JPH078796B2 - レトロウィルスに感染した患者を治療するための２′，３′―ジデオキシシチジン―２′―エン（２′，３′―ジデオキシ―２′，３′―ジデヒドロシチジン）の使用 - Google Patents
レトロウィルスに感染した患者を治療するための２′，３′―ジデオキシシチジン―２′―エン（２′，３′―ジデオキシ―２′，３′―ジデヒドロシチジン）の使用Info
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- JPH078796B2 JPH078796B2 JP62218077A JP21807787A JPH078796B2 JP H078796 B2 JPH078796 B2 JP H078796B2 JP 62218077 A JP62218077 A JP 62218077A JP 21807787 A JP21807787 A JP 21807787A JP H078796 B2 JPH078796 B2 JP H078796B2
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Description
【発明の詳細な説明】 ［発明の技術分野］ 本発明は、レトロウィルス、特にエイズに感染した患者
を治療するためのヌクレオシド２′,3′−ジデオキシシ
チジン−２′−エン（２′,3′−ジデオキシ−２′,3′
−ジデヒドロシチジン）の使用に関する。
を治療するためのヌクレオシド２′,3′−ジデオキシシ
チジン−２′−エン（２′,3′−ジデオキシ−２′,3′
−ジデヒドロシチジン）の使用に関する。
［従来の技術］ 後天的免疫不全症候群（「エイズ」）の病原はレトロウ
ィルスと呼ばれるリンパ節症関連ウィルス（LAV）［F.
バレ−シノウシ、J.C.チヤマン、F.レイ、M.T.ヌゲイ
レ、S.シャマレット、J.グルエスト、C.ダウゲット、C.
アクスラ−ブリン、F.ベジネット−ブルン、C.ル−ジウ
ー、W.ローゼンバウム及びL.モンタニエール、サイエン
ス（1983）、第220巻、第868〜870頁］又はヒトＴリン
パ趨向性ウィルスIII（HTLV III）［M.ポポビック、M.
G.サルンガドハルン、E.リード及びR.C.ガロ、サイエン
ス（1984）、第224巻、第497〜508頁］である。現在、
最良の証拠はこれらが同一ウィルスであるか又は近縁の
変種であるという考えを支持している［L.ラトナー、W.
ハゼルチン、R.パタルカ等、ネイチャー（1985）、第31
3巻、第227〜285頁］。
ィルスと呼ばれるリンパ節症関連ウィルス（LAV）［F.
バレ−シノウシ、J.C.チヤマン、F.レイ、M.T.ヌゲイ
レ、S.シャマレット、J.グルエスト、C.ダウゲット、C.
アクスラ−ブリン、F.ベジネット−ブルン、C.ル−ジウ
ー、W.ローゼンバウム及びL.モンタニエール、サイエン
ス（1983）、第220巻、第868〜870頁］又はヒトＴリン
パ趨向性ウィルスIII（HTLV III）［M.ポポビック、M.
G.サルンガドハルン、E.リード及びR.C.ガロ、サイエン
ス（1984）、第224巻、第497〜508頁］である。現在、
最良の証拠はこれらが同一ウィルスであるか又は近縁の
変種であるという考えを支持している［L.ラトナー、W.
ハゼルチン、R.パタルカ等、ネイチャー（1985）、第31
3巻、第227〜285頁］。
２′,3′−ジデオキシサイチジン−２′−エンはホロビ
ッツ等によって最初に合成された［J.P.ホロビッツ、J.
チュワ、M.ノエル、J.T.ドナッチ、ジャーナル・オーガ
ニック・ケミストリー（1967）、第32巻、第817頁］。
ッツ等によって最初に合成された［J.P.ホロビッツ、J.
チュワ、M.ノエル、J.T.ドナッチ、ジャーナル・オーガ
ニック・ケミストリー（1967）、第32巻、第817頁］。
ヒロアキ・ミツヤ及びサムエル・ブロ−ダー［プロシー
ディング・ナショナル・アカデミー・サイエンス・US
A、第83巻、第1911〜1945頁、1986年３月］は、ヒトＴ
−リンパ趨向性ウィルスIII型（HTLV III/LAV）の感染
性及び細胞病理作用をインビトロで阻止する試みとして
プリン及びピリミジンヌクレオシド誘導体、すなわち
２′,3′−ジデオキシヌクレオキシドの試験を記載して
いる。
ディング・ナショナル・アカデミー・サイエンス・US
A、第83巻、第1911〜1945頁、1986年３月］は、ヒトＴ
−リンパ趨向性ウィルスIII型（HTLV III/LAV）の感染
性及び細胞病理作用をインビトロで阻止する試みとして
プリン及びピリミジンヌクレオシド誘導体、すなわち
２′,3′−ジデオキシヌクレオキシドの試験を記載して
いる。
［発明の目的］ 本発明はレトロウィルスに感染したヒトを含む混血動物
の治療に向けられ、混血動物（たとえばヒト患者）へ抗
レトロウィルス効果量の２′,3′−ジデオキシシチジン
−２′−エン（２′,3′−ジデオキシ−２′,3′−ジデ
ヒドロシチジン）又はその医薬上許容しうる塩を単独で
若しくは希釈剤と混合して或いは薬物として投与するこ
とからなっている。
の治療に向けられ、混血動物（たとえばヒト患者）へ抗
レトロウィルス効果量の２′,3′−ジデオキシシチジン
−２′−エン（２′,3′−ジデオキシ−２′,3′−ジデ
ヒドロシチジン）又はその医薬上許容しうる塩を単独で
若しくは希釈剤と混合して或いは薬物として投与するこ
とからなっている。
［発明の要点］ したがって、本発明は、レトロウィルスに感染した温血
動物へ投与するための、抗レトロウィルス有効量の
２′,3′−ジデオキシシチジン−２′−エン若しくはそ
の医薬上許容しうる塩を単独で若しくは希釈剤と混合し
て又は薬物として含有する温血動物のレトロウイルス治
療剤を提供する。
動物へ投与するための、抗レトロウィルス有効量の
２′,3′−ジデオキシシチジン−２′−エン若しくはそ
の医薬上許容しうる塩を単独で若しくは希釈剤と混合し
て又は薬物として含有する温血動物のレトロウイルス治
療剤を提供する。
２′,3′−ジデオキシシチジン−２′−エン（２′,3′
−ジデオキシ−２′,3′−ジデヒドロシチジン）の構造
は次の通りである： ２′,3′−ジデオキシシチジン−２′−エン（２′,3′
−ジデオキシ−２′,3′−ジデヒドロシチジン）は次の
反応式にしたがって製造することができる： したがつて、本発明は、（ａ）２′,3′‐ジデオキシウ
リジン‐２′‐エンをトリエチルアミンを存在させた溶
剤中でアセチル化して、対応のアセテートを生成させ、 （ｂ）このアセテートを4-クロルフエニルホスホロジク
ロリデート及び1,2,4-トリアゾールとピリジン中で反応
させて４−トリアゾリルピリミジン誘導体を生成させ、 （ｃ）この４−トリアゾリルピリミジノン誘導体をアン
モニア水溶液及びジオキサンと数時間〜数日間反応さ
せ、次いで （ｄ）メタノール性アンモニアを添加する ことを特徴とする２′,3′−ジデオキシ−２′,3′−ジ
デヒドロシチジンの製造方法を提供する。
−ジデオキシ−２′,3′−ジデヒドロシチジン）の構造
は次の通りである： ２′,3′−ジデオキシシチジン−２′−エン（２′,3′
−ジデオキシ−２′,3′−ジデヒドロシチジン）は次の
反応式にしたがって製造することができる： したがつて、本発明は、（ａ）２′,3′‐ジデオキシウ
リジン‐２′‐エンをトリエチルアミンを存在させた溶
剤中でアセチル化して、対応のアセテートを生成させ、 （ｂ）このアセテートを4-クロルフエニルホスホロジク
ロリデート及び1,2,4-トリアゾールとピリジン中で反応
させて４−トリアゾリルピリミジン誘導体を生成させ、 （ｃ）この４−トリアゾリルピリミジノン誘導体をアン
モニア水溶液及びジオキサンと数時間〜数日間反応さ
せ、次いで （ｄ）メタノール性アンモニアを添加する ことを特徴とする２′,3′−ジデオキシ−２′,3′−ジ
デヒドロシチジンの製造方法を提供する。
上記反応式においては次の工程が行なわれる： 化合物１（２′,3′−ジデオキシウリジン−２′−エ
ン）をピリジン（Py）中にて無水酢酸（Ac2O）でアセチ
ル化するが、トリエチルアミンを存在させた溶剤中で塩
化アセチルにより行なって対応のアセテート、すなわち
５′−Ｏ−アセチル−２′,3′−ジデオキシウリジン−
２′−エンを生成させることができ、これを次いで４−
クロルフェニルスルホロジクロリデート及び1,2,4−ト
リアゾールによりピリジン中で室温にて処理することに
より４−トリアゾリルピリミジノン誘導体３を生成させ
る。ジオキサン中の水性アンモニア（1:3）による４−
トリアゾリルピリミジノン誘導体のその後の処理を数時
間〜数日間行ない、次いでメタノール性アンモニアを室
温で１晩添加して２′,3′−ジデオキシシチジン−２′
−エン（２′,3′−ジデオキシ−２′,3′−ジデヒドロ
シチジン）（化合物４）を生成させる。
ン）をピリジン（Py）中にて無水酢酸（Ac2O）でアセチ
ル化するが、トリエチルアミンを存在させた溶剤中で塩
化アセチルにより行なって対応のアセテート、すなわち
５′−Ｏ−アセチル−２′,3′−ジデオキシウリジン−
２′−エンを生成させることができ、これを次いで４−
クロルフェニルスルホロジクロリデート及び1,2,4−ト
リアゾールによりピリジン中で室温にて処理することに
より４−トリアゾリルピリミジノン誘導体３を生成させ
る。ジオキサン中の水性アンモニア（1:3）による４−
トリアゾリルピリミジノン誘導体のその後の処理を数時
間〜数日間行ない、次いでメタノール性アンモニアを室
温で１晩添加して２′,3′−ジデオキシシチジン−２′
−エン（２′,3′−ジデオキシ−２′,3′−ジデヒドロ
シチジン）（化合物４）を生成させる。
本発明者等は、２′,3′−ジデオキシシチジン−２′−
エン（２′,3′−ジデオキシ−２′,3′−ジデヒドロシ
チジン）がレトロウィルス、たとえばネズミ白血病ウィ
ルス及びHTLV III/LAVウィルス（エイズウィルス）に対
し抗ウィルス活性を有することを突き止めた。
エン（２′,3′−ジデオキシ−２′,3′−ジデヒドロシ
チジン）がレトロウィルス、たとえばネズミ白血病ウィ
ルス及びHTLV III/LAVウィルス（エイズウィルス）に対
し抗ウィルス活性を有することを突き止めた。
レトロウィルスはRNAウィルスであって、そのゲノムは
一本鎖RNAのコピーを有する。ビリオンは逆転写酵素を
含有する。限定はしないがレトロウィルスの例は動物の
白血病及び肉腫ウィルス、霊長動物のフォーミー（foam
y）ウィルス及び幾種かのスローウィルス、たとえば羊
のビスナ（visna）及びメジ（maedi）を包含する。
一本鎖RNAのコピーを有する。ビリオンは逆転写酵素を
含有する。限定はしないがレトロウィルスの例は動物の
白血病及び肉腫ウィルス、霊長動物のフォーミー（foam
y）ウィルス及び幾種かのスローウィルス、たとえば羊
のビスナ（visna）及びメジ（maedi）を包含する。
２′,3′−ジデオキシシチジン−２′−エンは３′−ア
ジド−３′−デオキシチミジン（AZT）よりもずっと良
好な水溶性を有する。さらに、２′,3′−ジデオキシシ
チジン−２′−エンは対応の塩酸塩及びその他の塩まで
容易に変換することができ、これらはさらにその水溶性
を向上する。水溶性は薬剤組成物につき臨界的な因子で
ある。
ジド−３′−デオキシチミジン（AZT）よりもずっと良
好な水溶性を有する。さらに、２′,3′−ジデオキシシ
チジン−２′−エンは対応の塩酸塩及びその他の塩まで
容易に変換することができ、これらはさらにその水溶性
を向上する。水溶性は薬剤組成物につき臨界的な因子で
ある。
活性化合物、すなわち２′,3′−ジデオキシシチジン−
２′−エン（２′,3′−ジデオキシ−２′,3′−ジデヒ
ドロシチジン）は薬物として投与することができる。
２′−エン（２′,3′−ジデオキシ−２′,3′−ジデヒ
ドロシチジン）は薬物として投与することができる。
この薬物は、本発明の化合物を含む錠剤（トローチ剤及
び顆粒を包含する）、糖衣錠、カプセル、丸薬、アンプ
ル又は座薬の形態とすることができる。
び顆粒を包含する）、糖衣錠、カプセル、丸薬、アンプ
ル又は座薬の形態とすることができる。
本明細書で使用する「薬物」という用語は、医薬投与に
適する物理的に分離した個々の部分を意味する。「投与
単位型の薬物」という本明細書に使用する用語は、医薬
投与に適しそれぞれ本発明による化合物の１日投与量或
いは１日投与量の複数回分（４回分まで）又は準複数回
分（40分の１回まで）をキャリヤと共に含有する及び
（又は）エンベロプ内に包封した物理的に分離する個々
の単位を意味する。薬物が１日投与量を含有するか、或
いはたとえば１日投与量の半分、1/3若しくは1/4を含有
するかどうかは、この薬物を１回で投与するか或いはそ
れぞれ毎日２回、３回若しくは４回投与するかどうかに
依存する。
適する物理的に分離した個々の部分を意味する。「投与
単位型の薬物」という本明細書に使用する用語は、医薬
投与に適しそれぞれ本発明による化合物の１日投与量或
いは１日投与量の複数回分（４回分まで）又は準複数回
分（40分の１回まで）をキャリヤと共に含有する及び
（又は）エンベロプ内に包封した物理的に分離する個々
の単位を意味する。薬物が１日投与量を含有するか、或
いはたとえば１日投与量の半分、1/3若しくは1/4を含有
するかどうかは、この薬物を１回で投与するか或いはそ
れぞれ毎日２回、３回若しくは４回投与するかどうかに
依存する。
さらに、この活性化合物は水性若しくは非水性希釈剤、
シロップ、顆粒若しくは粉末における活性化合物の懸濁
剤、溶液若しくは乳剤として投与することもできる。
シロップ、顆粒若しくは粉末における活性化合物の懸濁
剤、溶液若しくは乳剤として投与することもできる。
錠剤、糖衣錠、カプセル及び丸薬に形成するのに適した
活性化合物を含有する医薬組成物（たとえば顆粒）に使
用しうる希釈剤は次のものを包含する：（ａ）充填剤及
び増量剤、たとえば澱粉、砂糖、マニトール及び珪酸；
（ｂ）結合剤、たとえばカルボキシメチルセルロース及
びその他のセルロース誘導体、アルギン酸塩、ゼラチン
及びポリビニルピロリドン；（ｃ）加湿剤、たとえばグ
リセリン；（ｄ）崩壊剤、たとえば寒天、炭酸カルシウ
ム及び重炭酸ナトリウム；（ｅ）溶解阻止剤、たとえば
パラフィン；（ｆ）吸収促進剤、たとえば第四アンモニ
ウム化合物；（ｇ）表面活性剤、たとえばセチルアルコ
ール及びグリセリンモノステアレート；（ｈ）吸着キャ
リヤ、たとえばカオリン及びベントナイト；（ｉ）滑
剤、たとえばタルク、ステアリン酸カルシウム及びマグ
ネシウム、並びに固体ポリエチレングリコール。
活性化合物を含有する医薬組成物（たとえば顆粒）に使
用しうる希釈剤は次のものを包含する：（ａ）充填剤及
び増量剤、たとえば澱粉、砂糖、マニトール及び珪酸；
（ｂ）結合剤、たとえばカルボキシメチルセルロース及
びその他のセルロース誘導体、アルギン酸塩、ゼラチン
及びポリビニルピロリドン；（ｃ）加湿剤、たとえばグ
リセリン；（ｄ）崩壊剤、たとえば寒天、炭酸カルシウ
ム及び重炭酸ナトリウム；（ｅ）溶解阻止剤、たとえば
パラフィン；（ｆ）吸収促進剤、たとえば第四アンモニ
ウム化合物；（ｇ）表面活性剤、たとえばセチルアルコ
ール及びグリセリンモノステアレート；（ｈ）吸着キャ
リヤ、たとえばカオリン及びベントナイト；（ｉ）滑
剤、たとえばタルク、ステアリン酸カルシウム及びマグ
ネシウム、並びに固体ポリエチレングリコール。
活性化合物を含む錠剤、糖衣錠、カプセル及び丸薬は慣
用のコーティング、エンベロプ、保護マトリックスを有
することができ、これには乳白剤を含有させることもで
きる。さらに、これらは活性成分のみを好ましくは腸管
の特定部分で、できれば長時間にわたって放出するよう
構成することもできる。コーティング、エンベロプ及び
保護マトリックスは、たとえば高分子物質又はワックス
で作成することができる。
用のコーティング、エンベロプ、保護マトリックスを有
することができ、これには乳白剤を含有させることもで
きる。さらに、これらは活性成分のみを好ましくは腸管
の特定部分で、できれば長時間にわたって放出するよう
構成することもできる。コーティング、エンベロプ及び
保護マトリックスは、たとえば高分子物質又はワックス
で作成することができる。
さらに、活性成分は上記希釈剤の１種若しくは数種と共
にマイクロカプセル化型として構成することもできる。
にマイクロカプセル化型として構成することもできる。
座薬に形成するのに適した医薬組成物に使用する希釈剤
はたとえば通常の水溶性希釈剤、たとえばポリエチレン
グリコール及び脂肪（たとえば椰子油及び高級エステ
ル、たとえばC14アルコールとC16脂肪酸とのエステル）
又はこれら希釈剤の混合物とすることができる。
はたとえば通常の水溶性希釈剤、たとえばポリエチレン
グリコール及び脂肪（たとえば椰子油及び高級エステ
ル、たとえばC14アルコールとC16脂肪酸とのエステル）
又はこれら希釈剤の混合物とすることができる。
溶液及び乳剤である医薬組成物は、たとえば慣用の希釈
剤（勿論、表面活性剤が存在しない限り200以下の分子
量を有する溶剤を除く）、たとえば溶剤、溶解剤及び乳
化剤を含有することができる。限定はしないが、これら
希釈剤の特定例は水、エチルアルコール、イソプロピル
アルコール、エチルカーボネート、酢酸エチル、ベンジ
ルアルコール、ベンジルベンゾエート、プロピレングリ
コール、1,3−ブチレングリコール、ジメチルホルムア
ミド、油類（たとえば落花生油）、グリセリン、テトラ
ヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコー
ル、並びにソルビトールの脂肪酸エステル又はその混合
物である。
剤（勿論、表面活性剤が存在しない限り200以下の分子
量を有する溶剤を除く）、たとえば溶剤、溶解剤及び乳
化剤を含有することができる。限定はしないが、これら
希釈剤の特定例は水、エチルアルコール、イソプロピル
アルコール、エチルカーボネート、酢酸エチル、ベンジ
ルアルコール、ベンジルベンゾエート、プロピレングリ
コール、1,3−ブチレングリコール、ジメチルホルムア
ミド、油類（たとえば落花生油）、グリセリン、テトラ
ヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコー
ル、並びにソルビトールの脂肪酸エステル又はその混合
物である。
非経口投与には、溶液及び乳剤を無菌としかつ必要に応
じ血液等張性とすべきである。
じ血液等張性とすべきである。
懸濁剤である医薬組成物は通常の希釈剤、たとえば液体
希釈剤（たとえば水、エチルアルコール、プロピレング
リコール、表面活性剤（たとえばエトキシ化イソステア
リルアルコール、ポリオキシエチレンソルバイト及びソ
ルビタンエステル）、マイクロクリスタリンセルロー
ス、アルミニウムメタ水酸化物、ベントナイト、寒天及
びトラガカント又はその混合物を含有することができ
る。
希釈剤（たとえば水、エチルアルコール、プロピレング
リコール、表面活性剤（たとえばエトキシ化イソステア
リルアルコール、ポリオキシエチレンソルバイト及びソ
ルビタンエステル）、マイクロクリスタリンセルロー
ス、アルミニウムメタ水酸化物、ベントナイト、寒天及
びトラガカント又はその混合物を含有することができ
る。
さらに、これら医薬組成物は着色料及び保存料、並びに
香料及び着香性添加物（たとえばペパーミント油及びユ
ーカリ油）並びに甘味料（たとえばサッカリン及びアス
パルテーム）を含有することもできる。
香料及び着香性添加物（たとえばペパーミント油及びユ
ーカリ油）並びに甘味料（たとえばサッカリン及びアス
パルテーム）を含有することもできる。
医薬組成物は一般に、全組成物に対し0.5〜90重量％の
活性成分を含有する。
活性成分を含有する。
活性成分に加え、医薬組成物及び薬物はさらに他の医薬
上活性な化合物を含有することもできる。
上活性な化合物を含有することもできる。
本発明の薬物における希釈剤は、医薬組成物に関連して
上記しもののいずれであってもよい。この種の薬物は、
唯一の希釈剤として200未満分子量を有する溶剤を含む
ことができる。
上記しもののいずれであってもよい。この種の薬物は、
唯一の希釈剤として200未満分子量を有する溶剤を含む
ことができる。
本発明による薬物の好適な１日投与量は静脈内投与の場
合には2.5〜250mgの活性成分であり、経口投与の場合に
は25〜250mgの活性成分である。
合には2.5〜250mgの活性成分であり、経口投与の場合に
は25〜250mgの活性成分である。
この活性化合物は経口的、非経口的（たとえば筋肉内、
腹腔内、皮下又は静脈内）、経腸的又は局部的、好まし
くは経口的若しくは非経口的、特に舌下若しくは静脈内
で投与される。好適医薬組成物及び薬物は、したがって
たとえば経口若しくは非経口投与のような投与に適した
ものである。本発明における投与は好ましくは経口若し
くは非経口投与である。
腹腔内、皮下又は静脈内）、経腸的又は局部的、好まし
くは経口的若しくは非経口的、特に舌下若しくは静脈内
で投与される。好適医薬組成物及び薬物は、したがって
たとえば経口若しくは非経口投与のような投与に適した
ものである。本発明における投与は好ましくは経口若し
くは非経口投与である。
一般に、体重1kg当たり毎日0.01〜10mg/kg、好ましくは
0.05〜5mg/kgの量を静脈内投与し、或いは体重1kg当た
り毎日0.05〜20mg/kg、好ましくは0.5〜5mg/kgを経口投
与して有効な結果を達成するのが有利であると判明し
た。しかしながら、しばしばこれらの投与量から外れる
必要もあり、特に処置すべきヒト患者若しくは動物の性
質及び体重、処置に対するこの患者の個々の反応性、活
性成分を投与する組成物の種類、投与を行なう方式、並
びに病気の進行情況、或いは投与すべき間隔に応じて変
化させる必要がある。したがって、或る場合には上記最
少投与量よりも少なく使用すれば充分であり、又他の場
合には上記上限値を越えて所望の結果を達成しなければ
ならないこともある。より多量を投与する場合、これら
を１日の範囲で数回の個々の投与に分割することが推奨
される。
0.05〜5mg/kgの量を静脈内投与し、或いは体重1kg当た
り毎日0.05〜20mg/kg、好ましくは0.5〜5mg/kgを経口投
与して有効な結果を達成するのが有利であると判明し
た。しかしながら、しばしばこれらの投与量から外れる
必要もあり、特に処置すべきヒト患者若しくは動物の性
質及び体重、処置に対するこの患者の個々の反応性、活
性成分を投与する組成物の種類、投与を行なう方式、並
びに病気の進行情況、或いは投与すべき間隔に応じて変
化させる必要がある。したがって、或る場合には上記最
少投与量よりも少なく使用すれば充分であり、又他の場
合には上記上限値を越えて所望の結果を達成しなければ
ならないこともある。より多量を投与する場合、これら
を１日の範囲で数回の個々の投与に分割することが推奨
される。
［実施例］ 以下、限定はしないが実施例により本発明をさらに説明
する。
する。
例 1:2′,3′−ジデオキシシチジン−２′−エンの合
成 無水酢酸（1.00g、10.0ミリモル）をピリジン10ml中の
化合物１（0.42g、2.00ミリモル）の攪拌溶液へ０℃
（水浴）にて徐々に添加した。得られた溶液を４℃にて
１晩静置させた。溶剤及び過剰の無水酢酸を減圧除去し
た。残存する残留物を50mlのCHCl3に溶解させ、分液漏
斗にて50mlづつのH2O（３回）、飽和NaHCO3（２回）及
び再びH2O（２回）で洗浄した。CHCl3溶液をノリットで
静澄化させ、無水MgSO4で脱水しかつ濾過した。次いで
濾液を濃縮して残留物を得、これを精製することなく直
ちに次の製造に使用した。
成 無水酢酸（1.00g、10.0ミリモル）をピリジン10ml中の
化合物１（0.42g、2.00ミリモル）の攪拌溶液へ０℃
（水浴）にて徐々に添加した。得られた溶液を４℃にて
１晩静置させた。溶剤及び過剰の無水酢酸を減圧除去し
た。残存する残留物を50mlのCHCl3に溶解させ、分液漏
斗にて50mlづつのH2O（３回）、飽和NaHCO3（２回）及
び再びH2O（２回）で洗浄した。CHCl3溶液をノリットで
静澄化させ、無水MgSO4で脱水しかつ濾過した。次いで
濾液を濃縮して残留物を得、これを精製することなく直
ちに次の製造に使用した。
このアセテートを10mlのピリジンに溶解した。冷水浴中
で攪拌しながら、４−クロルフェニルホスホロジクロリ
デート（0.74g、3.00ミリモル）を滴加し、次いで1,2,4
−トリアゾール（0.41g、6.00ミリモル）を添加した。
この混合物を室温にて３日間攪拌し、次いで減圧下に濃
縮した（約30℃）。得られた残留物を25mlのCH2Cl2に溶
解させ、25mlのH2O（２回）及び50％NaHCO3溶液（25m
l）で洗浄した。このCH2Cl2溶液をノリットで清澄化さ
せ、MgSO4で脱水しかつ濾過した。濾液を減圧下で蒸発
乾固させてガラス状残留物（４−トリアゾリルピリミジ
ノン誘導体）を生成させ、これを25mlのNH4OH−ジオキ
サン（1:3）に溶解させた。混合物を室温にてホイート
ン圧力瓶内で５時間攪拌した。次いでこの溶液を濃縮
し、かつ残留物を前記圧力瓶内にて室温にて25mlの飽和
メタノール性アンモニア中で１晩攪拌した。次いで、こ
の溶液を減圧下に少容積まで濃縮し、かつシリカゲルカ
ラム（CHCl3−MeOH、3:1、Rf0.34）にてクロマトグラフ
にかけ、0.17g（化合物１に対し40％）の生成物を得た:
mp163〜165℃;UV（0.1N HCl）λmax275nm（ε11,34
0）、λmin237nm;UV（0.1N NaOH）λmax267nm（ε7,01
0）、λmin247nm;NMR（Me2SO−d6）δ3.56（ｍ、2H、
５′−Ｈ）、4.75（ｍ、1H、４′−Ｈ）、4.95（br
ｓ、1H、５′−OH、D2O交換可能）、5.68（ｄ、1H、５
−Ｈ）、5.88（ｍ、1H、３′−Ｈ、ビニル）、6.33
（ｍ、1H、２′−Ｈ、ビニル）、6.89（ｍ、1H、１′−
Ｈ）、7.12〜7.19（br ｄ、1H、４−NH2、D2O交換可
能）、7.68（ｄ、1H、６−Ｈ）。
で攪拌しながら、４−クロルフェニルホスホロジクロリ
デート（0.74g、3.00ミリモル）を滴加し、次いで1,2,4
−トリアゾール（0.41g、6.00ミリモル）を添加した。
この混合物を室温にて３日間攪拌し、次いで減圧下に濃
縮した（約30℃）。得られた残留物を25mlのCH2Cl2に溶
解させ、25mlのH2O（２回）及び50％NaHCO3溶液（25m
l）で洗浄した。このCH2Cl2溶液をノリットで清澄化さ
せ、MgSO4で脱水しかつ濾過した。濾液を減圧下で蒸発
乾固させてガラス状残留物（４−トリアゾリルピリミジ
ノン誘導体）を生成させ、これを25mlのNH4OH−ジオキ
サン（1:3）に溶解させた。混合物を室温にてホイート
ン圧力瓶内で５時間攪拌した。次いでこの溶液を濃縮
し、かつ残留物を前記圧力瓶内にて室温にて25mlの飽和
メタノール性アンモニア中で１晩攪拌した。次いで、こ
の溶液を減圧下に少容積まで濃縮し、かつシリカゲルカ
ラム（CHCl3−MeOH、3:1、Rf0.34）にてクロマトグラフ
にかけ、0.17g（化合物１に対し40％）の生成物を得た:
mp163〜165℃;UV（0.1N HCl）λmax275nm（ε11,34
0）、λmin237nm;UV（0.1N NaOH）λmax267nm（ε7,01
0）、λmin247nm;NMR（Me2SO−d6）δ3.56（ｍ、2H、
５′−Ｈ）、4.75（ｍ、1H、４′−Ｈ）、4.95（br
ｓ、1H、５′−OH、D2O交換可能）、5.68（ｄ、1H、５
−Ｈ）、5.88（ｍ、1H、３′−Ｈ、ビニル）、6.33
（ｍ、1H、２′−Ｈ、ビニル）、6.89（ｍ、1H、１′−
Ｈ）、7.12〜7.19（br ｄ、1H、４−NH2、D2O交換可
能）、7.68（ｄ、1H、６−Ｈ）。
出発化合物１は、ホロビッツ等の方法［J.P.ホロビッ
ツ、J.チュア、M.ノエル、J.T.ドナッチ、ジャーナル・
オーガニック・ケミストリー（1967）、第32巻、第817
頁］によって２′−デオキシウリジンから作成した。
ツ、J.チュア、M.ノエル、J.T.ドナッチ、ジャーナル・
オーガニック・ケミストリー（1967）、第32巻、第817
頁］によって２′−デオキシウリジンから作成した。
例 2:生物学的活性 XC−分析によるモロニー・ネズミ白血病ウィルス（Ｍ−
MuLV）に対する抗ウィルススクリーニングの分析手順： XC分析方式は、V.クレメント等によりプロシーディング
・ナショナル・アカデミー・サイエンス、第63巻、第75
3〜758頁（1969）に初期に記載されかつW.ローベ等によ
り改変された［バイロロジー、第42巻、第1136〜1139頁
（1970）］ネズミ白血病ウィルス（MuLV）の間接的定量
法である。この試験は、MuLVで増産的に感染したネズミ
繊維芽細胞（SC−１細胞）と共に培養した際のXC細胞ラ
インにおける合胞変化（syncytial change）の発生に基
づいている。XC細胞ラインは、ラウス・サルコーマ・ウ
ィルス（RSV）［J.スボバダ等、ホリヤ・バイオロジ
ー、第９巻、第77〜81頁（1983）］のプラハ（Prague）
株により誘発させたラット腫瘍から得たものである。こ
の細胞ラインはRSVゲノムを含有するが、ヘルパウィル
スの不存在下では感染性ウィルスを生じない。10E6SC−
１細胞を60mmペトリ皿上へアールスの最小必須培地（EM
EM）−10％胎児牛血清（FBS）中にて接種した。翌日、
これらの細胞に25μg/mlのDEAE−デキストランを含有す
るウィルス希釈液0.5mlを接種した。ペトリ皿の湿潤化
した５％CO2の培養器にて37℃で１時間維持した。次い
で、ウィルス接種物を除去し、適当濃度の試験化合物を
含有する5mlの培地（１つの濃度につき２枚のペトリ
皿）で置換した。10％FBSを含有する培地をウィルス対
照皿へ添加した。培地（試験化合物を含有するもの又は
含有しないもの）は48時間で交換した。
MuLV）に対する抗ウィルススクリーニングの分析手順： XC分析方式は、V.クレメント等によりプロシーディング
・ナショナル・アカデミー・サイエンス、第63巻、第75
3〜758頁（1969）に初期に記載されかつW.ローベ等によ
り改変された［バイロロジー、第42巻、第1136〜1139頁
（1970）］ネズミ白血病ウィルス（MuLV）の間接的定量
法である。この試験は、MuLVで増産的に感染したネズミ
繊維芽細胞（SC−１細胞）と共に培養した際のXC細胞ラ
インにおける合胞変化（syncytial change）の発生に基
づいている。XC細胞ラインは、ラウス・サルコーマ・ウ
ィルス（RSV）［J.スボバダ等、ホリヤ・バイオロジ
ー、第９巻、第77〜81頁（1983）］のプラハ（Prague）
株により誘発させたラット腫瘍から得たものである。こ
の細胞ラインはRSVゲノムを含有するが、ヘルパウィル
スの不存在下では感染性ウィルスを生じない。10E6SC−
１細胞を60mmペトリ皿上へアールスの最小必須培地（EM
EM）−10％胎児牛血清（FBS）中にて接種した。翌日、
これらの細胞に25μg/mlのDEAE−デキストランを含有す
るウィルス希釈液0.5mlを接種した。ペトリ皿の湿潤化
した５％CO2の培養器にて37℃で１時間維持した。次い
で、ウィルス接種物を除去し、適当濃度の試験化合物を
含有する5mlの培地（１つの濃度につき２枚のペトリ
皿）で置換した。10％FBSを含有する培地をウィルス対
照皿へ添加した。培地（試験化合物を含有するもの又は
含有しないもの）は48時間で交換した。
ウィルス接種してから５日後、培養液をデカントし、か
つ細胞に「GE」殺菌電球により30秒間照射した（60エル
グ/mm2/sec.UV−光）。培養物には直ちに5mlのEMEM−10
％FBS/皿１枚にて106個のXC細胞を載せた。この培地を
２日間隔で取換えた。XC細胞を添加してから４日後、培
養物を固定すると同時にギムザ染色より10〜15分間染色
した。
つ細胞に「GE」殺菌電球により30秒間照射した（60エル
グ/mm2/sec.UV−光）。培養物には直ちに5mlのEMEM−10
％FBS/皿１枚にて106個のXC細胞を載せた。この培地を
２日間隔で取換えた。XC細胞を添加してから４日後、培
養物を固定すると同時にギムザ染色より10〜15分間染色
した。
ウィルスプラーク（すなわち合胞細胞又は多核巨大細胞
の局所的密集体を含有する細胞シートの領域）を倒立顕
微鏡を用いて計数した。各薬剤濃度におけるウィルスプ
ラーク数の阻止％を次のように計算した： 阻止％＝100 −［（試験化合物の各濃度における合胞の平均数 ／ウィルス対照における合胞の平均数）×100］ ED50（ID50）：リード−ムエンチ法を用いる蓄積及び阻
止 ED50:50％阻止に対する有効投与量 各化合物の平均阻止投与量（ID50）は、リード−ムエン
チ法を用いた阻止％の結果から計算した。
の局所的密集体を含有する細胞シートの領域）を倒立顕
微鏡を用いて計数した。各薬剤濃度におけるウィルスプ
ラーク数の阻止％を次のように計算した： 阻止％＝100 −［（試験化合物の各濃度における合胞の平均数 ／ウィルス対照における合胞の平均数）×100］ ED50（ID50）：リード−ムエンチ法を用いる蓄積及び阻
止 ED50:50％阻止に対する有効投与量 各化合物の平均阻止投与量（ID50）は、リード−ムエン
チ法を用いた阻止％の結果から計算した。
２′,3′−ジデオキシシチジン−２′−エンの抗ウィル
ス活性を２′,3′−ジデオキシシチジンと比較して下記
第１表に示す。２′,3′−ジデオキシシチジンは、培養
におけるHTLV III/LAVウィルスに対する公知の有力な化
合物である［ミツヤ及びブローダー、上記］。
ス活性を２′,3′−ジデオキシシチジンと比較して下記
第１表に示す。２′,3′−ジデオキシシチジンは、培養
におけるHTLV III/LAVウィルスに対する公知の有力な化
合物である［ミツヤ及びブローダー、上記］。
例 3:2′,3′−ジデオキシ−２′,3′−ジデヒドロシ
チジン（２′,3′−ジデオキシシチジン−２′−エン）
の抗ウィルス活性 A.HTLV III/LAVの阻止に対する細胞分析（細胞変性効
果、蛍光性、生存性） ヌクレオシドアナログ:1ミリモルの溶液をガラス器で蒸
留した蒸溜水内で作成し、かつ0.2μフィルタを通して
フィルタ滅菌した。次いで、15％胎児牛血清とペニシリ
ンとストレプトマイシンとグルタミンとを含有するRPMI
1640培地にて希釈した。
チジン（２′,3′−ジデオキシシチジン−２′−エン）
の抗ウィルス活性 A.HTLV III/LAVの阻止に対する細胞分析（細胞変性効
果、蛍光性、生存性） ヌクレオシドアナログ:1ミリモルの溶液をガラス器で蒸
留した蒸溜水内で作成し、かつ0.2μフィルタを通して
フィルタ滅菌した。次いで、15％胎児牛血清とペニシリ
ンとストレプトマイシンとグルタミンとを含有するRPMI
1640培地にて希釈した。
細胞培養物:HTLV−Ｉ形質転換細胞ラインMT−２（MT−
２細胞はHTLV−Ｉにより形質転換された胎盤帯血液から
得られるリンパ球である）を、第２表に要約する薬剤濃
度を有する各培地試料に0.5×106個の細胞/mlで懸濁さ
せた。培養物を24穴TCプレートにて0.66ml/穴１個の割
合で薬剤中に１晩培養した（約９時間）。
２細胞はHTLV−Ｉにより形質転換された胎盤帯血液から
得られるリンパ球である）を、第２表に要約する薬剤濃
度を有する各培地試料に0.5×106個の細胞/mlで懸濁さ
せた。培養物を24穴TCプレートにて0.66ml/穴１個の割
合で薬剤中に１晩培養した（約９時間）。
ウィルス：約105感染単位/mlの力価を有するPHA（フィ
トヘマグルチニＡ）芽細胞にて作成したHTLV III/LAVを
10μの量で0.66mlの培養物へ添加した。PHAはリンパ
球を刺戟して増殖させ、かつ芽球化を行なった。感染中
心を形成する1000単位を各薬剤濃度の重複穴部に添加し
た。細胞対照は、各薬剤濃度にて模擬感染させた。
トヘマグルチニＡ）芽細胞にて作成したHTLV III/LAVを
10μの量で0.66mlの培養物へ添加した。PHAはリンパ
球を刺戟して増殖させ、かつ芽球化を行なった。感染中
心を形成する1000単位を各薬剤濃度の重複穴部に添加し
た。細胞対照は、各薬剤濃度にて模擬感染させた。
分析：感染してから７日目かつ薬剤処理してから８日目
に、培養物を細胞変性効果につき肉眼検査し、かつエア
ロソルブ・キャニスタを用いてTJ6遠心分離機で1200rpm
にて遠心分離することにより個々に収穫した。これらの
細胞を200μのPBSに再懸濁させた。各重複物からそれ
ぞれ20μを集め、かつトリパンブルー排除法を用いて
生存性につき染色した。各重複物のそれぞれ20μを複
数穴のスライドにスポットし、乾燥させかつアセトン固
定して蛍光測定した。
に、培養物を細胞変性効果につき肉眼検査し、かつエア
ロソルブ・キャニスタを用いてTJ6遠心分離機で1200rpm
にて遠心分離することにより個々に収穫した。これらの
細胞を200μのPBSに再懸濁させた。各重複物からそれ
ぞれ20μを集め、かつトリパンブルー排除法を用いて
生存性につき染色した。各重複物のそれぞれ20μを複
数穴のスライドにスポットし、乾燥させかつアセトン固
定して蛍光測定した。
蛍光分析：アセトン固定した細胞をモノクローナル抗体
αp18（モノクローナル抗体αp18はHTLV IIIウィルスに
向けられる）によって染色し、このモノクローナル抗体
はモノクローナル希釈剤に直接結合されると共に、これ
に加えられたエバンスブルー対比染料を含有した。細胞
カウント数は各薬剤濃度につき各重複物からの１視野を
反映する。
αp18（モノクローナル抗体αp18はHTLV IIIウィルスに
向けられる）によって染色し、このモノクローナル抗体
はモノクローナル希釈剤に直接結合されると共に、これ
に加えられたエバンスブルー対比染料を含有した。細胞
カウント数は各薬剤濃度につき各重複物からの１視野を
反映する。
結論：第２表のデータは、２′,3′−ジデオキシ−
２′,3′−ジデヒドロシチジン（２′,3′−ジデオキシ
シチジン−２′−エン）がHTLV III/LAV感染に対しイン
ビトロで抗ウィルス活性を示し、かつ有効投与量が
２′,3′−ジデオキシシチジンと同じ範囲であることを
示している。
２′,3′−ジデヒドロシチジン（２′,3′−ジデオキシ
シチジン−２′−エン）がHTLV III/LAV感染に対しイン
ビトロで抗ウィルス活性を示し、かつ有効投与量が
２′,3′−ジデオキシシチジンと同じ範囲であることを
示している。
B.逆転写酵素分析 次の刊行物は逆転写酵素分析を記載している： A.M.プリンス、B.ホロビッツ、H.ジヒテルミユーラ、W.
ステファン及びR.C.ガロ、カンサー・リサーチ（補
遺）、第45巻、第4592S頁（1985）;T.S.サリン、Y.タグ
チ、S.デイジー、A.ソーントン、R.C.ガロ及びB.オベル
グ、バイオケミカル・ファーマコロジー、第34巻、第40
75頁（1985）；及びベセスダ・リサーチ・ラボラトリー
のカタログ及び刊行物案内、第17頁（1985）。
ステファン及びR.C.ガロ、カンサー・リサーチ（補
遺）、第45巻、第4592S頁（1985）;T.S.サリン、Y.タグ
チ、S.デイジー、A.ソーントン、R.C.ガロ及びB.オベル
グ、バイオケミカル・ファーマコロジー、第34巻、第40
75頁（1985）；及びベセスダ・リサーチ・ラボラトリー
のカタログ及び刊行物案内、第17頁（1985）。
この方法は、感染したミトゲン刺戟のヒト末梢血液単核
細胞におけるヒト免疫不全症ウィルス（HIV若しくはHTL
V III/LAV）に対する化合物の抗ウィルス活性を測定す
る。感染してから５日後、ウィルスを遠心分離によって
収穫し、かつウィルスペレットを破壊して逆転写酵素分
析にかけた。この分析の結果を下記第３表に示す。
細胞におけるヒト免疫不全症ウィルス（HIV若しくはHTL
V III/LAV）に対する化合物の抗ウィルス活性を測定す
る。感染してから５日後、ウィルスを遠心分離によって
収穫し、かつウィルスペレットを破壊して逆転写酵素分
析にかけた。この分析の結果を下記第３表に示す。
結論： 第３表のデータは、２′,3′−ジデオキシ−２′,3′−
ジデヒドロシチジン（２′,3′−ジデオキシシチジン−
２′−エン）の阻止活性を確認している。
ジデヒドロシチジン（２′,3′−ジデオキシシチジン−
２′−エン）の阻止活性を確認している。
以上、本発明を例示の目的で限定せずに説明したが、本
発明の思想及び範囲を逸脱することなく各種の改変をな
しうることが了解されよう。
発明の思想及び範囲を逸脱することなく各種の改変をな
しうることが了解されよう。
Claims (5)
- 【請求項１】抗レトロウィルス有効量の２′,3′−ジデ
オキシシチジン−２′−エン若しくはその医薬上許容し
うる塩を単独で若しくは希釈剤と混合して又は薬物とし
て含有することを特徴とする、レトロウィルスに感染し
た温血動物の治療のための治療剤。 - 【請求項２】レトロウィルスがHTLV III/LAVである特許
請求の範囲第１項記載の治療剤。 - 【請求項３】レトロウィルスがネズミ白血病ウィルスで
ある特許請求の範囲第１項記載の治療剤。 - 【請求項４】２′,3′−ジデオキシ−２′,3′−ジデヒ
ドロシチジン（２′,3′−ジデオキシシチジン−２′−
エン）が体重1kg当たり毎日0.01〜10mgの量で静脈内投
与されることを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の
治療剤。 - 【請求項５】２′,3′−ジデオキシ−２′,3′−ジデヒ
ドロシチジン（２′,3′−ジデオキシシチジン−２′−
エン）が体重1kg当たり毎日0.05〜20mgの量で経口投与
される特許請求の範囲第１項記載の治療剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US91120086A | 1986-09-24 | 1986-09-24 | |
| US911200 | 1986-09-24 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6193823A Division JPH0818986B2 (ja) | 1986-09-24 | 1994-07-27 | レトロウイルスに感染した患者を治療するための２’，３’−ジデオキシシチジン−２’−エン（２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドロシチジン）の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63146822A JPS63146822A (ja) | 1988-06-18 |
| JPH078796B2 true JPH078796B2 (ja) | 1995-02-01 |
Family
ID=25429894
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62218077A Expired - Lifetime JPH078796B2 (ja) | 1986-09-24 | 1987-09-02 | レトロウィルスに感染した患者を治療するための２′，３′―ジデオキシシチジン―２′―エン（２′，３′―ジデオキシ―２′，３′―ジデヒドロシチジン）の使用 |
| JP6193823A Expired - Lifetime JPH0818986B2 (ja) | 1986-09-24 | 1994-07-27 | レトロウイルスに感染した患者を治療するための２’，３’−ジデオキシシチジン−２’−エン（２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドロシチジン）の製造方法 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6193823A Expired - Lifetime JPH0818986B2 (ja) | 1986-09-24 | 1994-07-27 | レトロウイルスに感染した患者を治療するための２’，３’−ジデオキシシチジン−２’−エン（２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドロシチジン）の製造方法 |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
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| JP (2) | JPH078796B2 (ja) |
| KR (1) | KR960001372B1 (ja) |
| AT (1) | ATE80039T1 (ja) |
| AU (1) | AU596864B2 (ja) |
| CA (1) | CA1304360C (ja) |
| DE (1) | DE3781488T2 (ja) |
| DK (1) | DK462687A (ja) |
| EG (1) | EG18441A (ja) |
| ES (1) | ES2052533T3 (ja) |
| FI (1) | FI874166L (ja) |
| GR (1) | GR3005870T3 (ja) |
| IE (1) | IE62103B1 (ja) |
| IL (1) | IL83944A (ja) |
| NZ (1) | NZ221893A (ja) |
| PH (1) | PH22990A (ja) |
| PT (1) | PT85755B (ja) |
| ZA (1) | ZA876411B (ja) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5116822A (en) * | 1986-10-24 | 1992-05-26 | Stichting Rega Vzw | Therapeutic application of dideoxycytidinene |
| JPS63107924A (ja) * | 1986-10-25 | 1988-05-12 | Yamasa Shoyu Co Ltd | 抗レトロウイルス剤 |
| US5175292A (en) * | 1988-01-20 | 1992-12-29 | Regents Of The University Of Minnesota | Intermediates for the preparation of dideoxycarbocyclic nucleosides |
| US5631370A (en) * | 1988-01-20 | 1997-05-20 | Regents Of The University Of Minnesota | Optically-active isomers of dideoxycarbocyclic nucleosides |
| JPH02152976A (ja) * | 1988-05-06 | 1990-06-12 | Bristol Myers Co | ２´，３´―ジデヒドロ―２´，３´―ジデオキシヌクレオシドのプロドラッグ |
| SE8802687D0 (sv) * | 1988-07-20 | 1988-07-20 | Astra Ab | Nucleoside derivatives |
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