JPH0762005B2 - ６―置換アシクロピリミジンヌクレオシド誘導体及び該誘導体を有効成分とする抗ウイルス剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、新規な６−置換アシクロピリミジンヌクレオ
シド誘導体、該誘導体を有効成分とする抗ウイルス剤及
び該誘導体の製造方法に関するものである。

［従来の技術および発明の課題］ 近年、レトロウイルスの１種であるヒト後天性免疫不全
症ウイルス（HIV）感染症が大きな社会問題となってい
る。現在、HIV感染症の治療を目的として臨床に供され
ているヌクレオシド系の化合物として、３′−デオキシ
−３′−アジドチミジンが知られている。しかしながら
宿主細胞に対しても強い毒性を示すため、その副作用が
問題となっている。

また、抗レトロウイルス活性を示すヌクレオシド系の化
合物として、２′,3′−ダイデオキシリボヌクレオシド
が知られているが、更に活性が高く、宿主細胞に対する
毒性の低い物質の開発が望まれている（満屋裕明著、生
体防御、第４巻、213〜223頁、1987年）。

一方、アシクロビル（アシクログアノシン）が、ヘルペ
スウイルスに対する抗ウイルス剤として開発されて以
来、種々のアシクロヌクレオシド系の化合物が合成され
ているが［C.K.Chu and S.J.Culter, J.Heterocyclic C
hem., 23,289 （1986）］、特にレトロウイルスに対し
て有効な活性を示す化合物は未だ見い出されていない。

そこで本発明者らは、６−置換アシクロピリミジンヌク
レオシド系の化合物に着目し、抗ウイルス剤、特にレト
ロウイルスに対して有効な活性を示す抗ウイルス剤を提
供すべく、新規な６−置換アシクロピリミジンヌクレオ
シド系化合物を種々合成し、特に抗レトロウイルス活性
を有する化合物を探索した。

従来、６−置換アシクロピリミジンヌクレオシドとして
は、６−弗素置換体や６−アルキルアミノ置換体等（東
独公開特許第232492号）、あるいは６−メチル置換体
（C.A.107,129717w（1987））が知られているが、抗ウ
イルス活性についての記載はない。

本発明者らは、抗ウイルス活性、特に抗レトロウイルス
活性を有する化合物を得るべく鋭意検討した結果、特定
の６−置換アシクロピリミジンヌクレオシド系化合物に
より所期の目的が達成できることを見い出し、本発明を
完成するに至った。

［発明の要旨］ 即ち、本発明の要旨は、下記一般式［Ｉ］ （式中、R¹は水素原子；ハロゲン原子；C₁〜C₁₀のアル
キル基；ハロゲン原子、C₂〜C₆のアルコキシカルボニル
基、フェニル基、カルバモイル基及びシアノ基から選ば
れる１以上の置換基で置換されていてもよいC₂〜C₅のア
ルケニル基；フェニル基で置換されていてもよいC₂〜C₅
のアルキニル基；C₂〜C₅のアルキルカルボニル基；C₇〜
C₁₁のアリールカルボニル基；C₈〜C₁₂のアリールカルボ
ニルアルキル基；C₆〜C₁₀のアリールチオ基；またはC₇
〜C₁₂のアラルキル基を表し、 R²は塩素原子、メチル基、メトキシ基及びメチルカルボ
ニル基から選ばれる１以上の置換基で置換されていても
よいC₈〜C₁₃のアリールカルボニルアルキル基、それぞ
れがハロゲン原子、C₁〜C₅のアルキル基、C₁〜C₅のアル
コキシ基、C₂〜C₆のアルキルカルボニル基、ハロゲン化
メチル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基及びヒドロキ
シル基から選ばれる１以上の置換基で置換されていても
よいC₆〜C₁₀のアリールチオ基、C₁〜C₅のアルキルチオ
基、C₃〜C₁₀のシクロアルキルチオ基、C₆〜C₁₀のアリー
ルスルフォキシド基、C₁〜C₅のアルキルスルフォキシド
基、C₃〜C₁₀のシクロアルキルスルフォキシド基、C₇〜C
₁₂のアラルキル基、C₇〜C₁₁のアリールカルボニル基も
しくはC₆〜C₁₀のアリールオキシ基、またはそれぞれが
ハロゲン原子、C₁〜C₅のアルキル基、C₁〜C₅のアルコキ
シ基、C₂〜C₆のアルキルカルボニル基、ハロゲン化メチ
ル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、フェニル基、ナ
フチル基及びヒドロキシル基から選ばれる１以上の置換
基で置換されていてもよいC₂〜C₅のアルケニル基もしく
はC₂〜C₅のアルキニル基を表し、 R³はC₂〜C₆のヒドロキシアルキル基を表し、そのアルキ
ル部分は酸素原子を介していてもよい。Ｘは酸素原子、
硫黄原子またはアミノ基を表し、Ｙは酸素原子または硫
黄原子を表し、Ａは＝Ｎ−または−NH−を表す。）で表
される６−置換アシクロピリミジンヌクレオシド誘導体
またはその薬学的に許容し得る塩、該誘導体を有効成分
とする抗ウイルス剤及び該誘導体の製造方法に存する。

［発明の詳細な説明］ 本発明の６−置換アシクロピリミジンヌクレオシド誘導
体は、前記一般式［Ｉ］で表される。式中、R¹〜R³で表
される基は置換基で置換されていてもよい。

具体的には、R¹は水素原子；塩素原子、ユウ素原子、臭
素原子、弗素原子等のハロゲン原子；メチル基、エチル
基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基等
のアルキル基；ビニル基、プロペニル基、ブテニル基、
フェニルビニル基、ブロムビニル基、シアノビニル基、
アルコキシカルボニルビニル基、カルバモイルビニル基
等のアルケニル基；エチニル基、プロピニル基、フェニ
ルエチニル基等のアルキニル基；アセチル基、プロピオ
ニル基、イソブチリル基等のアルキルカルボニル基；ベ
ンゾイル基、ナフトイル基等のアリールカルボニル基；
フェナシル基等のアリールカルボニルアルキル基；フェ
ニルチオ基、トリルチオ基、ナフチルチオ基等のアリー
ルチオ基；またはベンジル基等のアラルキル基を表す。

R²は、フェニルチオ基、ナフチルチオ基等のアリールチ
オ基；メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、
ブチルチオ基、ペンチルチオ基等のアルキルチオ基；シ
クロペンチルチオ基、シスロヘキシルチオ基、シクロヘ
プチルチオ基等のシクロアルキルチオ基；フェニルスル
フォキシド基等のアリールスルフォキシド基；メチルス
ルフォキシド基、エチルスルフォキシド基、ブチルスル
フォキシド基等のアルキルスルフォキシド基；シクロペ
ンチルスルフォキシド基、シクロヘキシルスルフォキシ
ド基等のシクロアルキルスルフォキシド基、；ベンジル
基等のアラルキル基；ベンゾイル基等のアリールカルボ
ニル基及びフェニルオキシ基等のアリールオキシ基（こ
れらの基は、塩素原子、臭素原子、弗素原子、ヨウ素原
子等のハロゲン原子、メチル基、エチル基、プロピル
基、ブチル基、ペンチル基等のC₁〜C₅のアルキル基、メ
トキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ペ
ンチルオキシ基等のC₁〜C₅のアルコキシ基、アセチル
基、プロピオニル基、イソブチリル基等のC₂〜C₆のアル
キルカルボニル基、トリクロロメチル基等のハロゲン化
メチル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基及びヒドロキ
シル基から選ばれる１以上の置換基で置換されていても
よい）；ビニル基、プロペニル基、フェニルビニル基等
のアルケニル基及びエチニル基、プロピニル基、フェニ
ルエチニル基等のアルキニル基（これらの基は、塩素原
子、臭素原子、弗素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原
子、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペン
チル基等のC₁〜C₅のアルキル基、メトキシ基、エトキシ
基、プロポキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基等の
C₁〜C₅のアルコキシ基、アセチル基、プロピオニル基、
イソブチリル基等のC₂〜C₆のアルキルカルボニル基、ト
リクロロメチル基等のハロゲン化メチル基、アミノ基、
ニトロ基、シアノ基、フェニル基、ナフチル基及びヒド
ロキシル基から選ばれる１以上の置換基で置換されてい
てもよい）；及びフェナシル基等のC₈〜C₁₃のアリール
カルボニルアルキル基（この基は塩素原子、メチル基、
メトキシ基、メチルカルボニル基から選ばれる１以上の
置換基で置換されていてもよい）から選択される。

R³は、（２−ヒドロキシエトキシ）メチル基、（３−ヒ
ドロキシプロポキシ）メチル基、（2,3−ジヒドロキシ
プロポキシ）メチル基、１−（２−ヒドロキシエトキ
シ）エチル基、［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメ
チル）エトキシ］メチル基、（２−ヒドロキシ−１−メ
チルエトキシ）メチル基等のヒドロキシアルキル基、好
ましくはω−ヒドロキシアルコキシアルキル基を表す。

Ｘは酸素原子、硫黄原子またはアミノ基を表す。

Ｙは酸素原子または硫黄原子を表す。

Ａは−Ｎ＝または−NH−を表す。

本発明化合物においては、R¹としては、水素原子、ハロ
ゲン原子、C₁〜C₅のアルキル基、C₂〜C₅のアルケニル
基、特にC₁〜C₅のアルキル基が好適であり、R²としては
C₆〜C₁₀のアリールチオ基、C₃〜C₁₀のシクロアルキルチ
オ基またはC₇〜C₁₁のアラルキル基、特にC₁〜C₅のアル
キル基、C₁〜C₅のアルコキシ基、ハロゲン原子若しくは
ニトロ基から選ばれる置換基で置換されていてもよいC₆
〜C₁₀のアリールチオ基、C₃〜C₁₀のシクロアルキルチオ
基またはC₇〜C₁₁のアラルキル基が好適であり、R³とし
ては、C₂〜C₆のヒドロキシアルコキシアルキル基、特に
２−ヒドロキシエトキシメチル基が好適であり、Ｘ及び
Ｙとしては、酸素原子または硫黄原子が好適である。

かかる本発明化合物の具体例としては、例えば、下記表
−１に示すようなものが挙げられる。

本発明の化合物は、例えば、下記反応式（１）または
（２）に従って合成することができる。

（式中、R¹、R²、Ｘ、Ｙ及びＡは前記と同義を表し、Ｗ
はヒドロキシアルキル基を表すR³のヒドロキシル基が保
護された置換基を表し、そのアルキル部分は酸素原子を
介していてもよい。また、X¹及びX²はハロゲン原子、ア
リールチオ基、アルコキシ基等を表し、Ｍはアルカリ金
属を表す。） 式中、Ｗにおける保護基としては、通常アルコールの保
護基として常用されているもののうちアルカリ性条件下
で脱離しないものであればいずれのものであっても用い
ることができる。

具体的には、例えば、ベンジル基、トリチル基、モノメ
トキシトリチル基、ジメトキシトリチル基、トリメトキ
シトリチル基などのアラルキル基、トリメチルシリル
基、トリエチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル
基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、ジメチルフェニル
シリル基などのシリル基、テトラヒドロピラニル基、メ
トキシメチル基などの置換アルキル基などを例示するこ
とができ、特にシリル基が好適である。

まず、前記一般式［II］または［IV］で表される化合物
と有機アルカリ金属とを、溶媒、例えばジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒中、−80℃
〜−10℃の温度で、0.2〜10時間反応させる。有機アル
カリ金属としては、例えば、ポタシウムビストリメチル
シリルアミド、ソジウムビストリメチルシリルアミド及
びリチウムアルキルアミドを挙げることができるが、特
にリチウムジイソプロピルアミド（LDA）、リチウム2,
2,6,6−テトラメチルピペリジド（LTMP）が好適であ
る。かかるリチウムアルキルアミドは、反応直前に調製
したものを使用するのが好ましい。例えばジイソプロピ
ルアミンなどの二級アミンとｎ−ブチルリチウムなどの
アルキルリチウムを溶媒、例えばジエチルエーテル、ジ
オキサン、タトラヒドロフラン、ジメトキシエタン中、
不活性ガス、例えばアルゴンガスの存在下、−80℃〜−
10℃で0.2〜５時間攪拌反応させたものが好適である。

この有機アルカリ金属は、一般式［II］または［IV］で
表される化合物１モルに対して、通常、２〜５モルの範
囲で使用する。

引き続き、種々の求電子試薬、即ち前記一般式R²X¹また
はR¹X²で表される化合物を一般式［II］または［IV］で
表される化合物１モルに対して１〜５モル程度となるよ
うに添加し、上記有機アルカリ金属と同様の反応条件下
に反応させる。

上記求電子試薬は、上記に定義したR²またはR¹を含むも
のであるが、例えば種々のジアリールジスルフィド、ア
リールスルフェニルクロリド、ジアルキルジスルフィ
ド、ジシクロアルキルジスルフィド、アルキルハライ
ド、ベンジルブロミド等のアラルキルハライド、安息香
酸やイソ酪酸等の有機酸の酸ハライド、酸無水物若しく
はそのエステル、フェナシルクロリド等のアリールカル
ボニルアルキルハライド、ハロゲン等が挙げられる。

尚、一般式［II］で表される化合物は公知の方法に準じ
て調製することができる。例えば、トリメチルシリル化
したウラシル誘導体と（２−アセトキシエトキシ）メチ
ルブロミドを縮合させ、加水分解後、上記保護基を導入
する方法により一般式［II］で表される原料化合物を得
ることができる（詳細は、Can.J.Chem.,60, 547（198
2）など参照）。

保護基の導入は常法に従って行うことができる。

例えば、シリル保護基の導入は、溶媒、例えばピリジ
ン、ピコリン、ジエチルアニリン、ジメチルアニリン、
トリエチルアミン、ジメチルホルムアミド、アセトニト
リル、テトラヒドロフランなどの単独または混合溶媒中
でシリル化剤、例えば塩化トリメチルシリル、塩化ｔ−
ブチルジメチルシリルを１〜10倍モル、反応温度０〜50
℃で反応させることにより実施することができる。

一般式［IV］で表される化合物は上記反応式（１）によ
り合成される（R¹＝Ｈ）。

次いで、かくして得られる一般式［VI］で表される化合
物を、必要に応じてヌクレオシドの通常の分離、精製手
段、例えば再結晶、吸着ならびにイオン交換クロマトグ
ラフィーなどにより分離、精製した後、水酸基の保護基
を除去する。

保護基の除去方法は、使用した保護基に応じて公知の方
法、例えば酸加水分解法、フッ化アンモニウム処理、接
触還元法などを適宜選択して実施することができる。

かくして得られる一般式［Ｉ］で表される本発明化合物
は、通常のヌクレオシドの分離精製法、例えば再結晶、
吸着若しくはイオン交換クロマトグラフィー法を適宜選
択して分離精製することができる。

上記（１）及び（２）の方法によって得られた化合物
中、ベンゼン環上にニトロ基を有するものは、下記反応
式（３）に示すように水素化によりアミノ基に変換でき
る。水素化は、パラジウム炭素等の触媒存在下、アルコ
ール、酢酸等の有機溶媒中で室温から80℃の適当な温度
で実施される。

（上記式中の記号は既に定義したとおりである。） また下記反応式（４）に示すごとく、アリールチオ基、
アルキルチオ基及びシクロアルキルチオ基は、過酸化水
素、メタクロロ過安息香酸等の酸化剤により対応するア
リールスルフォキシド基、アルキルスルフォキシド基及
びシクロアルキルスルフォキシド基へ変換できる。

（上記式でR⁴はアリール基、アルキル基またはシクロア
ルキル基を表す。その他の記号は既に定義したとおりで
ある。） また下記反応式（５）に示すようにフェニルスルフォキ
シド誘導体とベンゼン環上に種々の置換基を持つアリー
ルチオナトリウム塩またはアリールオキシナトリウム塩
とをテトラヒドロフラン，アルコール，ジメチルホルム
アミド，アセトニトリル等の有機溶媒中、室温から100
℃の適当な温度で反応させることにより、対応する置換
アリールチオ基に変換できる。

（上記式でＢはＳまたはＯを表し、R⁵及びR⁶は塩素原
子、臭素原子、弗素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原
子；メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基等のア
ルキル基；トリクロロメチル基等のハロゲン化アルキル
基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ
基等のアルコキシ基；ヒドロキシル基；ニトロ基；アミ
ノ基；シアノ基；アセチル基等のアシル基等を表す。そ
の他の記号は既に定義したとおりである。） また本発明化合物は、例えば下記反応式（６）に従って
合成できる。

（上記式中の記号は既に定義したとおりである。） また本発明化合物は例えば下記反応式（７）に従って合
成できる。

（上記式でR⁷はメチル基、エチル基等のアルキル基；フ
ェニル基、トルイル基等のアリール基；シリル基等の保
護基を表し、その他の記号は既に定義したとおりであ
る。） 上記反応式（６）及び（７）の反応は、パラジウム触媒
の存在下、ジエチルアミン、トリエチルアミン等のアミ
ンを溶媒とし、室温から70℃の適当な温度で実施でき
る。アセトニトリル等の溶媒を追加すれば反応をより均
一にできる。触媒としては、ビス（トリフェニルフォス
フィン）パラジウムジクロリド、テトラキス（トリフェ
ニルフォスフィン）パラジウム（Ｏ）、ビス（ジフェニ
ルフォスフィノ）エタン・パラジウムジクロリド等のパ
ラジウム触媒とヨウ化第一銅を組み合わせて使用するこ
とができる。

また本発明化合物は、例えば上記反応式（６）及び
（７）におけるアセチレン化合物の代りにオレフィン化
合物H₂C＝CH−R⁸（ただしR⁸はアルコキシカルボニル
基、ニトリル基、カルバモイル基等を示す。）を用い下
記反応式（８）及び（９）に従って合成できる。

（上記式中の記号は既に定義したとおりである。） （上記式中の記号は既に定義したとおりである。） パラジウム触媒は上記反応式（６）及び（７）で説明し
たとおりである。

また本発明化合物は、例えば下記反応式（10）により合
成できる。

（上記式中で、X³は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等
のハロゲン原子を表す。その他の記号は既に定義したと
おりである。） また本発明化合物は、例えば下記反応式（11）及び（1
2）に従って合成できる。

（上記式中の記号は既に定義したとおりである。） （上記式中の記号は既に定義したとおりである。） 即ち、前記反応式（１）及び（２）においてR¹X²または
R²X¹の代りに （ただし、R⁹及びR¹⁰は水素原子、メチル基、エチル
基、プロピル基等のアルキル基、またはフェニル基等の
アリール基を表す。）を用いる上記の方法は、同様な反
応処理により得られた中間体より、脱水試薬（メチルク
ロリド、トシルクロリド、チオニルクロリド等）を用い
て脱水し、アルケニル基を導入する方法である。

上記反応式（６）及び（７）で合成したアルキニル基を
有する化合物の当該アルキニル基は反応するアルケニル
基やアルキル基に、また反応式（８）〜（12）で合成し
たアルケニル基を有する化合物の当該アルケニル基は対
応するアルキル基に水素化反応により変換できる。アル
ケニル基への還元はアルコールや酢酸中、パラジウム−
硫酸バリウム、パラジウム−炭酸カルシウム、パラジウ
ム−炭酸カルシウム−酢酸鉛、パラジウム−硫酸バリウ
ム−キノリン系等の触媒を使用し、水素ガス雰囲気下室
温から80℃の適当な温度で実施できる。

またアルケニル基やアルキニル基のアルキル基への還元
は、触媒としてパラジウム−炭素や水酸化パラジウムを
用い、アルケニル基への還元と同じ条件で実施できる。

またこれらの反応により得られた６−置換アシクロウリ
ジンやアシクロチミジン誘導体は、下記反応式（13）に
示すようにトルエンやキシレン中で2,4−ビス（４−メ
トキシフェニル）−1,3−ジチア−2,4−ジフォスフェタ
ン−2,4−ジスルフィドと加熱することにより反応する
４−チオ誘導体に変換できる。

（上記式中の記号は既に定義したとおりである。） また４−チオ誘導体は、ウリジンやチミジン誘導体を５
塩化リンやオキシ塩化リンにより４−クロロ体とした
後、硫化水素ナトリウムを反応させて得られる。

また下記反応式（14）に示すようにアシクロウリジンや
アシクロチミジン誘導体は、ジフェニルリン酸の存在
下、１−（２−メシチレンスルフォニル）−３−ニトロ
−1,2,4−トリアゾールとピリジン等の有機溶媒中で反
応させ、対応する４−（３−ニトロ−1,2,4−トリアゾ
ール）誘導体とし、次いでアンモニア水を加えて室温か
ら100℃までの適当な温度で反応させると、対応する４
−アミノ誘導体が得られる。

（上記式中の記号は既に定義したとおりである。） 上記した本発明の化合物は、常法に従いその薬学的に許
容し得る塩としてもよい。かかる塩としては、例えば、
ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネ
シウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、メ
チルアンモニウム塩、ジメチルアンモニウム塩、トリメ
チルアンモニウム塩、テトラメチルアンモニウム塩等の
アルキルアンモニウム塩等が挙げられる。

本発明の化合物は、レトロウイルス等の感染の予防また
は治療のために、ヒトに経口、経腸、非経口あるいは局
所投与等のいずれの経路によっても投与することができ
る。投与量は患者の年齢、健康状態、体重等に応じて適
宜決定されるが、一般的には適切な投与量は、１日当り
１〜100mg/Kg体重、好ましくは、５〜50mg/Kg体重の範
囲から選ばれ、１回であるいはそれ以上に分けて投与さ
れる。

本発明化合物の製剤化に際しては、通常使用される製剤
用担体、賦形剤、その他の添加物を含む組成物として使
用するのが普通である。担体は、固体でも液体でもよ
い。固体担体としては、例えば、乳糖、白陶土（カオリ
ン）、ショ糖、結晶セルロース、コーンスターチ、タル
ク、寒天、ペクチン、ステアリン酸、ステアリン酸マグ
ネシウム、レシチン、塩化ナトリウム等が挙げられる。

液状の担体としては、例えば、グリセリン、落花生油、
ポリビニルピロリドン、オリーブ油、エタノール、ベン
ジルアルコール、プロピレングリコール、水等が挙げら
れる。

剤型は種々の形態をとることができる。固体担体を用い
る場合は、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル化剤、坐剤、
トローチ剤等が挙げられる。また、液状の担体を用いる
場合は、シロップ、乳液、軟ゼラチンカプセル、クリー
ム、ゲル、ペースト、スプレー、更には、注射液等が挙
げられる。

［発明の効果］ 本発明の新規な６−置換アシクロピリミジンヌクレオシ
ド誘導体は、レトロウイルス等に対して有効な活性を有
し、しかも、宿主細胞に対する毒性が比較的低いので、
抗ウイルス剤として有効に使用し得る。

［実施例］ 以下、実施例により本発明を具体的に説明する。しかし
ながら本発明はこれ等の実施例に限定されるものではな
く、本発明の範囲内において多くの変形や改変が可能で
ある。

以下に使用する化合物No.は表−１の化合物No.に対応す
る。

参考例１ １−［（２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエトキ
シ）メチル］チミン（一般式［II］においてR¹＝CH₃,W
＝２−ｔ−ブチルジメチルシリル（TBDMS）−O(CH₂)₂−
Ｏ−CH₂−,A＝−NH−,X＝Ｙ＝Ｏの化合物）の製造 ５−メチルアシクロウリジン476mg（2.38mmol）に塩化
ｔ−ブチルジメチルシリル580mg（4.18mmol）とイミダ
ゾール556mg（8.17mmol）を加え、更にジメチルホルム
アミド10mlを加えて溶解させ、１晩攪拌反応させた。反
応液を水および酢酸エチル各200mlに分配し、酢酸エチ
ル層を採取し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲル
（30g）に吸着させ、ベンゼンで洗滌した後、10％−メ
タノール−クロロホルムで溶出させ、減圧下に濃縮後、
水−エタノールを用いて結晶化して目的化合物672mg
（収率90％）を得た。融点137〜138℃ 実施例１ （１）１−［（２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエ
トキシ）メチル］−６−フェニルチオチミン（一般式
［VI］においてR¹＝CH₃， Ｗ＝TBDMS−Ｏ−CH₂CH₂−Ｏ−CH₂−,A＝−NH−,X＝Ｙ＝
Ｏの化合物）の製造 テトラヒドロフラン10mlを−70℃に冷却後、これにアル
ゴン気流下、ジイソプロピルアミン0.263ml（1.86mmo
l）、ｎ−ブチルリチウム（1.86mmol）を順次加え、リ
チウムジイソプロピルアミド溶液を得た。次に１−
［（２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエトキシ）メ
チル］チミン229mg（0.73mmol）をテトラヒドロフラン5
mlに溶解させ、これを上記のリチウムジイソプロピルア
ミド溶液に滴下し、−70℃で１時間反応させた。次にジ
フェニルジスルフィド332mg（1.52mmol）をテトラヒド
ロフラン5mlに溶解させたものを上記反応液に−70℃に
保ちながら滴下し、１時間反応させた。反応後酢酸0.2m
lを加えて室温までもどし、クロロホルム層−飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液で分配し、クロロホルム層を濃縮
乾固した。残渣を少量のクロロホルムに溶解させ、シリ
カゲルカラムに吸着させ、クロロホルムで溶出させ、目
的化合物226mg（収率73％）を得た。

融点89〜90℃ （２）１−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］−６
−フェニルチオチミン（化合物No.1）の製造 上記（１）で得た１−［（２−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシエトキシ）メチル］−６−フェニルチオチミン
98mgをテトラヒドロフラン2mlに溶解させ、酢酸2ml及び
水1mlを加え、室温で一晩反応させた。反応液を減圧下
濃縮乾固し、シリカゲル（20g）カラムに吸着させ１％
−メタノール−クロロホルムで溶出し、濃縮後、酢酸エ
チル−メタノールより結晶化させ目的化合物65mg（収率
91％）を得た。

融点123〜124℃ 実施例２〜５ （１）参考例１と同様に処理して、保護基を有するアシ
クロウリジン誘導体（一般式［II］においてR¹＝F,Cl,B
rまたはH,W＝TBDMS−Ｏ−CH₂CH₂−Ｏ−CH₂−Ａ＝−NH
−,X＝Ｙ＝Ｏ）を得た後、実施例１と同様に反応、処理
して表−１の化合物No.2〜５を得た。

実施例６〜27 実施例１のジフェニルジスルフィドの代りに、各種ジス
ルフィド誘導体を用い、実施例１の（１），（２）と同
様にして上記表−１の化合物No.6〜20および22〜28を得
た。

実施例28 １−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］−６−（４
−アセチルフェニル−１−チオ）チミン（化合物No.2
0）の製造 （１）１−［（２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエ
トキシ）メチル］−６−フェニルチオチミン576mg（1.3
7mmol）をクロロホルム10mlに溶解させ、メタクロロ過
安息香酸235mg（1.37mmol）を加え、室温で20時間反応
させた。反応後濃縮乾固し、少量のクロロホルムに溶解
させ、シリカゲルカラムに吸着させ、10％−ｎ−ヘキサ
ン−クロロホルムで溶出させた。濃縮乾固して、１−
［（２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエトキシ）メ
チル］チミン−６−イル−フェニルスルフォキシド177m
g（収率40％）を得た。

（２）４−アセチルチオフェノール39mg（0.25mmol）を
テトラヒドロフラン2mlに溶解させ、ナトリウムヒドリ
ド0.25mmolを加え、室温で１時間反応させた。この反応
液に（１）で得た１−［（２−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシエトキシ）メチル］チミン−６−イル−フェニ
ルスルフォキシド87.5mg（0.2mmol）を加え、還流下２
日間反応させた。この反応駅に酢酸5ml、テトラヒドロ
フラン3ml及び水1.5mlを加え、室温で一晩反応させた。
反応後濃縮乾固し少量のクロロホルムに溶解させ、シリ
カゲルカラムに吸着させた。３％メタノール−クロロホ
ルムで溶出後、濃縮乾固し目的化合物42mg（収率61％）
を得た。

融点107〜108℃ 実施例29 １−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］−６−（６
−ヒドロキシナフチル−２−チオ）チミン（化合物No.2
9）の製造 １−［（２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエトキ
シ）メチル］チミン314mg（1mmol）に、2,2′−ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシ−6,6′−ジナフチルジスル
フィド1.16g（2mmol）を実施例１の（１）と同様に反応
処理後、実施例１（２）と同様に反応、処理し、１−
［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］−６−（６−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシナフチル−２−チオ）チ
ミンを得た。これをテトラヒドロフラン37mlに溶解さ
せ、水1ml及び1M−テトラブチルアンモニウムフルオリ
ド−テトラヒドロフラン溶液2mlを加え、室温で30分間
反応させた。反応後、濃縮乾固させ、残留物を少量のク
ロロホルムに溶解し、シリカゲルカラムに吸着させ、５
％−メタノール−クロロホルムで溶出し、濃縮乾固後、
酢酸エチルで結晶化させ、目的化合物315mg（収率42.8
％）を得た。

融点188℃ 実施例30〜34 実施例１の１−［（２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シエトキシ）メチル］チミンの代りに１−［（３−ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシプロポキシ）メチル］チミ
ン、１−［（２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１
−メチルエトキシ）メチル］チミン、１−［（２−ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシ−１−ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシメチルエトキシ）メチル］チミン、１−
［（2,3−ジ−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシプロポ
キシ）メチル］チミンまたは１−［１−（２−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシエトキシ）エチル］ウラシルを
用いて実施例１の（１），（２）と同様に処理し、表−
１の化合物No.30〜34を得た。

実施例35 １−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］−６−（２
−アミノフェニル−１−チオ）チミン（化合物No.35）
の製造 １−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］−６−（２
−ニトロフェニル−１−チオ）チミン（化合物No.16）2
00mg（0.57mmol）を酢酸12ml、エタノール5mlに溶解
し、５％パラジウム−炭素50mgを加え、１気圧、水素雰
囲気下、室温で６時間反応させた。プラジウム−炭素を
濾過除去後、濃縮乾固し、トルエン−エタノールで結晶
化して目的化合物を得た。

融点140℃ 実施例36 １−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］−６−（３
−アミノフェニル−１−チオ）チミン（化合物No.36）
の製造 実施例35の１−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］
−６−（２−ニトロフェニル−１−チオ）チミンの代り
に、１−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］−６−
（３−ニトロフェニル−１−チオ）チミンを用い、同様
な反応処理を行ってトルエン−エタノールで結晶化し、
目的化合物を得た。

融点235〜238℃ 実施例37 １−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］チミン−６
−イル−フェニルスルフォキシド（化合物No.37）の製
造 １−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］−６−フェ
ニルチオチミン100mgを酢酸2ml,エタノール3mlに溶解
し、30％過酸化水素水0.7mlを加え、室温で１週間反応
させた。酢酸エチル層−水層で分配し、酢酸エチル層を
濃縮乾固した。エタノール−トルエンで結晶化し、目的
化合物28.3mg（収率26.5％）を得た。

融点130℃ 実施例38 １−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］−６−（２
−フェニルエチニル）チミン（化合物No.38）の製造 （１）１−［２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエト
キシ）メチル］チミン3.14g（10mmol）に実施例１の
（１）のジフェニルジスルフェイドの代りに、ヨウ素
（20mmol）を用いた他は同様に反応、処理し、１−
［（２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエトキシ）メ
チル］−６−ヨードチミンを3.11g（収率70.6％）を得
た。

（２）（１）で得た１−［（２−ｔ−ｔブチルジメチル
シリルオキシエトキシ）メチル］−６−ヨードチミン44
0mg（1mmol）をトリエチルアミン10ml及びアセトニトリ
ル3mlに溶解し、ビス（トリフェニルホスフィン）パラ
ジウムジクロリド70.2mg、ヨウ化第一銅19mg及びフェニ
ルアセチレン0.33mlを加え、60℃で1.5時間反応させ
た。室温にもどし濃縮乾固後、クロロホルム層−水層で
分配し、クロロホルム層を濃縮乾固した。残留物を少量
のクロロホルムに溶解し、シリカゲルカラムに吸着さ
せ、30％ｎ−ヘキサン−クロロホルムで溶出させた。濃
縮後、残留物をテトラヒドロフラン5mlに溶解し、酢酸5
ml及び水2.5mlを加え、室温で一晩反応させた。反応液
を濃縮後トルエン−エタノールで結晶化し目的化合物25
0mg（収率84％）を得た。

融点214℃ 実施例39 １−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］−６−（１
−プロピニル）チミン（化合物No.39）の製造 実施例38の（２）のフェニルアセチレンの代りにメチル
アセチレンを用いた他は同様に反応、処理して目的化合
物（収率53％）を得た。

融点169℃ 実施例40 １−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］−６−エチ
ニルチミン（化合物No.40）の製造 実施例38の（２）のフェニルアセチレンの代りに、トリ
メチルシリルアセチレン0.82ml（6mmol）を用い、１−
［（２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエトキシ）メ
チル］−６−ヨードチミン880mg（2mmol）と同様に反
応、処理して１−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチ
ル］−６−（２−トリメチルシリルエチニル）チミンを
得た。これをメタノール100mlに溶解し、1N−水酸化ナ
トリウム水溶液1mlを加え、室温で２分間反応後、塩酸
で中和し、濃縮した。これを、酢酸エチル層−水層で分
配し、酢酸エチル層を濃縮乾固後、トルエン−エタノー
ルで結晶化し目的化合物170mg（収率38％）を得た。

融点154℃ 実施例41 １−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］−６−（２
−フェニルビニル）チミン（化合物No.41）の製造 １−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］−６−（２
−フェニルエチニル）チミン（化合物No.38）120mg（0.
4mmol）をエタノール15mlと酢酸3mlに溶解し、10％パラ
ジウム−硫酸バリウム17mgを加え、１気圧水素雰囲気
中、室温にて２分間攪拌した。反応終了後パラジウム−
硫酸バリウムを濾過して除き、濾液を濃縮乾固し、トル
エンより結晶化し、目的化合物を106mg（収率88％）得
た。

融点144℃ 実施例42 １−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］−６−（１
−プロペニル）チミン（化合物No.42）の製造 実施例41の化合物No.38の代りに１−［（２−ヒドロキ
シエトキシ）メチル］−６−（１−プロピニル）チミン
（化合物No.39）を用いて同様に反応、処理し、目的化
合物を得た。

融点97℃ 実施例43 １−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］−６−ビニ
ルチミン（化合物No.43）の製造 実施例41の化合物No.38の代りに１−［（２−ヒドロキ
シエトキシ）メチル］−６−エチニルチミン（化合物N
o.40）を用いて同様に反応、処理して目的化合物を得
た。

融点114℃ 実施例44 １−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］−５−ヨー
ド−６−フェニルチオウラシル（化合物No.44）の製造 （１）テトラヒドロフラン35mlを−70℃に冷却後、これ
にアルゴン気流下（2,2,6,6−テトラメチルピペリジン
2.1g（15mmol）、ｎ−ブチルリチウム（15mmol）を順次
加え、リチウムテトラメチルピペリジド溶液を得た。次
に１−［（２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエトキ
シ）メチル］−６−フェニルチオウラシル2.04g（15mmo
l）をテトラヒドロフラン20mlに溶解させ、これを上記
のリチウムテトラメチルピペリジド溶液に滴下し、−70
℃で１時間反応させた。次にヨウ素3.81g（15mmol）を
テトラヒドロフラン20mlに溶解させたのを上記反応液に
−70℃に保ちながら滴下し、１時間反応させた。反応後
酢酸0.8mlを加え、室温までもどし、クロロホルム層−
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配し、クロロホルム
層を濃縮乾固した。残留物を石油エーテルより結晶化さ
せ１−［（２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエトキ
シ）メチル］−５−ヨード−６−フェニルチオウラシル
1.835g（収率62.8％）を得た。

融点84〜85℃ （２）上記（１）で得た１−［（２−ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシエトキシ）メチル］−５−ヨード−６−
フェニルチオウラシルを実施例１の（２）と同様に反
応、処理し目的化合物を得た。

融点180〜182℃ 実施例45 １−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］−５−（２
−フェニルエチニル）−６−フェニルチオウラシル（化
合物No.45）の製造 実施例38の（２）の１−［（２−ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシエトキシ）メチル］−６−ヨードチミンの代
りに１−［（２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエト
キシ）メチル］−５−ヨード−６−フェニルチオウラシ
ルを用い、同様の条件で反応処理し、酢酸エチルより結
晶化し目的化合物を得た。

融点146〜148℃ 実施例46 １−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］−５−（１
−プロピニル）−６−フェニルチオウラシル（化合物N
o.46）の製造 実施例45のフェニルアセチレンの代りにメチルアセチレ
ンを用い同様の条件で反応、処理し、酢酸エチルより結
晶化し、目的化合物を得た。

融点165〜166.5℃ 実施例47 １−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］−５−エチ
ニル−６−フェニルチオウラシル（化合物No.47）の製
造 実施例40において、１−［（２−ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシエトキシ）メチル］−６−ヨードチミンの代
りに１−［（２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエト
キシ）メチル］−５−ヨード−６−フェニルチオウラシ
ルを用いる他は同様にして、１−［（２−ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシエトキシ）メチル］−５−（２−ト
リメチルシリルエチニル）−６−フェニルチオウラシル
を得た。これをテトラヒドロフランに溶解し、テトラブ
チルアンモニウムフルオリドで脱シリル化し、目的化合
物を得た。

融点163〜165℃ 実施例48 １−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］−５−（２
−フェニルビニル）−６−フェニルチオウラシル（化合
物No.48）の製造 実施例41の１−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］
−６−（２−フェニルエチニル）チミンの代りに、１−
［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］−５−（２−フ
ェニルエチニル）−６−フェニルチオウラシルを用い、
同様な反応を２日間行い、同様に後処理をして、酢酸エ
チル−ｎ−ヘキサンで結晶化し、目的化合物を得た。

融点141〜145℃ 実施例49 １−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］−５−（１
−プロペニル）−６−フェニルチオウラシル（化合物N
o.49）の製造 実施例41の１−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］
−６−（２−フェニルエチニル）チミノの代りに、１−
［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］−５−（１−プ
ロピニル）−６−フェニルチオウラシルを用い、同様な
反応，処理を行い、イソプロピルエーテルより結晶化
し、目的化合物を得た。

融点76〜77℃ 実施例50 １−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］−５−ビニ
ル−６−フェニルチオウラシル（化合物No.50）の製造 実施例41の１−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］
−６−（２−フェニルエチニル）チミンの代りに１−
［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］−５−エチニル
−６−レニルチオウラシルを用い同様な反応、処理を行
い、酢酸エチル−ｎ−ヘキサンより結晶化し、目的化合
物を得た。

融点100〜103℃ 実施例51 １−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］−５−ベン
ジル−６−フェニルチオウラシル（化合物No.51）の製
造 実施例44のヨウ素のかわりにベンジルブロミドを用い、
同様な反応、処理を行い、イソプロピルエーテルより結
晶化し、目的化合物を得た。

融点126〜128℃ 実施例52 １−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］−5,6−ジ
フェニルチオウラシル（化合物No.52）の製造 実施例44のヨウ素の代りに、ジフェニルジスルフィドを
用い、同様の反応、処理を行い、トルエンより結晶化
し、目的化合物を得た。

融点146〜148℃ 実施例53 １−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］−５−ベン
ゾイル−６−フェニルチオウラシル（化合物No.53）の
製造 実施例44のヨウ素の代りにベンゾイルクロリドを用い、
同様な反応、処理を行い、酢酸エチルより結晶化し、目
的化合物を得た。

融点150〜151℃ 実施例54 １−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］−５−イソ
ブチロイル−６−フェニルチオウラシル（化合物No.5
4）の製造 実施例44のヨウ素の代りにイソブチロイルクロリドを用
い、同様な反応、処理を行い、酢酸エチルより結晶化
し、目的化合物を得た。

融点144〜145℃ 実施例55 １−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］−５−フェ
ナシル−６−フェニルチオウラシル（化合物No.55）の
製造 実施例44のヨウ素の代りにフェナシルブロミドを用い、
同様な反応、処理を行い、酢酸エチルより結晶化し、目
的物を得た。

融点151.5〜153.5℃ 実施例56 １−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］−６−フェ
ニルチオシトシン（化合物No.56）の製造 １−［（２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエトキ
シ）メチル］−６−フェニルチオウラシル200mg（0.49m
mol）をピリジン1.3mlに溶解し、2,4,6−トリメチルベ
ンゼン−１−スルホニル−（３−ヒトロ−1,2,4−トリ
アゾール）727mg（2.45mmol）、及び1,1−ジフェニルリ
ン酸61.3mg（0.245mmol）を加え、室温で一晩反応し
た。反応後、水1ml及びエタノール1mlを加え、室温で20
分間放置した後、濃縮乾固した。残留物を少量のクロロ
ホルムに溶解し、シリカゲルカラムに吸着後、30％ヘキ
サン−クロロホルムで溶出し、濃縮した。この残留物を
ジオキサン5mlに溶解し、濃アンモニア水3mlを加え、室
温で30分間反応し、濃縮乾固した。残渣を少量のクロロ
ホルムに溶解し、シリカゲルカラムに吸着後、４％メタ
ノール−クロロホルムで溶出し、濃縮した。この残留物
をテトラヒドロフラン1mlに溶解し、酢酸1ml及び水0.5m
lを加えて室温で一晩反応した。濃縮乾固後、エタノー
ルで結晶化し、目的化合物70.3mg（収率49％）を得た。

融点202℃ 実施例57 １−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］−５−メチ
ル−６−フェニルチオシトシン（化合物No.57）の製造 実施例56の１−［（２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シエトキシ）メチル］−６−フェニルチオウラシルの代
りに１−［（２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエト
キシ）メチル］−６−フェニルチオチミンを用い、同様
に反応、処理し、エタノールで結晶化して目的化合物を
得た。

融点220℃ 実施例58 １−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］−２−チオ
−６−フェニルチオウラシル（化合物No.58）の製造 （１）２−チオウラシル3.84g（30mmol）を塩化メチレ
ン75mlに懸濁し、ビス（トリメチルシリル）アセトアミ
ド17.8ml（72mmol）と酢酸（２−アセトキシエトキシ）
メチル7.2g（45mmol）を加え、室温で20分間反応後、０
℃に冷却し、塩化第二スズ4.5ml（45mmol）を加えた。
室温に戻し、一晩反応した後、氷と炭酸水素ナトリウム
を加えた。析出する固体を濾過除去後、塩化メチレン層
−水層で分配した。塩化メチレン層を濃縮乾固後、残留
物を少量のクロロホルムに溶解し、シリカゲルカラムに
吸着し、2.5％メタノール−クロロホルムで溶出し、濃
縮した。この残留物をエタノール5mlに溶解し、1N−水
酸化ナトリウム水溶液5mlを加え、室温で10分間反応し
た。反応後ダウエックス−50陽イオン交換樹脂（H⁺型）
で中和し、樹脂を濾過により除去後、濃縮乾固した。こ
の残留物をジメチルホルムアミド15mlに溶解し、ｔ−ブ
チルジメチルシリルクロリド600mg（4mmol）、イミダゾ
ール270mg（4mmol）を加え、室温で１時間反応した。水
50mlを加え、析した固体を濾取し、乾燥した。トルエン
−ヘキサンで再結晶化を行い１−［（２−ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシエトキシ）メチル］−２−チオウラ
シルを716mg（収率7.5％）得た。

融点121℃ （２）１−［（２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエ
トキシ）メチル］−２−チオ−６−フェニルチオウラシ
ル（一般式［VI］に於いてR¹＝H,W＝TBDMS−Ｏ−CH₂CH₂
O−CH₂−， Ａ＝−NH−,X＝S,Y＝Ｏの化合物）の製造 実施例１（１）の１−［（２−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシエトキシ）メチル］チミンの代りに（１）で得
た１−〔（２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエトキ
シ）メチル〕−２−チオウラシルを実施例１と同様に反
応，処理し、１−［（２−ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシエトキシ）メチル］−２−チオ−６−フェニルチオ
ウラシルを得た。

融点105℃ （３）実施例１の（２）の１−［（２−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエトキシ）メチル］−６−フェニルチ
オチミンの代りに（２）で得た１−［（２−ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシエトキシ）メチル］−２−チオ−
６−フェニルチオウラシル123mgを、実施例１の（２）
と同様にして反応、処理した。残留物を水−エタノール
で結晶化し、目的化合物（化合物No.58）を得た。

融点146℃ 実施例59 １−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］−２−チオ
−６−フェニルチオチミン（化合物No.59）の製造 テトラヒドロフラン2mlに2,2,6,6−テトラメチルピペリ
ジン0.09ml（0.52mmol）を加え、−70℃に冷却後アルゴ
ン気流下、ｎ−ブチルリチウム（0.52mmol）を加え、リ
チウム2,2,6,6−テトラメチルピペリジド溶液を得た。
次に、１−［（２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエ
トキシ）メチル］−２−チオ−６−フェニルウラシル10
0mg（0.24mmol）をテトラヒドロフラン2mlに溶解させ、
これを上記のリチウム2,2,6,6−テトラメチルピペリジ
ド溶液に滴下し、−70℃で１時間反応させた。次にヨウ
化メチル0.07ml（1.2mmol）を上記反応液に加え、１時
間反応させた。次に実施例１の（１）と同様の反応後の
処理を行った後、実施例１の（２）と同様の反応、処理
を行った。残留物をトルエンで結晶化し、目的化合物を
39mg（収率60％）得た。

融点107℃ 実施例60 １−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］−４−チオ
−６−フェニルチオウラシル（化合物No.60）の製造 １−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］−６−フェ
ニルチオウラシル294mg（1mmol）をピリジン5mlに溶解
し、ベンゾイルクロリド0.17ml（1.5mmol）を加え、室
温で２時間反応した。反応後、酢酸エチル層−水で分配
し、酢酸エチル層を濃縮乾固後、トルエンで結晶化し１
−［（２−ベンゾイルオキシエトキシ）メチル］−６−
フェニルチオウラシル340mg（収率85％）を得た。これ
をトルエン5mlに懸濁し、2,4−ビス（４−メトキシフェ
ニル）−1,3−ジチア−2,4−ジホスフェタン−2,4−ジ
スルフィド449mg（1.11mmol）を加え、100℃で３時間反
応させた。反応後酢酸エチル層−水で分配し、酢酸エチ
ル層を濃縮乾固した。この残留物をテトラヒドロフラン
2ml及びエタノール5mlに溶解し、1N−水酸化ナトリウム
水溶液2.25mlを加え、室温で１時間反応させた。反応
後、塩酸で中和して濃縮乾固し、酢酸エチル層−水で分
配し、酢酸エチル層を濃縮乾固後、少量のクロロホルム
に溶解しシリカゲルカラムに吸着後、2.5％メタノール
−クロロホルムで溶出し、濃縮乾固後、トルエンで結晶
化し、目的化合物141mg（収率53％）を得た。

融点156℃ 実施例61 １−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］−４−チオ
−６−フェニルチオチミン（化合物No.61）の製造 実施例56の１−［（２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シエトキシ）メチル］−６−フェニルチオウラシルの代
りに、１−［（２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエ
トキシ）メチル］−６−フェニルチオチミンを用い、同
様の反応、処理を行った後、トルエンより結晶化し目的
化合物を得た。

融点114℃ 上記表−１のNo.21及びNo.62からNo.202までの化合物も
上記した実施例記載の方法に従って同様にして合成でき
る。

実施例62（錠剤の製造） １−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］− ６−フェニルチオチミン 10g コーンスターチ 65g カルボキシセルロース 20g ポリビニルピロリドン 3gステアリン酸カルシウム 2g 全量 100g 上記各成分をよく混合し、直接打錠法により１錠100mg
の錠剤を調製した。この錠剤１錠は、１−［（２−ヒド
ロキシエトキシ）メチル］−６−フェニルチオチミンを
10mg含有している。

実施例63（散剤およびカプセル剤の製造） １−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］− ６−フェニルチオチミン 20g結晶セルロース 80g 全量 100g 両粉末をよく混合して散剤を得た。またこの散剤100mg
を５号のハードカプセルに充填してカプセル剤を得た。

実施例64（HIV感染の防止効果） 20mMのHepes緩衝液、10％牛胎仔血清と20μg/mlゲンタ
マイシンを含むRPMI1640DM培地中でMT−４細胞（HIVの
感染を受けると死ぬヒトＴ細胞クローン）３×10⁴個
に、50％の細胞が感染するHIV量の100倍量のHIVを感染
させ、直ちにジメチルスルフォキシドで50mg/mlに調製
した検体を所定量添加し、37℃で培養した。

培養５日後に生存細胞数を測定し、MT−４細胞の細胞死
を50％防ぐのに要する化合物濃度を求めた。また、HIV
を感染させない他は上記と同様にして培養し、MT−４細
胞の50％が死ぬのみ要する化合物濃度を求めた。両結果
を表−２に示す。

実施例65（HIV増殖抑制効果） MT−４細胞と同じ培地中で、HUT−78細胞（HIVの感染を
受けても死ぬことなくHIVを放出するヒトＴ細胞クロー
ン）に細胞当り0.4個のHIVを感染させ、次いで、１−
［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］−６−フェニル
チオチミンを所定濃度添加し、37℃で培養した。

４日毎に培養液を3/4ずつ交換し、12日後にHIV感染患者
より得たHIVの抗血清（外被タンパクおよび芯タンパク
に陽性）を用いた間接免疫螢光法でHIV抗原陽性細胞の
数を測定した。その結果、本発明化合物はHIV抗原の発
言を20μＭで完全に阻止し、その50％抑制に要する濃度
は5.2μＭであった。また、100μＭではHUT−78細胞に
対する毒性は認められなかった。

比較のため、２′,3′−ジデオキシアデノシンを使用し
て同様の測定を行ったところ、HIV抗原の発現を完全に
阻止するに要する濃度は本発明化合物と同程度であっ
が、HUT−78細胞に対して100μＭの濃度で毒性を示し
た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ウォーカー，リチャード・トーマス イギリス国、バーミンガム、セリー・オー ク、ミドル・パーク・ロード・50 (72)発明者 姥沢 賢 東京都町田市小川１―13―１ 町田コープ タウン 17―203

Claims (17)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下記一般式［Ｉ］ （式中、R¹は水素原子；ハロゲン原子；C₁〜C₁₀のアル
   キル基；ハロゲン原子，C₂〜C₆のアルコキシカルボニル
   基、フェニル基、カルバモイル基及びシアノ基から選ば
   れる１以上の置換基で置換されていてもよいC₂〜C₅のア
   ルケニル基；フェニル基で置換されていてもよいC₂〜C₅
   のアルキニル基；C₂〜C₅のアルキルカルボニル基；C₇〜
   C₁₁のアリールカルボニル基；C₈〜C₁₂のアリールカルボ
   ニルアルキル基；C₆〜C₁₀のアリールチオ基；またはC₇
   〜C₁₂のアラルキル基を表し、 R²は塩素原子、メチル基、メトキシ基及びメチルカルボ
   ニル基から選ばれる１以上の置換基で置換されていても
   よいC₈〜C₁₃のアリールカルボニルアルキル基、それぞ
   れがハロゲン原子、C₁〜C₅のアルキル基、C₁〜C₅のアル
   コキシ基、C₂〜C₆のアルキルカルボニル基、ハロゲン化
   メチル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基及びヒドロキ
   シル基から選ばれる１以上の置換基で置換されていても
   よいC₆〜C₁₀のアリールチオ基、C₁〜C₅のアルキルチオ
   基、C₃〜C₁₀のシクロアルキルチオ基、C₆〜C₁₀のアリー
   ルスルフォキシド基、C₁〜C₅のアルキルスルフォキシド
   基、C₃〜C₁₀のシクロアルキルスルフォキシド基、C₇〜C
   ₁₂のアラルキル基、C₇〜C₁₁のアリールカルボニル基も
   しくはC₆〜C₁₀のアリールオキシ基、またはそれぞれが
   ハロゲン原子、C₁〜C₅のアルキル基、C₁〜C₅のアルコキ
   シ基、C₂〜C₆のアルキルカルボニル基、ハロゲン化メチ
   ル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、フェニル基、ナ
   フチル基及びヒドロキシル基から選ばれる１以上の置換
   基で置換されていてもよいC₂〜C₅のアルケニル基もしく
   はC₂〜C₅のアルキニル基を表し、 R³はC₂〜C₆のヒドロキシアルキル基を表し、そのアルキ
   ル部分は酸素原子を介していてもよい。Ｘは酸素原子、
   硫黄原子またはアミノ基を表し、Ｙは酸素原子または硫
   黄原子を表し、Ａは＝Ｎ−または−NH−を表す。）で表
   される６−置換アシクロピリミジンヌクレオシド誘導体
   またはその薬学的に許容し得る塩。
2. 【請求項２】R¹は水素原子；ハロゲン原子；C₁〜C₅のア
   ルキル基；ハロゲン原子、C₂〜C₄のアルコキシカルボニ
   ル基、フェニル基、カルバモイル基及びシアノ基から選
   ばれる１以上の置換基で置換されていてもよいアルケニ
   ル基；フェニル基で置換されていてもよいC₂〜C₅のアル
   キニル基；C₂〜C₅のアルキルカルボニル基；C₇〜C₁₁の
   アリールカルボニル基；C₈〜C₁₂のアリールカルボニル
   アルキル基；C₆〜C₁₀のアリールチオ基；またはC₇〜C₁₂
   のアラルキル基を表し、 R²はハロゲン原子、C₁〜C₅のアルキル基、C₁〜C₅のアル
   コキシ基、C₂〜C₅のアルキルカルボニル基、トリフルオ
   ロメチル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基及びヒドロ
   キシル基から選ばれる１以上の置換基で置換されていて
   もよいC₆〜C₁₀のアリールチオ基；C₁〜C₅のアルキルチ
   オ基；ハロゲン原子、C₁〜C₅のアルキル基、C₁〜C₅のア
   ルコキシ基、C₂〜C₅のアルキルカルボニル基、トリフル
   オロメチル基及びアミノ基から選ばれる１以上の置換基
   で置換されていてもよいC₃〜C₁₀のシクロアルキルチオ
   基；ハロゲン原子、C₁〜C₅のアルキル基、C₁〜C₅のアル
   コキシ基、C₂〜C₅のアルキルカルボニル基及びアミノ基
   から選ばれる１以上の置換基で置換されていてもよいC₆
   〜C₁₀のアリールスルフォキシド基；C₁〜C₅のアルキル
   スルフォキシド基；ハロゲン原子、C₁〜C₅のアルキル
   基、C₁〜C₅のアルコキシ基、C₂〜C₅のアルキルカルボニ
   ル基及びアミノ基から選択される１以上の置換基で置換
   されていてもよいC₃〜C₁₀のシクロアルキルスルフォキ
   シド基；ハロゲン原子、C₁〜C₅のアルコキシ基、C₂〜C₅
   のアルキルカルボニル基、フェニル基、ナフチル基及び
   アミノ基から選択される１以上の置換基で置換されてい
   てもよいC₂〜C₅のアルケニル基；ハロゲン原子、C₁〜C₅
   のアルコキシ基、C₂〜C₅のアルキルカルボニル基、フェ
   ニル基、ナフチル基及びアミノ基から選択される１以上
   の置換基で置換されていてもよいC₂〜C₅のアルキニル
   基；ハロゲン原子、C₁〜C₅のアルキル基、C₁〜C₅のアル
   コキシ基及びC₂〜C₅のアルキルカルボニル基から選択さ
   れる１以上の置換基で置換されていてもよいC₇〜C₁₂の
   アラルキル基；ハロゲン原子、C₁〜C₅のアルキル基、C₁
   〜C₅のアルコキシ基及びC₂〜C₅のアルキルカルボニル基
   から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい
   C₇〜C₁₁のアリールカルボニル基；またはハロゲン原
   子、C₁〜C₅のアルキル基、C₁〜C₅のアルコキシ基、C₂〜
   C₅のアルキルカルボニル基、トリフルオロメチル基及び
   ニトロ基から選ばれる１以上の置換基で置換されていて
   もよいC₆〜C₁₀のアリールオキシ基を表し、 R³はC₂〜C₆のヒドロキシアルコキシアルキル基を表し、 Ｘは酸素原子、硫黄原子またはアミノ基を表し、 Ｙは酸素原子または硫黄原子を表し、 Ａは＝Ｎ−または−NH−を表す請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】R¹は水素原子；ハロゲン原子；C₁〜C₅のア
   ルキル基；ハロゲン原子、C₂〜C₄のアルコキシカルボニ
   ル基、フェニル基、カルバモイル基及びシアノ基から選
   ばれる１以上の置換基で置換されていてもよいC₂〜C₅の
   アルケニル基；フェニル基で置換されていてもよいC₂〜
   C₅のアルキニル基；C₂〜C₅のアルキルカルボニル基；C₇
   〜C₁₁のアリールカルボニル基；C₈〜C₁₀のフェニルカル
   ボニルアルキル基；C₆〜C₁₀のアリールチオ基またはC₇
   〜C₉のアラルキル基を表し、 R²はハロゲン原子、C₁〜C₅のアルキル基、C₁〜C₅のアル
   コキシ基、C₂〜C₅のアルキルカルボニル基、トリフルオ
   ロメチル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基及びヒドロ
   キシル基から選ばれる１以上の置換基で置換されていて
   もよいC₆〜C₁₀のアリールチオ基；C₁〜C₅のアルキルチ
   オ基；ハロゲン原子、C₁〜C₃のアルキル基、C₁〜C₃のア
   ルコキシ基、C₂〜C₅のアルキルカルボニル基及びトリフ
   ルオロメチル基から選ばれる１以上の置換基で置換され
   ていてもよいC₃〜C₁₀のシクロアルキルチオ基；C₆〜C₁₀
   のアリールスルフォキシド基；C₁〜C₅のアルキルスルフ
   ォキシド基；C₃〜C₁₀のシクロアルキルスルフォキシド
   基;1以上のフェニル基で置換されていてもよいC₂〜C₅の
   アルケニル基;1以上のフェニル基で置換されていてもよ
   いC₂〜C₅のアルキニル基；C₇〜C₁₁のアラルキル基；C₇
   〜C₁₁のアリールカルボニル基；またはハロゲン原子、C
   ₁〜C₅のアルキル基、C₁〜C₅のアルコキシ基、C₂〜C₅の
   アルキルカルボニル基、トリフルオロメチル基及びニト
   ロ基から選ばれる１以上の置換基で置換されていてもよ
   いC₆〜C₁₀のアリールオキシ基を表し、 R³はC₂〜C₆のヒドロキシアルコキシアルキル基を表し、 Ｘは酸素原子、硫黄原子またはアミノ基を表し、 Ｙは酸素原子または硫黄原子を表し、 Ａは＝Ｎ−または−NH−を表す請求項２記載の化合物。
4. 【請求項４】R¹は水素原子、ハロゲン原子、C₁〜C₅のア
   ルキル基またはC₂〜C₅のアルケニル基を表し、 R²はハロゲン原子、C₁〜C₅のアルキル基、C₁〜C₅のアル
   コキシ基及びニトロ基から選ばれる１以上の置換基で置
   換されていてもよいC₆〜C₁₀のアリールチオ基、C₃〜C₁₀
   のシクロアルキルチオ基またはC₇〜C₁₁のアラルキル基
   を表し、 R³はC₂〜C₆のヒドロキシアルコキシアルキル基を表し、 Ｘ及びＹは酸素原子または硫黄原子を表し、 Ａは＝Ｎ−または−NH−を表す請求項３記載の化合物。
5. 【請求項５】R¹はC₁〜C₃のアルキル基を表し、R²は塩素
   原子、C₁〜C₃のアルキル基及びC₁〜C₃のアルコキシ基か
   ら選択される１以上の置換基で置換されたフェニルチオ
   基を表し、 R³はC₂〜C₅のω−ヒドロキシアルコキシアルキル基を表
   し、 Ｘ及びＹは酸素原子または硫黄原子を表し、 Ａは−NH−を表す請求項４記載の化合物。
6. 【請求項６】R¹はメチル基を表し、R²は塩素原子、メチ
   ル基及びメトキシ基から選択される１以上の置換基で置
   換されたフェニルチオ基を表し、 R³は（２−ヒドロキシエトキシ）メチル基を表し、 Ｘ及びＹは酸素原子または硫黄原子を表し、 Ａは−NH−を表す請求項５記載の化合物。
7. 【請求項７】１−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチ
   ル］−６−フェニルチオチミンである請求項６記載の化
   合物。
8. 【請求項８】１−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチ
   ル］−６−（３−メチルフェニル−１−チオ）チミンで
   ある請求項６記載の化合物。
9. 【請求項９】１−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチ
   ル］−６−（３−クロロフェニル−１−チオ）チミンで
   ある請求項６記載の化合物。
10. 【請求項１０】１−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチ
    ル］−６−（２−メトキシフェニル−１−チオ）チミン
    である請求項６記載の化合物。
11. 【請求項１１】１−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチ
    ル］−６−（３−メトキシフェニル−１−チオ）チミン
    である請求項６記載の化合物。
12. 【請求項１２】１−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチ
    ル］−６−（３−ニトロフェニル−１−チオ）チミンで
    ある請求項６記載の化合物。
13. 【請求項１３】１−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチ
    ル］−６−シクロヘキシルチオチミンである請求項６記
    載の化合物。
14. 【請求項１４】１−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチ
    ル］−２−チオ−６−フェニルチオチミンである請求項
    ６記載の化合物。
15. 【請求項１５】請求項１記載の６−置換アシクロピリミ
    ジンヌクレオシド誘導体またはその薬学的に許容し得る
    塩を有効成分とする抗ウイルス剤。
16. 【請求項１６】下記一般式［II］ （式中、Ｗはヒドロキシル基が保護された基R³を表し、
    R¹，R³,X,Y及びＡは請求項１に示した意味を有する。）
    で表されるアシクロピリミジンヌクレオシド誘導体、有
    機アルカリ金属及び下記一般式［III］ R²X¹ ……［III］ （式中、X¹はハロゲン原子、アリールチオ基またはアル
    コキシ基を表し、R²は請求項１に示した意味を有す
    る。）で表される化合物を反応させた後、脱保護反応に
    より保護基を除去することを特徴とする請求項１記載の
    ６−置換アシクロピリミジンヌクレオシド誘導体の製造
    方法。
17. 【請求項１７】下記一般式［IV］ （式中、Ｗはヒドロキシル基が保護された基R³を表し、
    R²，R³,X,Y及びＡは請求項１に示した意味を有する。）
    で表されるアシクロピリミジンヌクレオシド誘導体、有
    機アルカリ金属及び下記一般式［Ｖ］ R¹X² ……［Ｖ］ （式中、X²はハロゲン原子、アリールチオ基またはアル
    コキシ基を表し、R¹は請求項１に示した意味を有す
    る。）で表される化合物を反応させた後、脱保護反応に
    より保護基を除去することを特徴とする請求項１記載の
    ６−置換アシクロピリミジンヌクレオシド誘導体の製造
    方法。