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JPH078815B2 - 光学活性２―メチレンシクロペンタノン誘導体とその中間体及びそれらの製法 - Google Patents

光学活性２―メチレンシクロペンタノン誘導体とその中間体及びそれらの製法

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Publication number
JPH078815B2
JPH078815B2 JP1317232A JP31723289A JPH078815B2 JP H078815 B2 JPH078815 B2 JP H078815B2 JP 1317232 A JP1317232 A JP 1317232A JP 31723289 A JP31723289 A JP 31723289A JP H078815 B2 JPH078815 B2 JP H078815B2
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JP
Japan
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group
optically active
general formula
alkyloxyethyl
compound
Prior art date
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Application number
JP1317232A
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Inventor
孝志 高橋
喜和 竹平
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Osaka Soda Co Ltd
Original Assignee
Daiso Co Ltd
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Filing date
Publication date
Application filed by Daiso Co Ltd filed Critical Daiso Co Ltd
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Priority to US07/727,219 priority patent/US5180844A/en
Publication of JPH03176452A publication Critical patent/JPH03176452A/ja
Priority to US07/888,703 priority patent/US5200538A/en
Publication of JPH078815B2 publication Critical patent/JPH078815B2/ja
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
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Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、プロスタグランジンを製造するための原料と
なる光学活性２−メチレンシクロペンタノン誘導体とそ
の中間体及びその製法に関する。
（従来の技術及び解決すべき課題） 従来プロスタグランジンの製造に関しては、コーリーラ
クトンや４−ヒドロキシシクロペンテノンより出発する
方法が主流になっているが、この原料の光学活性体を得
るためには光学分割や微生物による不斉水解等の工程を
経る必要がありそのため収率が低下するなどの問題があ
った。
（課題を解決するための手段） 本発明者らは４−ヒドロキシシクロペンテノンに代るプ
ロスタグランジン中間体の製造方法について鋭意検討を
行った結果、後記するように１位炭素にハロゲンやアル
キルスルホニルオキシ基又はアリールスルホニルオキシ
基の置換した光学活性2,3−エポキシプロパン（VII）を
原料とする方法によりプロスタグランジンの中間体とし
て知られる後記一般式（XI）で示される光学活性シクロ
ペンテノン誘導体を合成する方法を見出したものであ
り、本発明は、これら一連の合成反応によって得られる
中間体としての光学活性化合物及びその製法を提供する
ものである。
本発明は、下記一般式（Ｉ）で表わされる光学活性２−
メチレンシクロペンタノン誘導体 （上記一般式（Ｉ）において、R1は水素原子又はアルケ
ニル基、アラルキル基、アルキルオキシメチル基、１−
アルキルオキシエチル基、ヘテロ原子を有する環状アル
キル基及びシリル基から選ばれた容易に脱離可能な保護
基、＊の符号は不斉炭素原子をそれぞれ表わす） とその中間体となる下記一般式（II）で表わされる光学
活性２−メチレンシクロペンタンシアノヒドリン誘導体 （上記一般式（II）において、R1は水素原子又はアルケ
ニル基、アラルキル基、アルキルオキシメチル基、１−
アルキルオキシエチル基、ヘテロ原子を有する環状アル
キル基及びシリル基から選ばれた容易に脱離可能な保護
基、R2は水素原子又は１−アルキルオキシエチル基、ヘ
テロ原子を有する環状アルキル基及びシリル基から選ば
れた容易に脱離可能な保護基、＊の符号は不斉炭素原子
をそれぞれ表わす） 及びそれらを製造する方法に関する。
本発明において式（Ｉ）及び（II）における水素原子以
外のR1の具体例は、アルケニル基としてはアリル、アラ
ルキル基としてはベンジル,p−メトキシベンジル，ジフ
ェニルメチル，トリチル、アルキルオキシメチル基とし
てはメトキシメチル，ベンジルオキシメチル,t−ブトキ
シメチル,2,2,2−トリクロロエトキシメチル,2−メトキ
シエトキシメチル、１−アルキルオキシエチル基として
は１−エトキシエチル,1−メチル−１−メトキシエチ
ル,1−イソプロポキシエチル、ヘテロ原子を有する環状
アルキル基としてはテトラヒドロピラニル，テトラヒド
ロフラニル、シリル基としてはトリメチルシリル，トリ
エチルシリル,t−ブチルジメチルシリル,t−ブチルジフ
ェニルシリル，メチルジ−ｔ−ブチルシリル，トリフェ
ニルシリル，フェニルジメチルシリル，トリフェニルメ
チルジメチルシリルなどが挙げられる。また式（II）に
おける水素原子以外のR2は、上記R1のうち、１−アルキ
ルオキシエチル基、ヘテロ原子を有する環状アルキル基
及びシリル基の各具体例と同様な基を挙げることができ
る。
本発明の一般式（Ｉ）及びその中間体である一般式（I
I）で表わされる化合物のうち、R1及びR2が水素原子以
外の化合物は下記反応経路１で示されるような方法によ
って合成することができる。但し、下記式において、R3
はハロゲン置換基を有していてもよいアルキル基及びア
ラルキル基から選ばれた容易に脱離可能な保護基であ
り、２個のR3は互に異なっていてもよく、またこの２個
のR3が結合して環状アセタールを形成していてもよい。
Ｘはハロゲン原子又はR4SO3基、R4はアルキル基又はア
リール基、X1はハロゲン原子、＊の符号は不斉炭素原子
をそれぞれ表わす。
反応経路１ 上記反応を説明すると、それ自体公知の２−ハロゲノア
クリルアルデヒドのアセタール誘導体（VI）をテトラヒ
ドロフラン，ジエチルエーテル，エチレングリコールジ
エチルエーテル等のエーテル類、またはヘキサン等の炭
化水素類を溶媒とし、メチルリチウム,n−ブチルリチウ
ム,sec−ブチルリチウム,t−ブチルリチウム等の強塩基
の当量以上を作用させて生成するビニールアニオンを式
（VII）で表わされる光学活性エポキシ化合物とルイス
酸、例えばトリフルオロボロン・エーテラートの存在下
で反応させると式（Ｖ−２）で示される４−ヒドロキシ
−２−メチレンペンタン誘導体が得られる。この反応は
−30〜−100℃の低温で行うことが望ましい。この反応
は触媒なしでも進行するが、上記の如きルイス酸を添加
すると反応が加速される。次に、上記反応で得られた式
（Ｖ−２）化合物の水酸基に保護基を導入して式（Ｖ−
１）化合物に変換する。保護基R1の導入は各々公知の方
法により行う。例えばアルケニル基、アラルキル基、ア
ルキルオキシメチル基及びシリル基の場合は、各々相当
するR1Y（Ｙは塩素，臭素，ヨウ素などのハロゲン原子
を表わす。）当モル以上と塩基、例えばトリエチルアミ
ン，エチルジイソプロピルアミン，ピリジン,4−ジメチ
ルアミノピリジン，イミダゾールなどの有機塩基や水素
化ナトリウム，ナトリウムアミドなどの無機塩基等モル
以上の存在下で反応させることにより行うことができ
る。R1が１−アルキルオキシエチル基やヘテロ原子を有
する環状アルキル基の場合の導入は、各々相当するビニ
ールエーテル等量以上と酸触媒、例えば塩化水素,p−ト
ルエンスルホン酸，ピリジン−ｐ−トルエンスルホン酸
塩，酸性イオン交換樹脂（アンバーリスト−H15等）を
用いて反応すれば良い。
上記得られた式（Ｖ−１）化合物はアセタール部分を弱
いルイス酸の存在下で加水分解すると２−メチレンペン
タナール誘導体（IV）が得られる。この反応は含水溶
媒、例えば水−エタノール混合溶媒などの中で硫酸銅，
臭化亜鉛，シリカゲルなどの弱いルイス酸触媒と反応さ
せることにより達成できる。
次に、式（IV）化合物のカルボニル基をシアノヒドリン
化して式（III-2）化合物に変換する。シアノヒドリン
化は常法通りシアン化水素を用いて達成することができ
る。またシアノヒドリン化の簡便な方法としては、18−
クラウンエーテル−６触媒の存在下でトリメチルシリル
シアナイドと反応させてトリメチルシリル化されたシア
ノヒドリン式（III-3）を得、これを加水分解して式（I
II-2）化合物に導くこともできる。またこのトリメチル
シリル化された式（III-3）化合物は、これをそのまま
式（II-1）に導くこともできる。
上記得られた光学活性１−シアノ−１−ペンタノール
（III-2）はこのものの水酸基に保護基R2を導入して式
（III-1）化合物に変換する。保護基としては前記した
１−アルキルオキシエチル基、ヘテロ原子を有する環状
アルキル基及びシリル基の中から適宜選択することがで
きる。この際R2はR1と同一でも、また異なっていても良
い。保護基R2の導入は式（Ｖ−２）化合物を式（Ｖ−
１）化合物に変換する際と同様な条件を用いて行うこと
ができる。
式（III-1）化合物はこれを強塩基と反応させて環化し
た式（II-1）化合物に変換する。強塩基としては、水素
化リチウム，水素化ナトリウム，水素化カリウム，リチ
ウムアミド，ナトリウムアミド，カリウムアミド，リチ
ウムジイソプロピルアミド，ナトリウムヘキサメチルジ
シラザン，リチウムヘキサメチルジシラザン，カリウム
ヘキサメチルジシラザンなどが用いられ、強塩基の種類
により反応温度，溶媒が適宜選ばれる。例えばリチウム
ジイソプロピルアミドの場合、＋60〜−100℃でジエチ
ルエーテル又はテトラヒドロフラン中で行うことが好ま
しく、ナトリウムヘキサメチルジシラザンを用いる場合
はテトラヒドロフラン，ジオキサン，ベンゼンやトルエ
ン中室温〜110℃の温度範囲で反応させることができ
る。強塩基の量は式（III-1）化合物に対して１〜10倍
当量、好ましくは１〜５倍当量の範囲で用いられる。
上記式（II-1）化合物はこれの−OR2基を加水分解し、
次いで塩基で脱シアノ水素化して本発明の目的物である
式（Ｉ−１）化合物を得ることができる。−OR2の加水
分解は公知の方法を用いることができる。例えば塩酸,p
−トルエンスルホン酸，酢酸などの酸、酸性イオン交換
樹脂、あるいはトリフルオロボロン・エーテラート，臭
化亜鉛，塩化アルミニュームなどのルイス酸又はピリジ
ン・ｐ−トルエンスルホン酸塩などの弱酸性物質を用い
て含水溶媒中で０〜100℃の温度範囲で行うことができ
る。R2がシリル基の場合、テトラｎ−ブチルアンモニウ
ムフルオライドなどの四級フッ化アンモニウム塩で脱保
護することも可能である。アラルキル基のときはパラジ
ウムを用いる水素化分解も有効な手段である。
脱シアノ水素化は水酸化ナトリウム，水酸化カリウム，
重炭酸水素ナトリウム，炭酸カリウムなどの無機塩基、
アンモニア，トリエチルアミン，ピリジン,4−ジメチル
アミノピリジンなどの有機塩基当量以上と反応させて達
成することができる。
上記反応式においてR3,X,X1の具体例は以下の通りであ
る。
R3：メチル，エチル,2,2,2−トリクロロエチルなどのア
ルキル基、ベンジルなどのアラルキル基、２個のR3が結
合した例としてR3-O-C-OR3が で示される環状アセタール X1：塩素，臭素，ヨウ素 X:塩素，臭素，ヨウ素などのハロゲン原子、メタンスル
ホニルオキシ，トリフルオロメタンスルホニルオキシな
どのアルキルスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニル
オキシ,p−トルエンスルホニルオキシ,m−トリフルオロ
メチルベンゼンスルホニルオキシ,m−クロロベンゼンス
ルホニルオキシ基などのアリールスルホニルオキシ基 本発明の一般式（Ｉ）及び（II）で表わされる化合物の
うちR1及びR2が水素原子である化合物は前記反応式で得
られた式（Ｉ−１）及び式（II-1）化合物を常法によっ
て加水分解することによって容易に得ることができる。
例えば、R1が水素原子の式（Ｉ−２）化合物は、R1がア
ルキルオキシメチル基,1−アルキルオキシエチル基又は
シリル基の式（Ｉ−１）化合物を酸性条件下で加水分解
すれば得られる。またR1がシリル基の式（Ｉ−１）化合
物の場合は四級フッ化アンモニウムで容易に脱離でき
る。
一方、R1,R2が共に水素原子の式（II-2）化合物は、R1,
R2が共にシリル基の式（II-1）化合物を四級フッ化アン
モニウムで処理するか、又はR1がアルキルオキシメチル
基,1−アルキルオキシエチル基又はシリル基、R2が１−
アルキルオキシエチル基又はシリル基である式（II-1）
化合物を酸性条件下で加水分解することにより得られ
る。
また、R1が水素原子でR2が１−アルキルオキシエチル基
又はヘテロ原子を有する環状アルキル基である式（II-
3）化合物は、R1がシリル基、R2が上記式（II-3）化合
物のR2と同一である式（II-1）化合物を四級フッ化アン
モニウムで処理することにより得られる。
さらに、R1が水素原子，シリル基以外の保護基、R2が水
素原子である式（II-4）化合物は、R1が式（II-4）化合
物のR1と同一の保護基、R2がシリル基である式（II-1）
化合物を四級フッ化アンモニウムで処理することにより
得られる。
上記得られた一般式（Ｉ）で表わされる光学活性２−メ
チレンシクロペンタノン誘導体は、下記反応経路２で示
される方法によってプロスタグランジンの中間体として
公知の一般式（XI）で表わされる光学活性シクロペンテ
ノン誘導体に導くことができる。下記式においてR5は酸
素，イオウ又はケイ素を含んでいても良い直鎖状もしく
は分岐状アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ア
ルキル置換フェニル基を表わし、この中にはアルコキ
シ，アルキルオキシアルコキシ，環状もしくは非環状ア
セタール基、シリル基、アルキルチオ基が含まれていて
も良い、炭素数５〜22の基を意味する。Ｍは有機亜鉛化
合物、例えば(CH3)2ZnLiなど又は有機銅化合物、例えば
Cu(CN)Li,Cu(CN)MgBr,Cu(CN)MgCl,Cu(CN)MgI,(CuL
i)1/2，（２−チエニル）Cu(CN)Li2,Cu(PBu3)n（ｎ＝２
〜３、Buはブチル基）などを意味する。R6ZY1のR6はメ
チル，フェニル,p−トリル,p−クロロフェニル,2−ピリ
ジル基を表わし、Ｚはセレン又は硫黄を表わし、Y1は塩
素，臭素，ヨウ素などのハロゲン原子又はZR6を表わ
す。
反応経路２ 式（Ｉ）で表わされる２−メチレンシクロペンタノン誘
導体を別途調製した式（VIII）で表わされる有機金属化
合物と反応させてα鎖を導入し、生じたエノレートを一
般式（IX）で表わされる有機セレン化合物又は有機イオ
ウ化合物で置換し、式（Ｘ）化合物とし、これを過酸化
水素，有機過酸などの酸化剤を用いて酸化し、次いで０
〜150℃の温度で脱離反応を行ってシクロペンテノン誘
導体（XI）を得ることができる。
上記用いられる式（VIII）で表わされる有機金属化合物
R5Mは次の様にして調製する。有機銅化合物はR5X1（X1
は塩素，臭素，ヨウ素などのハロゲン原子）をメチルリ
チウム,sec−ブチルリチウム,t−ブチルリチウムなどの
有機リチウム化合物、金属リチウムなどでリチオ化する
か、金属マグネシウムでグリニヤール試剤とした後、シ
アン化第一銅，ヨウ化第一銅あるいは別途調製した（２
−チエニル）Cu(CN)Liで処理して作ることができる。ま
た有機亜鉛化合物は別途塩化亜鉛のテトラメチルエチレ
ンジアミン錯体を２当量のメチルリチウムと反応させて
ジメチル亜鉛とし、これに上記R5X1をリチオ化した反応
液を加えて得ることができる。R5Mの調製は不活性溶
媒、例えばｎ−ヘキサン，トルエンなどの炭化水素、ジ
エチルエーテル，テトラヒドロフラン，ジオキサンなど
のエーテル又はこれらの混合溶媒中で０〜−100℃の温
度で行うことができる。
上記R5の具体例としては ‐CH＝CH(CH2)3CH(OC2H5)2， ‐CH＝CH(CH2)4OSi(C6H5)2t-C4H9， -(CH2)6OSi(CH3)3， -(CH2)3CH＝CHCH(OCH3)2， -(CH2)2SCH2CH(OC2H5)2 などが挙げられる。
上記得られた一般式（XI）で表わされる光学活性シクロ
ペンテノン誘導体はR5のアセタール，シリル，アルキル
オキシアルキル基を前述の公知の方向で脱保護するとア
ルデヒドやアルコールに変換することができる。式（X
I）の化合物からのプロスタグランジン誘導体の合成は
公知の手段によって行うことができる。
（実施例） 実施例１ 〈式（Ｖ−２）化合物の合成〉 −78℃に冷却した２−ブロモ−3,3−ジエトキシプロペ
ン9.35g（44.9mmol）の無水テトラヒドロフラン80ml溶
液に、アルゴン雰囲気下撹拌しながら、ｎ−ブチルリチ
ウムを20分間かけて滴下し、更に−78℃で40分間撹拌し
てビニルリチウム溶液を調製した。
一方、−78℃に冷却した光学活性（Ｓ）−エピクロロヒ
ドリン（光学純度98.5％以上、光学純度99％以上）3.46
g（37.4mmol）の無水テトラヒドロフラン70ml溶液に、
アルゴン雰囲気下撹拌しながらトリフルオロボロンエー
テラート5.31g（37.4mmol）を滴下し、更に10分間撹拌
した。
前に得たビニルリチウム溶液を上記エピクロロヒドリン
溶液中に−78℃で35分間かけて滴下し、更に20分間撹拌
した。この反応混合物を予め冷却した塩化アンモニウム
飽和水溶液中に激しく撹拌しながら注ぎ込み、水層をエ
ーテルで６回抽出し、エーテル抽出液を飽和塩化アンモ
ニウム水溶液で２回、飽和食塩水で２回洗浄した後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して下記
化学式で示される光学活性４−ヒドロキシ−２−メチレ
ンペンタン誘導体（Ｖ−２−ａ）6.97g（収率84％）を
得た。
NMR（CDCl3） δ:1.23（6H,t,J＝7.0Hz,CH3） 2.34〜2.52（2H,m,CH2） 3.25〜4.17（9H,m,CH2O，CH2Cl,CH,OH） 4.70（1H,s,OCH-O） 5.14〜5.50（2H,m,＝CH2） 上記合成において、光学活性（Ｓ）−エピクロロヒドリ
ンの代りに光学活性（Ｓ）−エピブロモヒドリンを用い
た以外は上記同様にして上記化学式で示される光学活性
４−ヒドロキシ−２−メチレンペンタン誘導体（Ｖ−２
−ｂ）を得た。
NMR（CDCl3） δ:1.23（6H,t,J＝7.0Hz,CH3） 2.34〜2.55（2H,m,CH2） 3.29〜3.80（8H,m,CH2O，CH2Br,CH） 3.80〜4.14（1H,m,OH） 4.71（1H,s,OCH-O） 5.14〜5.32（2H,m,＝CH2） 〈式（Ｖ−１）化合物の合成〉 上記得られた光学活性４−ヒドロキシ−２−メチレンペ
ンタン誘導体（Ｖ−２−ａ）6.96gのN,N−ジメチルホル
ムアミド10ml溶液に、撹拌下０℃でイミダゾール6.43g
（94.5mmol）を滴下し、次いでｔ−ブチルジフェニルシ
リルクロリド14.07g（51.3mmol）を滴下して水浴上で一
昼夜撹拌した後、3N塩酸で中和し、水層をエーテルで３
回抽出し、抽出液を飽和重曹水で２回、次いで飽和食塩
水で３回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧下に溶媒を留去して下記化学式で示されるヒド
ロキシル基が保護された光学活性２−メチレンペンタン
誘導体（Ｖ−１−ａ）19.96gを得た。
IR（neat） 3400,1640,1050cm-1 上記合成において、光学活性４−ヒドロキシ−２−メチ
レンペンタン誘導体（Ｖ−２−ａ）の代りにＸ＝Brであ
る光学活性（Ｖ−２−ｂ）化合物を用いた以外は同様に
して上記化学式で示される光学活性（Ｖ−１−ｂ）化合
物を得た。
〈式（IV）化合物の合成〉 上記光学活性２−メチレンペンタン誘導体（Ｖ−１−
ａ）19.87gを80％メタノール水溶液120mlに溶かし、硫
酸銅10.09gを加えて１時間加熱撹拌した。反応混合物を
セライトを通して濾過し、濾液にベンゼン300mlを加え
て共沸下にメタノールと水を留去し、残液をエーテルで
抽出し、エーテル抽出液を飽和重曹水で洗浄した。水層
はエーテルで６回抽出した後、抽出液を食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去
して下記化学式で示される光学活性２−メチレンペンタ
ナール誘導体（IV-a）18.66gを得た。
NMR（CDCl3） δ:1.07（9H,s,CH3） 2.49〜2.71（2H,m,CH2） 3.34（2H,d,J＝5.0Hz,CH2） 3.94〜4.26（1H,m,CH） 5.99（1H,s,＝CH） 6.24（1H,s,＝CH） 7.29〜7.91（10H,m,C6H5） 9.94（1H,s,CHO） IR（neat） 1685,1480,1100,700cm-1 上記合成において、光学活性２−メチレンペンタン誘導
体（Ｖ−１−ａ）の代りにＸ＝Brである光学活性（Ｖ−
１−ｂ）化合物を用いた以外は同様にして上記化学式で
示される光学活性（IV-b）化合物を得た。
NMR（CDCl3） δ:1.07（9H,s,CH3） 2.43〜2.83（2H,m,CH2） 3.21（2H,d,J＝5.0Hz,CH2） 3.86〜4.23（1H,m,CH） 5.99（1H,brs,＝CH） 6.26（1H,brs,＝CH） 7.29〜7.91（10H,m,C6H5） 9.94（1H,s,CHO） IR（neat） 1685,1580,1100,700cm-1 〈式（III-2）化合物の合成〉 上記光学活性２−メチレンペンタナール誘導体（IV-a）
18.66gにアルゴン雰囲気下18−クラウンエーテルのシア
ン化カリ錯体を触媒量加えて撹拌下にトリメチルシリル
シアナイド3.65g（36.8mmol）を滴下した。反応混合物
を更に１時間水浴上で撹拌した後、テトラヒドロフラン
100mlで稀釈し、1N塩酸30mlを加えて20分間撹拌した。
水層をエーテルで６回抽出し、食塩水で抽出液を洗浄し
た後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を
留去して下記化学式で示される光学活性１−シアノ−２
−メチレンペンタン誘導体（III-2−ａ）の粗生成物を
得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用
いてｎ−ヘキサン：エーテル＝8:1で処理し精製物6.14g
を得た。式（Ｖ−２−ａ）からの収率は47.4％であっ
た。なお、この際原料の（IV-a）化合物2.80gを回収し
た。
NMR（CDCl3） δ:1.0 〜1.17（9H,d,CH3） 2.51〜2.86（2H,m,CH2） 3.00〜3.57（3H,m,CH2,CH） 3.91〜4.23（1H,m,CH） 4.71〜4.96（1H,m,OH） 5.21〜5.63（2H,m,＝CH2） 7.25〜7.91（1H,m,CH） 上記合成において、光学活性２−メチレンペンタナール
誘導体（IV-a）の代りにＸ＝Brである光学活性（IV-b）
化合物を用いた以外は同様にして上記化学式で示される
光学活性（III-2−ｂ）化合物を得た。
NMR（CDCl3） δ:1.0 〜1.32（9H,m,CH3） 2.55〜3.67（5H,m,CH2,CH） 3.90〜4.21（1H,m,CH） 4.84（1H,s,OH） 5.18〜5.67（2H,m,＝CH2） 7.28〜7.85（10H,m,C6H5） 〈式（III-1）化合物の合成〉 上記光学活性１−シアノ−２−メチレンペンタン誘導体
（III-2−ａ）6.14g（14.8mmol）の無水ベンゼン90ml溶
液に、アルゴン雰囲気下触媒量のｐ−トルエンスルホン
酸を加え、水浴上で撹拌下エチルビニルエーテル1.18g
（16.3mmol）を滴下した。更に40分間撹拌した後、予め
冷却した飽和重曹水で中和し、水層をエーテルで４回抽
出し、抽出液を食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去して下記化学式で示
される光学活性１−シアノ−２−メチレンペンタン誘導
体（III-1−ａ）6.68gを得た。
NMR（CDCl3） δ:0.93〜1.43（15H,m,CH3） 2.35〜2.74（2H,m,CH2） 3.23〜3.77（4H,m,CH2） 3.89〜4.11（1H,m,CH） 4.34〜5.03（2H,m,CH） 5.19（1H,brs,＝CH） 5.43〜5.63（1H,m,＝CH） 7.29〜7.91（10H,m,C6H5） 上記合成において、光学活性１−シアノ−２−メチレン
ペンタン誘導体（III-2−ａ）の代りにＸ＝Brである光
学活性（III-2−ｂ）を用いた以外は同様にして上記化
学式で示される光学活性（III-1−ｂ）化合物を得た。
NMR（CDCl3） δ:0.93〜1.43（15H,m,CH3） 2.37〜2.74（2H,m,CH2） 3.09〜3.77（4H,m,CH2,CH） 3.89〜4.23（1H,m,CH） 4.60〜5.14（2H,m,CH） 5.14〜5.71（2H,m,＝CH2） 7.31〜7.91（10H,m,C6H5） IR（neat） 1700（ｃ＝ｃ）,1110,1050,940,830,740,700cm-1 〈式（II-1）化合物の合成〉 ナトリウムヘキサメチルジシラザンのベンゼン溶液（濃
度0.66N）10.3mlを無水テトラヒドロフラン50mlにアル
ゴン雰囲気下で加え、撹拌しながら上記光学活性１−シ
アノ−２−メチレンペンタン誘導体（III-1−ａ）1.23g
の無水テトラヒドロフラン20ml溶液を50℃で70分間かけ
て滴下した。予め冷却した飽和塩化アンモニウム水溶液
中に上記反応液を激しく撹拌しながら注ぎ、次いでエー
テルで５回抽出し、抽出液を1N塩酸、食塩水の順で洗浄
した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ
−ヘキサン：エーテル＝20:1）で精製して下記化学式で
示される光学活性２−メチレンシクロペンタンシアノヒ
ドリン誘導体（II-1）756mg（式（III-2−ａ）化合物か
らの収率61.6％）を得た。
NMR（CDCl3） δ:0.93〜1.57（15H,m,CH3） 2.06〜2.71（4H,m,CH2） 3.23〜3.86（1H,m,CH） 4.14〜4.60（1H,m,CH） 4.69〜5.11（1H,m,CH） 5.11〜5.37（1H,m,CH） 5.37〜5.66（1H,m,CH） 7.31〜7.90（10H,m,C6H5） 上記合成において、光学活性１−シアノ−２−メチレン
誘導体（III-1−ａ）の代りにＸ＝Brである光学活性（I
II-1−ｂ）化合物を用いた場合も上記と同様な収率で光
学活性（II-1）化合物が得られた。
〈式（Ｉ−１）化合物の合成〉 上記得られた光学活性２−メチレンシクロペンタンシア
ノヒドリン誘導体（II-1）756mg（1.68mmol）の無水メ
タノール30ml溶液に、アルゴン雰囲気下ピリジンｐ−ト
ルエンスルホン酸塩を触媒量加えて、1.2時間還流し
た。溶媒を減圧留去後、残渣に無水テトラヒドロフラン
25ml及び飽和重曹水10mlを室温で加えて1.5時間撹拌し
た。反応混合物にエーテルを加えて抽出し、抽出液を食
塩水で洗浄した。水層を更にエーテルで５回抽出し、こ
れら抽出液を合せて1N塩酸及び食塩水で順次洗浄した後
乾燥し、溶媒を減圧留去し、次いでシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：エーテル＝40:1）で
精製して下記化学式で示される光学活性２−メチレンシ
クロペンタノン誘導体（Ｉ−１）307.5mg（収率52.2
％）を得た。
IR（neat） 1730,1645,1100,730cm-1 1 HNMR（CDCl3） δ:1.04（9H,s,CH3） 2.42（2H,d,J＝5.0Hz,CH2） 2.72（2H,quint,2.4Hz,CH2） 4.47（1H,quint,5.0Hz,CH） 5.29（1H,dt,J＝2.4Hz,1.5Hz,＝CH） 6.03（1H,dt,J＝2.4Hz,1.5Hz,＝CH） 7.31〜7.91（10H,m,C6H5）13 CNMR（CDCl3） δ:19.06,26.79,40.02,48.26,68.51,118.03,127.70,1
27.76,129.82,129.86,133.50,133.73,135.64,143.22,20
4.40 上記得られた本発明の目的化合物（Ｉ−１）を用いて、
以下においてプロスタグランジンの中間体として知られ
る光学活性シクロペンテノン誘導体（式（XI））を合成
した。
〈式（Ｘ）化合物の合成〉 アルゴン気流下で下記式（XII）で表わされるヨウ化ビ
ニル誘導体 247.8mg（0.831mmol）のｎ−ヘキサン7ml溶液を−78℃
に冷却し、これに撹拌しながらｔ−ブチルリチウムをシ
リンジを用いて５分間で滴下し、引き続き90分間同温度
で撹拌して下記化学式で示されるビニルリチウム化合物
を得た。
一方、三つ口フラスコにアルゴン気流下塩化亜鉛のテト
ラメチルエチレンジアミン錯体230.8mg（0.914mmol）を
入れ、無水テトラヒドロフラン7mlを加え、−20℃に冷
却撹拌し、これにメチルリチウムの1.7N n−ヘキサン溶
液1.07ml（1.828mmol）をシリンジを用いて３分間で滴
下し、さらに10分間撹拌した後−80℃に冷却した。この
溶液に上記ビニルリチウム化合物の溶液をブリッジを用
いて−78℃で５分間かけ撹拌下に滴下し、更に−78℃〜
−60℃で１時間撹拌した。これに上記得られた光学活性
２−メチレンシクロペンタノン誘導体（Ｉ−１）223.5m
g（0.6376mmol）の無水テトラヒドロフラン溶液7mlを−
78℃でよく撹拌しながら40分間かけて滴下した。更にこ
の容器を2mlの無水テトラヒドロフランで洗い、反応液
に撹拌下10分間かけて加え、更に−78℃で30分間撹拌し
た。
この反応液にジフェニルジセレニド996.0mg（3.197mmo
l）の無水テトラヒドロフラン溶液7mlをシリンジを用い
て−78℃で激しく撹拌しながら加えた。引き続き−50℃
で30分間撹拌した後、激しく撹拌しながら冷却した飽和
塩化アンモニウム水溶液中に上記反応液を注ぎ、分解し
た後エーテルで６回水層を抽出し、エーテル溶液を合せ
て飽和食塩水で２回洗浄した後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。これを濾過して濾液の溶媒を留去し、粗生
成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキ
サン：エーテル＝5:1）で精製して下記化学式で示され
る光学活性２−フェニルセレノシクロペンタノン誘導体
（Ｘ）220.1mg（収率50.9％）を得た。
NMR（CDCl3） δ:1.04（9H,s,CH3） 1.04〜1.74（12H,m,CH3，CH2） 1.82〜2.86（6H,m,CH2CO，CH2C＝Ｃ） 3.30〜3.82（4H,m,CH2O） 4.34〜4.78（2H,m,OCH） 5.15〜5.50（2H,m,＝CH） 7.10〜7.70（15H,m,C6H5） IR（neat） 1730,1105,740,700cm-1 ＜式（XI）化合物の合成＞ 上記得られた光学活性２−フェニルセレノシクロペンタ
ノン誘導体（Ｘ）115.7mg（0.170mmol）をテトラヒドロ
フラン15mlに溶かし、０℃に冷却して撹拌下30％過酸化
水素、0.14ml（156.1mg,1.80mmol）を一度に加えた。反
応液を徐々に室温まで戻し、更に室温で３時間撹拌し
た。反応液をエーテルで稀釈し、エーテル層を分離して
飽和食塩水で洗浄した。水層は更にエーテルで５回抽出
し、エーテル層を合せて再度飽和食塩水で洗浄した後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去し
た。残渣の油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ
−ヘキサン：エーテル＝5:1）で精製し、更に高速液体
クロマトグラフィー（シリカゲル「Si-160」、7.6φ×3
0cm、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝1:4）で精製して下記
化学式で示される光学活性シクロペンテノン誘導体（XI
-1）40.6mg（収率45.9％）と構造未定の副生成物25.8mg
を得た。
NMR（CDCl3） δ:1.07（9H,s,CH3） 1.07〜1.79（12H,m,CH2，CH3） 1.87〜2.26（2H,m,CH2） 2.34〜2.54（2H,m,CH2） 2.70〜2.94（2H,m,CH2） 3.18〜3.82（4H,m,CH2） 4.66（1H,q,J＝5.5Hz,CH） 4.75〜4.98（1H,m,CH） 5.44（1H,m,＝CH） 6.88〜7.02（1H,m,＝CH） 7.26〜7.78（10H,m,C6C5） IR（neat） 1715,1105,700cm-1 上記得られた光学活性シクロペンテノン誘導体（XI-1）
31.9mg（0.06mmol）の無水メタノール2ml溶液に触媒量
のｐ−トルエンスルホン酸を氷冷下アルゴン気流中で加
え、１時間20分氷冷下撹拌した後、更に室温で１時間撹
拌した。この反応液を予め冷却した飽和重曹水で中和
し、水層をジクロロメタンで５回抽出し、抽出液を合せ
て飽和食塩水で２回洗浄した後無水硫酸マグネシムで乾
燥した。減圧下で溶媒を留去した後残渣の油状物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：エー
テル＝1:1）で精製して下記化学式で示される光学活性
シクロペンテノン誘導体（XI-2）24.8mg（収率90.2％）
を得た。
▲［α］25 D▼＝＋31.85°（ｃ＝0.496,メタノール）1 HNMR（CDCl3） δ:1.07（9H,s,CH3） 1.15〜1.79（5H,m,CH2,OH） 1.87〜2.27（2H,m,CH2） 2.06（2H,brq,J＝6.4Hz,CH2） 2.87（2H,brd,J＝6.0Hz,CH2） 3.62（2H,t,J＝6.4Hz,CH2） 4.75〜4.96（1H,m,CH） 5.30〜5.55（2H,m,＝CH） 6.93〜6.98（1H,m,＝CH） 7.27〜7.75（10H,m,C6H5）13 CNMR（CDCl3） δ:19.72,23.24,26.22,27.47,32.89,43.94,46.00,63.
34,70.54,125.38,128.41,130.58,132.64,134.26,136.2
6,146.51,157.23,177.87 IR（neat） 3400,1710,1110,1070,780,700cm-1 （発明の効果） 本発明の化合物は、プロスタグランジンを製造するため
の原料として有用であり、従来の合成中間体であるコー
リーラクトンや４−ヒドロキシシクロペンテノンを用い
る方法に較べて繁雑な工程を大幅に省略でき、極めて短
工程で得られる利点がある。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 391/00 405/00 ５０４ Ｔ 7419−4Ｈ ５０７ Ｔ 7419−4Ｈ

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下記一般式（Ｉ）で表わされる光学活性２
    −メチレンシクロペンタノン誘導体。 上記一般式（Ｉ）において、R1は水素原子又はアルケニ
    ル基、アラルキル基、アルキルオキシメチル基、１−ア
    ルキルオキシエチル基、ヘテロ原子を有する環状アルキ
    ル基及びシリル基から選ばれた容易に脱離可能な保護
    基、＊の符号は不斉炭素原子をそれぞれ表わす。
  2. 【請求項２】一般式（Ｉ）において、R1がアルケニル
    基、アラルキル基、アルキルオキシメチル基、１−アル
    キルオキシエチル基、ヘテロ原子を有する環状アルキル
    基及びシリル基から選ばれた容易に脱離可能な保護基で
    ある請求項１記載の光学活性２−メチレンシクロペンタ
    ノン誘導体。
  3. 【請求項３】下記一般式（II）で表わされる光学活性２
    −メチレンシクロペンタンシアノヒドリン誘導体。 上記一般式（II）において、R1は水素原子又はアルケニ
    ル基、アラルキル基、アルキルオキシメチル基、１−ア
    ルキルオキシエチル基、ヘテロ原子を有する環状アルキ
    ル基及びシリル基から選ばれた容易に脱離可能な保護
    基、R2は水素原子又は１−アルキルオキシエチル基、ヘ
    テロ原子を有する環状アルキル基及びシリル基から選ば
    れた容易に脱離可能な保護基、＊の符号は不斉炭素原子
    をそれぞれ表わす。
  4. 【請求項４】一般式（II）において、R1がアルケニル
    基、アラルキル基、アルキルオキシメチル基、１−アル
    キルオキシエチル基、ヘテロ原子を有する環状アルキル
    基及びシリル基から選ばれた容易に脱離可能な保護基、
    R2が１−アルキルオキシエチル基、ヘテロ原子を有する
    環状アルキル基及びシリル基から選ばれた容易に脱離可
    能な保護基である請求項３記載の光学活性２−メチレン
    シクロペンタンシアノヒドリン誘導体。
  5. 【請求項５】請求項４記載の一般式（II）化合物を酸触
    媒の存在下で保護基R2を除去した後塩基で脱シアノ水素
    化することを特徴とする請求項２記載の光学活性２−メ
    チレンシクロペンタノン誘導体の製法。
  6. 【請求項６】下記一般式（III）で表わされる光学活性
    １−シアノ−２−メチレンペンタン誘導体を塩基の存在
    下で閉環させることを特徴とする請求項４記載の光学活
    性２−メチレンシクロペンタンシアノヒドリン誘導体の
    製法。 上記一般式（III）において、R1はアルケニル基、アラ
    ルキル基、アルキルオキシメチル基、１−アルキルオキ
    シエチル基、ヘテロ原子を有する環状アルキル基及びシ
    リル基から選ばれた容易に脱離可能な保護基、R2は１−
    アルキルオキシエチル基、ヘテロ原子を有する環状アル
    キル基及びシリル基から選ばれた容易に脱離可能な保護
    基、Ｘはハロゲン原子又はR4SO3基、R4はアルキル基又
    はアリール基、＊の符号は不斉炭素原子をそれぞれ表わ
    す。
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