JPH0784384B2 - 虚血性脳障害治療剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、1,2−ベンズイソオキサゾール誘導体を有効
成分とする虚血性脳障害治療剤に関する。

背景技術 脳は、他の臓器と違って頭蓋骨や脳梗膜等の剛体内で脳
髄液に浸された特殊な環境下に存在し、エネルギー代謝
が最も活発な臓器の一であり、酸素消費速度はすべての
臓器のうちで最高のものに属している。脳の神経細胞が
必要とするエネルギーの大部分は酸素とブドウ糖により
支えられており、これらのエネルギー源は脳内にはほと
んど貯蔵されておらず、常時血液から供給されている。
故に、脳組織のエネルギー源を安定供給し、脳神経細胞
の外部環境を一定に保つために、脳血管自身の脳血流を
調節する機構がよく発達している。脳の恒常的機構が血
腫、腫瘍あるいは脳外傷などの物理的圧迫により破綻す
ると、脳虚血状態となり脳神経細胞は低酸素状態にさら
され、その機能を正常に営むことができなくなる。脳神
経細胞が酸素欠乏状態（以下「脳ヒポキシア」という）
をきたすと、脳神経細胞膜の透過性に変化をもたらし、
細胞外液の浸入により浮腫がひき起こされる。脳浮腫が
ある程度以上に増大すると、脳圧が亢進し脳の循環障害
を起こす。そして、それによる脳ヒポキシアの増強とブ
ドウ糖欠乏及びその代謝物の蓄積が脳の浮腫を助長し、
脳浮腫，脳圧亢進が更に強くなり、脳幹の圧迫と髄液の
通過障害が起き、これらは更に脳ヒポキシアの増強，脳
浮腫の促進，脳圧の亢進という悪循環を形成する。した
がって、病巣が拡大し、健常脳組織までが脳ヒポキシア
をきたし、脳循環不全状態に陥り、障害は重篤となる。
脳ヒポキシアがほとんどの脳循環障害に基づく疾患の公
分母［Eur.Neurol.,17（Supple.1）,113〜120（197
8）］といわれる所以である。

高齢化社会の到来とともに老人性痴呆が大きな社会問題
になりつつあるが、老人性痴呆のなかで圧倒的多数を占
めるのは、脳血管性痴呆とアルツハイマー型痴呆及び両
者の混合したものである。脳血管性痴呆は、脳血管障害
の後遺症として現れるもので、病因の一つとして発作時
の脳虚血状態のため脳神経細胞障害が起こることが考え
られている。したがって、一過性の脳虚血後に起こる脳
神経細胞障害に対する防止作用、すなわち細胞保護作用
を示す薬物は、老人性痴呆の予防及び治療に有用である
と期待されている。

３−スルファモイルメチル−1,2−ベンズイソオキサゾ
ール及びそのアルカリ金属塩が抗てんかん剤として有用
であることは知られている［例えば、Arzheim.−Forsc
h./Drug Res.,30（Ｉ）,477〜483（1980）及び米国特許
第4,172,896号明細書参照］。一方、代表的な抗てんか
ん剤であるフェニトイン，カルバマゼピンが脳ヒポキシ
アに対して効果を示すことが報告されている［Arch.in
t.Pharmacodyn.,286,282〜298（1987）］。

現在、虚血性脳障害を治療するためにフェノバルビター
ル，チオバルビタール等の催眠麻酔剤が用いられてい
る。催眠麻酔剤は脳の神経活動を抑制するので、神経細
胞自身のエネルギー需要が減少し、神経細胞機能の保護
作用が発現する。換言すれば、催眠麻酔剤は神経細胞機
能を正常以下のレベルに強制的に抑制することにより、
効果を発揮する。したがって、所期の効果を期待するた
めには中枢神経系全般にわたって抑制作用を発現し得る
量の投薬が必要であり、その結果呼吸あるいは血圧調節
中枢の抑制に基づく呼吸器、循環器系への悪影響が副作
用として随伴してくる。

本発明者らは、３−スルファモイルメチル−1,2−ベン
ズイソオキサゾール又はそのアルカリ金属塩が、催眠麻
酔剤に見られるような副作用を伴うことなく、脳ヒポキ
シアに対して強い保護作用を示すこと、更にフェニトイ
ンやカルバマゼピンが情緒，記憶などを司る脳の重要部
位である海馬領域の神経細胞障害に比較的弱い保護作用
しか示さないのに対して、３−スルファモイルメチル−
1,2−ベンズイソオキサゾール又はそのアルカリ金属塩
が極めて強い保護作用を示すことを見いだした。

発明の開示 本発明は、３−スルファモイルメチル−1,2−ベンズイ
ソオキサゾール又はそのアルカリ金属塩を有効成分とす
る虚血性脳障害治療剤を提供するものである。

３−スルファモイルメチル−1,2−ベンズイソオキサゾ
ールのアルカリ金属塩の具体例としては、ナトリウム
塩，カリウム塩，リチウム塩が挙げられる。

３−スルファモイルメチル−1,2−ベンズイソオキサゾ
ール（以下「本発明の活性化合物」ということもある）
及びそのアルカリ金属塩は、上述のように公知化合物で
あり、例えば米国特許第4,172,896号明細書に記載の方
法に従って製造することができる。本発明の活性化合物
は次の化学構造式で表される。

本発明の活性化合物及びそのアルカリ金属塩は、以下の
薬理試験の結果から明らかなように、虚血性脳障害治療
剤としての有用性を裏付ける優れた薬理活性を示す。す
なわち、本発明の活性化合物及びそのアルカリ金属塩
は、極く低用量で脳ヒポキシアに対して強い保護作用を
示す。更に、本発明の活性化合物及びそのアルカリ金属
塩は情緒，記憶などを司る脳の重要部位である海馬領域
の細胞障害に対しても極めて強い保護作用を示す。その
うえ、従来虚血性脳障害の治療に用いられてきた催眠麻
酔剤のように脳の神経活動を抑制することにより神経細
胞機能の保護作用を発現するのではないので、中枢神経
系全般の抑制に基づく呼吸抑制や循環不全のような副作
用を生じない。また、催眠麻酔剤が急性期の投与にのみ
限定されているのに対し、本発明の活性化合物及びその
アルカリ金属塩は催眠麻酔作用を示さないため、急性期
だけでなく、慢性期及び発作の再発を予防する目的での
投与が可能である。本発明の活性化合物及びそのアルカ
リ金属塩は毒性も低く、したがって高い安全性を有す
る。

試験例１ 抗脳ヒポキシア作用 （１） 完全虚血による開口運動時間の延長効果 本試験は、Arch.int.Pharmacodyn.,233,136〜144（197
8）に記載の方法に準じて行った。

１群５匹のSTD−ddY系雄性マウス（体重22〜26g）を用
いた。試験化合物の所要量を0.5％トラガント溶液に懸
濁したものを、マウス体重10g当り0.1mlの割合で経口投
与した。投与２時間後又は１時間後（カルバマゼピンの
場合）に、各マウスの頚部を断頭用鋏で切断し、分離さ
れた頭部に発現する開口運動の消失までの持続時間を測
定した。対照群には同じ容量の0.5％トラガント溶液を
投与した。対照群に比べて開口運動の持続時間を15％延
長させるのに必要な試験化合物の投与量（PD₁₅）を用量
−作用の関係から算出した。結果を表１に示す。

（２） 常圧性低酸素症によるマウスの致死に対する延
命効果 本試験は、Naunyn−Schmiedeberg′s Arch.Pharmacol.,
334,282〜289（1986）に記載の方法に準じて行った。

１群５匹のSTD−ddY系雄性マウス（体重22〜25g）を用
いた。試験化合物の所要量を0.5％トラガント溶液に懸
濁したものを、マウス体重10g当り0.1mlの割合で経口投
与した。投与２時間後又は１時間後（カルバマゼピンの
場合）に、各マウスを2.5容のプラスチック製の容器
に入れ、これに４％の酸素と96％の窒素から成る混合ガ
スを４／分の割合で通気した。マウスが死亡（呼吸の
停止）するまでの時間を測定した。対照群には同じ容量
の0.5％トラガント溶液を経口投与した。対照群に比べ
て呼吸停止までの時間を30％延長させるのに必要な試験
化合物の投与量（PD₃₀）を用量−作用の関係から算出し
た。結果を表１に示す。

表１から明らかなように、本発明の活性化合物はフェノ
バルビタール，フェニトイン及びカルバマゼピンとほぼ
同等の強さの抗脳ヒポキシア作用を示した。

試験例２ 海馬CA1領域の遅発性神経細胞壊死に対する
保護作用 本試験は、Prain Res.,239,57〜69（1982）に記載の方
法に準じて行った。

１群５又は６匹の雄性スナネズミ（体重65〜85g）を用
いた。試験化合物の所要量を0.5％トラガント溶液に懸
濁したものを、スナネズミの体重100g当り0.2mlの割合
で経口投与した。対照群には同容量の0.5％トラガント
溶液を投与した。投与１時間後に、スナネズミの頚部を
エーテル麻酔下に正中切開した後、左右の総頚動脈を露
出し、Zenクリップで両側の総頚動脈の血流を遮断し
た。血流を５分間遮断した後、クリップを解除すること
により血流を再開した。偽手術群として、同様の麻酔手
術後、血流遮断並びに再開通操作を行わない群を作製し
た。４日後に、スナネズミをペントバルビタールで麻酔
し、左心房より固定液［2.5％グルタールアルデヒドと
２％ホルムアルデヒドを含む0.1Mリン酸緩衝液（pH7.
4）］を120cm H₂Oの潅流圧で潅流固定し、脳を取り出し
た。脳は固定液中に１日放置した後、背側海馬を含む組
織片を脱水透徹を経てパラフィンに包埋した。このパラ
フィンブロックから海馬の最先端より0.5〜1.0mm又は矢
状縫合の後方1.4〜1.9mmに相当する厚さ４μｍの切片を
作製し、ヘマトキシリン−エオジンで染色した。この組
織標本について、海馬CA1領域に残存する錐体細胞の数
を200倍の倍率下に画像処理装置（イメージングリサー
チ社製，カナダ、MCID型）を用いて計測し、左右の海馬
錐体細胞層の面積1mm²当りの残存神経細胞密度を算出し
た。結果を表２に示す。表中の数値は、左及び右側海馬
の残存神経細胞数を計測後、左右の平均値を各固体の残
存神経細胞数として算出したものである。なお、統計学
的検定にはStudent′s t−testを用いた。

表２から明らかなように、本発明の活性化合物は30mg/k
gの投与量で、海馬CA1領域の遅発性神経細胞壊死に対し
て極めて強い保護作用を示し、100mg/kgでは遅発性神経
細胞壊死をほぼ完全に防止した。これに対し、フェニト
イン及びカルバマゼピンは100mg/kgの投与量においてす
ら比較的弱い保護作用しか示さなかった。

試験例３ 催眠麻酔作用 本試験は、Japan.J.Pharmacol.,13,259〜273（1963）に
記載の方法に準じて行った。

１群５〜10匹のSTD−ddY系雄性マウス（体重22〜26g）
を用いた。試験化合物の所要量を0.5％トラガント溶液
に懸濁したものを、マウス体重10g当り0.1mlの割合で経
口投与した。投与後、マウスの正向反射の消失の有無を
経時的に測定した。正向反射の消失が60分以上持続した
場合を催眠麻酔作用とし、50％の動物に作用を発現させ
る投与量（HD₅₀）をプロビット法により算出した。結果
を表３に示す。

試験例４ 急性毒性 １群５〜10匹のSTD−ddY系雄性マウス（体重22〜26g）
を用いた。試験化合物の所要量を0.5％トラガント溶液
に懸濁したものを、マウス体重10g当り0.2mlの割合で経
口投与した。投与後７日間にわたり動物の生死を観察
し、50％の動物が死亡する試験化合物の投与量（LD₅₀）
をプロビット法により算出した。結果を表３に示す。

表３から明らかなように、本発明の活性化合物の催眠麻
酔作用はフェノバルビタールの約1/10の強さであった。
また、その毒性も弱いものであった。

本発明の活性化合物及びそのアルカリ金属塩は、催眠麻
酔作用から十分に分離された強い抗脳ヒポキシア作用を
示すとともに、極めて強い細胞保護作用をも示し、かつ
その毒性は弱いので、脳虚値が誘因となる哺乳動物（ヒ
トを含む）の頭蓋内疾患又はそれに伴う各種症状の予防
及び治療に使用することができる。頭蓋内疾患の具体例
としては、脳梗塞（脳血栓，脳塞栓），脳内出血，クモ
膜下出血，頭部外傷，脳腫瘍，脳髄膜炎，脳浮腫が、頭
蓋内疾患に伴う症状の具体例としては、意識障害，神経
障害，痴呆，自覚症状（めまい，頭痛，片頭痛，嘔気，
嘔吐等），脳外科手術時あるいは手術後の頭蓋内圧亢進
が挙げられる。その投与経路としては、経口投与，非経
口投与あるいは直腸内投与のいずれでもよい。本発明の
活性化合物又はそのアルカリ金属塩の投与量は、投与経
路，疾患の種類，症状の程度，患者の年齢等により異な
るが、通常１〜50mg/kg/日であり、１回又は数回に分け
て投与することができる。

本発明の活性化合物又はそのアルカリ金属塩は、そのま
ま、あるいは薬剤用担体と混合して調製した薬剤組成物
の形で虚血性脳障害治療剤として適用される。薬剤組成
物の具体例としては、錠剤，カプセル剤，顆粒剤，細粒
剤，散剤，シロップ剤，注射剤，坐剤等が挙げられる。
これらの薬剤組成物は常法に従って調製される。

薬剤用担体としては、薬剤分野において常用され、かつ
本発明の活性化合物又はそのアルカリ金属塩と反応しな
い物質が用いられる。錠剤，カプセル剤，顆粒剤，細粒
剤，散剤製造に用いられる薬剤用担体の具体例として
は、乳糖，トウモロコシデンプン，白糖，マンニトー
ル，硫酸カルシウム，結晶セルロースのような賦形剤、
カルボキシメチルセルロースナトリウム，変性デンプ
ン，カルボキシメチルセルロースカルシウムのような崩
壊剤、メチルセルロース，ゼラチン，アラビアゴム，エ
チルセルロース，ヒドロキシプロピルセルロース，ポリ
ビニルピロリドンのような結合剤，軽質無水ケイ酸，ス
テアリン酸マグネシウム，タルク，硬化油のような滑沢
剤等が挙げられる。錠剤は、カルナウバロウ，ヒドロキ
シプロピルメチルセルロース，マクロゴール，ヒドロキ
シプロピルメチルフタレート，セルロースアセテートフ
タレート，白糖，酸化チタン，ソルビタン脂肪酸エステ
ル，リン酸カルシウムのようなコーティング剤を用い、
周知の方法でコーティングしてもよい。

シロップ剤製造に用いられる担体の具体例としては、白
糖，ブドウ糖，果糖，ソルビットのような甘味剤、アラ
ビアゴム，トラガント，カルボキシメチルセルロースナ
トリウム，メチルセルロース，アルギン酸ナトリウム，
結晶セルロース，ビーガムのような懸濁化剤、ソルビタ
ン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム，ポリソル
ベート80のような分散剤等が挙げられる。シロップ剤製
造にあっては、必要に応じて矯味剤，芳香剤，保存剤等
を添加することができる。また、用時溶解又は懸濁する
ドライシロップの形であってもよい。

坐剤の基剤の具体例としては、カカオ脂，飽和脂肪酸グ
リセリンエステル，グリセロゼラチン，マクロゴール等
が挙げられる。坐剤製造にあたっては、必要に応じて界
面活性剤，保存剤等を添加することができる。

注射剤は、通常、本発明の活性化合物のアルカリ金属塩
を注射用蒸留水に溶解して調製するが、必要に応じて溶
解補助剤，緩衝剤,pH調製剤，等張化剤，無痛化剤，保
存剤等を添加することができる。更に、本発明の活性化
合物自体を注射用蒸留水又は植物油に懸濁した懸濁性注
射剤の形であってもよく、この場合、必要に応じて基
剤，懸濁化剤，粘調剤等を添加することができる。ま
た、粉末又は凍結乾燥品を用時溶解する形であってもよ
く、この場合、必要に応じて賦形剤等を添加することが
できる。

これらの薬剤組成物は、通常、活性成分として本発明の
活性化合物又はそのアルカリ金属塩を0.5％以上、好ま
しくは10〜70％の割合で含有することができる。これら
の薬剤組成物はまた、以下に述べる治療上有効な他の物
質を含有していてもよい。

本発明の虚血性脳障害治療剤は、グリセオール（商標；
グリセリンと果糖の配合剤），マンニトールなどの脳圧
降下剤、ビタミンE,ビタミンC,ビタミンＫなどの抗酸化
剤、インドメタシン，イブプロフェン，スリンダック，
トルメチンなどの非ステロイド性抗炎症剤、ニカルジピ
ン，ニモジピン，フルナリジンなどのカルシウム拮抗
剤、トロンボキサン拮抗剤、５−リポキシゲナーゼ阻害
剤、米国特許第4,499,085号明細書に開示されているよ
うなプロスタグランジン誘導体等の他の医薬とともに適
用することもできる。

発明を実施するための最良の形態 本発明を更に具体的に説明するために、以下に実施例を
挙げるが、本発明はこれら実施例に限定されるものでは
ない。

実施例１ 錠剤 ３−スルファモイルメチル−1,2− ベンズイソオキサゾール ……100g 乳糖 ……35g トウモロコシデンプン ……17g 結晶セルロース ……40g ヒドロキシプロピルセルロース ……6g 軽質無水ケイ酸 ……1g ステアリン酸マグネシウム ……1g 上記成分のうち３−スルファモイルメチル−1,2−ベン
ズイソオキサゾール，乳糖，トウモロコシデンプン及び
結晶セルロースを混和し、水に溶解したヒドロキシプロ
ピルセルロースを加えて練合したのち乾燥し顆粒状とす
る。これにステアリン酸マグネシウム及び軽質無水ケイ
酸を添加し、圧縮成形して１錠200mgの錠芯1000錠を調
製する。次いで、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス，マクロゴール，酸化チタン，タルク及び軽質無水ケ
イ酸を用い、常法に従って剤皮を施しフィルムコーティ
ング錠とする。

実施例２ 20％散剤 ３−スルファモイルメチル−1,2− ベンズイソオキサゾール ……200g 乳糖 ……719g ヒドロキシプロピルセルロース ……20g 軽質無水ケイ酸 ……1g 高速攪拌造粒機を用いて上記各成分を混和したところに
エチルセルロース40g及びヒドロキシプロピルセルロー
ス20gを含むエタノール溶液200gをスプレーし造粒後、
乾燥・整粒を行って20％散剤とする。

実施例３ 注射剤 ３−スルファモイルメチル−1,2−ベンズイソオキ サゾールのナトリウム塩 ……276g グリシン ……10g １規定 水酸化ナトリウム ……適量注射用蒸留水 ……適量 ５ 上記成分のうち３−スルファモイルメチル−1,2−ベン
ズイソオキサゾールのナトリウム塩及びグリシンを注射
用蒸留水の一部に攪拌溶解し、攪拌下に１規定水酸化ナ
トリウムをゆっくりと加えてpH11.5に調整する。残りの
注射用蒸留水を加え、得られる溶液をメンブランフィル
ター（0.22μｍ）で濾過後5mlずつアンプルに充填、窒
素置換し、熔閉した後、121℃で20分間高圧蒸気滅菌し
て注射剤1000本を製造する。

実施例４ 注射剤 ３−スルファモイルメチル−1,2− ベンズイソオキサゾール ……500g 炭酸ナトリウム ……20g １規定 水酸化ナトリウム ……適量 プロピレングリコール ……４ エタノール ……１注射用蒸留水 ……適量 10 上記成分のうち３−スルファモイルメチル−1,2−ベン
ズイソオキサゾール，炭酸ナトリウム，プロピレングリ
コール及びエタノールを注射用蒸留水の一部に懸濁し、
pH11.0の澄明な溶液が得られるまで、攪拌下に１規定水
酸化ナトリウムをゆっくりと加える。残りの注射用蒸留
水を加え、得られる溶液をメンブランフィルター（0.22
μｍ）で濾過後10mlずつアンプルに充填、窒素置換し、
熔閉した後121℃で20分間高圧蒸気滅菌して注射剤1000
本を製造する。

産業上の利用可能性 以上のように、３−スルファモイルメチル−1,2−ベン
ズイソオキサゾール及びそのアルカリ金属塩は、虚血性
脳障害治療剤として、脳虚血が誘因となる哺乳動物（ヒ
トを含む）の頭蓋内疾患又はそれに伴う各種症状の予防
並びに治療に有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭53−77057（ＪＰ，Ａ)

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】３−スルファモイルメチル−1,2−ベンズ
   イソオキサゾール又はそのアルカリ金属塩を有効成分と
   する虚血性脳障害治療剤。