ
ラギン酸５−（１−フェニル−３−トリフルオロメチ
ル）ピラゾイルオキシメチルケトンβ−ｔ−ブチルエス
テル（式７）が収率５０％で得られた。
【００５３】パートＤ：上記パートＣで得られたβ−ｔ
−ブチルエステル（１ｍｍｏｌ）を２５％トリフルオロ
酢酸／７５％ＣＨ2 Ｃｌ2 に溶解させ、そしてその溶液
を２５℃で２時間攪拌した。溶剤を減圧除去し、その残
留物をエーテルですりつぶした。その白色固体を集めて
乾燥させると、表題の化合物が収率１００％で得られ
た。マススペクトル：ｍ／ｚ＝６１８（Ｍ＋Ｈ）
【００５４】４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベ
ンゾイルクロリドは、その酸と過剰量の塩化オキサリル
とを２５℃で１時間反応させて調製した。４−（Ｎ，Ｎ
−ジメチルアミノメチル）安息香酸は、４−アミノメチ
ル安息香酸メチルの還元的アルキル化（ＣＨ2 Ｏ、Ｎａ
（ＯＡｃ）3 ＢＨ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９７
２，３７，１６７３に記載）に続いて１０％ＮａＯＨ水
溶液による加水分解によって調製した。
【００５５】経路１及び経路２に記載した手順に従い、
且つ実施例１と同様にして、以下の化合物を合成した。
【００５６】実施例２：Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
−Ｌ−アスパラギン酸５−（１，３−ジメチル）ピラゾ
リルオキシメチルケトン マススペクトル：ｍ／ｚ＝３７６（Ｍ＋Ｈ）
【００５７】実施例３：Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
−Ｌ−アスパラギン酸５−（１−フェニル−３−トリフ
ルオロメチル）ピラゾリルオキシメチルケトン マススペクトル：ｍ／ｚ＝４９２（Ｍ＋Ｈ）
【００５８】実施例４：Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
−Ｌ−アスパラギン酸５−（１−（ｐ−フルオロフェニ
ル）−３−メチル）ピラゾリルオキシメチルケトン マススペクトル：ｍ／ｚ＝４５６（Ｍ＋Ｈ）
【００５９】実施例５：Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
−Ｌ−アスパラギン酸５−（１−（ｐ−ニトロフェニ
ル）−３−メチル）ピラゾリルオキシメチルケトン Ｃ23Ｈ22Ｎ4 Ｏ8 ・ＣＦ3 ＣＯ2 Ｈの元素分析値 理論値：Ｃ＝５０．３４；Ｈ＝３．８９；Ｎ＝９．３９ 測定値：Ｃ＝５０．４８；Ｈ＝４．０２；Ｎ＝９．３３
【００６０】実施例６：Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
−Ｌ−アスパラギン酸５−（１−（ｐ−メトキシフェニ
ル）−３−メチル）ピラゾリルオキシメチルケトン Ｃ24Ｈ25Ｎ3 Ｏ7 ・１．２５ＣＦ3 ＣＯ2 Ｈの元素分析
値 理論値：Ｃ＝５２．１８；Ｈ＝４．３４；Ｎ＝６．８９ 測定値：Ｃ＝５１．９４；Ｈ＝４．３０；Ｎ＝６．７１
【００６１】実施例７：Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
−Ｌ−アスパラギン酸５−（１−（ｐ−クロロフェニ
ル）−３−メチル）ピラゾリルオキシメチルケトン マススペクトル：ｍ／ｚ＝４７２（Ｍ＋Ｈ）
【００６２】実施例８：Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
−Ｌ−バリン−Ｌ−アラニン−Ｌ−アスパラギン酸５−
（１−フェニル−３−メチル）ピラゾリルオキシメチル
ケトン マススペクトル：ｍ／ｚ＝６０８（Ｍ＋Ｈ）
【００６３】実施例９：Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
−Ｌ−アスパラギン酸５−（１−フェニル−３−メチ
ル）ピラゾリルオキシメチルケトン マススペクトル：ｍ／ｚ＝４３８（Ｍ＋Ｈ）
【００６４】実施例１０：Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｌ−アスパラギン酸５−（１−（ｍ−クロロフェニ
ル）−３−メチル）ピラゾリルオキシメチルケトン Ｃ23Ｈ22ＣｌＮ3 Ｏ6 ・０．９ＣＦ3 ＣＯ2 Ｈの元素分
析値 理論値：Ｃ＝５１．８５；Ｈ＝４．０２；Ｎ＝７．３１ 測定値：Ｃ＝５２．０８；Ｈ＝４．２４；Ｎ＝６．９８
【００６５】実施例１１：Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｌ−アスパラギン酸５−（１−ベンジル−３−トリ
フルオロメチル）ピラゾリルオキシメチルケトン マススペクトル：ｍ／ｚ＝５０６（Ｍ＋Ｈ）
【００６６】実施例１２：Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｌ−バリン−Ｌ−アラニン−Ｌ−アスパラギン酸５
−（１−フェニル−３−トリフルオロメチル）ピラゾリ
ルオキシメチルケトン マススペクトル：ｍ／ｚ＝６６２（Ｍ＋Ｈ）
【００６７】実施例１３：Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｌ−アスパラギン酸５−（１−（ｍ，ｐ−ジクロロ
フェニル）−３−メチル）ピラゾリルオキシメチルケト
ン マススペクトル：ｍ／ｚ＝５６０（Ｍ＋Ｈ）
【００６８】実施例１４：Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｌ−バリン−Ｌ−アスパラギン酸５−（１−フェニ
ル−３−トリフルオロメチル）ピラゾリルオキシメチル
ケトン マススペクトル：ｍ／ｚ＝５９１（Ｍ＋Ｈ）
【００６９】実施例１５：Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｌ−バリン−Ｌ−アスパラギン酸５−（１−フェニ
ル−３−メチル）ピラゾリルオキシメチルケトン マススペクトル：ｍ／ｚ＝５３７（Ｍ＋Ｈ）
【００７０】実施例１６：Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｌ−バリン−Ｌ−アスパラギン酸５−（１−フェニ
ル−３−ｔ−ブチル）ピラゾリルオキシメチルケトン Ｃ31Ｈ38Ｎ4 Ｏ7 ・ＣＦ3 ＣＯ2 Ｈ・１．５Ｈ2 Ｏの元
素分析値 理論値：Ｃ＝５５．０７；Ｈ＝５．８８；Ｎ＝７．７８ 測定値：Ｃ＝５５．１３；Ｈ＝５．４８；Ｎ＝７．５４
【００７１】実施例１７：Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｌ−バリン−Ｌ−アスパラギン酸５−（１−（ｐ−
トリフルオロメチルフェニル）−３−メチル）ピラゾリ
ルオキシメチルケトン マススペクトル：ｍ／ｚ＝６０５（Ｍ＋Ｈ）
【００７２】実施例１８：Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｌ−アスパラギン酸５−（１−（ｐ−メタンスルホ
ニルフェニル）−３−トリフルオロメチル）ピラゾリル
オキシメチルケトン マススペクトル：ｍ／ｚ＝５７０（Ｍ＋Ｈ）
【００７３】実施例１９：Ｎ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル
アミノメチル）ベンゾイル−Ｌ−バリン−Ｌ−アラニン
−Ｌ−アスパラギン酸５−（１−フェニル−３−トリフ
ルオロメチル）ピラゾリルオキシメチルケトン 融点＝８２〜８４℃
【００７４】実施例２０：Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｌ−アスパラギン酸５−（１，３−ジメチル−４−
フェニル）ピラゾリルオキシメチルケトン Ｃ24Ｈ25Ｎ3 Ｏ6 ・１．２５ＣＦ2 ＣＯ2 Ｈの元素分析
値 理論値：Ｃ＝５３．５８；Ｈ＝４．４５；Ｎ＝７．０７ 測定値：Ｃ＝５３．５７；Ｈ＝４．５７；Ｎ＝６．８５
【００７５】実施例２１：Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｌ−バリン−Ｌ−アスパラギン酸５−（１−（ｐ−
メタンスルホニルフェニル）−３−メチル）ピラゾリル
オキシメチルケトン マススペクトル：ｍ／ｚ＝６１５（Ｍ＋Ｈ）
【００７６】実施例２２：Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｌ−バリン−Ｌ−アスパラギン酸５−（１，３−ジ
メチル）−４−フェニル）ピラゾリルオキシメチルケト
ン マススペクトル：ｍ／ｚ＝５５１（Ｍ＋Ｈ）
【００７７】実施例２３：Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｌ−バリン−Ｌ−アスパラギン酸５−（１−フェニ
ル−３−カルボエトキシ）ピラゾリルオキシメチルケト
ン マススペクトル：ｍ／ｚ＝５９５（Ｍ＋Ｈ）
【００７８】実施例２４：Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｌ−バリン−Ｌ−アスパラギン酸５−（１，３−ジ
フェニル）ピラゾリルオキシメチルケトン マススペクトル：ｍ／ｚ＝５９９（Ｍ＋Ｈ）
【００７９】実施例２５：Ｎ−メチル−Ｎ−〔４−（ピ
リジル）メチル〕カルバモイル−Ｌ−バリン−Ｌ−アラ
ニン−Ｌ−アスパラギン酸５−（１−フェニル−３−ト
リフルオロメチル）ピラゾリルオキシメチルケトン マススペクトル：ｍ／ｚ＝６７６（Ｍ＋Ｈ）
【００８０】実施例２６：Ｎ−〔４−（ピリジル）メチ
ル〕カルバモイル−Ｌ−バリン−Ｌ−アラニン−Ｌ−ア
スパラギン酸５−（１−フェニル−３−トリフルオロメ
チル）ピラゾリルオキシメチルケトン マススペクトル：ｍ／ｚ＝６６２（Ｍ＋Ｈ）
【００８１】実施例２７：Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｌ−バリン−Ｌ−アラニン−Ｄ−アスパラギン酸５
−（１−フェニル−３−トリフルオロメチル）ピラゾリ
ルオキシメチルケトン マススペクトル：ｍ／ｚ＝６０８（Ｍ＋Ｈ）
【００８２】実施例２８：Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｌ−バリン−Ｌ−アスパラギン酸５−（１−ｐ−ク
ロロフェニル−３−メチル−４−フェニル）ピラゾリル
オキシメチルケトン Ｃ34Ｈ35ＣｌＮ4 Ｏ7 ・０．７ＣＦ3 ＣＯ2 Ｈの元素分
析値 理論値：Ｃ＝５８．４９；Ｈ＝４．９５；Ｎ＝７．７１ 測定値：Ｃ＝５８．６８；Ｈ＝５．１５；Ｎ＝７．３４
【００８３】実施例２９：Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｌ−バリン−Ｌ−アスパラギン酸５−（１，４−ジ
フェニル−３−メチル）ピラゾリルオキシメチルケトン マススペクトル：ｍ／ｚ＝６１３（Ｍ＋Ｈ）
【００８４】実施例３０：Ｎ−３−（ピペリジノプロピ
オニル）−Ｌ−バリン−Ｌ−アスパラギン酸５−（１−
フェニル−３−メチル）ピラゾリルオキシメチルケトン マススペクトル：ｍ／ｚ＝６６７（Ｍ＋Ｈ）
【００８５】実施例３１：Ｎ−〔４−（モルフォリノエ
トキシ）ベンゾイル）−Ｌ−バリン−Ｌ−アラニン−Ｌ
−アスパラギン酸５−（１−フェニル−３−トリフルオ
ロメチル）ピラゾリルオキシメチルケトン マススペクトル：ｍ／ｚ＝７６１（Ｍ＋Ｈ）
【００８６】実施例３２：Ｎ−２−（キヌクリジニル）
カルボニル−Ｌ−バリン−Ｌ−アラニン−Ｌ−アスパラ
ギン酸５−（１−フェニル−３−トリフルオロメチル）
ピラゾリルオキシメチルケトン マススペクトル：ｍ／ｚ＝６６５（Ｍ＋Ｈ）
【００８７】実施例３３：Ｎ−（３−ピリジル）メトキ
シカルボニル−Ｌ−バリン−Ｌ−アラニン−Ｌ−アスパ
ラギン酸５−（１−フェニル−３−トリフルオロメチ
ル）ピラゾリルオキシメチルケトン マススペクトル：ｍ／ｚ＝６６３（Ｍ＋Ｈ）
【００８８】実施例３４：Ｎ−（２−ピリジル）メトキ
シカルボニル−Ｌ−バリン−Ｌ−アラニン−Ｌ−アスパ
ラギン酸５−（１−フェニル−３−トリフルオロメチ
ル）ピラゾリルオキシメチルケトン マススペクトル：ｍ／ｚ＝６６３（Ｍ＋Ｈ）
【００８９】実施例３５：Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルカ
ルバモイル−Ｌ−バリン−Ｌ−アラニン−Ｌ−アスパラ
ギン酸５−（１−フェニル−３−トリフルオロメチル）
ピラゾリルオキシメチルケトン マススペクトル：ｍ／ｚ＝６７４（Ｍ＋Ｈ）
【００９０】実施例３６：Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（４
−ピリジル）エチル〕カルバモイル−Ｌ−バリン−Ｌ−
アラニン−Ｌ−アスパラギン酸５−（１−フェニル−３
−トリフルオロメチル）ピラゾリルオキシメチルケトン マススペクトル：ｍ／ｚ＝６９０（Ｍ＋Ｈ）
【００９１】実施例３７：Ｎ−（Ｎ−フェニルピペラジ
ノ）カルボニル−Ｌ−バリン−Ｌ−アラニン−Ｌ−アス
パラギン酸５−（１−フェニル−３−トリフルオロメチ
ル）ピラゾリルオキシメチルケトン マススペクトル：ｍ／ｚ＝７１６（Ｍ＋Ｈ）
【００９２】実施例３８：Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｌ−バリル−Ｌ−２−アゼチジニル−Ｌ−アスパラ
ギン酸５−（１−フェニル−３−トリフルオロメチル）
ピラゾルオキシメチルケトン マススペクトル：ｍ／ｚ＝６７４（Ｍ＋Ｈ）
【００９３】実施例３９：Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｌ−プロリル−Ｌ−バリル−Ｌ−アスパラギン酸５
−（１−フェニル−３−トリフルオロメチル）ピラゾル
オキシメチルケトン マススペクトル：ｍ／ｚ＝６８８（Ｍ＋Ｈ）
【００９４】実施例４０：Ｎ−４−ピリジニルメトキシ
カルボニル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラ
ギン酸５−（１−フェニル−３−トリフルオロメチル）
ピラゾルオキシメチルケトン マススペクトル：ｍ／ｚ＝６８９（Ｍ＋Ｈ）
【００９５】実施例４１：Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｌ−バリル−Ｌ−３，４−デヒドロプロリル−Ｌ−
アスパラギン酸５−（１−フェニル−３−トリフルオロ
メチル）ピラゾルオキシメチルケトン マススペクトル：ｍ／ｚ＝６８６（Ｍ＋Ｈ）
【００９６】実施例４２：１−（ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ）シクロプロポイル−Ｌ−プロリル−Ｌ−ア
スパラギン酸５−（１−フェニル−３−トリフルオロメ
チル）ピラゾルオキシメチルケトン マススペクトル：ｍ／ｚ＝６８６（Ｍ＋Ｈ）
【００９７】実施例４３：Ｎ−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチル
アミノメチル）ベンゾイル−バリル−プロリル−Ｌ−ア
スパラギン酸５−（１−フェニル−３−トリフルオロメ
チル）ピラゾルオキシメチルケトン マススペクトル：ｍ／ｚ＝７１５（Ｍ＋Ｈ）
【００９８】実施例４４：Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｌ−バリル−Ｌ−ピペコリル−Ｌ−アスパラギン酸
５−（１−フェニル−３−トリフルオロメチル）ピラゾ
ルオキシメチルケトン マススペクトル：ｍ／ｚ＝７０２（Ｍ＋Ｈ）
【００９９】実施例４５：Ｎ−（４−Ｎ−チアゾリニル
メチル）ベンゾイル−Ｌ−バリル−Ｌ−ピペコリル−Ｌ
−アスパラギン酸５−（１−フェニル−３−トリフルオ
ロメチル）ピラゾルオキシメチルケトン マススペクトル：ｍ／ｚ＝７７３（Ｍ＋Ｈ）
【０１００】実施例４６：Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｌ−ｔ−ブチルグリシニル−Ｌ−ピペコリル−Ｌ−
アスパラギン酸５−（１−（２−ピリジニル）−３−ト
リフルオロメチル）ピラゾルオキシメチルケトン Ｃ34Ｈ39Ｎ6 Ｏ8 Ｆ3 ・１．８Ｈ2 Ｏの元素分析値 理論値：Ｃ＝５４．５１；Ｈ＝５．７３；Ｎ＝１１．２
２ 測定値：Ｃ＝５４．８３；Ｈ＝５．５２；Ｎ＝１０．８
２
【０１０１】実施例４７：Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｌ−バリル−Ｄ，Ｌ−テトラヒドロイソキノリル−
Ｌ−アスパラギン酸５−（１−フェニル−３−トリフル
オロメチル）ピラゾルオキシメチルケトン マススペクトル：ｍ／ｚ＝７５０（Ｍ＋Ｈ）
【０１０２】実施例４８：Ｎ−（４−ピリジニルメチ
ル）−Ｌ−バリル−Ｌ−メチルアラニル−Ｌ−アスパラ
ギン酸５−（１−フェニル−３−トリフルオロメチル）
ピラゾルオキシメチルケトン マススペクトル：ｍ／ｚ＝５８４（Ｍ−Ｃ6 Ｈ6 Ｎ+ ）
【０１０３】実施例４９：Ｎ−メトキシカルボニル−Ｌ
−（ε−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）リジニル−Ｌ
−アラニル−Ｌ−アスパラギン酸５−（１−フェニル−
３−トリフルオロメチル）ピラゾルオキシメチルケトン マススペクトル：ｍ／ｚ＝７４９（Ｍ＋Ｈ）
【０１０４】実施例５０：Ｎ−メトキシカルボニル−Ｌ
−リジニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−アスパラギン酸５−
（１−フェニル−３−トリフルオロメチル）ピラゾルオ
キシメチルケトン マススペクトル：ｍ／ｚ＝６１５（Ｍ＋Ｈ）
【０１０５】実施例５１：Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｌ−バリル−Ｌ−ｔ−ブチルグリシニル−Ｌ−アス
パラギン酸５−（１−フェニル−３−トリフルオロメチ
ル）ピラゾルオキシメチルケトン マススペクトル：ｍ／ｚ＝７０５（Ｍ＋Ｈ）
【０１０６】実施例５２：Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｌ−ｔ−ブチルグリシニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−ア
スパラギン酸５−（１−フェニル−３−トリフルオロメ
チル）ピラゾルオキシメチルケトン マススペクトル：ｍ／ｚ＝６７６（Ｍ＋Ｈ）
【０１０７】実施例５３：Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｄ−アラニル−Ｌ−バリル−Ｌ−アスパラギン酸５
−（１−フェニル−３−トリフルオロメチル）ピラゾル
オキシメチルケトン マススペクトル：ｍ／ｚ＝６６２（Ｍ＋Ｈ）
【０１０８】実施例５４：Ｎ−（４−Ｎ−ピロロジニル
メチル）ベンゾイル−Ｌ−バリル−Ｌ−アラニル−Ｌ−
アスパラギン酸５−（１−フェニル−３−トリフルオロ
メチル）ピラゾルオキシメチルケトン マススペクトル：ｍ／ｚ＝７１５（Ｍ＋Ｈ）
【０１０９】実施例５５：Ｎ−（４−（Ｎ−メチルピペ
リジル）メチル）ベンゾイル−Ｌ−バリル−Ｌ−アラニ
ル−Ｄ，Ｌ−アスパラギン酸５−（１−フェニル−３−
トリフルオロメチル）ピラゾルオキシメチルケトン マススペクトル：ｍ／ｚ＝７４４（Ｍ＋Ｈ）
【０１１０】実施例５６：Ｎ−（４−（Ｎ−チアゾリジ
ニルメチル）ベンゾイル−Ｌ−バリル−Ｌ−アラニル−
アスパラギン酸５−（１−フェニル−３−トリフルオロ
メチル）ピラゾルオキシメチルケトン マススペクトル：ｍ／ｚ＝７３３（Ｍ＋Ｈ）
【０１１１】実施例５７：Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−バリル
−Ｌ−アラニル−Ｌ−アスパラギン酸５−（１−フェニ
ル−３−トリフルオロメチル）ピラゾルオキシメチルケ
トン マススペクトル：ｍ／ｚ＝６３２（Ｍ＋Ｈ）
【０１１２】実施例５８：Ｎ−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチル
アミノエトキシ）ベンゾイル−Ｌ−バリル−Ｌ−アラニ
ル−Ｌ−アスパラギン酸５−（１−フェニル−３−トリ
フルオロメチル）ピラゾルオキシメチルケトン マススペクトル：ｍ／ｚ＝７１９（Ｍ＋Ｈ）
【０１１３】実施例５９：Ｎ−４−チオメチルベンゾイ
ル−Ｌ−バリル−Ｌ−アラニル−Ｌ−アスパラギン酸５
−（１−フェニル−３−トリフルオロメチル）ピラゾル
オキシメチルケトン マススペクトル：ｍ／ｚ＝６７８（Ｍ＋Ｈ）
【０１１４】実施例６０：Ｎ−４−（Ｎ，Ｎ−ジエチル
アミノメチル）ベンゾイル−Ｌ−バリル−Ｌ−アラニル
−Ｌ−アスパラギン酸５−（１−フェニル−３−トリフ
ルオロメチル）ピラゾルオキシメチルケトン マススペクトル：ｍ／ｚ＝６１６（Ｍ+ ）
【０１１５】実施例６１：Ｎ−４−（２，６−ジメチル
ピリジニル）メトキシカルボニル−Ｌ−バリル−Ｌ−ア
ラニル−Ｌ−アスパラギン酸５−（１−フェニル−３−
トリフルオロメチル）ピラゾルオキシメチルケトン マススペクトル：ｍ／ｚ＝６９１（Ｍ＋Ｈ）
【０１１６】実施例６２：Ｎ−４−（Ｎ−モルフォリニ
ルメチル）ベンゾイル−Ｌ−バリル−Ｌ−アラニル−Ｌ
−アスパラギン酸５−（１−フェニル−３−トリフルオ
ロメチル）ピラゾルオキシメチルケトン マススペクトル：ｍ／ｚ＝７３１（Ｍ＋Ｈ）
【０１１７】実施例６３：Ｎ−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチル
アミノメチル）ベンゾイル−Ｌ−バリル−Ｌ−アラニル
−Ｌ−アスパラギン酸５−（１−フェニル−３−トリフ
ルオロメチル）ピラゾルオキシメチルケトン マススペクトル：ｍ／ｚ＝６１８（Ｍ＋Ｈ）
【０１１８】実施例６４：Ｎ−３−（１−ナフチル）プ
ロピオニル−Ｌ−バリル−Ｌ−アスパラギン酸５−（１
−（４−クロロフェニル）−３−トリフルオロメチル）
ピラゾルオキシメチルケトン マススペクトル：ｍ／ｚ＝６７４（Ｍ＋Ｈ）
【０１１９】実施例６５：Ｎ−３−（４−キノリル）プ
ロピオニル−Ｌ−バリル−Ｌ−アスパラギン酸５−（１
−（４−クロロフェニル）−３−トリフルオロメチル）
ピラゾルオキシメチルケトン マススペクトル：ｍ／ｚ＝７１１（Ｍ＋Ｈ）
【０１２０】実施例６６：Ｎ−３−（３−ベンゾチエニ
ル）プロピオニル−Ｌ−バリル−Ｌ−アスパラギン酸５
−（１−（４−クロロフェニル）−３−トリフルオロメ
チル）ピラゾルオキシメチルケトン マススペクトル：ｍ／ｚ＝６７０（Ｍ＋Ｈ）
【０１２１】実施例６７：Ｎ−（４−メチルスルフェニ
ル）ベンゾイル−Ｌ−バリル−Ｌ−アラニル−Ｌ−アス
パラギン酸５−（１−フェニル−３−トリフルオロメチ
ル）ピラゾルオキシメチルケトン マススペクトル：ｍ／ｚ＝６９４（Ｍ＋Ｈ）
【０１２２】実施例６８：Ｎ−（４−Ｎ−モルフォリニ
ルエトキシ）ベンゾイル−Ｌ−バリル−Ｌ−アラニル−
Ｌ−アスパラギン酸５−（１−フェニル−３−トリフル
オロメチル）ピラゾルオキシメチルケトン マススペクトル：ｍ／ｚ＝７６１（Ｍ＋Ｈ）
【０１２３】実施例６９：Ｎ−（Ｓ−２−ヒドロキシ−
３−メチル）プロピオニル−Ｌ−バリル−Ｌ−アスパラ
ギン酸５−（１−フェニル−３−トリフルオロメチル）
ピラゾルオキシメチルケトン マススペクトル：ｍ／ｚ＝５５７（Ｍ＋Ｈ）
【０１２４】実施例７０：Ｎ−（３−Ｎ−ピペリジニ
ル）プロピオニル−Ｌ−バリル−Ｌ−アラニル−Ｌ−ア
スパラギン酸５−（１−フェニル−３−トリフルオロメ
チル）ピラゾルオキシメチルケトン マススペクトル：ｍ／ｚ＝６６７（Ｍ＋Ｈ）
【０１２５】実施例７１：Ｎ−（Ｎ−フェニル−ピペラ
ジニル）ホルミル−Ｌ−バリル−Ｌ−アラニル−Ｌ−ア
スパラギン酸５−（１−フェニル−３−トリフルオロメ
チル）ピラゾルオキシメチルケトン マススペクトル：ｍ／ｚ＝７１６（Ｍ＋Ｈ）
【０１２６】実施例７２：Ｎ−（Ｓ−１−ヒドロキシ−
２−フェニル）プロピオニル−Ｌ−バリル−Ｌ−アスパ
ラギン酸５−（１−フェニル−３−トリフルオロメチ
ル）ピラゾルオキシメチルケトン マススペクトル：ｍ／ｚ＝６０５（Ｍ＋Ｈ）
【０１２７】実施例７３：Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｌ−バリル−Ｌ−アスパラギン酸５−（１−（４−
（７−クロロ）キノリニル−３−トリフルオロメチル）
ピラゾルオキシメチルケトン マススペクトル：ｍ／ｚ＝７９１（Ｍ＋Ｈ）
【０１２８】実施例７４：Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｌ−バリル−Ｌ−アラニル−Ｌ−アスパラギン酸５
−（１−（４−（７−クロロ）キノリニル−３−トリフ
ルオロメチル）ピラゾルオキシメチルケトン マススペクトル：ｍ／ｚ＝７７５（Ｍ＋Ｈ）
【０１２９】実施例７５：Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｌ−バリル−Ｌ−アラニル−Ｌ−アスパラギン酸５
−（１−（４−（７−クロロ）フェニル−３−トリフル
オロメチル）ピラゾルオキシメチルケトンエチルエステ
ル マススペクトル：ｍ／ｚ＝７２４（Ｍ＋Ｈ）
【０１３０】実施例７６：Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｌ−バリル−Ｌ−アラニル−Ｌ−アスパラギン酸５
−（１−フェニル−３−トリフルオロメチル）ピラゾル
オキシメチルケトンエチルエステル マススペクトル：ｍ／ｚ＝６９０（Ｍ＋Ｈ）
【０１３１】実施例７７：Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｌ−アスパラギン酸５−（１−（４−フルオロフェ
ニル）−３−メチル）ピラゾルオキシメチルケトンメチ
ルエステル マススペクトル：ｍ／ｚ＝４７０（Ｍ＋Ｈ）
【０１３２】実施例７８：Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｌ−アスパラギン酸５−（１−フェニル−３−メチ
ル）ピラゾルオキシメチルケトンベンジルエステル マススペクトル：ｍ／ｚ＝５２８（Ｍ＋Ｈ）
【０１３３】実施例７９：Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｌ−バリル−Ｌ−アスパラギン酸５−（１−フェニ
ル−３−トリフルオロメチル）ピラゾルオキシメチルケ
トンイソプロピルエステル マススペクトル：ｍ／ｚ＝６３３（Ｍ＋Ｈ）
【０１３４】実施例８０：Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｌ−アスパラギン酸５−（１−フェニル−３−メチ
ル）ピラゾルオキシメチルケトン２−アミノエチルエス
テル マススペクトル：ｍ／ｚ＝４８１（Ｍ＋Ｈ）
【０１３５】実施例８１：Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｌ−アスパラギンヒドロキサム酸２，６−ジクロロ
ベンゾイルオキシメチルケトン マススペクトル：ｍ／ｚ＝４６９（Ｍ＋Ｈ）
【０１３６】実施例８２：Ｎ−（４−（１−カルボキシ
エチル）ベンゾイル−Ｌ−バリル−Ｌ−アラニル−Ｌ−
アスパラギン酸５−（１−フェニル−３−トリフルオロ
メチル）ピラゾルオキシメチルケトン マススペクトル：ｍ／ｚ＝７０４（Ｍ＋Ｈ）
【０１３７】実施例８３：Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｌ−バリル−Ｌ−アラニル−Ｌ−アスパラギン酸５
−（１−（５−クロロ−２−ピリジニル−３−トリフル
オロメチル）ピラゾルオキシメチルケトン マススペクトル：ｍ／ｚ＝６９８（Ｍ＋Ｈ）
【０１３８】実施例８４：Ｎ−（１−ナフチル）エトキ
シカルボニル−Ｌ−バリル−Ｌ−アスパラギン酸５−
（１−（４−クロロフェニル）−３−トリフルオロメチ
ル）ピラゾルオキシメチルケトン マススペクトル：ｍ／ｚ＝６９０（Ｍ＋Ｈ）
【０１３９】実施例８５〜８９は式（Ｉ）の化合物（ク
マリノルオキシメチルケトン）を表し、式中：
【化２４】 であり、また、Ａは、酸素もしくは硫黄またはＮ−Ｚで
あり、Ｚは、Ｈ、アルキルまたはフェニルとして定義さ
れ、ここで、フェニルは、３個以下の水素原子がアルキ
ル、アルコキシ、ハロで独立に置換されているフェニル
環または未置換フェニル環として定義され、そしてその
他の置換基は先に記載したとおりである。
【０１４０】本発明のクマリノルオキシメチルケトン
は、フッ化カリウムの存在下、クマリンとアスパラギン
酸誘導ブロモメチルケトンとをＤＭＦ中で反応させて調
製する。次いで、塩化メチレンのような塩素化溶剤中で
トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）で処理する。
【０１４１】クマリンは、市販品を購入するか、または
当該技術分野で知られている手順で合成する。例えば、
４−ヒドロキシクマリンの合成に関する以下の文献を参
照のこと。
【０１４２】１）Ｖａｎ Ｚａｎｔｅｎ，Ｂ．；Ｎａｕ
ｔａ，Ｗ．Ｔ．，”Ｔｈｅ Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ Ａｌ
ｋｙｌ Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ ｉｎ Ｄｒｕｇ
ｓ．Ｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏ
ｇｉｃａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ Ｓｕｂｓ
ｔ．３−Ａｒｙｌ−４−Ｈｙｄｒｏｘｙｃｏｕｍａｒｉ
ｎｓ”，（１９７３），Ａｒｚｎ．Ｆｏｒｓｃｈｕｎ
ｇ，２９−３４。
【０１４３】２）Ｓｒｉｐａｔｈｉ，Ｓ．Ｋ．；Ｇａｎ
ｄｈｉｄａｓａｎ，Ｒ．；Ｒａｍａｎ，Ｐ．Ｖ．，”Ｓ
ｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ３−Ａｒｙｌ−４−Ｈｙｄｒ
ｏｘｙｃｏｕｍａｒｉｎｓ”，Ｉｎｄｉａｎ Ｊ．Ｈｅ
ｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．（１９９２），１
（４），１５５−６。
【０１４４】３）Ｌｏｋｈａｎｄｅ，Ｐ．Ｄ．；Ｇｈｉ
ｙａ，Ｂ．Ｊ．，”Ｎｏｖｅｌ Ｍｅｔｈｏｄ ｉｎ
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ３−Ｐｈｅｎｙｌ−４−Ｓ
ｔｙｒｙｌ ａｎｄ ３−Ｐｈｅｎｙｌ−４−Ｈｙｄｒ
ｏｘｙｃｏｕｍａｒｉｎｓ”，Ｊ．Ｉｎｄｉａｎ Ｃｈ
ｅｍ．Ｓｏｃ．（１９８９），６６（５），３１４−１
５。
【０１４５】４）Ｇａｎｄｈｉｄａｓａｎ，Ｒ．；Ｎｅ
ｅｌａｋａｎｔａｎ，Ｓ．；Ｒａｍａｎ，Ｐ．Ｖ．；Ｓ
ｒｉｐａｔｈｉ，Ｓ．Ｋ．，”Ａ Ｎｅｗ Ｏｎｅ−Ｓ
ｔｅｐ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ３−Ａｒｙｌ−４
−Ｈｙｄｒｏｘｙｃｏｕｍａｒｉｎｓ”，Ｊ．Ｉｎｄｉ
ａｎ Ｃｈｅｍ．，Ｓｅｃｔｉｏｎ Ｂ，（１９８
８），２７Ｂ（９）８４９。
【０１４６】５）Ｊａｉｎ，Ａ．Ｃ．；Ｋｕｍａｒ，
Ａ．；Ｒａｙ，Ｐ．Ｃ．，”Ａｒｏｍａｔｉｃ Ｂｅｎ
ｚｙｈｙｄｒｙｌａｔｉｏｎ．Ｐａｒｔ ＩＸ．Ｓｙｎ
ｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｎｕｃｌｅａｒ Ｂｅｎｚｈｙｄ
ｒｙｌａｔｅｄ ４−Ｍｅｔｈｙｌｃｏｕｍａｒｉｎｓ
ａｎｄ ４−Ｈｙｄｒｏｘｙ−３−Ｐｈｅｎｙｌｃｏ
ｕｍａｒｉｎｓ”，Ｉｎｄｉａｎ Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｅ
ｃｔ．Ｂ．（１９８６），２５Ｂ（６），６２３−５。
【０１４７】６）Ｓｒｅｅｎｉｖａｓｕｌｕ，Ｂ．；Ｓ
ｕｎｄａｒａｍｕｒｔｈｙ，Ｖ．；Ｓｕｂｂａ Ｒａ
ｏ，Ｎ．Ｖ．，”Ｓｅａｒｃｈ ｆｏｒ Ｐｈｙｓｉｏ
ｌｏｇｉｃａｌｌｙ Ａｃｔｉｖｅ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ
ｓ．ＸＸＶＩ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ａｍｉｎｏ
−ａｎｄ Ｈａｌｏ−Ｓｕｂｓｔ．４−Ｈｙｄｒｏｘｙ
−３−Ｐｈｅｎｙｌｃｏｕｍａｒｉｎｓ ａｎｄ Ｉｓ
ｏｆｌａｖｏｎｅｓ”，Ｐｒｏｃ．Ｉｎｄｉａｎ Ａｃ
ａｄ．Ｓｃｉ．，Ｓｅｃｔ．Ａ；（１９７４），８０
（６），２７３−７。
【０１４８】７）Ｊａｉｎ，Ａ．Ｃ．；Ｊａｉｎ，Ｓ．
Ｍ．；Ｓｉｎｇｈ，Ｊ．”Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ
Ｒｏｂｕｓｔｉｓ ａｎｄ Ｒｅｌａｔｅｄ ４−Ｈｙ
ｄｒｏｘｙ−３−Ｐｈｅｎｙｌｃｏｕｍａｒｉｎｓ ａ
ｎｄ −Ｉｓｏｆｌａｖｏｎｅｓ”，Ｔｅｔｒａｈｅｄ
ｒｏｎ １９７４，３０（１５），２４８５−９２。
【０１４９】８）Ｊａｉｎ，Ａ．Ｃ．；Ｊａｉｎ，Ｓ．
Ｍ．，”Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｓｔｕｄｉｅｓ ｉｎ
ｉｓｏｐｅｎｔｅｎｙｌａｔｅｄ ４−ｈｙｄｒｏｘｙ
−３−ｐｈｅｎｙｌｃｏｕｍａｒｉｎｓ”，Ｉｎｄｉａ
ｎ Ｊ．Ｃｈｅｍ．（１９７３），１１（２）１０６−
８。
【０１５０】９）Ｓｒｉｐａｔｈｉ，Ｓ．Ｋ．；Ｇａｎ
ｄｈｉｄａｓａｎ，Ｒ．；Ｒａｍａｎ，Ｐ．Ｖ．，”Ｓ
ｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ３−Ａｒｙｌ−４−Ｈｙｄｒ
ｏｘｙｃｏｕｍａｒｉｎｓ”，Ｉｎｄｉａｎ Ｊ．Ｈｅ
ｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．（１９９２），１
（１４），１５５−１５６。
【０１５１】１０）Ｎａｋａｚｕｍｉ，Ｈ．；Ｋｉｔａ
ｏ，Ｔ．，”Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓａｎｄ Ｓｐｅｃｔｒ
ａｌ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ ｏｆ ４−Ｈ
−１−Ｂｅｎｚｏｔｈｉｏｐｙｒａｎ−４−ｏｎｅ
ｓ”，Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．（１９７
７），５０（４），９３９−４４。
【０１５２】１１）Ｊａｍｋｈａｎｄ，Ｐ．Ｓ．；Ｒａ
ｊａｇｏｐａｌ，Ｓ．，”Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ
４−Ｈｙｄｒｏｘｙ−１−Ｔｈｉｏｃｏｕｍａｒｉｎ
ｓ”，Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｒ．Ｄｔｓｃｈ．Ｐ
ｈａｒｍ．Ｇｅｓ．，（１９６７），３００（６），５
６１−６。
【０１５３】以下の実施例は、本発明の化合物をさらに
説明するものである。実施例８５ ：Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリ
ン−Ｌ−アスパラギン酸−３−フェニルクマリノルオキ
シメチルケトンパートＡ ：４−ヒドロキシ−３−フェニルクマリン（Ａ
ＰＩＮ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ社より購入、Ｕｎｉｔ
１，Ｍｉｌｔｏｎ Ｐａｒｋ，Ｎｅａｒ Ａｂｉｎｇｄ
ｏｎ，Ｏｘｏｎ Ｏｘ１４，４ＲＳ，ＵＫ）（１．４ｍ
ｍｏｌ）と粉末無水ＫＦ（１．６ｍｍｏｌ）を含有する
２ｍＬのＤＭＦ中にＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−バリン−Ｌ−アスパラギン酸ブロモメチルケトンβ−
ｔ−ブチルエステル（１．１６ｍｍｏｌ）を溶解させ
た。この反応混合物をＮ2 下で１６時間攪拌した。混合
物を水（３０ｍＬ）で希釈し、エーテル（３×２０ｍ
Ｌ）で抽出し、そしてその有機層を０．１Ｎ ＮａＯＨ
（３×１０ｍＬ）で次いでブラインで洗浄した。エーテ
ル溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧濃縮す
ると、褐色固体のβ−ｔ−ブチルエステルが得られた
（８５％）。
【０１５４】パートＢ：上記パートＡで得られたβ−ｔ
−ブチルエステル（１ｍｍｏｌ）を２５％トリフルオロ
酢酸／７５％ＣＨ2 Ｃｌ2 に溶解させ、その溶液を２５
℃で２時間攪拌した。溶剤を減圧除去し、その残留物を
エーテルですりつぶした。その白色固形分を集めて乾燥
すると、表題の化合物が収率１００％で得られた。 マススペクトル：ｍ／ｚ＝６０１（Ｍ+ ），３６３，２
７３，２３９
【０１５５】実施例８６：４−ヒドロキシ−クマリンと
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸ブ
ロモメチルケトンから上記方法に従いＮ−ベンジルオキ
シカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸クマリノルオキシメ
チルケトンを合成した。 Ｃ22Ｈ19ＮＯ8 ０．２５Ｈ2 Ｏの元素分析値： 理論値；Ｃ＝６７．４７、Ｈ＝４．５０、Ｎ＝３．２６ 測定値；Ｃ＝６１．５３、Ｈ＝４．３５、Ｎ＝３．２７
【０１５６】実施例８７：４−ヒドロキシ−チオクマリ
ンとＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン
酸ブロモメチルケトンから上記方法に従いＮ−ベンジル
オキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸チオクマリノル
オキシメチルケトンを合成した。 Ｃ22Ｈ19ＮＯ7 Ｓ０．５Ｈ2 Ｏの元素分析値： 理論値；Ｃ＝５８．６６、Ｈ＝４．４８、Ｎ＝３．１１ 測定値；Ｃ＝５８．７５、Ｈ＝４．４１、Ｎ＝３．００
【０１５７】実施例８８：４−ヒドロキシ−３−フェニ
ルクマリンとＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アス
パラギン酸ブロモメチルケトンから上記方法に従いＮ−
ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸フェニ
ルクマリノルオキシメチルケトンを合成した。 Ｃ28Ｈ23ＮＯ8 Ｈ2 Ｏの元素分析値： 理論値；Ｃ＝６４．７４、Ｈ＝４．８５、Ｎ＝２．７０ 測定値；Ｃ＝６４．７７、Ｈ＝４．８２、Ｎ＝２．７９
【０１５８】実施例８９：４−ヒドロキシ−３−フェニ
ルクマリンとＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリ
ン−Ｌ−アラニン−Ｌ−アスパラギン酸ブロモメチルケ
トンから上記方法に従いＮ−ベンジルオキシカルボニル
−Ｌ−バリン−Ｌ−アラニン−アスパラギン酸３−フェ
ニルクマリノルオキシメチルケトンを合成した。 マススペクトル：ｍ／ｚ＝６７２（Ｍ+ ），６２８，５
８７，５３１
【０１５９】実施例９０〜９３は式（Ｉ）の化合物（イ
ソキサゾルオキシメチルケトン）を表し、式中：
【化２５】 であり、また、Ｚ1 及びＺ2 は、独立に、Ｈ、アルキ
ル、フェニルまたはナフチルとして定義され、ここで、
フェニル及びナフチルは、３個以下の水素原子がアルキ
ル、アルコキシ、ハロで独立に置換されているフェニル
またはナフチル環または未置換フェニル環として定義さ
れ、そしてその他の置換基は先に記載したとおりであ
る。
【０１６０】本発明のイソキサゾルオキシメチルケトン
は、フッ化カリウムの存在下、ヒドロキシイソキサゾー
ルとアスパラギン酸誘導ブロモメチルケトンとをＤＭＦ
中で反応させて調製する。次いで、塩化メチレンのよう
な塩素化溶剤中でトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）で処理す
る。
【０１６１】ヒドロキシイソキサゾールは、市販品を購
入するか、または文献記載の公知手順を採用するかもし
くは周知の手順を用いて当業者によって合成することが
できる。例えば、以下の文献を参照のこと。
【０１６２】Ｄｅｓｉｍｏｎｉ，Ｇ．ｅｔ ａｌ．，Ａ
ｎｎ Ｃｈｉｍ．（１９６８），５８，１３６３−１３
６９。Ｎａｋａｍｕｒａ，Ｎ．ｅｔ ａｌ．，Ｈｅｔｒ
ｏｃｙｃｌｅｓ （１９８２），１７，２３５−２４
５。Ｉｗａｉ，Ｉ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ Ｐｈａｒ
ｍ．Ｂｕｌｌ．Ｊｐｎ，（１９６６），１４，１２７７
−１２８６。Ｊａｃｑｕｉｅｒ，Ｒ．；Ｐｅｔｒｕｓ，
Ｃ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆ
ｒ．，（１９７０），２６８５−２６９０。Ｊａｃｑｕ
ｉｅｒ，Ｒ．；Ｐｅｔｒｕｓ，Ｃ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｕ
ｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒ．，（１９７０），１９
７８−１９８５。Ｎｅｓｉ，Ｒ．；Ｇｉｏｍｉ，Ｄ．ｅ
ｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９８９），５
４，７０６−７０８。Ｂｏｙｄ，Ｇ．Ｖ．；Ｎｏｒｒｉ
ｓ，Ｔ．Ｊ．，Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ，Ｔｒ
ａｎｓ，（１９７４），１，１０２８−１０３０。Ｂｉ
ａｎｃｈｉ，Ｇ．；Ｃｏｏｋ，Ｍ．Ｊ．；Ｋａｔｒｉｔ
ｚｙ，Ａ．１，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，（１９７
１），２７，６１３３−４１。Ｋｉｅｌ，Ｇ．Ｊｕｓｔ
ｕｓ Ｌｉｅｂｉｇｓ，Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．（１９７
８），１５４０−１５４２。Ｓｒｉｖａｒｔａｖｉａ，
Ｕ．Ｋ．；Ｐａｎｄｅｙ，Ｂ．Ｒ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｈ
ａｒｍａｚｉｅ，（１９７９），３４，１４−１６。
【０１６３】以下の実施例は、本発明の化合物をさらに
説明するものである。実施例９０ ：Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリ
ン−Ｄ，Ｌ−アスパラギン酸４−（３−フェニル）イソ
キサゾルオキシメチルケトンパートＡ ：４−ヒドロキシイソキサゾール（Ｄｅｓｉｍ
ｏｎｉ，Ｇ．ｅｔ ａｌ．）（１．４ｍｍｏｌ）と粉末
無水ＫＦ（１．６ｍｍｏｌ）を含有する２ｍＬのＤＭＦ
中にＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリン−Ｌ−
アスパラギン酸ブロモメチルケトンβ−ｔ−ブチルエス
テル（１．１６ｍｍｏｌ）を溶解させた。この反応混合
物をＮ2 下で１６時間攪拌した。混合物を水（３０ｍ
Ｌ）で希釈し、エーテル（３×２０ｍＬ）で抽出し、そ
してその有機層を０．１Ｎ ＮａＯＨ（３×１０ｍＬ）
で次いでブラインで洗浄した。エーテル溶液を硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、そして減圧濃縮すると、褐色固体の
β−ｔ−ブチルエステル（式３）が得られた（８５
％）。
【０１６４】パートＢ：上記パートＡで得られたβ−ｔ
−ブチルエステル（１ｍｍｏｌ）を２５％トリフルオロ
酢酸／７５％ＣＨ2 Ｃｌ2 に溶解させ、その溶液を２５
℃で２時間攪拌した。溶剤を減圧除去し、その残留物を
エーテルですりつぶした。その白色固形分を集めて乾燥
すると、表題の化合物が収率１００％で得られた。 マススペクトル：ｍ／ｚ＝５３３（Ｍ＋Ｈ）
【０１６５】実施例９１：３−ヒドロキシ−５−メチル
−４−フェニルイソキサゾール（上記のＮａｋａｍｕｒ
ａ ｅｔ ａｌ．）から上記方法に従いＮ−ベンジルオ
キシカルボニル−Ｌ−バリン−Ｄ，Ｌ−アスパラギン酸
３−（４−フェニル）イソキサゾルオキシメチルケトン
を合成した。 マススペクトル：ｍ／ｚ＝５２４（Ｍ＋Ｈ）
【０１６６】実施例９２：５−ヒドロキシ−３−フェニ
ルイソキサゾールとＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−バリン−Ｌ−アラニン−Ｌ−アスパラギン酸ブロモメ
チルケトンから上記方法に従いＮ−ベンジルオキシカル
ボニル−Ｌ−バリン−Ｌ−アラニン−Ｌ−アスパラギン
酸５−（３−フェニル）イソキサゾルオキシメチルケト
ンを合成した。 マススペクトル：ｍ／ｚ＝５９５（Ｍ＋Ｈ）
【０１６７】実施例９３：５−ヒドロキシ−３−（４−
ピリジニル）−イソキサゾールとＺ−Ｖａｌ−Ａｌａ−
Ａｓｐ−ＣＨ2 Ｂｒから上記方法に従いＮ−ベンジルオ
キシカルボニル−Ｌ−バリン−Ｌ−アラニン−Ｌ−アス
パラギン酸５−〔３−（４−ピリジニル）〕イソキサゾ
ルオキシメチルケトンを合成した。 マススペクトル：ｍ／ｚ＝５９６（Ｍ＋Ｈ）
【０１６８】実施例９４〜９６はさらに式（Ｉ）の化合
物（テトラモイルオキシメチルケトン）を表し、式中：
【化２６】 であり、また、Ｚ、Ｈ、アルキルまたはフェニルとして
定義され、ここで、フェニルは、３個以下の水素原子が
アルキル、アルコキシ、ハロで独立に置換されているフ
ェニル環または未置換フェニル環として定義され、そし
てその他の置換基は先に記載したとおりである。
【０１６９】本発明のテトラモイルオキシメチルケトン
は、フッ化カリウムの存在下、テトラミン酸とアスパラ
ギン酸誘導ブロモメチルケトンとをＤＭＦ中で反応させ
て調製する。次いで、塩化メチレンのような塩素化溶剤
中でトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）で処理する。
【０１７０】テトラミン酸は、市販品を購入するか、ま
たは当業者には周知の手順によって合成される。例え
ば、以下の文献を参照のこと。
【０１７１】１）Ｐｒｅｐ．ｏｆ ４−ａｍｉｎｏ ａ
ｎｄ ｈｙｄｒｏｘｙ−３−ｐｈｅｎｙｌ−３−ｐｙｒ
ｒｏｌｉｎ−２−ｏｎｅｓ ａｓ ｈｅｒｂｉｃｉｄｅ
ｓ．Ｂａａｓｎｅｒ，Ｂ．；Ｆｉｓｈｅｒ，Ｒ．；Ｌｖ
ｅｒｓｓｅｎ，Ｋ．；Ｓａｎｔｅｌ，Ｈ．Ｊ．；Ｓｃｈ
ｍｉｄｔ，Ｒ．Ｒ．（Ｂａｙｅｒ Ａ．Ｇ．ＦＲＧ）、
欧州特許出願ＥＰ４１５１８５Ａ１、１９９１年３月６
日、４７ｐｐ．出願：ＥＰ９０−１１５６５６、１９９
０年８月１６日。
【０１７２】２）Ｐｒｅｐ．ｏｆ １，５−ｄｉｈｙｄ
ｒｏ−４−（Ｎ−ｍｅｔｈｙｌｈｙｄｒｏｘｙ（ａｍｉ
ｎｏ）−２Ｈ−ｐｙｒｒｏｌ−２−ｏｎｅｓ ａｓ ５
−ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．
Ｆｌｙｎｎ，Ｇ．Ａ．；Ｂｅｉｇｈｔ，Ｄ．Ｗ．；（Ｍ
ｅｒｒｅｌｌ Ｄｏｗ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ
ｓ Ｉｎｃ．，ＵＳＡ）、欧州特許出願ＥＰ４０９１６
３Ａ２、１９９１年１月２３日、５５ｐｐ．出願：ＥＰ
９０−１１３６７７、１９９０年７月１７日。
【０１７３】３）Ｐｙｒｒｏｌｏ〔３，２−ｂ〕ｐｙｒ
ｒｏｌｅｄｉｏｎｅ ｐｉｇｍｅｎｔｓ ｆｏｒ ｐｌ
ａｓｔｉｃ ｒｅｓｉｎｓ． Ｆｕｅｒｓｔｅｎｗｅｒ
ｔｈ，Ｈ．（Ｂａｙｅｒ Ａｇ，ＦＲＧ）、独国特許出
願公開ＤＥ３５２５１０９Ａ１、１９８７年１月１５
日、１５ｐｐ．出願：ＤＥ８５−３５２５１０９、１９
８５年７月１３日。
【０１７４】実施例９４：Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｌ−バリン−Ｄ，Ｌ−アスパラギン酸３−フェニル
テトラモイルオキシメチルケトン
【化２７】 パートＡ：ＺＶａｌ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）ＣＨ2 Ｂｒ
（０．３３３ｇ，０．６８ｍｍｏｌ）と、１，５−ジヒ
ドロ−２Ｈ−３−フェニル−ピロール−２−オン（１０
０ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）と、ＫＦ（８２ｍｇ，１．
７ｍｍｏｌ）とを２．５ｍＬのＤＭＦ中に含む溶液を室
温で一晩攪拌した。その溶液を水で希釈し、そしてＥｔ
ＯＡｃで４回抽出した。水（１回）、飽和ＮａＨＣＯ3
（３回）、水（１回）及びブライン（１回）で洗浄し、
そしてＮａ2 ＳＯ4 で乾燥した。濾過して濃縮すると淡
黄色固体が得られた。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶
すると細かい白色固体の結合生成物が得られた（１９０
ｍｇ、４８％）。融点は１１９〜１２１℃を示した。
【化２８】
【０１７５】パートＢ：上記パートＡで得られたｔ−ブ
チルエステル（１５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を含有
するフラスコへ２５％トリフルオロ酢酸／ジクロロメタ
ンの（３滴のＨ2 Ｏを含む）溶液をＮ2 下で加えた。そ
の溶液を室温で２時間攪拌した。減圧下ですべての溶剤
及び試薬を蒸発させた。トルエン（２０ｍＬ×３）を加
えて蒸発させた。生成物を塩化メチレンからさらに蒸発
させると、淡褐色の固体が得られた。エーテルですりつ
ぶすと淡褐色の固体の酸が得られた（１３６ｍｇ、０．
２５ｍｍｏｌ）。融点は１４７〜１４９℃であった。
【０１７６】実施例９５：１，５−ジヒドロ−２Ｈ−３
−フェニル−Ｎ−メチル−ピロール−２−オンから上記
方法に従いＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリン
−Ｄ，Ｌ−アスパラギン酸３−フェニル−Ｎ−メチル−
テトラモイルオキシメチルケトンを合成した。
【０１７７】実施例９６：１，５−ジヒドロ−２Ｈ−３
−フェニル−Ｎ−フェニル−ピロール−２−オンから上
記方法に従いＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリ
ン−Ｄ，Ｌ−アスパラギン酸３−フェニル−Ｎ−フェニ
ル−テトラモイルオキシメチルケトンを合成した。
【０１７８】以下のプロトコールに従って、本発明の化
合物のＩＬ−１βプロテアーゼ阻害活性を試験した。
【０１７９】部分精製したＩＬ−１βプロテアーゼを−
８０℃で保存し、氷上で解凍し、そして１０ｍＭのトリ
ス−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）及び２５％（ｖ／ｗ）グリセ
ロールを含有する緩衝液中で２．５ｍＭのジチオスレイ
トールと共に３７℃で１０分間プレインキュベートす
る。阻害剤は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中の
原液として調製する。１．５ｍＬのポリプロピレン製微
小遠心分離管において２０μＬの阻害剤とプロテアーゼ
を３７℃で１５分間プレインキュベートする。検定に添
加する化合物の体積を調節して、プレインキュベーショ
ンにおけるＤＭＳＯ濃度を１５％（ｖ／ｖ）未満にす
る。次いで、酵素検定は基質（ＴＲＩＴＣ−ＡＹＶＨＤ
ＡＰＶＲＳ−ＮＨ2 ）（ＳＥＱ Ｉ．Ｄ．Ｎｏ．１；Ｔ
ＲＩＴＣ＝テトラメチルローダミンイソチオシアネー
ト）を添加して３０μＬの最終体積において最終濃度を
６７μＭにすることによって開始する。反応は、暗所に
おいて３７℃で６０分間行い、そして１０ｍＬの１０％
トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を添加して停止させる。１
１５μＬの０．１％ＴＦＡを添加した後、逆相（Ｃ１
８）カラムとアセトニトリル／水／ＴＦＡ系溶離液のグ
ラジェントを使用する高速液体クロマトグラフィーによ
って試料を分析する。基質及び生成物は５５０ｎｍでの
吸光度によって監視し、またそれぞれ４．２分及び５．
２分でそれぞれ溶離する。
【０１８０】実施例１〜９６の化合物は、ＩＬ−１βプ
ロテアーゼ阻害活性（ＩＣ50）が１０μｍ未満である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/535 ＡＢＥ 9454−4Ｃ 31/55 9454−4Ｃ 38/00 Ｃ０７Ｄ 205/04 7019−4Ｃ 209/12 8217−4Ｃ 215/14 217/16 223/08 231/20 Ａ 263/06 265/06 265/30 471/04 １０４ Ｚ １０７ Ｅ Ｃ０７Ｋ 5/062 8318−4Ｈ 5/078 5/083 5/09 5/097 Ｃ１２Ｎ 9/99 (72)発明者 デビッド エー．フィップル アメリカ合衆国，ペンシルバニア 19468, ローヤーズフォード，オーチャード コー ト 17 (72)発明者 キャサリン ピー．プラウティ アメリカ合衆国，ペンシルバニア 19087, ウェイン，ウィザースプーン コート ２ (72)発明者 プラサド ブイ．チャターベデューラ アメリカ合衆国，ペンシルバニア 19341, エクストン，サマークロフト ドライブ 523 (72)発明者 スタンレー ジェイ．シュミット アメリカ合衆国，ペンシルバニア 19425, チェスター スプリングス，イエロー ス プリングス ロード 1191 (72)発明者 モハメッド エム．エー．アウェイド アメリカ合衆国，ペンシルバニア 19355, フレイザー，ランカスター アベニュ 333 (72)発明者 デントン ダブリュ．ホイヤー アメリカ合衆国，ペンシルバニア 19341, エクストン，ネイランド コート 106 (72)発明者 ティナ モーガン ロス アメリカ合衆国，ペンシルバニア 19403, オウデュボン，カルプ ロード 11 (72)発明者 トッド エル．グレイビル アメリカ合衆国，ペンシルバニア 19464, ポッツタウン，ミラー ロード 1380 (72)発明者 ゲイリー スパイアー アメリカ合衆国，ペンシルバニア 19460, フェニックスビル，ウォーター ウィール サークル 1702

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下式（Ｉ）で示される化合物またはその
    医薬品として許容できる塩： 【化１】 上式中、 ｎ＝０〜４； Ｙ＝ 【化２】 但し、Ｒ3 がＯＨである場合には、Ｙは、 【化３】 であることもでき、 Ｒ2 は、Ｈまたはジュウテリウムであり、 Ｒ3 は、ＯＨ、ＯＲ6 、ＮＲ6 ＯＲ7 またはＮＲ6 Ｒ7
    であるが、ここでＲ6及びＲ7 は、独立に、Ｈ、アルキ
    ル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールまたはヘ
    テロアリールであり、 Ｒ4 は、Ｈまたはアルキルであり、 Ｒ5 は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロ
    アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アラルケニ
    ル、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、２
    −（アルコキシ）エトキシ、２−（アルコキシ）アミノ
    エチル、２−（アルコキシ）−Ｎ−アルキルアミノエチ
    ル、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、アルキルアシ
    ルオキシ、アラルキルアシルオキシ、ヘテロアラルキル
    アシルオキシ、アラシルオキシ、ヘテロアラシルオキ
    シ、アリールオキシアルキルアシルオキシ、ヘテロアリ
    ールオキシアルキルアシルオキシ、アルキルアシル、ア
    ラルキルアシル、ヘテロアラルキルアシル、アルキルア
    シルアミノ、アラルキルアシルアミノ、ヘテロアラルキ
    ルアシルアミノ、アラシルアミノ、ヘテロアラシルアミ
    ノ、アリールオキシアルキルアシルアミノ、ヘテロアリ
    ールオキシアルキルアシルアミノ、アルキルオキシアル
    キルアシルアミノ、アルコキシアシルアミノ、アラルコ
    キシアシルアミノ、ヘテロアラルコキシアシルアミノ、
    アラシル、ヘテロアラシル、アリールオキシアルキルア
    シル、ヘテロアリールオキシアルキルアシル、ハロ、ハ
    ロアルキル、グアニジノ、モノ−及びジ−アルキルグア
    ニジノ、モノ−及びジ−アラルキルグアニジノ、モノ−
    及びジ−ヘテロアラルキルグアニジノ、アルキルアシル
    グアニジノ、アラルキルアシルグアニジノ、ヘテロアラ
    ルキルグアニジノ、アラシルグアニジノ、ヘテロアリー
    ルグアニジノ、アミジノ、モノ−及びジ−アルキルアミ
    ジノ、モノ−及びジ−アラルキルアミジノ、モノ−及び
    ジ−ヘテロアラルキルアミジノ、アミノ、モノ−及びジ
    −ジアルキルアミノ、モノ−及びジ−アラルキルアミ
    ノ、モノ−及びジ−ヘテロアラルキルアミノ、カルボキ
    シ、アルキルカルボキシ、カルボアルコキシ、カルボア
    ラルコキシ、カルボヘテロアラルコキシ、カルボアルコ
    キシアルケニル、カルボキサミド、モノ−及びジ−アル
    キルカルボキサミド、モノ−及びジ−アルカルボキサミ
    ド、モノ−及びジ−ヘテロアルカルボキサミド、モノ−
    及びジ−アラルキルカルボキサミド、モノ−及びジ−ヘ
    テロアラルキルカルボキサミド、チオ、アルキルチオ、
    アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、
    ヘテロアラルキルチオ、スルホンアミド、モノ−及びジ
    −アルキルスルホンアミド、モノ−及びジ−アラルキル
    スルホンアミド、モノ−及びジ−ヘテロアラルキルスル
    ホンアミド、モルフォリノスルホンアミド、アルキルス
    ルホニル、アラルキルスルホニル、ヘテロアラルキルス
    ルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホ
    ニル、ニトロ、シアノ、Ｎ−モルフォリノアルキル、Ｎ
    −モルフォリノアルコキシ、Ｎ−モルフォリノアラルキ
    ル、Ｎ−モルフォリノアラルコキシ、Ｎ−モルフォリノ
    ヘテロアラルキル、Ｎ−モルフォリノヘテロアラルコキ
    シ、Ｎ−モノ−及びＮ，Ｎ−ジ−アルキルアミノアルキ
    ル、Ｎ−モノ−及びＮ，Ｎ−ジ−アルキルアミノエトキ
    シ、キヌクリジニルアミノ、キヌクリジニルオキシ、キ
    ヌクリジニルカルボニルまたはウレイドであり、 ＨＥＴは、ヘテロアリールであり、 ＡＡは、以下の式ＩＩ： 【化４】 （上式中、Ｒ6 及びＲ7 は先に定義したとおりであり、
    そしてＲ11は（ＣＲ6 Ｒ 7 ）0-6 −Ｒ12であるが、ここ
    でＲ12はアリール、ヘテロアリールまたは前記Ｒ 5 の中
    から任意に選ばれた基である）で示されるアミノ酸とし
    て定義される（ａ）群と、 以下の式： 【化５】 （上式中、Ｗ及びＸは、任意にＣＨ2 、Ｏ、ＳまたはＮ
    Ｒ6 である）から成る群より選ばれた（ｂ）群とから成
    る群から独立に選ばれ、そしてＲ1 は、Ｒ12−ＣＯ−ま
    たはＲ12ＳＯ2 −であり、ここでＲ12は先に定義したと
    おりである。
  2. 【請求項２】 Ｎ−〔４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメ
    チル）〕ベンゾイル−Ｌ−バリン−Ｌ−アスパラギン酸
    ５−（１−フェニル−３−トリフルオロメチル）ピラゾ
    イルオキシメチルケトン、Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
    ル−Ｌ−アスパラギン酸５−（１，３−ジメチル）ピラ
    ゾリルオキシメチルケトン、Ｎ−ベンジルオキシカルボ
    ニル−Ｌ−アスパラギン酸５−（１−フェニル−３−ト
    リフルオロメチル）ピラゾリルオキシメチルケトン、Ｎ
    −ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸５−
    （１−（ｐ−フルオロフェニル）−３−メチル）ピラゾ
    リルオキシメチルケトン、Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
    ル−Ｌ−アスパラギン酸５−（１−（ｐ−ニトロフェニ
    ル）−３−メチル）ピラゾリルオキシメチルケトン、Ｎ
    −ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸５−
    （１−（ｐ−メトキシフェニル）−３−メチル）ピラゾ
    リルオキシメチルケトン、Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
    ル−Ｌ−アスパラギン酸５−（１−（ｐ−クロロフェニ
    ル）−３−メチル）ピラゾリルオキシメチルケトン、Ｎ
    −ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリン−Ｌ−アラニ
    ン−Ｌ−アスパラギン酸５−（１−フェニル−３−メチ
    ル）ピラゾリルオキシメチルケトン、Ｎ−ベンジルオキ
    シカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸５−（１−フェニル
    −３−メチル）ピラゾリルオキシメチルケトン、Ｎ−ベ
    ンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸５−（１
    −（ｍ−クロロフェニル）−３−メチル）ピラゾリルオ
    キシメチルケトン、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
    −アスパラギン酸５−（１−ベンジル−３−トリフルオ
    ロメチル）ピラゾリルオキシメチルケトン、Ｎ−ベンジ
    ルオキシカルボニル−Ｌ−バリン−Ｌ−アラニン−Ｌ−
    アスパラギン酸５−（１−フェニル−３−トリフルオロ
    メチル）ピラゾリルオキシメチルケトン、Ｎ−ベンジル
    オキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸５−（１−
    （ｍ，ｐ−ジクロロフェニル）−３−メチル）ピラゾリ
    ルオキシメチルケトン、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
    −Ｌ−バリン−Ｌ−アスパラギン酸５−（１−フェニル
    −３−トリフルオロメチル）ピラゾリルオキシメチルケ
    トン、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリン−Ｌ
    −アスパラギン酸５−（１−フェニル−３−メチル）ピ
    ラゾリルオキシメチルケトン、Ｎ−ベンジルオキシカル
    ボニル−Ｌ−バリン−Ｌ−アスパラギン酸５−（１−フ
    ェニル−３−ｔ−ブチル）ピラゾリルオキシメチルケト
    ン、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリン−Ｌ−
    アスパラギン酸５−（１−（ｐ−トリフルオロメチルフ
    ェニル）−３−メチル）ピラゾリルオキシメチルケト
    ン、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン
    酸５−（１−（ｐ−メタンスルホニルフェニル）−３−
    トリフルオロメチル）ピラゾリルオキシメチルケトン、
    Ｎ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾイル
    −Ｌ−バリン−Ｌ−アラニン−Ｌ−アスパラギン酸５−
    （１−フェニル−３−トリフルオロメチル）ピラゾリル
    オキシメチルケトン、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−
    Ｌ−アスパラギン酸５−（１，３−ジメチル−４−フェ
    ニル）ピラゾリルオキシメチルケトン、Ｎ−ベンジルオ
    キシカルボニル−Ｌ−バリン−Ｌ−アスパラギン酸５−
    （１−（ｐ−メタンスルホニルフェニル）−３−メチ
    ル）ピラゾリルオキシメチルケトン、Ｎ−ベンジルオキ
    シカルボニル−Ｌ−バリン−Ｌ−アスパラギン酸５−
    （１，３−ジメチル）−４−フェニル）ピラゾリルオキ
    シメチルケトン、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
    バリン−Ｌ−アスパラギン酸５−（１−フェニル−３−
    カルボエトキシ）ピラゾリルオキシメチルケトン、Ｎ−
    ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリン−Ｌ−アスパラ
    ギン酸５−（１，３−ジフェニル）ピラゾリルオキシメ
    チルケトン、Ｎ−メチル−Ｎ−〔４−（ピリジル）メチ
    ル〕カルバモイル−Ｌ−バリン−Ｌ−アラニン−Ｌ−ア
    スパラギン酸５−（１−フェニル−３−トリフルオロメ
    チル）ピラゾリルオキシメチルケトン、Ｎ−〔４−（ピ
    リジル）メチル〕カルバモイル−Ｌ−バリン−Ｌ−アラ
    ニン−Ｌ−アスパラギン酸５−（１−フェニル−３−ト
    リフルオロメチル）ピラゾリルオキシメチルケトン、Ｎ
    −ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリン−Ｌ−アラニ
    ン−Ｄ−アスパラギン酸５−（１−フェニル−３−トリ
    フルオロメチル）ピラゾリルオキシメチルケトン、Ｎ−
    ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリン−Ｌ−アスパラ
    ギン酸５−（１−ｐ−クロロフェニル−３−メチル−４
    −フェニル）ピラゾリルオキシメチルケトン、Ｎ−ベン
    ジルオキシカルボニル−Ｌ−バリン−Ｌ−アスパラギン
    酸５−（１，４−ジフェニル−３−メチル）ピラゾリル
    オキシメチルケトン、Ｎ−３−（ピペリジノプロピオニ
    ル）−Ｌ−バリン−Ｌ−アスパラギン酸５−（１−フェ
    ニル−３−メチル）ピラゾリルオキシメチルケトン、Ｎ
    −〔４−（モルフォリノエトキシ）ベンゾイル）−Ｌ−
    バリン−Ｌ−アラニン−Ｌ−アスパラギン酸５−（１−
    フェニル−３−トリフルオロメチル）ピラゾリルオキシ
    メチルケトン、Ｎ−２−（キヌクリジニル）カルボニル
    −Ｌ−バリン−Ｌ−アラニン−Ｌ−アスパラギン酸５−
    （１−フェニル−３−トリフルオロメチル）ピラゾリル
    オキシメチルケトン、Ｎ−（３−ピリジル）メトキシカ
    ルボニル−Ｌ−バリン−Ｌ−アラニン−Ｌ−アスパラギ
    ン酸５−（１−フェニル−３−トリフルオロメチル）ピ
    ラゾリルオキシメチルケトン、Ｎ−（２−ピリジル）メ
    トキシカルボニル−Ｌ−バリン−Ｌ−アラニン−Ｌ−ア
    スパラギン酸５−（１−フェニル−３−トリフルオロメ
    チル）ピラゾリルオキシメチルケトン、Ｎ−メチル−Ｎ
    −ベンジルカルバモイル−Ｌ−バリン−Ｌ−アラニン−
    Ｌ−アスパラギン酸５−（１−フェニル−３−トリフル
    オロメチル）ピラゾリルオキシメチルケトン、Ｎ−メチ
    ル−Ｎ−〔２−（４−ピリジル）エチル〕カルバモイル
    −Ｌ−バリン−Ｌ−アラニン−Ｌ−アスパラギン酸５−
    （１−フェニル−３−トリフルオロメチル）ピラゾリル
    オキシメチルケトン並びにＮ−（Ｎ−フェニルピペラジ
    ノ）カルボニル−Ｌ−バリン−Ｌ−アラニン−Ｌ−アス
    パラギン酸５−（１−フェニル−３−トリフルオロメチ
    ル）ピラゾリルオキシメチルケトンから成る群から選ば
    れた、請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バ
    リル−Ｌ−２−アゼチジニル−Ｌ−アスパラギン酸５−
    （１−フェニル−３−トリフルオロメチル）ピラゾルオ
    キシメチルケトン、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
    −プロリル−Ｌ−バリル−Ｌ−アスパラギン酸５−（１
    −フェニル−３−トリフルオロメチル）ピラゾルオキシ
    メチルケトン、Ｎ−４−ピリジニルメトキシカルボニル
    −Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギン酸５−
    （１−フェニル−３−トリフルオロメチル）ピラゾルオ
    キシメチルケトン、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
    −バリル−Ｌ−３，４−デヒドロプロリル−Ｌ−アスパ
    ラギン酸５−（１−フェニル−３−トリフルオロメチ
    ル）ピラゾルオキシメチルケトン、１−（ベンジルオキ
    シカルボニルアミノ）シクロプロポイル−Ｌ−プロリル
    −Ｌ−アスパラギン酸５−（１−フェニル−３−トリフ
    ルオロメチル）ピラゾルオキシメチルケトン、Ｎ−（４
    −Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾイル−バリル
    −プロリル−Ｌ−アスパラギン酸５−（１−フェニル−
    ３−トリフルオロメチル）ピラゾルオキシメチルケト
    ン、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリル−Ｌ−
    ピペコリル−Ｌ−アスパラギン酸５−（１−フェニル−
    ３−トリフルオロメチル）ピラゾルオキシメチルケト
    ン、Ｎ−（４−Ｎ−チアゾリニルメチル）ベンゾイル−
    Ｌ−バリル−Ｌ−ピペコリル−Ｌ−アスパラギン酸５−
    （１−フェニル−３−トリフルオロメチル）ピラゾルオ
    キシメチルケトン、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
    −ｔ−ブチルグリシニル−Ｌ−ピペコリル−Ｌ−アスパ
    ラギン酸５−（１−（２−ピリジニル）−３−トリフル
    オロメチル）ピラゾルオキシメチルケトン、Ｎ−ベンジ
    ルオキシカルボニル−Ｌ−バリル−Ｄ，Ｌ−テトラヒド
    ロイソキノリル−Ｌ−アスパラギン酸５−（１−フェニ
    ル−３−トリフルオロメチル）ピラゾルオキシメチルケ
    トン、Ｎ−（４−ピリジニルメチル）−Ｌ−バリル−Ｌ
    −メチルアラニル−Ｌ−アスパラギン酸５−（１−フェ
    ニル−３−トリフルオロメチル）ピラゾルオキシメチル
    ケトン、Ｎ−メトキシカルボニル−Ｌ−（ε−Ｎ−ベン
    ジルオキシカルボニル）リジニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−
    アスパラギン酸５−（１−フェニル−３−トリフルオロ
    メチル）ピラゾルオキシメチルケトン、Ｎ−メトキシカ
    ルボニル−Ｌ−リジニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−アスパラ
    ギン酸５−（１−フェニル−３−トリフルオロメチル）
    ピラゾルオキシメチルケトン、Ｎ−ベンジルオキシカル
    ボニル−Ｌ−バリル−Ｌ−ｔ−ブチルグリシニル−Ｌ−
    アスパラギン酸５−（１−フェニル−３−トリフルオロ
    メチル）ピラゾルオキシメチルケトン、Ｎ−ベンジルオ
    キシカルボニル−Ｌ−ｔ−ブチルグリシニル−Ｌ−アラ
    ニル−Ｌ−アスパラギン酸５−（１−フェニル−３−ト
    リフルオロメチル）ピラゾルオキシメチルケトン、Ｎ−
    ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アラニル−Ｌ−バリル
    −Ｌ−アスパラギン酸５−（１−フェニル−３−トリフ
    ルオロメチル）ピラゾルオキシメチルケトン、Ｎ−（４
    −Ｎ−ピロロジニルメチル）ベンゾイル−Ｌ−バリル−
    Ｌ−アラニル−Ｌ−アスパラギン酸５−（１−フェニル
    −３−トリフルオロメチル）ピラゾルオキシメチルケト
    ン、Ｎ−（４−（Ｎ−メチルピペリジル）メチル）ベン
    ゾイル−Ｌ−バリル−Ｌ−アラニル−Ｄ，Ｌ−アスパラ
    ギン酸５−（１−フェニル−３−トリフルオロメチル）
    ピラゾルオキシメチルケトン、Ｎ−（４−（Ｎ−チアゾ
    リジニルメチル）ベンゾイル−Ｌ−バリル−Ｌ−アラニ
    ル−アスパラギン酸５−（１−フェニル−３−トリフル
    オロメチル）ピラゾルオキシメチルケトン、Ｎ−ベンゾ
    イル−Ｌ−バリル−Ｌ−アラニル−Ｌ−アスパラギン酸
    ５−（１−フェニル−３−トリフルオロメチル）ピラゾ
    ルオキシメチルケトン、Ｎ−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルア
    ミノエトキシ）ベンゾイル−Ｌ−バリル−Ｌ−アラニル
    −Ｌ−アスパラギン酸５−（１−フェニル−３−トリフ
    ルオロメチル）ピラゾルオキシメチルケトン、Ｎ−４−
    チオメチルベンゾイル−Ｌ−バリル−Ｌ−アラニル−Ｌ
    −アスパラギン酸５−（１−フェニル−３−トリフルオ
    ロメチル）ピラゾルオキシメチルケトン、Ｎ−４−
    （Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル）ベンゾイル−Ｌ−バ
    リル−Ｌ−アラニル−Ｌ−アスパラギン酸５−（１−フ
    ェニル−３−トリフルオロメチル）ピラゾルオキシメチ
    ルケトン、Ｎ−４−（２，６−ジメチルピリジニル）メ
    トキシカルボニル−Ｌ−バリル−Ｌ−アラニル−Ｌ−ア
    スパラギン酸５−（１−フェニル−３−トリフルオロメ
    チル）ピラゾルオキシメチルケトン、Ｎ−４−（Ｎ−モ
    ルフォリニルメチル）ベンゾイル−Ｌ−バリル−Ｌ−ア
    ラニル−Ｌ−アスパラギン酸５−（１−フェニル−３−
    トリフルオロメチル）ピラゾルオキシメチルケトン及び
    Ｎ−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾイル
    −Ｌ−バリル−Ｌ−アラニル−Ｌ−アスパラギン酸５−
    （１−フェニル−３−トリフルオロメチル）ピラゾルオ
    キシメチルケトンから成る群から選ばれた、請求項１記
    載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｎ−３−（１−ナフチル）プロピオニル
    −Ｌ−バリル−Ｌ−アスパラギン酸５−（１−（４−ク
    ロロフェニル）−３−トリフルオロメチル）ピラゾルオ
    キシメチルケトン、Ｎ−３−（４−キノリル）プロピオ
    ニル−Ｌ−バリル−Ｌ−アスパラギン酸５−（１−（４
    −クロロフェニル）−３−トリフルオロメチル）ピラゾ
    ルオキシメチルケトン、Ｎ−３−（３−ベンゾチエニ
    ル）プロピオニル−Ｌ−バリル−Ｌ−アスパラギン酸５
    −（１−（４−クロロフェニル）−３−トリフルオロメ
    チル）ピラゾルオキシメチルケトン、Ｎ−（４−メチル
    スルフェニル）ベンゾイル−Ｌ−バリル−Ｌ−アラニル
    −Ｌ−アスパラギン酸５−（１−フェニル−３−トリフ
    ルオロメチル）ピラゾルオキシメチルケトン、Ｎ−（４
    −Ｎ−モルフォリニルエトキシ）ベンゾイル−Ｌ−バリ
    ル−Ｌ−アラニル−Ｌ−アスパラギン酸５−（１−フェ
    ニル−３−トリフルオロメチル）ピラゾルオキシメチル
    ケトン、Ｎ−（Ｓ−２−ヒドロキシ−３−メチル）プロ
    ピオニル−Ｌ−バリル−Ｌ−アスパラギン酸５−（１−
    フェニル−３−トリフルオロメチル）ピラゾルオキシメ
    チルケトン、Ｎ−（３−Ｎ−ピペリジニル）プロピオニ
    ル−Ｌ−バリル−Ｌ−アラニル−Ｌ−アスパラギン酸５
    −（１−フェニル−３−トリフルオロメチル）ピラゾル
    オキシメチルケトン、Ｎ−（Ｎ−フェニル−ピペラジニ
    ル）ホルミル−Ｌ−バリル−Ｌ−アラニル−Ｌ−アスパ
    ラギン酸５−（１−フェニル−３−トリフルオロメチ
    ル）ピラゾルオキシメチルケトン、Ｎ−（Ｓ−１−ヒド
    ロキシ−２−フェニル）プロピオニル−Ｌ−バリル−Ｌ
    −アスパラギン酸５−（１−フェニル−３−トリフルオ
    ロメチル）ピラゾルオキシメチルケトン、Ｎ−ベンジル
    オキシカルボニル−Ｌ−バリル−Ｌ−アスパラギン酸５
    −（１−（４−（７−クロロ）キノリニル−３−トリフ
    ルオロメチル）ピラゾルオキシメチルケトン、Ｎ−ベン
    ジルオキシカルボニル−Ｌ−バリル−Ｌ−アラニル−Ｌ
    −アスパラギン酸５−（１−（４−（７−クロロ）キノ
    リニル−３−トリフルオロメチル）ピラゾルオキシメチ
    ルケトン、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリル
    −Ｌ−アラニル−Ｌ−アスパラギン酸５−（１−（４−
    （７−クロロ）フェニル−３−トリフルオロメチル）ピ
    ラゾルオキシメチルケトンエチルエステル、Ｎ−ベンジ
    ルオキシカルボニル−Ｌ−バリル−Ｌ−アラニル−Ｌ−
    アスパラギン酸５−（１−フェニル−３−トリフルオロ
    メチル）ピラゾルオキシメチルケトンエチルエステル、
    Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸５
    −（１−（４−フルオロフェニル）−３−メチル）ピラ
    ゾルオキシメチルケトンメチルエステル、Ｎ−ベンジル
    オキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸５−（１−フェ
    ニル−３−メチル）ピラゾルオキシメチルケトンベンジ
    ルエステル、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリ
    ル−Ｌ−アスパラギン酸５−（１−フェニル−３−トリ
    フルオロメチル）ピラゾルオキシメチルケトンイソプロ
    ピルエステル、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ア
    スパラギン酸５−（１−フェニル−３−メチル）ピラゾ
    ルオキシメチルケトン２−アミノエチルエステル、Ｎ−
    ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギンヒドロキ
    サム酸２，６−ジクロロベンゾイルオキシメチルケト
    ン、Ｎ−（４−（１−カルボキシエチル）ベンゾイル−
    Ｌ−バリル−Ｌ−アラニル−Ｌ−アスパラギン酸５−
    （１−フェニル−３−トリフルオロメチル）ピラゾルオ
    キシメチルケトン、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
    −バリル−Ｌ−アラニル−Ｌ−アスパラギン酸５−（１
    −（５−クロロ−２−ピリジニル−３−トリフルオロメ
    チル）ピラゾルオキシメチルケトン及びＮ−（１−ナフ
    チル）エトキシカルボニル−Ｌ−バリル−Ｌ−アスパラ
    ギン酸５−（１−（４−クロロフェニル）−３−トリフ
    ルオロメチル）ピラゾルオキシメチルケトンから成る群
    から選ばれた、請求項１記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バ
    リン−Ｌ−アスパラギン酸３−フェニルクマリノルオキ
    シメチルケトン、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
    アスパラギン酸クマリノルオキシメチルケトン、Ｎ−ベ
    ンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸チオクマ
    リノルオキシメチルケトン、Ｎ−ベンジルオキシカルボ
    ニル−Ｌ−アスパラギン酸フェニルクマリノルオキシメ
    チルケトン及びＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バ
    リン−Ｌ−アラニン−アスパラギン酸３−フェニルクマ
    リノルオキシメチルケトンから成る群から選ばれた、請
    求項１記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バ
    リン−Ｄ，Ｌ−アスパラギン酸４−（３−フェニル）イ
    ソキサゾルオキシメチルケトン、Ｎ−ベンジルオキシカ
    ルボニル−Ｌ−バリン−Ｄ，Ｌ−アスパラギン酸３−
    （４−フェニル）イソキサゾルオキシメチルケトン、Ｎ
    −ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリン−Ｌ−アラニ
    ン−Ｌ−アスパラギン酸５−（３−フェニル）イソキサ
    ゾルオキシメチルケトン及びＮ−ベンジルオキシカルボ
    ニル−Ｌ−バリン−Ｌ−アラニン−Ｌ−アスパラギン酸
    ５−〔３−（４−ピリジニル）〕イソキサゾルオキシメ
    チルケトンから成る群から選ばれた、請求項１記載の化
    合物。
  7. 【請求項７】 Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バ
    リン−Ｄ，Ｌ−アスパラギン酸３−フェニルテトラモイ
    ルオキシメチルケトン、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
    −Ｌ−バリン−Ｄ，Ｌ−アスパラギン酸３−フェニル−
    Ｎ−メチル−テトラモイルオキシメチルケトン及びＮ−
    ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリン−Ｄ，Ｌ−アス
    パラギン酸３−フェニル−Ｎ−フェニル−テトラモイル
    オキシメチルケトンから成る群から選ばれた、請求項１
    記載の化合物。
  8. 【請求項８】 医薬品として許容できる担体の中に下式
    （Ｉ）で示される化合物またはその医薬品として許容で
    きる塩を含む、インターロイキン−１βプロテアーゼを
    阻害するための医薬組成物： 【化６】 上式中、 ｎ＝０〜４； Ｙ＝ 【化７】 但し、Ｒ3 がＯＨである場合には、Ｙは、 【化８】 であることもでき、 Ｒ2 は、Ｈまたはジュウテリウムであり、 Ｒ3 は、ＯＨ、ＯＲ6 、ＮＲ6 ＯＲ7 またはＮＲ6 Ｒ7
    であるが、ここでＲ6及びＲ7 は、独立に、Ｈ、アルキ
    ル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールまたはヘ
    テロアリールであり、 Ｒ4 は、Ｈまたはアルキルであり、 Ｒ5 は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロ
    アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アラルケニ
    ル、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、２
    −（アルコキシ）エトキシ、２−（アルコキシ）アミノ
    エチル、２−（アルコキシ）−Ｎ−アルキルアミノエチ
    ル、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、アルキルアシ
    ルオキシ、アラルキルアシルオキシ、ヘテロアラルキル
    アシルオキシ、アラシルオキシ、ヘテロアラシルオキ
    シ、アリールオキシアルキルアシルオキシ、ヘテロアリ
    ールオキシアルキルアシルオキシ、アルキルアシル、ア
    ラルキルアシル、ヘテロアラルキルアシル、アルキルア
    シルアミノ、アラルキルアシルアミノ、ヘテロアラルキ
    ルアシルアミノ、アラシルアミノ、ヘテロアラシルアミ
    ノ、アリールオキシアルキルアシルアミノ、ヘテロアリ
    ールオキシアルキルアシルアミノ、アルキルオキシアル
    キルアシルアミノ、アルコキシアシルアミノ、アラルコ
    キシアシルアミノ、ヘテロアラルコキシアシルアミノ、
    アラシル、ヘテロアラシル、アリールオキシアルキルア
    シル、ヘテロアリールオキシアルキルアシル、ハロ、ハ
    ロアルキル、グアニジノ、モノ−及びジ−アルキルグア
    ニジノ、モノ−及びジ−アラルキルグアニジノ、モノ−
    及びジ−ヘテロアラルキルグアニジノ、アルキルアシル
    グアニジノ、アラルキルアシルグアニジノ、ヘテロアラ
    ルキルグアニジノ、アラシルグアニジノ、ヘテロアリー
    ルグアニジノ、アミジノ、モノ−及びジ−アルキルアミ
    ジノ、モノ−及びジ−アラルキルアミジノ、モノ−及び
    ジ−ヘテロアラルキルアミジノ、アミノ、モノ−及びジ
    −ジアルキルアミノ、モノ−及びジ−アラルキルアミ
    ノ、モノ−及びジ−ヘテロアラルキルアミノ、カルボキ
    シ、アルキルカルボキシ、カルボアルコキシ、カルボア
    ラルコキシ、カルボヘテロアラルコキシ、カルボアルコ
    キシアルケニル、カルボキサミド、モノ−及びジ−アル
    キルカルボキサミド、モノ−及びジ−アルカルボキサミ
    ド、モノ−及びジ−ヘテロアルカルボキサミド、モノ−
    及びジ−アラルキルカルボキサミド、モノ−及びジ−ヘ
    テロアラルキルカルボキサミド、チオ、アルキルチオ、
    アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、
    ヘテロアラルキルチオ、スルホンアミド、モノ−及びジ
    −アルキルスルホンアミド、モノ−及びジ−アラルキル
    スルホンアミド、モノ−及びジ−ヘテロアラルキルスル
    ホンアミド、モルフォリノスルホンアミド、アルキルス
    ルホニル、アラルキルスルホニル、ヘテロアラルキルス
    ルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホ
    ニル、ニトロ、シアノ、Ｎ−モルフォリノアルキル、Ｎ
    −モルフォリノアルコキシ、Ｎ−モルフォリノアラルキ
    ル、Ｎ−モルフォリノアラルコキシ、Ｎ−モルフォリノ
    ヘテロアラルキル、Ｎ−モルフォリノヘテロアラルコキ
    シ、Ｎ−モノ−及びＮ，Ｎ−ジ−アルキルアミノアルキ
    ル、Ｎ−モノ−及びＮ，Ｎ−ジ−アルキルアミノエトキ
    シ、キヌクリジニルアミノ、キヌクリジニルオキシ、キ
    ヌクリジニルカルボニルまたはウレイドであり、 ＨＥＴは、ヘテロアリールであり、 ＡＡは、以下の式ＩＩ： 【化９】 （上式中、Ｒ6 及びＲ7 は先に定義したとおりであり、
    そしてＲ11は（ＣＲ6 Ｒ 7 ）0-6 −Ｒ12であるが、ここ
    でＲ12はアリール、ヘテロアリールまたは前記Ｒ 5 の中
    から任意に選ばれた基である）で示されるアミノ酸とし
    て定義される（ａ）群と、 以下の式： 【化１０】 （上式中、Ｗ及びＸは、任意にＣＨ2 、Ｏ、ＳまたはＮ
    Ｒ6 である）から成る群より選ばれた（ｂ）群とから成
    る群から独立に選ばれ、そしてＲ1 は、Ｒ12−ＣＯ−ま
    たはＲ12ＳＯ2 −であり、ここでＲ12は先に定義したと
    おりである。
  9. 【請求項９】 前記化合物が、Ｎ−〔４−（Ｎ，Ｎ−ジ
    メチルアミノメチル）〕ベンゾイル−Ｌ−バリン−Ｌ−
    アスパラギン酸５−（１−フェニル−３−トリフルオロ
    メチル）ピラゾイルオキシメチルケトン、Ｎ−ベンジル
    オキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸５−（１，３−
    ジメチル）ピラゾリルオキシメチルケトン、Ｎ−ベンジ
    ルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸５−（１−フ
    ェニル−３−トリフルオロメチル）ピラゾリルオキシメ
    チルケトン、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アス
    パラギン酸５−（１−（ｐ−フルオロフェニル）−３−
    メチル）ピラゾリルオキシメチルケトン、Ｎ−ベンジル
    オキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸５−（１−（ｐ
    −ニトロフェニル）−３−メチル）ピラゾリルオキシメ
    チルケトン、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アス
    パラギン酸５−（１−（ｐ−メトキシフェニル）−３−
    メチル）ピラゾリルオキシメチルケトン、Ｎ−ベンジル
    オキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸５−（１−（ｐ
    −クロロフェニル）−３−メチル）ピラゾリルオキシメ
    チルケトン、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリ
    ン−Ｌ−アラニン−Ｌ−アスパラギン酸５−（１−フェ
    ニル−３−メチル）ピラゾリルオキシメチルケトン、Ｎ
    −ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸５−
    （１−フェニル−３−メチル）ピラゾリルオキシメチル
    ケトン、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラ
    ギン酸５−（１−（ｍ−クロロフェニル）−３−メチ
    ル）ピラゾリルオキシメチルケトン、Ｎ−ベンジルオキ
    シカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸５−（１−ベンジル
    −３−トリフルオロメチル）ピラゾリルオキシメチルケ
    トン、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリン−Ｌ
    −アラニン−Ｌ−アスパラギン酸５−（１−フェニル−
    ３−トリフルオロメチル）ピラゾリルオキシメチルケト
    ン、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン
    酸５−（１−（ｍ，ｐ−ジクロロフェニル）−３−メチ
    ル）ピラゾリルオキシメチルケトン、Ｎ−ベンジルオキ
    シカルボニル−Ｌ−バリン−Ｌ−アスパラギン酸５−
    （１−フェニル−３−トリフルオロメチル）ピラゾリル
    オキシメチルケトン、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−
    Ｌ−バリン−Ｌ−アスパラギン酸５−（１−フェニル−
    ３−メチル）ピラゾリルオキシメチルケトン、Ｎ−ベン
    ジルオキシカルボニル−Ｌ−バリン−Ｌ−アスパラギン
    酸５−（１−フェニル−３−ｔ−ブチル）ピラゾリルオ
    キシメチルケトン、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
    −バリン−Ｌ−アスパラギン酸５−（１−（ｐ−トリフ
    ルオロメチルフェニル）−３−メチル）ピラゾリルオキ
    シメチルケトン、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
    アスパラギン酸５−（１−（ｐ−メタンスルホニルフェ
    ニル）−３−トリフルオロメチル）ピラゾリルオキシメ
    チルケトン、Ｎ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチ
    ル）ベンゾイル−Ｌ−バリン−Ｌ−アラニン−Ｌ−アス
    パラギン酸５−（１−フェニル−３−トリフルオロメチ
    ル）ピラゾリルオキシメチルケトン、Ｎ−ベンジルオキ
    シカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸５−（１，３−ジメ
    チル−４−フェニル）ピラゾリルオキシメチルケトン、
    Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリン−Ｌ−アス
    パラギン酸５−（１−（ｐ−メタンスルホニルフェニ
    ル）−３−メチル）ピラゾリルオキシメチルケトン、Ｎ
    −ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリン−Ｌ−アスパ
    ラギン酸５−（１，３−ジメチル）−４−フェニル）ピ
    ラゾリルオキシメチルケトン、Ｎ−ベンジルオキシカル
    ボニル−Ｌ−バリン−Ｌ−アスパラギン酸５−（１−フ
    ェニル−３−カルボエトキシ）ピラゾリルオキシメチル
    ケトン、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリン−
    Ｌ−アスパラギン酸５−（１，３−ジフェニル）ピラゾ
    リルオキシメチルケトン、Ｎ−メチル−Ｎ−〔４−（ピ
    リジル）メチル〕カルバモイル−Ｌ−バリン−Ｌ−アラ
    ニン−Ｌ−アスパラギン酸５−（１−フェニル−３−ト
    リフルオロメチル）ピラゾリルオキシメチルケトン、Ｎ
    −〔４−（ピリジル）メチル〕カルバモイル−Ｌ−バリ
    ン−Ｌ−アラニン−Ｌ−アスパラギン酸５−（１−フェ
    ニル−３−トリフルオロメチル）ピラゾリルオキシメチ
    ルケトン、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリン
    −Ｌ−アラニン−Ｄ−アスパラギン酸５−（１−フェニ
    ル−３−トリフルオロメチル）ピラゾリルオキシメチル
    ケトン、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリン−
    Ｌ−アスパラギン酸５−（１−ｐ−クロロフェニル−３
    −メチル−４−フェニル）ピラゾリルオキシメチルケト
    ン、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリン−Ｌ−
    アスパラギン酸５−（１，４−ジフェニル−３−メチ
    ル）ピラゾリルオキシメチルケトン、Ｎ−３−（ピペリ
    ジノプロピオニル）−Ｌ−バリン−Ｌ−アスパラギン酸
    ５−（１−フェニル−３−メチル）ピラゾリルオキシメ
    チルケトン、Ｎ−〔４−（モルフォリノエトキシ）ベン
    ゾイル）−Ｌ−バリン−Ｌ−アラニン−Ｌ−アスパラギ
    ン酸５−（１−フェニル−３−トリフルオロメチル）ピ
    ラゾリルオキシメチルケトン、Ｎ−２−（キヌクリジニ
    ル）カルボニル−Ｌ−バリン−Ｌ−アラニン−Ｌ−アス
    パラギン酸５−（１−フェニル−３−トリフルオロメチ
    ル）ピラゾリルオキシメチルケトン、Ｎ−（３−ピリジ
    ル）メトキシカルボニル−Ｌ−バリン−Ｌ−アラニン−
    Ｌ−アスパラギン酸５−（１−フェニル−３−トリフル
    オロメチル）ピラゾリルオキシメチルケトン、Ｎ−（２
    −ピリジル）メトキシカルボニル−Ｌ−バリン−Ｌ−ア
    ラニン−Ｌ−アスパラギン酸５−（１−フェニル−３−
    トリフルオロメチル）ピラゾリルオキシメチルケトン、
    Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルカルバモイル−Ｌ−バリン−
    Ｌ−アラニン−Ｌ−アスパラギン酸５−（１−フェニル
    −３−トリフルオロメチル）ピラゾリルオキシメチルケ
    トン、Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（４−ピリジル）エチ
    ル〕カルバモイル−Ｌ−バリン−Ｌ−アラニン−Ｌ−ア
    スパラギン酸５−（１−フェニル−３−トリフルオロメ
    チル）ピラゾリルオキシメチルケトン並びにＮ−（Ｎ−
    フェニルピペラジノ）カルボニル−Ｌ−バリン−Ｌ−ア
    ラニン−Ｌ−アスパラギン酸５−（１−フェニル−３−
    トリフルオロメチル）ピラゾリルオキシメチルケトンか
    ら成る群から選ばれた、請求項８記載の医薬組成物。
  10. 【請求項１０】 前記化合物が、請求項３〜７のいずれ
    か１項に記載の化合物から成る群より選ばれた、請求項
    ８記載の医薬組成物。
  11. 【請求項１１】 処置を必要とする哺乳動物におけるイ
    ンターロイキン−１βプロテアーゼの活性を阻害する方
    法において、医薬品として許容できる担体の中に下式
    （Ｉ）で示される化合物またはその医薬品として許容で
    きる塩を含む医薬組成物を前記哺乳動物に阻害有効量投
    与することを含む前記方法： 【化１１】 上式中、 ｎ＝０〜４； Ｙ＝ 【化１２】 但し、Ｒ3 がＯＨである場合には、Ｙは、 【化１３】 であることもでき、 Ｒ2 は、Ｈまたはジュウテリウムであり、 Ｒ3 は、ＯＨ、ＯＲ6 、ＮＲ6 ＯＲ7 またはＮＲ6 Ｒ7
    であるが、ここでＲ6及びＲ7 は、独立に、Ｈ、アルキ
    ル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールまたはヘ
    テロアリールであり、 Ｒ4 は、Ｈまたはアルキルであり、 Ｒ5 は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロ
    アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アラルケニ
    ル、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、２
    −（アルコキシ）エトキシ、２−（アルコキシ）アミノ
    エチル、２−（アルコキシ）−Ｎ−アルキルアミノエチ
    ル、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、アルキルアシ
    ルオキシ、アラルキルアシルオキシ、ヘテロアラルキル
    アシルオキシ、アラシルオキシ、ヘテロアラシルオキ
    シ、アリールオキシアルキルアシルオキシ、ヘテロアリ
    ールオキシアルキルアシルオキシ、アルキルアシル、ア
    ラルキルアシル、ヘテロアラルキルアシル、アルキルア
    シルアミノ、アラルキルアシルアミノ、ヘテロアラルキ
    ルアシルアミノ、アラシルアミノ、ヘテロアラシルアミ
    ノ、アリールオキシアルキルアシルアミノ、ヘテロアリ
    ールオキシアルキルアシルアミノ、アルキルオキシアル
    キルアシルアミノ、アルコキシアシルアミノ、アラルコ
    キシアシルアミノ、ヘテロアラルコキシアシルアミノ、
    アラシル、ヘテロアラシル、アリールオキシアルキルア
    シル、ヘテロアリールオキシアルキルアシル、ハロ、ハ
    ロアルキル、グアニジノ、モノ−及びジ−アルキルグア
    ニジノ、モノ−及びジ−アラルキルグアニジノ、モノ−
    及びジ−ヘテロアラルキルグアニジノ、アルキルアシル
    グアニジノ、アラルキルアシルグアニジノ、ヘテロアラ
    ルキルグアニジノ、アラシルグアニジノ、ヘテロアリー
    ルグアニジノ、アミジノ、モノ−及びジ−アルキルアミ
    ジノ、モノ−及びジ−アラルキルアミジノ、モノ−及び
    ジ−ヘテロアラルキルアミジノ、アミノ、モノ−及びジ
    −ジアルキルアミノ、モノ−及びジ−アラルキルアミ
    ノ、モノ−及びジ−ヘテロアラルキルアミノ、カルボキ
    シ、アルキルカルボキシ、カルボアルコキシ、カルボア
    ラルコキシ、カルボヘテロアラルコキシ、カルボアルコ
    キシアルケニル、カルボキサミド、モノ−及びジ−アル
    キルカルボキサミド、モノ−及びジ−アルカルボキサミ
    ド、モノ−及びジ−ヘテロアルカルボキサミド、モノ−
    及びジ−アラルキルカルボキサミド、モノ−及びジ−ヘ
    テロアラルキルカルボキサミド、チオ、アルキルチオ、
    アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、
    ヘテロアラルキルチオ、スルホンアミド、モノ−及びジ
    −アルキルスルホンアミド、モノ−及びジ−アラルキル
    スルホンアミド、モノ−及びジ−ヘテロアラルキルスル
    ホンアミド、モルフォリノスルホンアミド、アルキルス
    ルホニル、アラルキルスルホニル、ヘテロアラルキルス
    ルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホ
    ニル、ニトロ、シアノ、Ｎ−モルフォリノアルキル、Ｎ
    −モルフォリノアルコキシ、Ｎ−モルフォリノアラルキ
    ル、Ｎ−モルフォリノアラルコキシ、Ｎ−モルフォリノ
    ヘテロアラルキル、Ｎ−モルフォリノヘテロアラルコキ
    シ、Ｎ−モノ−及びＮ，Ｎ−ジ−アルキルアミノアルキ
    ル、Ｎ−モノ−及びＮ，Ｎ−ジ−アルキルアミノエトキ
    シ、キヌクリジニルアミノ、キヌクリジニルオキシ、キ
    ヌクリジニルカルボニルまたはウレイドであり、 ＨＥＴは、ヘテロアリールであり、 ＡＡは、以下の式ＩＩ： 【化１４】 （上式中、Ｒ6 及びＲ7 は先に定義したとおりであり、
    そしてＲ11は（ＣＲ6 Ｒ 7 ）0-6 −Ｒ12であるが、ここ
    でＲ12はアリール、ヘテロアリールまたは前記Ｒ 5 の中
    から任意に選ばれた基である）で示されるアミノ酸とし
    て定義される（ａ）群と、 以下の式： 【化１５】 （上式中、Ｗ及びＸは、任意にＣＨ2 、Ｏ、ＳまたはＮ
    Ｒ6 である）から成る群より選ばれた（ｂ）群とから成
    る群から独立に選ばれ、そしてＲ1 は、Ｒ12−ＣＯ−ま
    たはＲ12ＳＯ2 −であり、ここでＲ12は先に定義したと
    おりである。
  12. 【請求項１２】 前記化合物が、Ｎ−〔４−（Ｎ，Ｎ−
    ジメチルアミノメチル）〕ベンゾイル−Ｌ−バリン−Ｌ
    −アスパラギン酸５−（１−フェニル−３−トリフルオ
    ロメチル）ピラゾイルオキシメチルケトン、Ｎ−ベンジ
    ルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸５−（１，３
    −ジメチル）ピラゾリルオキシメチルケトン、Ｎ−ベン
    ジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸５−（１−
    フェニル−３−トリフルオロメチル）ピラゾリルオキシ
    メチルケトン、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ア
    スパラギン酸５−（１−（ｐ−フルオロフェニル）−３
    −メチル）ピラゾリルオキシメチルケトン、Ｎ−ベンジ
    ルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸５−（１−
    （ｐ−ニトロフェニル）−３−メチル）ピラゾリルオキ
    シメチルケトン、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
    アスパラギン酸５−（１−（ｐ−メトキシフェニル）−
    ３−メチル）ピラゾリルオキシメチルケトン、Ｎ−ベン
    ジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸５−（１−
    （ｐ−クロロフェニル）−３−メチル）ピラゾリルオキ
    シメチルケトン、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
    バリン−Ｌ−アラニン−Ｌ−アスパラギン酸５−（１−
    フェニル−３−メチル）ピラゾリルオキシメチルケト
    ン、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン
    酸５−（１−フェニル−３−メチル）ピラゾリルオキシ
    メチルケトン、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ア
    スパラギン酸５−（１−（ｍ−クロロフェニル）−３−
    メチル）ピラゾリルオキシメチルケトン、Ｎ−ベンジル
    オキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸５−（１−ベン
    ジル−３−トリフルオロメチル）ピラゾリルオキシメチ
    ルケトン、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリン
    −Ｌ−アラニン−Ｌ−アスパラギン酸５−（１−フェニ
    ル−３−トリフルオロメチル）ピラゾリルオキシメチル
    ケトン、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラ
    ギン酸５−（１−（ｍ，ｐ−ジクロロフェニル）−３−
    メチル）ピラゾリルオキシメチルケトン、Ｎ−ベンジル
    オキシカルボニル−Ｌ−バリン−Ｌ−アスパラギン酸５
    −（１−フェニル−３−トリフルオロメチル）ピラゾリ
    ルオキシメチルケトン、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
    −Ｌ−バリン−Ｌ−アスパラギン酸５−（１−フェニル
    −３−メチル）ピラゾリルオキシメチルケトン、Ｎ−ベ
    ンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリン−Ｌ−アスパラギ
    ン酸５−（１−フェニル−３−ｔ−ブチル）ピラゾリル
    オキシメチルケトン、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−
    Ｌ−バリン−Ｌ−アスパラギン酸５−（１−（ｐ−トリ
    フルオロメチルフェニル）−３−メチル）ピラゾリルオ
    キシメチルケトン、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
    −アスパラギン酸５−（１−（ｐ−メタンスルホニルフ
    ェニル）−３−トリフルオロメチル）ピラゾリルオキシ
    メチルケトン、Ｎ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチ
    ル）ベンゾイル−Ｌ−バリン−Ｌ−アラニン−Ｌ−アス
    パラギン酸５−（１−フェニル−３−トリフルオロメチ
    ル）ピラゾリルオキシメチルケトン、Ｎ−ベンジルオキ
    シカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸５−（１，３−ジメ
    チル−４−フェニル）ピラゾリルオキシメチルケトン、
    Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリン−Ｌ−アス
    パラギン酸５−（１−（ｐ−メタンスルホニルフェニ
    ル）−３−メチル）ピラゾリルオキシメチルケトン、Ｎ
    −ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリン−Ｌ−アスパ
    ラギン酸５−（１，３−ジメチル）−４−フェニル）ピ
    ラゾリルオキシメチルケトン、Ｎ−ベンジルオキシカル
    ボニル−Ｌ−バリン−Ｌ−アスパラギン酸５−（１−フ
    ェニル−３−カルボエトキシ）ピラゾリルオキシメチル
    ケトン、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリン−
    Ｌ−アスパラギン酸５−（１，３−ジフェニル）ピラゾ
    リルオキシメチルケトン、Ｎ−メチル−Ｎ−〔４−（ピ
    リジル）メチル〕カルバモイル−Ｌ−バリン−Ｌ−アラ
    ニン−Ｌ−アスパラギン酸５−（１−フェニル−３−ト
    リフルオロメチル）ピラゾリルオキシメチルケトン、Ｎ
    −〔４−（ピリジル）メチル〕カルバモイル−Ｌ−バリ
    ン−Ｌ−アラニン−Ｌ−アスパラギン酸５−（１−フェ
    ニル−３−トリフルオロメチル）ピラゾリルオキシメチ
    ルケトン、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリン
    −Ｌ−アラニン−Ｄ−アスパラギン酸５−（１−フェニ
    ル−３−トリフルオロメチル）ピラゾリルオキシメチル
    ケトン、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリン−
    Ｌ−アスパラギン酸５−（１−ｐ−クロロフェニル−３
    −メチル−４−フェニル）ピラゾリルオキシメチルケト
    ン、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリン−Ｌ−
    アスパラギン酸５−（１，４−ジフェニル−３−メチ
    ル）ピラゾリルオキシメチルケトン、Ｎ−３−（ピペリ
    ジノプロピオニル）−Ｌ−バリン−Ｌ−アスパラギン酸
    ５−（１−フェニル−３−メチル）ピラゾリルオキシメ
    チルケトン、Ｎ−〔４−（モルフォリノエトキシ）ベン
    ゾイル）−Ｌ−バリン−Ｌ−アラニン−Ｌ−アスパラギ
    ン酸５−（１−フェニル−３−トリフルオロメチル）ピ
    ラゾリルオキシメチルケトン、Ｎ−２−（キヌクリジニ
    ル）カルボニル−Ｌ−バリン−Ｌ−アラニン−Ｌ−アス
    パラギン酸５−（１−フェニル−３−トリフルオロメチ
    ル）ピラゾリルオキシメチルケトン、Ｎ−（３−ピリジ
    ル）メトキシカルボニル−Ｌ−バリン−Ｌ−アラニン−
    Ｌ−アスパラギン酸５−（１−フェニル−３−トリフル
    オロメチル）ピラゾリルオキシメチルケトン、Ｎ−（２
    −ピリジル）メトキシカルボニル−Ｌ−バリン−Ｌ−ア
    ラニン−Ｌ−アスパラギン酸５−（１−フェニル−３−
    トリフルオロメチル）ピラゾリルオキシメチルケトン、
    Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルカルバモイル−Ｌ−バリン−
    Ｌ−アラニン−Ｌ−アスパラギン酸５−（１−フェニル
    −３−トリフルオロメチル）ピラゾリルオキシメチルケ
    トン、Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（４−ピリジル）エチ
    ル〕カルバモイル−Ｌ−バリン−Ｌ−アラニン−Ｌ−ア
    スパラギン酸５−（１−フェニル−３−トリフルオロメ
    チル）ピラゾリルオキシメチルケトン並びにＮ−（Ｎ−
    フェニルピペラジノ）カルボニル−Ｌ−バリン−Ｌ−ア
    ラニン−Ｌ−アスパラギン酸５−（１−フェニル−３−
    トリフルオロメチル）ピラゾリルオキシメチルケトンか
    ら成る群から選ばれた、請求項１１記載の方法。
  13. 【請求項１３】 前記化合物が、請求項３〜７のいずれ
    か１項に記載の化合物から成る群より選ばれた、請求項
    １１記載の方法。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002506878A (ja) * 1998-03-19 2002-03-05 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド カスパーゼのインヒビター
JP2002541237A (ja) * 1999-04-09 2002-12-03 サイトビア インコーポレイテッド カスパーゼインヒビターおよびその使用
WO2012147916A1 (ja) * 2011-04-28 2012-11-01 日本たばこ産業株式会社 アミド化合物およびその医薬用途

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5874424A (en) * 1995-12-20 1999-02-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US6008217A (en) * 1995-12-20 1999-12-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US6204261B1 (en) * 1995-12-20 2001-03-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β Converting enzyme inhibitors
US5714484A (en) * 1993-12-08 1998-02-03 Prototek, Inc. α-(1,3-dicarbonylenol ether) methyl ketones as cysteine protease inhibitors
US5716929A (en) * 1994-06-17 1998-02-10 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US6420522B1 (en) 1995-06-05 2002-07-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US5847135A (en) * 1994-06-17 1998-12-08 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US5756466A (en) * 1994-06-17 1998-05-26 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US5804560A (en) * 1995-01-06 1998-09-08 Sibia Neurosciences, Inc. Peptide and peptide analog protease inhibitors
US5863902A (en) * 1995-01-06 1999-01-26 Sibia Neurosciences, Inc. Methods of treating neurodegenerative disorders using protease inhibitors
EP0820464A2 (en) * 1995-03-31 1998-01-28 Takeda Chemical Industries, Ltd. Cysteine protease inhibitor
EP0761680A3 (en) * 1995-09-12 1999-05-06 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Tetrazole compounds having Interleukin-1beta converting enzyme inhibitory activity
US5843904A (en) * 1995-12-20 1998-12-01 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of interleukin-1βconverting enzyme
US6136834A (en) * 1995-12-27 2000-10-24 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Tetrazole compounds and pharmaceutical agents containing such derivative
US6416753B1 (en) 1996-03-15 2002-07-09 The General Hospital Corporation Method for modulating apoptosis
US5919790A (en) * 1996-10-11 1999-07-06 Warner-Lambert Company Hydroxamate inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US6184210B1 (en) * 1997-10-10 2001-02-06 Cytovia, Inc. Dipeptide apoptosis inhibitors and the use thereof
AU741203B2 (en) * 1997-10-10 2001-11-22 Cytovia, Inc. Dipeptide apoptosis inhibitors and the use thereof
IL122770A0 (en) 1997-12-25 1998-08-16 Gotit Ltd Automatic spray dispenser
DE69925581T2 (de) 1998-03-09 2006-04-27 Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge 1,2-diazepanderivate als inhibitoren des interleukin-1beta umwandelnden enzyms
DE69925268T2 (de) * 1998-03-16 2006-03-23 Cytovia, Inc., San Diego Dipeptid-Caspase-Inhibitoren und deren Verwendung
JP2002510679A (ja) * 1998-04-08 2002-04-09 アボット・ラボラトリーズ ピラゾールサイトカイン産生阻害剤
US7157430B2 (en) * 1998-10-22 2007-01-02 Idun Pharmaceuticals, Inc. (Substituted)acyl dipeptidyl inhibitors of the ICE/CED-3 family of cysteine proteases
JP2002538151A (ja) 1999-03-02 2002-11-12 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド カテプシンの可逆的インヒビターとして有用な化合物
EP1165490B1 (en) * 1999-03-16 2006-08-16 Cytovia, Inc. Substituted 2-aminobenzamide caspase inhibitors and the use thereof
EP1212295B1 (en) 1999-08-27 2008-10-01 Cytovia, Inc. Substituted alpha-hydroxy acid caspase inhibitors and the use thereof
US6420364B1 (en) 1999-09-13 2002-07-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compound useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
GB9922830D0 (en) 1999-09-27 1999-11-24 Novartis Ag Processes
US6566338B1 (en) 1999-10-12 2003-05-20 Cytovia, Inc. Caspase inhibitors for the treatment and prevention of chemotherapy and radiation therapy induced cell death
IL134219A0 (en) * 2000-01-25 2001-04-30 Gotit Ltd Spray dispenser
PE20011350A1 (es) 2000-05-19 2002-01-15 Vertex Pharma PROFARMACO DE UN INHIBIDOR DE ENZIMA CONVERTIDORA DE INTERLEUCINA-1ß (ICE)
EP1317414A2 (en) 2000-09-08 2003-06-11 Merck Frosst Canada & Co. Gamma-ketoacid dipeptides as inhibitors of caspase-3
JP2004509120A (ja) * 2000-09-13 2004-03-25 バーテックス　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド カスパーゼ阻害剤およびそれらの用途
FR2815541B1 (fr) * 2000-10-24 2008-02-29 Lipha Utilisation d'inhibiteurs de l'apoptose des pericytes pour le traitement et/ou la prevention de la retinopathie diabetique
US7410956B2 (en) * 2002-02-11 2008-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Caspase inhibitor prodrugs
US7157489B2 (en) * 2002-03-12 2007-01-02 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois HIV protease inhibitors
EP1499593A4 (en) * 2002-04-30 2006-02-01 Yungjin Pharmacautical Co Ltd QUINOLINE DERIVATIVES INHIBITORS OF CASPASE-3, PREPARATION FOR OBTAINING THEM, AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS COMPRISING SAME
CA2450643A1 (en) * 2002-12-24 2004-04-30 Northern Therapeutics Inc. Methods of diagnosing, preventing, and treating early onset of pulmonary hypertension
US20060128696A1 (en) * 2004-05-15 2006-06-15 Annamaria Vezzani Treating seizures using ice inhibitors
GB0411056D0 (en) 2004-05-18 2004-06-23 Novartis Ag Organic compounds
US7531570B2 (en) 2004-05-27 2009-05-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Treatment of diseases using ICE inhibitors
JP2009542809A (ja) * 2006-07-12 2009-12-03 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド グレリン受容体アンタゴニストとしての置換ピラゾール
WO2011094016A1 (en) * 2010-01-28 2011-08-04 New York University Compounds, compositions and methods for preventing skin darkening
US9956260B1 (en) 2011-07-22 2018-05-01 The J. David Gladstone Institutes Treatment of HIV-1 infection and AIDS
JP2024525589A (ja) 2021-07-09 2024-07-12 アリゴス セラピューティクス インコーポレイテッド 抗ウイルス化合物
WO2023043816A1 (en) 2021-09-17 2023-03-23 Aligos Therapeutics, Inc. Anti-viral compounds for treating coronavirus, picornavirus, and norovirus infections

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5055451A (en) * 1986-12-22 1991-10-08 Syntex Inc. Aryloxy and arylacyloxy methyl ketones as thiol protease inhibitors
WO1991015577A1 (en) * 1990-04-04 1991-10-17 Black, Roy, A. INTERLEUKIN 1'beta' PROTEASE
CA2071674C (en) * 1991-06-21 2003-08-19 Kevin T. Chapman Peptidyl derivatives as inhibitors of interleukin-1.beta. converting enzyme
RU2206611C2 (ru) * 1991-08-30 2003-06-20 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед ФРАГМЕНТ ДНК, ПЛАЗМИДНЫЙ ВЕКТОР, СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПОЛИПЕПТИДА И ПОЛИПЕПТИД, ОБЛАДАЮЩИЙ IL-1β ПРОТЕАЗНОЙ АКТИВНОСТЬЮ
GB9123326D0 (en) * 1991-11-04 1991-12-18 Sandoz Ltd Improvements in or relating to organic compounds
EP0627926B1 (en) * 1992-02-21 1998-08-05 Merck & Co., Inc. (a New Jersey corp.) PEPTIDYL DERIVATIVES AS INHIBITORS OF INTERLEUKIN-1$g(b) CONVERTING ENZYME
US5462939A (en) * 1993-05-07 1995-10-31 Sterling Winthrop Inc. Peptidic ketones as interleukin-1β-converting enzyme inhibitors

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002506878A (ja) * 1998-03-19 2002-03-05 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド カスパーゼのインヒビター
JP2010241822A (ja) * 1998-03-19 2010-10-28 Vertex Pharmaceut Inc カスパーゼのインヒビター
JP2002541237A (ja) * 1999-04-09 2002-12-03 サイトビア インコーポレイテッド カスパーゼインヒビターおよびその使用
WO2012147916A1 (ja) * 2011-04-28 2012-11-01 日本たばこ産業株式会社 アミド化合物およびその医薬用途
US8604069B2 (en) 2011-04-28 2013-12-10 Japan Tobacco Inc. Amide compound and medicinal use thereof
JP2016147880A (ja) * 2011-04-28 2016-08-18 日本たばこ産業株式会社 アミド化合物およびその医薬用途

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HU9401679D0 (en) 1994-09-28
US5585357A (en) 1996-12-17
US5677283A (en) 1997-10-14
AU690102B2 (en) 1998-04-23

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