JPH0759575B2

JPH0759575B2 - 環状エーテル誘導体

Info

Publication number: JPH0759575B2
Application number: JP1206688A
Authority: JP
Inventors: 紀雄中村; 博之小池; 武史大島
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1987-01-26
Filing date: 1988-01-22
Publication date: 1995-06-28
Anticipated expiration: 2010-06-28
Also published as: JPS63301877A

Description

【発明の詳細な説明】〔目的〕本発明は血小板活性化因子（以下PAFと略称）に対し
て、優れた拮抗作用を有する新規な環状エーテル誘導体
並びにその分子内塩及び薬理上許容される塩に関する。

〈産業上の利用分野〉（上記式中、ｐは15又は17を示す。）で表わされるPAF
はアナフイラキシー状態の因子として、解析・同定され
た化合物で、強力な血小板活性化・凝集作用、好中球活
性化作用、血圧降下作用及び血管透過性亢進作用を有し
ており、喘息、炎症、エンドトキシンシヨツク等の種々
の病態に於てメデイエーターの一種として働いていると
考えられている。従つて、PAF拮抗物質は、上記疾患の
優れた治療剤として有用である。

〈従来の技術〉公知のPAF拮抗作用を有するグリセリン誘導体として
は、例えば下記の２つの化合物（VI）及び（VII）が知
られている。

〈当該発明が解決しようとする問題点〉本発明者らは、PAF拮抗作用を有する誘導体の合成とそ
の薬理活性について、長年に亘り鋭意研究を行つた結
果、グリセリンの１位及び２位の水酸基に、鎖状置換基
を有する従来のPAF拮抗物質（例えば、上記化合物（V
I）及び（VII）とは全く構造を異にする新規な環状エー
テル構造を有する誘導体が、持続性及び生物学的利用能
の優れた強力なPAF拮抗作用を有することを見い出し、
本発明を完成した。

〔構成〕

本発明の新規な環状エーテル誘導体及び薬理上許容され
る塩は、一般式〔式中、ｌは２乃至４の整数を示し、Ａ及びＢは同一又
は異なつて酸素原子又は硫黄原子を示す。R¹及びR²のう
ち一方は、炭素数10乃至22個の直鎖又は分枝鎖アルキル
基、炭素数10乃至22個の直鎖又は分枝鎖脂肪族アシル基
或いは、式−CONH−R³（II）を有する基（式中、R³は炭
素数10乃至22個の直鎖又は分枝鎖アルキル基を示す。）
を示し、他方は、を有する基（式中、Ｅは、式−(CH₂)_m−を有する基（式
中、ｍは１乃至３の整数を示す。）又は２価の５乃至７
員複素環基を示し、ｎは０乃至10の整数を示し、ｑは０
乃至１の整数を示し、R⁴は保護されていてもよい水酸
基，置換された水酸基、保護されていてもよいメルカプ
ト基又は置換されたメルカプト基を示し、Ｑは、を有する基（式中、R⁵、R⁶及びR⁷は同一又は異なつて水
素原子若しくは低級アルキル基を示す。）、又は式−Ｇ
を有する基（式中、Ｇは５乃至７員複素環基を示し、該
基は所望により、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アル
キル基、低級アルコキシ基、カルバモイル基又はハロゲ
ン原子を置換基として１乃至３個有していてもよい。）
を示し、Ｚはアニオンを示す。）を示す。尚、Ｑ基が
式（IV）を有する基又は式−Ｇを有する基（式中、Ｇは
５乃至７員複素環基であつて、窒素原子上で結合してい
る基を示す。）である場合には、ｎは１乃至10の整数を
示す。〕を有する。

上記一般式（Ｉ）において、R¹及びR²のうちの一方が示
す、及びR³が示す「炭素数10乃至22個の直鎖又は分枝鎖
アルキル基」としては、例えばデシル、３−メチルノニ
ル、８−メチルノニル、３−エチルオクチル、3,7−ジ
メチルオクチル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、
テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、１−メチ
ルペンタデシル、14−メチルペンタデシル、13,13−ジ
メチルテトラデシル、ヘプタデシル、15−メチルヘキサ
デシルオクタデシル、１−メチルヘプタデシル、ノナデ
シル、アイコシル、ヘナイコシルおよびドコシルを挙げ
ることができるが、好適には炭素数13乃至20個の直鎖ま
たは分枝鎖アルキル基である。

R¹及びR²のうちの一方が示す「炭素数10乃至22個の直鎖
又は分枝鎖脂肪族アシル基」としては、例えばノニルカ
ルボニル、デシルカルボニル、３−メチルノニルカルボ
ニル、８−メチルノニルカルボニル、３−エチルオクチ
ルカルボニル、3,7−ジメチルオクチルカルボニル、ウ
ンデシルカルボニル、ドデシルカルボニル、トリデシル
カルボニル、テトラデシルカルボニル、ペンタデシルカ
ルボニル、ヘキサデシルカルボニル、１−メチルペンタ
デシルカルボニル、14−メチルペンタデシルカルボニ
ル、13,13−ジメチルテトラデシルカルボニル、ヘプタ
デシルカルボニル、15−メチルヘキサデシルカルボニ
ル、オクタデシルカルボニル、１−メチルヘプタデシル
カルボニル、ノナデシルカルボニル、アイコシルカルボ
ニル及びヘナイコシルカルボニルを挙げることができる
が、好適には炭素数13乃至20個の直鎖または分枝鎖脂肪
族アシル基である。

Ｅで示される「２価の５乃至７員複素環基」は、硫黄原
子、酸素原子又は／及び窒素原子を１乃至３個含む５乃
至７員複素環基を示し、例えばフリル、チエニル、ピロ
リル、アゼピニル、モルホリニル、チオモルホリニル、
ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾ
リル、チアゾリル、イソチアゾリル、1,2,3−オキサジ
アゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリ
ル、ピラニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニ
ル、ピラジニル及びこれらの基に対応する。部分若しく
は完全還元型の基を挙げることができ、好適には、窒素
原子を少なくとも１個含み、酸素原子又は硫黄原子を含
んでいてもよい５乃至７員複素環基を示し、例えば、ピ
ロリル、アゼピニル、モルホリニル、チオモルホリニ
ル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキ
サゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、1,2,3−オキ
サジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジア
ゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピ
ラジニル及びこれらの基に対応する、部分若しくは完全
還元型の基を挙げることができ、さらに好適には、イミ
ダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル
及びこれらの基に対応する、部分若しくは完全還元型の
基である。

R⁴で示される「保護されていてもよい水酸基」の保護基
としては、反応における保護基及び生体に投与する際の
プロドラツグ化のための保護基を示し、例えば、ホルミ
ル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリ
ル、ペンタノイル、ピバロイル、バレリル、イソバレリ
ルのようなアルキルカルバニル基、クロロアセチル、ジ
クロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロア
セチルのようなハロゲン化アルキルカルボニル基、メト
キシアセチルのような低級アルコキシアルキルカルボニ
ル基、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノイルのような不
飽和アルキルカルボニル基等の脂肪族アシル基；ベンゾ
イル、α−ナフトイル、β−ナフトイルのようなアリー
ルカルボニル基、ｏ−ブロモベンゾイル、ｐ−クロロベ
ンゾイルのようなハロゲン化アリールカルボニル基、2,
4,6−トリメチルベンゾイル、ｐ−トルオイルのような
低級アルキル化アリールカルボニル基、ｐ−アニソイル
のような低級アルコキシ化アリールカルボニル基、ｐ−
ニトロベンゾイル、ｏ−ニトロベンゾイルのようなニト
ロ化アリールカルボニル基、ｏ−（メトキシカルボニ
ル）ベンゾイルのような低級アルコキシカルボニル化ア
リールカルボニル基、ｐ−フエニルベンゾイルのような
アリール化アリールカルボニル基等の芳香族アシル基；
テトラヒドロピラン−２−イル、３−ブロモテトラヒド
ロピラン−２−イル、４−メトキシテトラヒドロピラン
−４−イル、テトラヒドロチオピラン−２−イル、４−
メトキシテトラヒドロチオピラン−４−イルのようなテ
トラヒドロピラニル又はテトラヒドロチオピラニル基；
テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロチオフラ
ン−２−イルのようなテトラヒドロフラニル又はテトラ
ヒドロチオフラニル基；トリメチルシリル、トリエチル
シリル、イソプロピルジメチルシリル、ｔ−ブチルジメ
チルシリル、メチルジイソプロピルシリル、メチルジ−
ｔ−ブチルシリル、トリイソプロピルシリルのようなト
リ低級アルキルシリル基、ジフエニルメチル、ジフエニ
ルブチル、ジフエニルイソプロピル、フエニルジイソプ
ロピルのような１乃至２個のアリール基で置換されたト
リ低級アルキルシリル基等のシリル基；メトキシメチ
ル,1,1−ジメチル−１−メトキシメチル、エトキシメチ
ル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ブトキ
シメチル、ｔ−ブトキシメチルのような低級アルコキシ
メチル基、２−メトキシエトキシメチルのような低級ア
ルコキシ化低級アルコキシメチル基、2,2,2−トリクロ
ロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル
のようなハロゲン化低級アルコキシメチル等のアルコキ
シメチル基;1−エトキシエチル、１−メチル−１−メト
キシエチル、１−（イソプロポキシ）エチルのような低
級アルコキシ化エチル基、2,2,2−トリクロロエチルの
ようなハロゲン化エチル基、２−（フエニルゼレニル）
エチルのようなアリールゼレニル化エチル基等の置換エ
チル基；ベンジル、フエネチル、３−フエニルプロピ
ル、α−ナフチルメチル、β−ナフチルメチル、ジフエ
ニルメチル、トリフエニルメチル、α−ナフチルジフエ
ニルメチル、９−アンスリルメチルのような１乃至３個
のアリール基で置換された低級アルキル基、ｐ−メチル
ベンジル、2,4,6−トリメチルベンジル、3,4,5−トリメ
チルベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−メトキシフ
エニルジフエニルメチル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニ
トロベンジル、ｐ−クロロベンジル、ｐ−ブロモベンジ
ル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−シアノベンジルジフエニ
ルメチル、ビス（ｏ−ニトロフエニル）メチル、ピペロ
ニルのような低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、
ハロゲン、シアノ基でアリール環が置換された１乃至３
個のアリール基で置換された低級アルキル基等のアラル
キル基；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ
−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニルのよう
な低級アルコキシカルボニル基、2,2,2−トリクロロエ
トキシカルボニル、２−トリメチルシリルエトキシカル
ボニルのようなハロゲン又はトリ低級アルキルシリル基
で置換された低級アルコキシカルボニル基等のアルコキ
シカルボニル基；ビニルオキシカルボニル、アリルオキ
シカルボニルのようなアルケニルオキシカルボニル基；
ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキ
シカルボニル、3,4−ジメトキシベンジルオキシカルボ
ニル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニルのような、１乃至２個の低
級アルコキシ又はニトロ基でアリール環が置換されてい
てもよいアラルキルオキシカルボニル基のような反応に
おける保護基及びピバオイルオキシメチルオキシカルボ
ニルのような生体に投与する際のプロドラツグ化のため
の生体内で加水分解され易い保護基を示し、好適には脂
肪族アシル基、芳香族アシル基、テトラヒドロピラニル
基、アラルキル基、アルコキシカルボニル基、アルケニ
ルオキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基
及び生体内で加水分解され易い保護基である。

R⁴で示される「置換された水酸基」の置換基としては、
例えば、後にR⁵，R⁶，R⁷及びＧで定義される「低級アル
キル基」と同様の基；カルバモイル、Ｎ−メチルカルバ
モイル、N,N−ジメチルカルバモイル、Ｎ−エチルカル
バモイルのような窒素原子に１乃至２個の低級アルキル
基が置換していてもよいカルバモイル基；メタンスルホ
ニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、１−プロパンス
ルホニルオキシのような低級アルカンスルホニルオキシ
基；トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ペンタフル
オロエタンスルホニルオキシのようなフツ素化された低
級アルカンスルホニルオキシ基及びベンゼンスルホニル
オキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシのようなアリー
ルスルホニルオキシ基を挙げることができ、好適には低
級アルキル基又は窒素原子に１乃至２個の低級アルキル
基が置換していてもよいカルバモイル基である。

R⁴で示される「保護されていてもよいメルカプト基」の
保護基としては、通常メルカプトの保護に用いられるも
のであれば限定はないが、好適には、R⁴の「保護されて
いてもよい水酸基」の保護基の定義における脂肪族アシ
ル基、芳香族アシル基又はアラルキル基と同様の基であ
る。

R⁴で示される「置換されたメルカプト基」の置換基とし
ては、好適には、R⁵，R⁶，R⁷及びＧで定義される「低級
アルキル基」と同様の基である。

Ｇで示される「５乃至７員複素環基」は、窒素原子を少
なくとも１個含み、酸素原子又は硫黄原子を含んでいて
もよく、縮環していてもよい５乃至７員複素環基を示
し、例えば、ピロリル、アゼピニル、モルホリニル、チ
オモルホリニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾ
リル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、
1.2,3−オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリ
ル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリ
ミジニル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル及びこ
れらの基に対応する、部分若しくは完全還元型の基を挙
げることができ、好適には、窒素原子を少なくとも１個
含み、酸素原子又は硫黄原子を含んでいてもよく、縮環
していてもよい５乃至７員芳香複素環基を示し、例え
ば、ピロリル、アゼピニル、モルホリニル、チオモルホ
リニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イ
ソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、1,2,3−
オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チア
ジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニ
ル、ピラジニル、キノリル及びイソキノリルを挙げるこ
とができ、さらに好適には、イミダゾリル、オキサゾリ
ル、チアゾリル、キノリル、イソキノリル及びピリジニ
ルである。

R⁵，R⁶，R⁷及びＧで示される「低級アルキル基」は、例
えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ
−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イ
ソペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、ｎ−ヘ
キシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２
−メチルペンチル、3,3−ジメチルブチル、2,2−ジメチ
ルブチル、1,1−ジメチルブチル、1,2−ジメチルブチ
ル、1,3−ジメチルブチル、2,3−ジメチルブチルのよう
な炭素数１乃至６個の直鎖または分枝鎖アルキル基を示
し、好適には炭素数１乃至４個のアルキル基である。

Ｇで示される「ヒドロキシ低級アルキル基」とは、前記
「低級アルキル基」の１乃至２の水素原子が水酸基によ
つて置換された基を示す。好適には炭素数１乃至４個の
アルキル基の１個の水素原子が水酸基によつて置換され
た基である。

Ｇで示される「低級アルコキシ基」としては、前記定義
した「低級アルキル基」が酸素原子に結合した基を示
し、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシのような炭
素数１乃至６個のアルコキシ基を挙げることができ、好
適には炭素数１乃至４個のアルコキシ基である。

Ｇで示される「ハロゲン原子」は弗素、塩素、臭素又は
沃素である。

Ｚで示される「アニオン」は特に限定はないが、HZと
して好適には、弗化水素酸、塩酸、臭化水素酸、沃化水
素酸のようなハロゲン化水素酸、硫酸、燐酸等の無機
酸；メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン
酸、エタンスルホン酸のような低級アルキルスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸のよ
うなアリールスルホン酸、修酸、マレイン酸等の有機酸
及びグルタミン酸、アスパラギン酸のようなアミノ酸を
挙げることができる。

又、式（IV）において、R⁵，R⁶及びR⁷のうち、少なくと
も１個以上が水素原子である場合（例えばR⁵が水素原子
である場合）式（III）は、式（式中、E,q,n,R⁴，R⁶及びR⁷は前記と同意義を示す。）
として表わされることもある。

同様に、Ｇ基が四級アミンとなつていない場合は、式
（III）は、（式中、E,q,n,R⁴及びＱは前記と同意義を示す。）とし
て表わされることもある。

本発明化合物（Ｉ）は、分子内に複数の不斉炭素（例え
ば、エーテル環のエーテル酸素原子のα位及びβ位）を
有し、その各々がＲ−配位、Ｓ−配位である多種の立体
異性体が存在するが、その各々、或いはそれらの混合体
のいずれも本発明に包含される。

化合物（Ｉ）において、好適には、（１）ｌが２又は３の化合物（２）Ｂが酸素原子である化合物（３）Ｅが式-(CH₂)_m-を有する基（式中、ｍは前記と
同意義を示す。）である化合物（４）Ｅが窒素原子を少なくとも１個包み、酸素原子
又は硫黄原子を含んでいてもよい５乃至７員複素環基で
ある化合物（５）Ｅがイミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾ
リル、チアゾリル又はこれらの基に対応する、部分若し
くは完全還元型の基である化合物（６）Ｇで定義される５乃至７員複素環基部分が窒素
原子を少なくとも１個含み、酸素原子又は硫黄原子を含
んでいてもよく、縮環していてもよい５乃至７員芳香複
素環基である化合物（７）Ｇで定義される５乃至７員複素環基部分がイミ
ダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、キノリル、イソ
キノリル又はピリジニルである化合物（８）ｎが１乃至７の整数である化合物（９） R¹が、炭素数10乃至22個の直鎖又は分枝鎖アル
キル基或いは式-CONH-R³を有する基（式中、R³は前記と
同意義を示す。）である化合物（10） R²が式（III）を有する基である化合物（11） R³が炭素数13乃至20個の直鎖又は分枝鎖アルキ
ル基である化合物（12） R⁴が保護されていてもよい水酸基又は置換され
た水酸基である化合物（13） R⁵，R⁶及びR⁷は同一又は異なつて、炭素数１乃
至４個のアルキル基である化合物（14）Ｇに定義される所望の置換基が低級アルキル基
又はヒドロキシ低級アルキル基である化合物（15）ｌが２又は３であり、Ｂが酸素原子であり、Ｅ
が式-(CH₂)_m-を有する基（式中、ｍは前記と同意義を示
す。）であり、Ｇで定義される５乃至７員複素環基部分
が窒素原子を少なくとも１個含み、酸素原子又は硫黄原
子を含んでいてもよく、縮環していてもよい５乃至７員
芳香複素環基であり、ｎが１乃至７の整数であり、R
¹が、炭素数10乃至22個の直鎖又は分枝鎖アルキル基或
いは式-CONH-R³を有する基（式中、R³は前記と同意義を
示す。）であり、R²が式（III）を有する基である化合
物であり、R³が炭素数13乃至20個の直鎖又は分枝鎖アル
キル基であり、R⁴が保護されていてもよい水酸基又は置
換された水酸基であり、R⁵，R⁶及びR⁷は同一又は異なつ
て、炭素数１乃至４個のアルキル基であり、Ｇで定義さ
れる所望の置換基が低級アルキル基又はヒドロキシ低級
アルキル基である化合物（16）ｌが２又は３であり、Ｂが酸素原子であり、Ｅ
が窒素原子を少なくとも１個含み、酸素原子又は硫黄原
子を含んでいてもよい５乃至７員複素環基であり、Ｇで
定義される５乃至７員複素環基部分が窒素原子を少なく
とも１個含み、酸素原子又は硫黄原子を含んでいてもよ
く、縮環していてもよい５乃至７員芳香複素環基であ
り、ｎが１乃至７の整数であり、R¹が、炭素数10乃至22
個の直鎖又は分枝鎖アルキル基或いは式-CONH-R³を有す
る基（式中、R³は前記と同意義を示す。）であり、R²が
式（III）を有する基である化合物であり、R³が炭素数1
3乃至20個の直鎖又は分枝鎖アルキル基であり、R⁴が保
護されていてもよい水酸基又は置換された水酸基であ
り、R⁵，R⁶及びR⁷は同一又は異なつて、炭素数１乃至４
個のアルキル基であり、Ｇで定義される所望の置換基が
低級アルキル基又はヒドロキシ低級アルキル基である化
合物（17）ｌが２又は３であり、Ｂが酸素原子であり、Ｅ
がイミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チア
ゾリル又はこれらの基に対応する、部分若しくは完全還
元型の基であり、Ｇで定義される５乃至７員芳香複素環
基部分が窒素原子を少なくとも１個含み、酸素原子又は
硫黄原子を含んでいてもよく、縮環していてもよい５乃
至７員芳香複素環基であり、ｎが１乃至７の整数であ
り、R¹が、炭素数10乃至22個の直鎖又は分枝鎖アルキル
基或いは式-CONH-R³を有する基（式中、R³は前記と同意
義を示す。）であり、R²が式（III）を有する基である
化合物であり、R³が炭素数13乃至20個の直鎖又は分枝鎖
アルキル基であり、R⁴が保護されていてもよい水酸基又
は置換された水酸基であり、R⁵，R⁶及びR⁷は同一又は異
なつて、炭素数１乃至４個のアルキル基であり、Ｇで定
義される所望の置換基が低級アルキル基又はヒドロキシ
低級アルキル基である化合物（18）ｌが２又は３であり、Ｂが酸素原子であり、Ｅ
が式-(CH₂)_m-を有する基（式中,mは前記と同意義を示
す。）であり、Ｇで定義される５乃至７員複素環基部分
がイミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、キノリ
ル、イソキノリル又はピリジニルであり、ｎが１乃至７
の整数であり、R¹が、炭素数10乃至22個の直鎖又は分枝
鎖アルキル基或いは式-CONH-R³を有する基（式中、R³は
前記と同意義を示す。）であり、R²が式（III）を有す
る基である化合物であり、R³が炭素数13乃至20個の直鎖
又は分枝鎖アルキル基であり、R⁴が保護されていてもよ
い水酸基又は置換された水酸基であり、R⁵，R⁶及びR⁷は
同一又は異なつて、炭素数１乃至４個のアルキル基であ
り、Ｇで定義される所望の置換基が低級アルキル基又は
ヒドロキシ低級アルキル基である化合物（19）ｌが２又は３であり、Ｂが酸素原子であり、Ｅ
が窒素原子を少なくとも１個含み、酸素原子又は硫黄原
子を含んでいてもよい５乃至７員複素環基であり、Ｇで
定義される５乃至７員複素環基部分がイミダゾリル、オ
キサゾリル、チアゾリル、キノリル、イソキノリル又は
ピリジニルであり、ｎが１乃至７の整数であり、R¹が、
炭素数10乃至22個の直鎖又は分枝鎖アルキル基或いは式
-CONH-R³を有する基（式中、R³は前記と同意義を示
す。）であり、R²が式（III）を有する基である化合物
であり、R³が炭素数13乃至20個の直鎖又は分枝鎖アルキ
ル基であり、R⁴が保護されていてもよい水酸基又は置換
された水酸基であり、R⁵，R⁶及びR⁷は同一又は異なつ
て、炭素数１乃至４個のアルキル基であり、Ｇで定義さ
れる所望の置換基が低級アルキル基又はヒドロキシ低級
アルキル基である化合物（20）ｌが２又は３であり、Ｂが酸素原子であり、Ｅ
がイミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チア
ゾリル又はこれらの基に対応する、部分若しくは完全還
元型の基であり、Ｇで定義される５乃至７員複素環基部
分がイミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキ
ノリル、キノリル又はピリジニルであり、ｎが１乃至７
の整数であり、R¹が、炭素数10乃至22個の直鎖又は分枝
鎖アルキル基或いは式-CONH-R³を有する基（式中、R³は
前記と同意義を示す。）であり、R²が式（III）を有す
る基である化合物であり、R³が炭素数13乃至20個の直鎖
又は分枝鎖アルキル基であり、R⁴が保護されていてもよ
い水酸基又は置換された水酸基であり、R⁵，R⁶及びR⁷は
同一又は異なつて炭素数１乃至４個のアルキル基であ
り、Ｇで定義される所望の置換基が低級アルキル基又は
ヒドロキシ低級アルキル基である化合物を挙げることができる。

本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物の具体例として
は、例えば第１表に記載する化合物を挙げることができ
るが、本発明はこれら化合物に限定されるものではな
い。

上記例示化合物のうち好適な化合物としては、7,9,13,3
2,34,35,36,39,40,42,43,44,45,46,47,48,49,50,51,52,
53,54,55,56,57,58,59,60,61,62,63,64,65,66,67,68,6
9,70,77,78,79,80,91,103,104,105,106,111,112,113,11
4,115,116,117,118,120,121,122,123,124,125,126,127,
128,130,131,132,133,135,140,141,142,143,145,146,14
7,148,149,150,193,197,198,227,255,256,257,263,270
及び271を挙げることができる。さらに好適な化合物と
しては、42,44,47,51,52,58,62,63,66,68,70,105,106,1
14,115,116,117,120,121,122,126,128,132,135,140,14
2,143及び147である。

本発明の環状エーテル誘導体は、以下に記載する方法に
よつて製造することができる。

上記式中、A,B,l,n,q,E,G,Q,Z，R⁴，R⁵，R⁶及びR⁷は
前記と同意義を示す。

R¹′は、R¹及びR²の定義における炭素数10乃至22個の直
鎖又は分枝鎖アルキル基、炭素数10乃至22個の直鎖又は
分枝鎖脂肪族アシル基又は式-CONH-R³を有する基（式
中、R³は前記と同意義を示す。）を示し、R¹″は、R¹及
びR²の定義における炭素数10乃至22個の直鎖又は分枝鎖
アルキル基を示す。Ｙは、塩素，臭素，沃素のようなハ
ロゲン原子；脂肪族アシルオキシ基；芳香族アシルオキ
シ基；トリクロロメチルオキシのようなトリハロゲノメ
チルオキシ基；メタンスルホニルオキシ，エタンスルホ
ニルオキシのような低級アルカンスルホニルオキシ基；
トリフルオロメタンスルホニルオキシ，ペンタフルオロ
エタンスルホニルオキシのようなハロゲン化低級アルカ
ンスルホニルオキシ基；ベンゼンスルホニルオキシ,p−
トルエンスルホニルオキシのようなアリールスルホニル
オキシ基等の脱離基を示す。Ｑ′は、式−Ｏ−R¹⁰を有
する基（式中、R¹⁰はR⁴の定義における「保護されてい
てもよい水酸基」の保護基と同様の基を示す。好適に
は、脂肪族アシル基、芳香族アシル基、テトラヒドロピ
ラニル基、トリ低級アルキルシリル基、アルコキシメチ
ル基及びアラルキル基である。）又は式−Ｇを有する基
（式中、Ｇは前記と同意義を示す。）を示し、Ｑ″は、
式Ｙを有する基（式中、Ｙは前記と同意義を示す。）又
は式−Ｇを有する基（式中、Ｇは前記と同意義を示
す。）を示す。

R⁹は、水酸基又はメルカプト基の保護基を示し、各々、
R⁴で定義された「保護されていてもよい水酸基」の保護
基、「保護されていてもよいメルカプト基」の保護基と
同様の基を示す。

R⁴′は、R⁴の定義における保護された水酸基、置換され
た水酸基、保護されたメルカプト基又は置換されたメル
カプト基を示す。

R⁴′が、保護された水酸基又は保護されたメルカプト基
を示す場合に、その保護基は、R⁹基と区別して除去可能
な保護基でなければならない。

好適には、R⁴′が保護された水酸基を示す場合の保護基
としては、テトラヒドロピラニル基群のような酸性条件
下に除去しうる基が、保護されたメルカプト基を示す場
合の保護基としては脂肪族若しくは芳香族アシル基群の
ような弱塩基性条件下に除去しうる基が用いられる。

R⁹として好適には、アラルキル基群のような還元条件下
に除去しうる基が使用される。

Ｅ′は、Ｅの定義における２価の５乃至７員複素環基を
示す。

Ｅ″は、Ｅの定義における式-(CH₂)m-を有する基（式
中、ｍは前記と同意義を示す。）を示す。

Ａ法及びＢ法は、本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物
又はその合成中間体の製法である。

Ｃ法及びＤ法は、本発明の一般式（Ｉ）においてＥが、
式-(CH₂)m-を有する基（式中、ｍは前記と同意義を示
す。）である化合物又はその合成中間体の製法である。

Ｅ法は、本発明の一般式（Ｉ）において、R²が、式（II
I）を有する基である化合物又はその合成中間体の製法
である。

Ｆ法は、本発明の一般式（Ｉ）において、R²が、式（II
I）を有する基であり、Ｅが、式-CH₂-を有する基である
化合物の製法である。

Ｇ法は、上記で製造した合成中間体（XIV），（XIX），
（XXIII），（XXV），（XXVIII）又は（XXXII）を、化
合物（XXXIII）又は式HGを有する化合物（式中、Ｇは前
記と同意義を示す。）と反応させて本発明化合物（Ｉ）
を製造する方法である。

上記各工程における反応試薬及び反応条件を以下に述べ
る。

第１工程は、末端に水酸基を有する化合物（VIII）と酸
性水酸基を有する化合物を、光延反応の条件下に反応さ
せることにより、エーテル化合物（Ｘ）を製造する工程
である。

反応は、ジメチルアゾジカルボキシレート、ジエチルア
ゾジカルボキシレートのようなジ低級アルキルアゾジカ
ルボキシレート及びトリフエニルホスフインのようなト
リアリールホスフインを試薬として用い、溶媒中で実施
される。

反応溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に
限定はないが、好適には、ベンゼン、トルエンのような
芳香族炭化水素類又は、エチルエーテル、テトラヒドロ
フランのようなエーテル類を挙げることができる。

反応温度及び反応時間は、主に原料化合物及び試薬の種
類により異なるが、好適には０℃乃至100℃で15分乃至
２時間である。

反応終了後、本反応の目的化合物（Ｘ）は常法に従つて
反応混合物から採取される。例えば反応混合物に水と混
和しない有機溶剤を加え、水洗後、溶剤を留去すること
によつて得られる。得られた目的化合物は必要ならば常
法、例えば再結晶、再沈澱またはクロマトグラフイーな
どによつて更に精製することができる。

第２工程は、末端に水酸基又はメルカプト基を有する化
合物（XII）とアルキル化剤（XI）とを塩基の存在下反
応させ、エーテル又はチオエーテル化合物（Ｘ）を製造
する工程である。

使用される溶媒としては、本反応に関与しないものであ
れば特に限定はなく、例えばエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサンのようなエーテル類；ベンゼン、トル
エンのような芳香族炭化水素類;N,N−ジメチルホルムア
ミド、N,N−ジメチルアセトアミドのようなアミド類；
ジメチルスルホキサイド又はヘキサメチルホスホロトリ
アミドを挙げることができ、好適にはベンゼン、N,N−
ジメチルホルムアミド又はヘキサメチルホスホロトリア
ミドである。

また使用される塩基としては、化合物の他の部分に影響
を与えないものであれば特に限定はないが、好適には酸
結合剤であるトリエチルアミン、1,5−ジアザビシクロ
〔5,4,0〕ウンデク−５−エン、ピリジン、2,6−ルチジ
ン、ジメチルアニリン、N,N−ジメチルアミノピリジン
のような有機塩基；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
のようなアルカリ金属水酸化物あるいは水素化ナトリウ
ム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物があ
げられ、好適にはアルカリ金属水酸化物である。反応温
度は特に限定はなく、例えば０℃乃至150℃で実施され
るが、好適には60℃乃至90℃で行なわれる。反応時間は
主に反応温度、原料化合物の種類によつて異なり、例え
ば１時間乃至３日であるが、好適には、４乃至16時間で
ある。

第３工程は、末端に水酸基又はメルカプト基を有する化
合物（XII）とアルキル化剤（XIII）とを第２工程と同
様にして反応させ、エーテル又はチオエーテル化合物と
した後、水酸基又はメルカプト基の保護基を除去し、更
に水酸基又はメルカプト基を、式R¹″−Ｙ（式中、R¹″
及びＹは前記と同意義を示す。）を有する化合物を用
い、第２工程に従つてアルキル化、式R¹−Ｙ（式中、
Ｙは前記と同意義を示し、R¹は炭素数10乃至22個の直
鎖又は分枝鎖脂肪族アシル基を示す。）を有するカルボ
ン酸の反応性誘導体を用い、常法に従つてアシル化又は
式R³−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ（R³は前記と同意義を示す。）を有す
る化合物を用い、常法に従つてカルバメート化すること
により、化合物（Ｘ）を製造する工程である。

保護基の除去はその種類によつて異なるが、一般にこの
分野の技術において周知の方法によつて以下の様に実施
される。

水酸基の保護基として、シリル基を使用した場合には、
通常弗化テトラブチルアンモニウムのような弗素アニオ
ンを生成する化合物で処理することにより除去する。反
応溶媒は反応を阻害しないものであれば特に限定はない
が、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル
類が好適である。反応温度及び反応時間は特に限定はな
いが、通常室温で10乃至18時間反応させる。

水酸基の保護基又はメルカプト基の保護基が、アラルキ
ルオキシカルボニル基又はアラルキル基である場合に
は、通常、還元剤と接触させることにより除去すること
ができる。例えば、パラジウム炭素、白金、ラネ−ニツ
ケルのような触媒を用い、常温にて接触還元を行なうこ
とにより達成される。反応は溶媒の存在下に行なわれ、
使用される反応溶媒としては本反応に関与しないもので
あれば特に限定はないが、メタノール、エタノールのよ
うなアルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサンの
ようなエーテル類、酢酸のような脂肪酸又はこれらの有
機溶媒と水との混合溶媒が好適である。反応温度及び反
応時間は出発物質及び使用する還元剤等によつて異なる
が、通常０℃乃至室温で、５分乃至12時間である。

又、液体アンモニア中若しくはメタノール、エタノール
のようなアルコール中において、−78℃〜−20℃で、金
属リチウム若しくはナトリウムを作用させることによつ
ても除去できる。

更に、塩化アルミニウム−沃化ナトリウム又はトリメチ
ルシリルイオダイドのようなアルキルシリルハライド類
を用いても除去することができる。反応は溶媒の存在下
に行なわれ、使用される反応溶媒としては本反応に関与
しないものであれば特に限定はないが、好適には、アセ
トニトリルのようなニトリル類、メチレンクロリド、ク
ロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類又はこれらの
混合溶媒が使用される。反応温度は出発物質等によつて
異なるが、通常は０℃乃至50℃である。反応基質が硫黄
原子を有する場合においては、好適には塩化アルミニウ
ム−沃化ナトリウムが用いられる。

水酸基の保護基又はメルカプト基の保護基が、脂肪族ア
シル基、芳香族アシル基又はアルコキシカルボニル基で
ある場合には、塩基で処理することにより除去すること
ができる。塩基としては、化合物の他の部分に影響を与
えないものであれば特に限定はないが、好適にはナトリ
ウムメトキシドのような金属アルコラート類、アンモニ
ア水、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ
金属炭酸塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのよう
なアルカリ金属水酸化物又は濃アンモニア−メタノール
を用いて実施される。使用される溶媒としては通常の加
水分解反応に使用されるものであれば特に限定はなく、
水、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノールのよう
なアルコール類若しくはテトラヒドロフラン、ジオキサ
ンのようなエーテル類のような有機溶媒又は水と有機溶
媒との混合溶媒が好適である。反応温度及び反応時間は
出発物質及び用いる塩基等によつて異なり特に限定はな
いが、副反応を抑制するために、通常は０℃乃至150℃
で、１乃至10時間である。

水酸基の保護基が、アルコキシメチル基、テトラヒドロ
ピラニル基、テトラヒドロフラニル基又は置換されたエ
チル基である場合には、通常溶媒中で酸で処理すること
により除去することができる。使用される酸としては、
好適には塩酸、酢酸−硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸又
は酢酸等である。使用される溶媒としては本反応に関与
しないものであれば特に限定はないが、メタノール、エ
タノールのようなアルコール類；テトラヒドロフラン、
ジオキサンのようなエーテル類又はこれらの有機溶媒と
水との混合溶媒が好適である。反応温度及び反応時間は
出発物質及び用いる酸の種類等によつて異なるが、通常
は０℃乃至50℃で、10分乃至18時間である。

水酸基の保護基が、アルケニルオキシカルボニル基であ
る場合は、通常前記水酸基の保護基が脂肪族アシル基、
芳香族アシル基又はアルコキシカルボニル基である場合
の除去反応の条件と同様にして塩基と処理することによ
り脱離させることができる。尚、アリルオキシカルボニ
ルの場合は、特にパラジウム及びトリフエニルホスフイ
ン若しくはニツケルテトラカルボニルを使用して除去す
る方法が簡便で、副反応が少なく実施することができ
る。

アシル化反応において、Ｙがハロゲン原子である場合に
は、反応は溶媒中、塩基の存在下に実施される。

使用される反応溶媒としては、反応を阻害せず、出発原
料をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、
好適にはメチレンクロリド、クロロホルム、1,2−ジク
ロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエー
テル類またはベンゼン、トルエンのような芳香族炭化水
素類が用いられる。

使用される塩基としては、アミン類であれば特に限定は
ないが、好適にはトリエチルアミン、ジエチルアミンま
たはピリジンが用いられる。

反応温度および反応時間は、用いる出発物質、溶媒およ
び塩基の条件により異なるが、０℃から120℃の範囲で
行う場合には２〜24時間が好適である。

Ｙがトリハロゲノメチルオキシ基、低級アルカンスルホ
ニルオキシ基、ハロゲン化低級アルカンスルホニルオキ
シ基、アリールスルホニルオキシ基、脂肪族アシルオキ
シ基又は芳香族アシルオキシ基を示す場合には、反応に
おいて、塩基は必ずしも必要ではなく、直ちに反応する
が、塩基を使用した場合は加速される。

この場合に使用される溶媒としては、本反応に関与しな
いものであれば特に限定はなく、例えばクロロホルム、
ジクロロメタン、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭
化水素類又はエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ンのようなエーテル類を挙げることができ、好適にはジ
クロロメタン又はテトラヒドロフランである。反応温度
は特に限定はないが、通常０℃乃至50℃で実施される
が、好適には０℃乃至20℃であり、反応時間は、主に反
応温度又は原料化合物の種類によつて異なるが、通常0.
5乃至24時間である。

反応終了後、目的化合物は常法に従つて反応混合物から
単離することができる。例えば、再結晶、分取用薄層ク
ロマトグラフイー、カラムクロマトグラフイー等により
精製して、純品を得ることができる。

カルバメート化反応は、式R³−COOH（式中、R³は前記と
同意義を示す。）を有する化合物に、DPPA（ジフエニル
ホスホリルアジド）をクロロホルム、トルエン、ベンゼ
ン、ジクロロメタン、テトラヒドロフランのような不活
性溶媒中、好適にはトルエン又はベンゼン中、トリエチ
ルアミン、トリブチルアミンのような有機塩基の存在
下、０℃乃至150℃にて反応させることにより容易に合
成でき、この溶液に、直接反応させる化合物を加え、さ
らに２乃至24時間、60℃乃至150℃反応させることによ
り、目的化合物（Ｘ）を製造することができる。好適に
は、イソシアナート化合物を合成した時点で、リン化合
物を除去するために飽和炭酸水素ナトリウム水及び水で
洗浄し、溶媒留去、乾燥後、さらに上記例示の溶媒より
選ばれる溶媒（好適にはトルエン）に溶解し、反応させ
る化合物を加え反応させるか、市販のイソシアナート化
合物を同様の溶媒中で反応させる。

第４工程は、化合物（Ｘ）において、末端のＱ′基が式
−Ｏ−R¹⁰を有する基（式中、R¹⁰は前記と同意義を示
す。）である場合にこの−Ｏ−R¹⁰基を、Ｙ基に変換
し、化合物（XIV）を製造する工程である。

まず、ヒドロキシ基の保護基R¹⁰の除去を第３工程の記
載に準じて行なう。

次いで、脱保護された水酸基をアシル化、例えばメタン
スルホニル、トルエンスルホニル、トリフルオロメタン
スルホニルまたはトリフルオロアセチル化しエステルを
合成するか、水酸基をハロゲン原子に置換する。

エステル合成において使用される溶媒としては、本反応
に関与しないものであれば特に限定はなく、例えばクロ
ロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタンのようなハ
ロゲン化炭化水素類；エーテル、テトラヒドロフラン、
ジオキサンのようなエーテル類又はベンゼン、トルエン
のような芳香族炭化水素類を挙げることができ、好適に
はジクロロメタン又はベンゼンである。また使用される
塩基としては特に限定はないが、好適には酸結合剤であ
るトリエチルアミン、ピリジン、2,6−ルチジン、ジメ
チルアニリンのような有機塩基である。反応温度は特に
限定はないが、好適には０℃乃至25℃で行われ、反応時
間は主に、反応温度又は原料化合物の種類によつて異な
るが、好適には0.5乃至24時間である。

ハロゲン置換反応は、通常水酸基をハロゲン原子に置換
できる反応であれば特に限定はないが、好適には、四ハ
ロゲン化炭素及びトリフエニルホスフイン又は三ハロゲ
ン化リンを用いて実施される。使用される溶媒として
は、本反応に関与しないものであれば特に限定はない
が、好適にはクロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロ
エタンのようなハロゲン化炭化水素類又はアセトニトリ
ルのようなニトリル類である。反応温度は特に限定はな
いが、好適には−25℃乃至室温で行われ、反応時間は主
に反応温度又は原料化合物の種類によつて異なるが、通
常１乃至60分である。

又、上記合成したエステルをヨウ化ナトリウム、臭化ナ
トリウム、塩化カリウムのようなアルカリ金属ハライド
と反応させることによつても、ハロゲン置換化合物を合
成することができる。使用される溶媒としては、アルカ
リ金属ハライドを溶解させることのできる極性溶媒であ
り、本反応に関与しないものであれば特に限定はない
が、例えば、ジメチルスルホキシドのようなスルホキシ
ド類、N,N−ジメチルホルムアミドのようなアミド類又
はヘキサメチルホスホロトリアミドのようなリン酸トリ
アミド類を挙げることができ、好適にはN,N−ジメチル
ホルムアミドである。反応温度は特に限定はないが、好
適には20℃乃至80℃で行われ、反応時間は、主に反応温
度又は原料化合物の種類によつて異なるが、通常１乃至
24時間である。

第５工程は、化合物（XV）と化合物（IX）を、第１工程
に準じて反応させることにより、化合物（XVI）を製造
する工程である。

第６工程は、化合物（XVII）と化合物（XVIII）を、第
２工程に準じて反応させることにより、化合物（XVI）
を製造する工程である。

第７工程は、化合物（XX）と化合物（XVIII）を、第３
工程に準じて反応させることにより、化合物（XVI）を
製造する工程である。

第８工程は、化合物（XVI）を第４工程に準じて処理す
ることにより、化合物（XIX）を製造する工程である。

第９工程は、末端に水酸基又はメルカプト基を有する化
合物（XXII）とアルキル化剤（XXI）とを第２工程と同
様にして反応させ、エーテル又はチオエーテル化合物と
した後、第３工程に準じて処理し、更に第４工程に準じ
て末端のＱ′基をＱ″基に変換することにより、化合物
（XXIII）を製造する工程である。

第10工程は、化合物（XXIV）と化合物（XXI）を反応さ
せ、第９工程に準じて処理することにより、化合物（XX
V）を製造する工程である。

第11工程は、化合物（XXVI）と化合物（XII）を、第２
工程に準じて反応させることにより、化合物（XXVII）
を製造する工程である。

第12工程は、化合物（XXVII）を出発原料として用い、
特開昭61-267592号公報記載の方法及び第３工程に従つ
て反応を行うことにより、本発明の一般式（Ｉ）におい
て、R²が式（III）を有する基を示す化合物又はその合
成中間体である化合物（XXVIII）を製造する工程であ
る。

第13工程は、化合物（XXIX）の水酸基又はメルカプト基
を溶媒中、塩基の存在下に、アリルクロリド、アリルブ
ロミド、アリルイオダイドのようなアリルハライドと反
応させ、化合物（XXX）を製造する工程である。

使用される溶媒としては、本反応に関与しないものであ
れば特に限定はなく、例えばエーテル、テトラヒドロフ
ランのようなエーテル類；トルエン、ベンゼンのような
芳香族炭化水素類又はジメチルホルムアミド、ジメチル
アセトアミドのようなアミド類を挙げることができ、好
適にはアミド類である。

使用される塩基としては、通常塩基として使用されるも
のであれば限定はなく、例えば水素化カリウム、水素化
ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物；水酸化ナト
リウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物
又はピリジン、N,N−ジメチルアミノピリジン、1,5−ジ
アザビシクロ〔5.4.0〕ウンデク−５−エン、トリエチ
ルアミン、2,6−ルチジン、ジメチルアニリンのような
有機塩基を挙げることができ、好適にはアルカリ金属水
素化物である。

反応温度及び反応時間は、主に原料化合物、溶媒、塩基
の種類によつて異なるが、通常０℃乃至100℃で、１乃
至24時間である。

第14工程は、化合物（XXX）のアリル基の二重結合を、
溶媒中で酸化してエポキシドに変換し、化合物（XXXI）
を製造する工程である。

使用される溶媒としては、本反応に関与しないものであ
れば特に限定はなく、好適にはエーテル、テトラヒドロ
フランのようなエーテル類又はメチレンクロリド、クロ
ロホルムのようなハロゲン化炭化水素類である。

使用される酸化剤としては限定はないが、好適には過酢
酸、過安息香酸、過酸化ベンゾイル、ｍ−クロロ過安息
香酸のような有機過酸化物が用いられる。

反応温度及び反応時間は、主に原料化合物、溶媒、酸化
剤の種類によつて異なるが、通常、−20℃乃至80℃で、
１乃至24時間である。

第15工程は、化合物（XXIX）とエピクロロヒドリン、エ
ピブロモヒドリン、エピイオドヒドリンのようなエピハ
ロヒドリンとを、第13工程の条件に従つて反応させ、化
合物（XXXI）を製造する工程である。

第16工程は、化合物（XXXI）と常法に従つて製造される
式M-(CH₂)_n-1-Q′を有する化合物（式中、Ｍはリチウ
ム、ナトリウム、カリウムのようなアルカリ金属原子、
ハロゲン化マグネシウム又はハロゲン化亜鉛を示し、ｎ
は１乃至10の整数を示し、Ｑ′は前記と同意義を示
す。）とを溶媒中で反応させ、さらに第４工程の記載に
準じて処理することにより、化合物（XXXII）を製造す
る工程である。

使用される溶媒としては、本反応に関与しないものであ
れば特に限定はなく、例えばエーテル、テトラヒドロフ
ランのようなエーテル類又はトルエン、ベンゼンのよう
な芳香族炭化水素類を挙げることができ、好適にはエー
テル類である。

反応温度及び反応時間は、主に原料化合物、溶媒、試薬
の種類によつて異なるが、通常、−78℃乃至65℃で、15
分乃至24時間である。

第17工程は、前記の様にして製造した化合物（XIV），
（XIX），（XXIII），（XXV），（XXVIII）又は（XXXI
I）において、Ｑ″が式Ｙを有する基（式中、Ｙは前記
と同意義を示す。）を示す場合に、これと、アミン化合
物（XXXIII）又は式HGを有する化合物（式中、Ｇは前記
と同意義を示す。）を反応させ、さらに所望により、
R⁴′の保護された水酸基若しくはメルカプト基の保護基
を第３工程に準じ除去することにより、本願発明の化合
物（Ｉ）を製造する工程である。

使用される反応溶媒としては、反応を阻害せず、出発原
料をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、
好適にはメチレンクロリド、クロロホルムのようなハロ
ゲン化炭化水素類；メタノール、エタノール、イソプロ
ピルアルコールのような低級アルコール類；ジメチルホ
ルムアミド；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、
ジオキサンのようなエーテル類；アセトニロリルまたは
水、あるいは、例えばクロロホルム−ジメチルホルムア
ミド−イソプロピルアルコール＝3:5:5のような２〜３
種の上記溶媒の混合物が用いられる。

反応温度および反応時間は、用いる出発物質および溶媒
の条件により異なるが、20〜80℃の範囲で、窒素雰囲気
下、密封反応容器（例えば、封管）中で、１〜48時間反
応させることが好適である。

反応終了後、目的化合物は常法に従つて反応混合物から
採取される。例えば反応混合物より析出した不溶物を
去して後、有機溶剤層を水洗、乾燥し、溶媒を留去し、
例えば再結晶、分取用薄層クロマトグラフイー、カラム
クロマトグラフイー等により精製して、純品を得ること
ができる。

尚、Ｑ′又はＱ″が、式−Ｇを有する基（式中、Ｇは前
記と同意義を示す。）である場合には、化合物（Ｘ），
（XIV），（XVI），（XIX），（XXIII），（XXV），（X
XVIII）及び（XXXII）が本願発明化合物（Ｉ）である
が、この場合、第17工程と同様にして、所望により保護
基を除去し、相当する本願化合物（Ｉ）を製造すること
ができる。

本発明の原料化合物（XI），（XIII），（XVII），（X
X）及び（XXVI）は新規な化合物であり、例えば、特開
昭61-267592号公報記載のdl体の化合物を原料として、
第４工程に準じて処理することにより、各々製造するこ
とができる。

さらに、本発明の原料化合物は、例えば以下の反応式に
示すように、出発化合物としてｄ−又はｌ−酒石酸を用
いることにより、ｄ体又はｌ体の光学活性体を特異的に
製造することができる。

上記式中、R¹⁰は前記と同意義を示し、R¹¹は、R¹⁰に定
義された基と同様の基を示すが、R¹⁰とR¹¹は、選択的に
区別して除去しうる基を示す。R¹²は低級アルキル基を
示す。R¹⁵及びR¹⁷は、R⁴の定義における「保護されてい
てもよいメルカプト基」の保護基と同様の基を示す。R
¹³及びR¹⁶は、R¹⁰及びR¹¹の定義と同様の基を示すが、R
¹⁰，R¹¹，R¹³，R¹⁵，R¹⁶及びR¹⁷のうち、２以上が、同
一化合物中に使用されたときは、それらは選択的に他の
保護基と区別して除去しうる基を示すものとする。R¹⁴
は、Ｙの定義における低級アルカンスルホニルオキシ
基、ハロゲン化低級アルカンスルホニルオキシ基及びア
リールスルホニルオキシ基と同様の基を示す。

好適には、R¹⁰は、ベンジルのようなモノアリールメチ
ル基群、R¹¹はシリル基群、R¹³はジ又はトリアリールメ
チル基群、R¹⁵は脂肪族アシル基群、R¹⁶はテトラヒドロ
ピラニル基群、R¹⁷は芳香族アシル基群である。

大野ら、テトラヘドロンレターズ,23巻,3507頁,1982年
〔Ohno,et.al.,Tetrahedron Lett.,23,3507,（1982）〕
に記載の方法と類似の方法により、出発原料である（2
S,3S）酒石酸（XXXIV）の３位の酸素原子が保護基R¹⁰で
置換された化合物（XXXV）を合成することができる（第
18工程）。

化合物（XXXV）の第１級水酸基は、第４工程と同様の方
法でアシル化した後、アシルオキシ基をヨードで置換
し、さらにマロン酸ジ低級アルキルと反応させ、化合物
（XXXVI）を製造する（第19工程）。

化合物（XXXVI）は、例えば塩化ナトリウムDMSO水溶液
と加熱し脱炭酸することにより、（XXXIV）に２炭素増
炭した化合物（XXXVII）を得ることができる（第20工
程）。

化合物（XXXVII）をエーテル類溶媒中、リチウムアルミ
ニウムヒドリドのような還元剤で還元することにより、
アルコール化合物（XXXVIII）を製造できる（第21工
程）。この化合物の水酸基をR¹¹（好適にはジフエニル
ｔ−ブチルシリル基）で保護し、イソプロピリデン基を
除去し、生成した１級水酸基をR¹³（好適には、トリフ
エニルメチル基）で保護し（第22工程）、２級水酸基
を、第４工程と同様にしてアシル化し、化合物（XL）を
製造する（第23工程）。化合物（XL）の水酸基の保護基
R¹¹（R¹¹が、シリル基群である場合には好適には弗素ア
ニオンによつて）を除去し（第24工程）、これを塩基
（例えばｔ−ブタノール中ｔ−ブトキシカリウム）で処
理することにより２位の立体配位が反転して閉環した光
学活性体の化合物（XLII）を製造することができる（第
25工程）。

さらに、化合物（XLII）は、特開昭61-267592号公報に
記載の方法に準じて処理されることにより、立体配位を
保持したメルカプト化合物（XLIII）を製造することが
できる（第26工程）。

化合物（XXXVIII）は、第26工程と同様にして、立体配
位が反転した保護されたチオール基に変換することがで
きる（第27,28工程）。

化合物（XLV）を第22〜25工程と同様に処理し光学活性
体の化合物（XLVI）を製造できる（第29工程）。

化合物（XLVI）を第26工程と同様に処理し、光学活性体
の化合物（XLVII）を製造できる（第30工程）。

化合物（XXXIX）の２級水酸基をR¹⁶で保護し（第31工
程）、保護基R¹¹を選択的に除去した後、生成した水酸
基を第４工程と同様にアシル化し、化合物（IL）を製造
することができる。（第32工程）。

化合物（IL）の２級水酸基の保護基R¹⁶を選択的に除去
し（第33工程）、第25工程と同様に処理することによ
り、２位の立体配位が保持された閉環した光学活性体の
化合物（LI）を製造することができる（第34工程）。さ
らに、第26工程と同様にして、メルカプト化合物（LI
I）を製造できる（第35工程）。

化合物（XLV）を用い、第22工程と同様に処理して、化
合物（LIII）を製造できる（第36工程）。

化合物（LIII）を用い、第31工程と同様に処理して、化
合物（LIV）を製造できる（第37工程）。

化合物（LIV）を用い、第32工程と同様に処理して、化
合物（LV）を製造できる（第38工程）。

化合物（LV）を用い、第33工程と同様に処理して、化合
物（LVI）を製造できる（第39工程）。

化合物（LVI）を用い、第34工程と同様に処理して、光
学活性体の化合物（LVII）を製造できる（第40工程）。

化合物（LVII）を、第26工程と同様にして処理して、光
学活性体の化合物（LVIII）を製造できる（第41工
程）。

出発原料として、（2R,3R）を有するｄ−酒石酸（LIX）
を使用し、第18工程と同様にして実施することにより、
（2S,3S）の化合物（LX）を製造することができる（第4
2工程）。

この化合物（LX）を用いて、上記19〜41工程と同様の工
程を実施することにより、光学活性体の化合物（LXI）
〜（LXVIII）を製造することができる（第43工程）。

一方、５員環（ｌ＝２）の本発明化合物（Ｉ）の原料を
合成するためには、マロン酸エステルの代りに、シアン
化金属を用いシアノ化合物を合成し、常法に従つてアル
コール分解してエステルを合成し、さらに還元すること
により、化合物（XXXV）より１炭素増炭したアルコール
化合物（LXIX）を用い、第22〜41工程を実施することに
より、相当する光学活性体の化合物を製造することがで
きる。

又、７員環（ｌ＝４）の本発明の化合物（Ｉ）の原料を
合成するためには、化合物（LXIX）を出発原料として用
い、第19〜41工程を実施することにより、相当する光学
活性体の化合物を製造することができる。

上記製造した光学活性体の化合物の、どちらか一方の保
護基を、第３工程と同様の方法に従つて除去し、さらに
アルキル化、アシル化又はカルバメート化することによ
り、本発明の原料化合物を製造することができる。

尚、式（III）を有する基を含む原料化合物は、例えば
以下の様にして製造することができる。

上記式中、R⁴，R¹⁰，R¹²,A,B,Y及びｎは前記と同意義を
示す。Ｗは、Ｅの定義における２価の５乃至７員複素環
基を示す。

化合物（LXX）の水酸基を、常法に従つて保護し一方の
水酸基のみ保護された化合物（LXXI）を単離し（第45工
程）、他方の水酸基を通常用いられる酸化剤（好適に
は、ピリジニウムクロロクロメートのようなクロム系酸
化剤）を用いアルデヒドとした後、シアン化ナトリウ
ム、シアン化カリウムのようなシアン化金属化合物と反
応させ、化合物（LXXII）を製造する（第46工程）。こ
の化合物の水酸基を、所望により、第26工程に準じメル
カプト基に変換した後、例えば塩酸酸性のような酸性条
件下に、メタノールのようなアルコール類を用い、アル
コリシス反応を行ない、さらに再度一級アルコールを保
護することにより化合物（LXXIV）を製造する（第48工
程）。所望により、式HA−を有する基を、前記、保護基
又は置換基で修飾することができる。この化合物のエス
テル基を、例えばリチウムアルミニウムヒドリドのよう
な水素化金属化合物により、水酸基にまで還元し、所望
により、第26工程に準じ、生成した水酸基をメルカプト
基に変換して化合物（LXXV）を製造することができる
（第49工程）。

化合物（LXXV）を、第19〜21工程に準じ又は第44工程に
準じ処理することにより、各々炭素数が２又は１個増加
した化合物を製造することができる。

第51工程は、化合物（LXXVIII）のメチル基のプロトン
を、溶媒中、塩基で抜いてカルバニオンを生成させ、こ
れに化合物（LXXX）を反応させ、化合物（LXXIX）を製
造する工程である。

使用される溶媒としては、好適には、エーテル、テトラ
ヒドロフランのようなエーテル類であり、塩基として
は、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドの
ような有機リチウム金属化合物が用いられ、好適にはリ
チウムジイソプロピルアミドである。

反応温度及び反応時間は、主に原料化合物の種類によつ
て異なるが、通常−78℃乃至０℃で、15分乃至４時間で
ある。

〔効果〕

本発明の新規な環状エーテル誘導体は、持続性および生
物学的利用能の優れた強いPAF拮抗作用を有し、新しい
タイプの抗シヨツク剤、抗血栓剤、抗喘息剤および抗ア
レルギー剤として有用である。

本発明の化合物（Ｉ）の投与形態としては、例えば、錠
剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロツプ剤など
による経口投与、または注射剤若しくは坐剤などによる
非経口投与を挙げることができる。その使用量は症状、
年令などにより異なるが、１日0.1〜200mg/kg体重で、
１回または数回に分けて投与することができる。

以下に、実施例、参考例および試験例を挙げ、本発明を
更に具体的に説明する。

実施例1. dl−３−〔４−｛３−（トランス−３−ヘプタデシルカ
ルバモイルオキシテトラヒドロピラン−２−イル）メト
キシ−５−イソキサゾリル｝ブチル〕チアゾリウム＝メ
タンスルホネート参考例４の化合物（0.470g）とトリエチルアミン（0.24
ml）のベンゼン（10ml）溶液にメタンスルホニルクロリ
ド（0.10ml）を氷冷下で加えた。室温で15分間撹拌した
後、反応液を水洗、乾燥、濃縮した。残渣をトルエン
（3ml）に溶かし、チアゾール（0.60ml）を加えて85℃
の油浴上で４日間加熱した。溶媒を溜去し、残渣をシリ
カゲル（30g）を用いたカラムクロマトグラフイーにか
けた。メチレンクロリド−メタノール（2:1〜1:1）で溶
出される分画を集めて表記の化合物（0.349g）を白色粉
末として得た。mp82〜86℃。

NMRスペクトル（270MHz,CD₃OD）ppm:0.90（3H,t,J＝7.0
Hz）,1.2〜2.3（38H,m）,2.69（3H,s）,2.76（2H,t,J＝
7.3Hz）,3.04（2H,t,J＝7.0Hz）,3.43（1H,m）,3.58（1
H,m）,3.93（1H,d,J＝11.5Hz）,4.25（1H,m）,4.56（1
H,m）,4.62（2H,t,J＝7.3Hz）,5.85（1H,s）,8.29（1H,
d,J＝4.0Hz）,8.49（1H,d,J＝4.0Hz），元素分析：C₃₅H₆₁N₃O₈Sとして計算値:C,58.71;H,8.59;N,5.87 実測値:C,58.35;H,8.81;N,5.71 実施例2. dl−３−〔７−ヒドロキシ−８−｛（トランス−３−ヘ
プタデシルカルバモイルオキシテトラヒドロピラン−２
−イル）メトキシ｝オクチル〕チアゾリウム＝ｐ−トル
エンスルホナート参考例11の化合物（150mg）とチアゾール（0.15ml）を
トルエン（1ml）に溶かし、80℃の油浴上で42時間加熱
した。溶媒を溜去し、残渣をシリカゲル（4g）を用いた
カラムクロマトグラフイーにかけた。メチレンクロリド
−メタノール（9:1）で溶出される分画を集めて表記の
化合物（56mg）を粉末として得た。mp81〜84℃ NMRスペクトル（60MHz,CD₃OD）ppm:0.7〜2.5（45H,m）,
2.35（3H,s）,3.04（2H,t,J＝6.5Hz）,3.3〜4.1（8H,
m）,4.58（2H,d,J＝7Hz）,4.3〜4.9（1H,m）,7.22（2H,
d,J＝8Hz）,7.73（2H,d,J＝8Hz）,8.27（1H,d,J＝4H
z）,8.60（1H,d,J＝4Hz）実施例3. dl−３−〔７−アセトキシ−８−｛（トランス−３−ヘ
プタデシルカルバモイルオキシテトラヒドロピラン−２
−イル）メトキシ｝オクチル〕チアゾリウム＝ｐ−トル
エンスルホナート参考例12の異性体Ｉ（163mg）とチアゾール（0.15ml）
をトルエン（1ml）に溶かし、80℃の油浴上で110時間加
熱した。溶媒を溜去し、残渣をシリカゲル（4g）を用い
たカラムクロマトグラフイーにかけた。メチレンクロリ
ド−メタノール（7:93〜1:9）で溶出される分画を集め
て表記の化合物（87mg）を樹脂状物として得た。

NMRスペクトル（60MHz,CD₃OD）ppm:0.7〜2.3（47H,m）,
2.00（3H,s）,2.33（3H,s）,2.80〜4.20（9H,m）,4.2〜
4.7（1H,m）,4.55（2H,t,J＝7Hz）,4.75〜5.2（1H,m）,
7.20（2H,d,J＝8Hz）,7.72（2H,d,J＝8Hz）,8.28（1H,
d,J＝4Hz）,8.50（1H,d,J＝4Hz）元素分析：C₄₄H₇₄N₂O₉S₂.0.5H₂Oとして計算値:C,62.31;H,8.91;N,3.30;S,7.56 実測値:C,62.29;H,9.08;N,2.92;S,7.46 参考例1. dl−トランス−２−ベンジルオキシメチルテトラヒドロ
ピラン−３−イルＮ−ヘプタデシルカルバメートステアリン酸（6.082g）、ジフエニルホスホリルアジド
（3.84ml）およびトリエチルアミン（2.48ml）のベンゼ
ン（200ml）溶液を３時間加熱還流した。冷却後、反応
液を重炭酸ナトリウム水溶液と食塩水で洗つた。乾燥後
溶媒を留去し、残渣をベンゼン（160ml）中に再び溶か
した。dl−トランス−２−ベンジルオキシメチルテトラ
ヒドロピラン−３−オール（1.980g）を加え、窒素雰囲
気下で38時間加熱還流した。冷却後反応液を重炭酸ナト
リウム水溶液と水で順次洗い、乾燥後濃縮乾固した。残
渣をシリカゲル（60g）を用いたカラムクロマトグラフ
イーにかけ、ヘキサン−メチレンクロリド−エーテル
（6:3:1）で溶出される分画を集めて、表記の化合物
（3.904g）を白色の固体として得た。融点（以下mpと略
記する）61〜63℃ IRスペクトル（CHCl₃，cm^-1）:3460（−NH−）,1720
（−Ｏ−CO−）マススペクトル（m/e）:503（M⁺）,412（M⁺-C₇H₇）元素分析：C₃₁H₅₃NO₄として計算値:C,73.91;H,10.60;N,2.78 実測値:C,74.27;H,10.70;N,2.71 参考例2. dl−（トランス−２−ヒドロキシメチルテトラヒドロピ
ラン−３−イル）Ｎ−ヘプタデシルカルバメート参考例３の化合物（3.800g）のメタノール（120ml）溶
液に10％パラジウム炭素（1.90g）を加え、パールの装
置中室温４気圧で８時間水素ガスと反応させた。触媒を
去後、溶媒を留去すると表記の化合物（2.729g）が白
色の固体として得られた。mp84〜86℃（エーテル） IRスペクトル（CHCl₃，cm^-1）:3570（−OH）,3450（−N
H）,1710（−Ｏ−CO−）マススペクトル（m/e）:413（M⁺）,382（M⁺-CH₂OH）元素分析：C₂₄H₄₇NO₄として計算値:C,69.69;H,11.45;N,3.39 実測値:C,69.38;H,11.35;N,3.52 参考例3. ３−ヒドロキシ−５−｛４−（２−テトラヒドロピラニ
ル）オキシブチル｝イソキサゾールジイソプルピルアミン（3.08ml）のテトラヒドロフラン
（100ml）溶液にｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（1
5重量％,13.95ml）を−25°〜−15℃で滴下する。−20
℃で15分間攪拌した後、３−ヒドロキシ−５−メチルイ
ソキサゾール（0.990g）のテトラヒドロフラン（10ml）
溶液を−20°〜−10℃で10分間かけて加えた。−10℃で
30分間攪拌した後、反応液を−50℃に冷却し、１−ブロ
モ−３−（２′−テトラヒドロピラニル）オキシプロパ
ン（3.35g）を一度に加えた。15〜20℃で２時間攪拌し
た後、酢酸（1.20ml）を加えて反応液を水中に注いだ。
有機層を分取した後、水層に10％塩酸を加えてpH3と
し、エーテルで２回抽出した。有機層を合わせ、水洗乾
燥、濃縮し、残渣をシリカゲル（60g）を用いたカラム
クロマトグラフイーにかけた。酢酸エチル−ヘキサン
（1:2〜1:1）で溶出される分画を集めて表記の化合物
（1.720g）を無色の油状物として得た。

NMRスペクトル（90MHz,CDCl₃）ppm:9.91（1H,s,−OH）,
5.68（1H,s）,4.58（1H,s）,3.2〜4.1（4H,m）,1.3〜2.
1（10H,m）マススペクトル（m/e）:241（M⁺）,186,157,140 参考例4. dl−トランス−２−｛５−（４−ヒドロキシブチル）−
３−イソキサゾリルオキシ｝メチルテトラヒドロピラン
−３−イルＮ−ヘプタデシルカルバメート参考例２の化合物（0.827g）、参考例３の化合物（0.48
2g）およびトリフエニルホスフイン（0.577g）のテトラ
ヒドロフラン（14ml）溶液にアゾジカルボン酸ジメチル
（0.321g）のテトラヒドロフラン（2ml）溶液を加え、
室温で4.5時間攪拌した。溶媒を溜去し、残渣をシリカ
ゲル（30g）を用いたカラムクロマトグラフイーにかけ
た。エーテル−ヘキサン（1:1）で溶出される分画を集
めて得られた油状物（1.3g）をメタノール（10ml）に溶
かし、カンフアースルホン酸（0.05g）を加えて室温で1
6時間攪拌した。溶媒を溜去し、残渣に水を加えてメチ
レンクロリドで抽出した。抽出液を乾燥、濃縮し、固体
の残渣（1.19g）をシリカゲル（40g）を用いたカラムク
ロマトグラフイーにかけた。ヘキサン−酢酸エチル（1:
1）で溶出される分画を集めて表記の化合物（0.555g）
を得た。mp86〜87℃（メチレンクロリド−エーテル）。

NMRスペクトル（90MHz,CDCl₃）ppm:0.75〜2.50（42H,
m）,2.65（2H,t,J＝6.5Hz）,3.12（2H,td,J₁＝6.5Hz,J₂
＝6Hz）,3.3〜4.9（9H,m）5.67（1H,s） IRスペクトル（CHCl₃）cm^-1:3600（−OH）,3450（−NH
−）,1720（−OCONH−）マススペクトル（m/e）:552（M⁺）元素分析，C₃₁H₅₆N₂O
₆として計算値:C,67.35;H,10.21;N,5.06 実測値:C,67.57;H,10.42;N,4.83 参考例5. ２−ヒドロキシ−８−（テトラヒドロピラン−２−イル
オキシ）オクタンニトリルピリジニウム・クロロクロメート（40.60g）、酢酸ナト
リウム（3.86g）とメチレンクロリド（200ml）の混合物
中に、７−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−
１−ヘプタノール（20.37g）のメチレンクロリド（200m
l）溶液を氷冷下で加えた。０℃で１時間、室温で３時
間攪拌した後、反応液をエーテル（1.5l）で希釈し、シ
リカゲル（250g）のカラムに通じた。通過液を濃縮し、
残渣をシリカゲル（400g）を用いたカラムクロマトグラ
フイーにかけた。ヘキサン−酢酸エチル（40:1〜9:1）
で溶出される分画を集めて７−（テトラヒドロピラン−
２−イルオキシ）ヘプタノール（14.11g）を無色油状物
として得た。

NMRスペクトル（60MHz,CDCl₃）ppm:1.1〜2.1（14H,m）,
2.42（2H,m）,3.1〜4.1（4H,m）,4.56（1H,m）,9.83（1
H,t,J＝2Hz）上記アルデヒド（14.11g）とシアン化カリウム（12.86
g）をジオキサン−水混合物（1:1,300ml）に溶かし、氷
冷下で６規定塩酸（32.9ml）を10分間かけて滴下した。
０℃で１時間攪拌した後、反応液を水（600ml）中に注
ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。抽出液を水洗、乾燥、
濃縮し、残渣をシリカゲル（300g）を用いたカラムクロ
マトグラフイーにかけた。ヘキサン−酢酸エチル（1:9
〜1:4）で溶出される分画を集めて表記の化合物（11.90
g）を無色油状物として得た。

NMRスペクトル（60MHz,CDCl₃）ppm:1.2〜2.2（16H,m）,
3.1〜4.2（5H,m）,4.40（1H,m）,4.58（1H,m） IRスペクトル（CHCl₃）cm^-1:3600,3360,2250 参考例6. 2,8−ジヒドロキシオクタン酸メチル参考例５の化合物（7.73g）をエーテル（80ml）とメタ
ノール（80ml）の混合物中に溶かし、氷冷下で塩酸ガス
を通じて飽和させた。室温で３時間攪拌した後、氷冷下
で水（160ml）を10分間かけて加えた。室温で１時間攪
拌し、反応液を水で稀釈した後、酢酸エチルで６回抽出
した。抽出液を合わせ、水洗、乾燥、濃縮した。残渣を
シリカゲル（120g）を用いたカラムクロマトグラフイー
にかけ、ヘキサン−酢酸エチル（4;1〜2:1）で溶出され
る分画を集めて表記の化合物（3.75g）を無色油状物と
して得た。

NMRスペクトル（90MHz,CDCl₃）ppm:1.2〜2.0（10H,m）,
1.67（1H,m,−OH）,2.85（1H,m,−OH）,3.63（2H,t,J＝
7Hz,）,4.70（1H,m） IRスペクトル（CHCl₃）cm^-1:3550,1735 マススペクトル（m/e）:191（M⁺＋１）,131,113 元素分析：C₉H₁₈O₄として計算値:C,56.82;H,9.54 実測値:C,56.46;H,9.45 参考例7. 2,8−ビス（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−
１−オクタノール THPO(CH₂)₆CH(OTHP)CH₂OH 参考例６の化合物（2.71g）、3,4−ジヒドロ−2H−ピラ
ン（3.90ml）およびｐ−トルエンスルホン酸ピリジン塩
（0.072g）をメチレンクロリド（50ml）中に溶かし、室
温で15時間攪拌した。溶媒を溜去した後、残渣をテトラ
ヒドロフラン（30ml）に溶かし、リチウム水素化アルミ
ニウム（1.081g）とテトラヒドロフラン（30ml）の混合
物中に氷冷下10分間かけて滴下した。室温で１時間攪拌
した後、４％水酸化ナトリウム水溶液（4.3ml）を氷冷
下で滴下した。反応液をセライト層に通じて過し、不
溶物をテトラヒドロフラン（100ml）で洗つた。過を
濃縮し、残渣をシリカゲル（100g）を用いたカラムクロ
マトグラフイーにかけた。ヘキサン−酢酸エチル（1:4
〜2:3）で溶出される分画を集めて表記の化合物（4.51
g）を無色油状物として得た。

NMRスペクトル（90MHz,CDCl₃）:1.1〜2.1（22H,m）,2.1
8（1H,t,J＝6Hz,−OH）,3.15〜4.30（9H,m）,4.35〜4.8
5（2H,m）マススペクトル（m/e）:331,330（M⁺＋１）,329 元素分析：C₁₈H₃₄O₅として計算値:C,65.42;H,10.37 実測値:C,65.04;H,10.08 参考例8. ６−｛2,8−ビス（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）オクチルオキシ｝メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピ
ラン６−ヒドロキシメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラン
（2.174g）とトリエチルアミン（5.31ml）のベンゼン
（45ml）溶液を氷水浴中で冷却し、メタンスルホニル＝
クロリド（2.21ml）を加えた。室温で１時間攪拌した
後、反応液を水洗、乾燥、濃縮し、油状の残渣（3.22
g）を得た。

水素化ナトリウム（0.152g）とジメチルホルムアミド
（10ml）の混合物中に、参考例７の化合物（1.049g）の
ジメチルホルムアミド（10ml）溶液を氷冷下で加えた。
室温で１時間攪拌した後、上記の残渣をジメチルホルム
アミド（15ml）に溶かして加えた。室温で19時間攪拌
後、反応液を水（350ml）中に注ぎ、酢酸エチルで２回
抽出した。抽出液を水洗、乾燥、濃縮して残渣をシリカ
ゲル（60g）を用いたカラムクロマトグラフイーにかけ
た。ヘキサン−酢酸エチル（9:1）で溶出される分画を
集めて表記の化合物（0.934g）を無色油状物として得
た。

NMRスペクトル（60MHz,CDCl₃）ppm:1.0〜2.3（26H,m）,
3.1〜4.2（11H,m）,4.35〜4.95（3H,m）ヘキサン−酢酸エチル（1:4〜1:1）で溶出される分画よ
り参考例７の化合物（0.295g）が回収された。

参考例9. dl−トランス−２−｛2,8−ビス（テトラヒドロピラン
−２−イルオキシ）オクチルオキシ｝メチルテトラヒド
ロピラン−３−オール参考例８の化合物（0.934g）のテトラヒドロフラン（3m
l）溶液に、ボランの1Mテトラヒドロフラン溶液（1.46m
l）を氷冷下で滴下した。4.5時間室温で攪拌した後、30
〜40℃で10％水酸化ナトリウム水溶液（0.80ml）と30％
過酸化水素水溶液（0.60ml）を順次加え、室温で１時間
攪拌した。反応液を水（50ml）で稀釈し、酢酸エチルで
２回抽出した。抽出液を水洗、乾燥、濃縮して残渣をシ
リカゲル（20g）を用いたカラムクロマトグラフイー、
次いでローバーＢカラムを用いた中圧液体クロマトグラ
フイーにかけて精製した。ヘキサン−酢酸エチル（7:
3）で溶出される分画を集めて、表記の化合物（0.615
g）を無色の油状物として得た。

NMRスペクトル（90MHz,CDCl₃）ppm;1.1〜2.5（27H,m）,
2.8〜4.2（10H,m）,4.4〜5.0（2H,m）マススペクトル（m/e）:445,444（M⁺）,443 参考例10. dl−トランス−２−｛（2.8−ジヒドロキシオクチルオ
キシ｝メチルテトラヒドロピラン−３−イル＝Ｎ−ヘプ
タデシルカルバメートステアリン酸（0.94g）、ジフエニルホスホリルアジド
（0.71ml）およびトリエチルアミン（0.46ml）のベンゼ
ン（20ml）溶液を３時間加熱還流し、冷後反応液を飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液（20ml）と水で洗つた。溶媒
を溜去し、残渣（0.90g）と参考例９の化合物（0.586
g）をトルエン（15ml）中に溶かし、トリエチルアミン
（0.46ml）を加えて、100℃の油浴上で88時間加熱還流
した。溶媒を溜去し、残渣をシリカゲル（20g）を用い
たカラムクロマトグラフイーにかけた。ヘキサン−酢酸
エチル（3:17〜1:4）で溶出される分画を集め、得られ
た油状物（0.695g）をメタノール（15ml）に溶かした。
ｐ−トルエンスルホン酸（55mg）を加えて１時間加熱還
流し、冷後炭酸水素ナトリウム（121mg）を加えて溶媒
を溜去した。残渣に酢酸エチルを加え、不溶物を去し
た後濃縮した。残渣をシリカゲル（12g）を用いたカラ
ムクロマトグラフイーにかけ、ヘキサン−酢酸エチル
（2:3〜1:4）で溶出される分画を集めて表記の化合物
（0.481g）を得た。mp67〜68℃（エーテル−ヘキサン） NMRスペクトル（90MHz,CDCl₃）ppm:0.7〜2.3（47H,m）,
2.13（2H,m,−OH）,2.9〜4.2（12H,m）,4.4〜5.0（2H,
m） IRスペクトル（CHCl₃）cm^-1:3450,1710 マススペクトル（m/e）:557（M⁺）,456 元素分析：C₃₂H₆₃NO₆として計算値:C,68.90;H,11.38;N,2.51 実測値:C,68.45;H,11.75;N,2.69 参考例11. dl−トランス−２−〔｛２−ヒドロキシ−８−（ｐ−ト
ルエンスルホニルオキシ）｝オクチルオキシ〕メチルテ
トラヒドロピラン−３−イル＝Ｎ−ヘプタデシルカルバ
メート参考例10の化合物（0.458g）、トリエチルアミン（0.27
ml）および４−ジメチルアミノピリジン（5mg）をメチ
レンクロリド（10ml）に溶かし、氷冷下でｐ−トルエン
スルホニル＝クロリド（0.188g）を加えた後、室温で14
時間攪拌した。反応液を水洗、乾燥，濃縮し、残渣をシ
リカゲル（12g）を用いたカラムクロマトグラフイーお
よびローバーＢカラムを用いた中圧液体クロマトグラフ
イーにかけて精製した。ヘキサン−酢酸エチル（3:2〜
1:1）で溶出される分画を集めて表記の化合物（0.492
g）を白色ロウ状物として得た。

NMRスペクトル（90MHz,CDCl₃）ppm:0.8〜2.3（47H,m）,
2.45（3H,s）,2.50（1H,m,−OH）,3.0〜4.9（8H,m）,4.
03（2H,t,J＝7Hz）,4.4〜5.0（2H,m）,7.37（2H,d,J＝9
Hz）,7.81（2H,d,J＝9Hz）マススペクトル（m/e）:712（M⁺＋１）,540 元素分析：C₃₉H₆₉NO₈Sとして計算値:C,65.79;H,9.77;N,1.97;S,4.50 実測値:C,65.76;H,9.87;N,1.97;S,4.50 参考例12. dl−トランス−２−〔｛２−アセトキシ−８−（ｐ−ト
ルエンスルホニルオキシ）｝オクチルオキシ〕メチルテ
トラヒドロピラン−３−イル＝Ｎ−ヘプタデシルカルバ
メート参考例11の化合物（0.311g）とトリエチルアミン（0.09
ml）のベンゼン（6ml）溶液にアセチル＝クロリド（0.0
4ml）を氷冷下で加えた。室温で３時間攪拌した後、反
応液を水洗、乾燥、濃縮して残渣をシリカゲル（10g）
を用いたカラムクロマトグラフイーおよびローバーＢカ
ラムを用いた中圧液体クロマトグラフイーにかけた。ヘ
キサン−酢酸エチル（3:1）で溶出される分画より表記
の化合物の一つの異性体（163mg、異性体Ｉとする）が
ロウ状物として得られた。薄層クロマトグラフィー（シ
リカゲル、溶媒系、ヘキサン−酢酸エチル,1:1）:Rf0.5
9 NMRスペクトル（60MHz,CDCl₃）ppm:0.7〜2.6（47H,m）,
2.05（3H,s）,2.46（3H,s）,2.8〜4.0（9H,m）,4.00（2
H,t,J＝6Hz）,4.2〜5.2（3H,m）,7.36（2H,d,J＝9Hz）,
7.82（2H,d,J＝9Hz） IRスペクトル（CHCl₃）cm^-1:3460,1720 次いで、ヘキサン−酢酸エチル（2:1）で溶出される分
画を集めてもう一つの異性体（72mg,異性体IIとする）
を油状物として得た。薄層クロマトグラフイー（前記と
同一条件）:Rf0.45。

NMRスペクトル（60MHz,CDCl₃）ppm:0.7〜2.6（47H,m）,
2.27（3H,s）,2.45（3H,s）,2.8〜4.0（9H,m）,4.00（2
H,t,J＝6Hz）,4.2〜5.3（3H,m）,7.37（2H,d,J＝8Hz）,
7.82（2H,d,J＝8Hz） IRスペクトル（CHCl₃）cm^-1:3460,1720,1710 参考例13. 2R,3S−３−Ｏ−ベンジル−４−ヨード−1,2−Ｏ−イソ
プロピリデンブタン−1,2,3−トリオール大野らの方法｛Chem,Pharm.Bull.,33,572（1985）｝に
従つて合成した。2R,3R−３−Ｏ−ベンジル−1,2−Ｏ−
イソプロピリデンスレイトール（57.00g）とトリエチル
アミン（44.10ml）のベンゼン（１）溶液にメタンス
ルホニルクロリド（21.00ml）のベンゼン（100ml）を氷
冷下滴下した。室温で１時間攪拌後、反応液を水洗，乾
燥・濃縮して2R,3R−２−ベンジルオキシ−3,4−イソプ
ロピリデンジオキシブチル＝メタンスルホネート（74.8
0g）を無色の油状物として得た。

NMRスペクトル（CDCl₃）ppm: 2.92（3H,s,−O-SO₂-CH₃） 3.4〜4.5（6H,m） 4.65（2H,s,-CH₂Ph） 7.25（5H,m,−Ph）上記メタンスルホネート（74.80g）、炭酸水素ナトリウ
ム（113.92g）およびヨウ化ナトリウム（169.39g）を、
アセトン（1.1）中で12時間加熱還流した。放冷後反
応液をセライトろ過し不溶物を除いた。溶媒を溜去後残
渣を水で希釈し酢酸エチルで３回抽出した。抽出液を水
洗・乾燥・濃縮し油状の残渣をシリカゲル（600g）を用
いたカラムクロマトグラフイーにかけた。ヘキサン−酢
酸エチル（95;5）で溶出される分画を集めて表記の化合
物（75.64g）を無色の油状物として得た。

bp。130-150℃/1mmHg.▲〔α〕²⁶ _D▼＋8.40°（ｃ＝1.2
5,CHCl₃） NMRスペクトル（CDCl₃）ppm: IRスペクトル（CHCl₃）cm^-1:518（−Ｉ）マススペクトル（m/e）:362（M⁺）,347（M⁺-CH₃）元素分析：C₁₄H₁₉O₃Iとして計算値:C,46.22;H,5.29;I,35.04 実測値:C,46.47;H,5.18;I,35.11 参考例14. 2S,3R−３−Ｏ−ベンジル−４−ヨード−1,2−Ｏ−イソ
プロピリデンブタン−1,2,3−トリオール大野らの方法｛Chem.Pharm.Bull.,33,572（1985）｝に
従つて合成した2S,3S−３−Ｏ−ベンジル−1,2−Ｏ−イ
ソプロピリデンスレイトール（48.45g）、トリエチルア
ミン（37.50ml）およびメタンスルホニルクロリド（17.
80ml）から、参考例13と同様にして2S,3S−２−ベンジ
ルオキシ−3,4−イソプロピリデンオキシブチル＝メタ
ンスルホネート（63.45g）を得た。更に、上記メタンス
ルホネート、炭酸水素ナトリウム（96.80g）およびヨウ
化ナトリウム（143.90g）から参考例13と同様にして表
記の化合物（66.87g）を得た。▲〔α〕²⁶ _D▼−8.40°
（ｃ＝1.00,CHCl₃）参考例15. 4R,5R−４−ベンジルオキシ−２−エトキシカルボニル
−5.6−イソプロピリデンジオキシヘキサン酸エチルマロン酸ジエチル（40.00g）のジメチルホルムアミド
（200ml）溶液を水素化ナトリウム（55％鉱油懸濁物、1
2.00g）とジメチルホルムアミド（600ml）の混合物中に
５〜８℃で滴下した。室温で１時間攪拌した後、参考例
13の化合物（75.38g）のジメチルホルムアミド（300m
l）溶液を５〜８℃で滴下した。100℃で２時間加熱攪拌
し、放冷後反応液を2lの水中に注いで酢酸エチルで３回
抽出した。抽出液を水洗・乾燥・濃縮し油状の残渣をシ
リカゲル（1kg）を用いたカラムクロマトグラフイーに
かけた。ヘキサン−酢酸エチル（9:1）で溶出される分
画を集めて表記の化合物（68.92g）を無色の油状物とし
て得た。bp.170-180℃/1mmHg。▲〔α〕²⁵ _D▼＋39.1°
（ｃ＝1.00,CHCl₃） NMRスペクトル（CDCl₃）ppm: 2.01（2H,t,J＝6.5Hz,C（３）−H₂） 3.4〜4.4（5H,m） 4.15（4H,m,-CH₂ -CH₃×２） 4.68（2H,ABq,J＝12Hz,-CH₂Ph） 7.38（5H,m,−Ph） IRスペクトル（CHCl₃）cm^-1:1730（−Ｏ−CO−）マススペクトル（m/e）:378（M⁺-CH₃）元素分析：C₂₁H₃₀O₇として計算値:C,63.94;H,7.67 実測値:C,63.66;H,7.49 参考例16. 4S,5S−４−ベンジルオキシ−２−エトキシカルボニル
−5,6−イソプロピリデンジオキシヘキサン酸エチルマロン酸ジエチル（35.48g）、水素化ナトリウム（55％
鉱油懸濁物、10.63g）および参考例14の化合物から参考
例15と同様にして表記の化合物（58.40g）を得た。▲
〔α〕²⁶ _D▼−39.5°（ｃ＝1.00,CHCl₃）参考例17. 4R,5R−４−ベンジルオキシ−5.6−イソプロピリデンジ
オキシヘキサン酸エチル参考例15の化合物（68.70g）、塩化ナトリウム（12.20
g）、水（6.51ml）をジメチルスルホキシド（1.1）中
で混合し、210°の油浴上で２時間加熱還流した。放冷
後反応液を2.5lの水中に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出し
た。抽出液を水洗・乾燥・濃縮し、油状の残渣をシリカ
ゲル（1kg）を用いたカラムクロマトグラフイーにかけ
た。ヘキサン−酢酸エチル（95:5）で溶出される分画を
集めて表記の化合物（41.79g）を無色の油状物として得
た。bp.150-160℃/1mmHg。▲〔α〕²⁶ _D▼＋47.6°（ｃ
＝1.32,MeOH） NMRスペクトル（CDCl₃）ppm: 1.23（3H,t,J＝7.5Hz,-CH₂ CH₃ ） 1.6〜2.0（2H,m,C（３）−H₂） 2.43（2H,t,J＝7.5Hz,C（２）−H₂） 3.3〜3.6（1H,m） 3.6〜4.4（3H,m） 4.10（2H,q,J＝7.5Hz,-CH₂ -CH₃） 4.69（2H,ABq,J＝12Hz,-CH₂Ph） 7.38（5H,s,−Ph） IRスペクトル（CHCl₃）cm^-1:1730（−Ｏ−CO−）マススペクトル（m/e）:322（M⁺）,307（M⁺-CH₃）元素分析：C₁₈H₂₆O₅として計算値:C,67.06;H,8.13 実測値:C,67.06;H,8.13 参考例18. 4S,5S−４−ベンジルオキシ−5,6−イソプロピリデンジ
オキシヘキサン酸エチル参考例16の化合物（58.68g）、塩化ナトリウム（10.43
g）および水（5.56ml）から参考例17と同様にして表記
の化合物（41.79g）を得た。▲〔α〕²⁶ _D▼−47.4°
（ｃ＝1.30,CHCl₃）参考例19. 4R,5R−４−ベンジルオキシ−5,6−イソプロピリデンジ
オキシヘキサン−１−オール参考例17の化合物（47.65g）のテトラヒドロフラン（25
0ml）溶液を、水素化リチウムアルミニウム（6.75g）の
テトラヒドロフラン（750ml）懸濁液に５〜８℃で滴下
した。反応液を室温で２時間攪拌した後、４％水酸化ナ
トリウム水溶液（27.00ml）を４〜７℃で滴下した。懸
濁物をセライトを用いて過し、濃縮・乾固した。残渣
をシリカゲル（800g）を用いたカラムクロマトグラフイ
ーにかけ、ヘキサン−酢酸エチル（2:1）で溶出される
分画を集めて表記の化合物（37.34g）を無色の油状物と
して得た。bp.150-160℃/1mmHg.▲〔α〕²⁶ _D▼＋41.8°
（ｃ＝1.06,CHCl₃） NMRスペクトル（CDCl₃）ppm: 1.5−1.8（4H,m,C（２）−H₂,C（３）−H₂） 1.71（1H,s,−OH） 3.4〜3.8（4H,m） 4.02（1H,dt,J＝7.5,6Hz,C（４）−Ｈ） 4.25（1H,dt,J＝7.5,6Hz,C（５）−Ｈ） 4.71（2H,ABq,J＝12Hz,-CH₂Ph） 7.38（5H,m,−Ph） IRスペクトル（CHCl₃）cm^-1:3450（−OH）マススペクトル（m/e）:280（M⁺）,265（M⁺-CH₃）元素分析：C₁₆H₂₄O₄として計算値:C,68.55;H,8.63 実測値:C,68.23;H,8.58 参考例20. 4S,5S−４−ベンジルオキシ−5.6−イソプロピリデンジ
オキシヘキサン−１−オール参考例18の化合物（41.00g）および水素化リチウムアル
ミニウム（5.78g）から、参考例19と同様にして表記の
化合物（32.15g）を無色の油状物として得た。▲〔α〕
²⁶ _D▼−42.5°（ｃ＝1.10;CHCl₃）参考例21. （2R,3R）−３−ベンジルオキシ−６−（ｔ−ブチルジ
フエニルシリル）オキシ−1,2−イソプロピリデンジオ
キシヘキサン参考例19の化合物（19.27g）およびイミダゾール（10.2
9g）のジメチルホルムアミド（300ml）溶液に、ｔ−ブ
チルジフエニルシリルクロリド（20.77g）のジメチルホ
ルムアミド（90ml）溶液を５〜７℃で滴下した。室温で
３時間攪拌した後、反応液を2lの水中に注ぎ、酢酸エチ
ルで３回抽出した。抽出液を水洗・乾燥・濃縮し油状の
残渣をシリカゲル（700g）を用いたカラムクロマトグラ
フイーにかけた。ヘキサン−酢酸エチル（98:2〜95:5）
で溶出される分画を集めて表記の化合物（32.80g）を無
色の油状物として得た。▲〔α〕²⁶ _D▼＋21.4°（ｃ＝
1.11;CHCl₃） NMRスペクトル（CDCl₃）:ppm 1.04（9H,s,（CH₃)₃-C-Si） 1.4〜1.8（4H,m） 3.3〜3.8（4H,m） 4.00（1H,dt,J＝7.5,6Hz,C（３）−Ｈ） 4.20（1H,dt,J＝7.5,6Hz,C（２）−Ｈ） 4.66（2H,ABq,J＝12Hz,-CH₂Ph） 7.2−7.8（15H,m,−Ph×３） IRスペクトル（CHCl₃）cm^-1:1100（Si−Ｏ）マススペクトル（m/e）:503（M⁺-CH₃）元素分析：C₃₂H₄₂O₄Siとして計算値:C,74.09;H,8.16 実測値:C,74.20;H,8.18 参考例22. （2S,3S）−３−ベンジルオキシ−６−（ｔ−ブチルジ
フエニルシリル）オキシ−1,2−イソプロピリデンジオ
キシヘキサン参考例20の化合物（18.00g）、イミダゾール（9.62g）
およびｔ−ブチルジフエニルシリルクロリド（19.41g）
から参考例21と同様にして表記の化合物（30.97g）を無
色の油状物として得た。▲〔α〕²⁶ _D▼−20.8°（ｃ＝
1.25,CHCl₃）参考例23. （2R,3R）−３−ベンジルオキシ−６−（ｔ−ブチルジ
フエニルシリル）オキシヘキサン−1,2−ジオール参考例21の化合物（32.49g）を、酢酸（300ml）および
水（30ml）に溶かし、室温で17時間、更に50℃で２時間
攪拌した。放冷後、溶媒を溜去し、残渣をシリカゲル
（500g）を用いたカラムクロマトグラフイーにかけた。
酢酸エチル−ヘキサン（1:2）で溶出される分画を集め
て表記の化合物（27.40g）を無色の油状物として得た。
▲〔α〕²⁶ _D▼−20.4°（ｃ＝1.12,CHCl₃） NMRスペクトル（CDCl₃）ppm: 1.05（9H,s,（CH₃)₃−Ｃ−Si） 1.5〜1.9（4H,m） 1.9〜2.3（1H,m,−OH） 2.3〜2.65（1H,m,−OH） 3.4〜3.9（6H,m） 4.53（2H,ABq,J＝12Hz） 7.2〜7.8（15H,m,Ph×３） IRスペクトル（CHCl₃）cm^-1:3590,3460（−OH）,1100
（Si−Ｏ）マススペクトル（m/e）:479（M⁺＋１）参考例24. （2S,3S）−３−ベンジルオキシ−６−（ｔ−ブチルジ
フエニルシリル）オキシヘキサン−1,2−ジオール参考例22の化合物（30.48g）、酢酸（300ml）および水
（30ml）から参考例23と同様にして表記の化合物（26.1
5g）を無色の油状物として得た。▲〔α〕²⁶ _D▼＋20.6
°（ｃ＝1.15,CHCl₃）参考例25. （2R,3R）−３−ベンジルオキシ−６−（ｔ−ブチルジ
フエニルシリル）オキシ−１−トリフエニルメトキシ−
ヘキサン−２−オール参考例23の化合物（26.22g）とトリエチルアミン（18.4
0ml）のトルエン（500ml）溶液にトリフエニルメチルク
ロリド（18.33g）を加え、３時間加熱還流した。放冷
後、反応液を水で希釈し酢酸エチルで３回抽出した。抽
出液を順次水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽
和食塩水で洗い、乾燥後溶媒を溜去した。油状の残渣を
テトラヒドロフラン（270ml）に溶かし、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液（90ml）を加えて、室温で１時間攪拌
した。上記と同様に後処理を行なつて得られた油状物
（40g）を、シリカゲル（500g）を用いたカラムクロマ
トグラフイーにかけた。ヘキサン−酢酸エチル（95:5〜
9:1）で溶出される分画を集めて表記の化合物（37.01
g）を無色油状物として得た。▲〔α〕²⁵ _D▼−3.55°
（ｃ＝1.03,CHCl₃）NMRスペクトル（CDCl₃）ppm: 1.05（9H,s,(CH₃)₃CSi） 1.4〜1.8（4H,m） 2.30（1H,d,J＝6Hz,−OH） 3.22（2H,d,J＝6Hz,C（１）−H₂） 3.5〜3.9（4H,m） 4.45（2H,ABq,J＝12Hz,-CH₂Ph） 7.1〜7.8（30H,m,−Ph×６） IRスペクトル（CHCl₃）cm^-1:3580（−OH）,1100（Ｏ−S
i）マススペクトル（m/e）:477（M⁺−HC（CH₃)₃）元素分析：C₄₈H₅₂O₄Siとして計算値:C,79.96;H,7.27 実測値:C,79.71;H,7.11 参考例26. （2S,3S）−３−ベンジルオキシ−６−（ｔ−ブチルジ
フエニルシリル）オキシ−１−トリフエニルメトキシヘ
キサン−２−オール参考例24の化合物（25.96g）、トリエチルアミン（18.2
0ml）およびトリフエニルメチルクロリド（18.11g）か
ら参考例25と同様にして表記の化合物（36.50g）を無色
の油状物として得た。▲〔α〕²⁵ _D▼＋3.56（ｃ＝1.01,
CHCl₃）参考例27. （2R,3R）−３−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−１
−トリフエニルメトキシ−２−ヘキシル＝メタンスルホ
ネート参考例25の化合物（36.89g）とトリエチルアミン（8.56
ml）のメチレンクロリド（500ml）溶液にメタンスルホ
ニルクロリド（4.75ml）を氷冷下（５℃）滴下した。室
温で１時間攪拌後、反応液を水中に注いだ。有機層を飽
和食塩水で洗つた後、乾燥・濃縮して（2R,3R）−３−
ベンジルオキシ−６−（ｔ−ブチルジフエニルシリルオ
キシ）−１−トリフエニルメトキシ−２−ヘキシル＝メ
タンスルホネート（40.91g）を無色の油状物として得
た。

NMRスペクトル（CDCl₃）ppm: 1.01（9H,s,（CH₃)₃Si−） 1.3〜1.8（4H,m） 2.96（3H,s,-O-SO₂-CH₃） 3.0〜3.9（5H,m） 4.50（2H,s,-CH₂-Ph） 4.6〜4.9（1H,m,-CH(OSO₂CH₃）−） 7.1〜7.8（30H,m,−Ph×３）上記メタンスルホネート（40.91g）のテトラヒドロフラ
ン（500ml）溶液に、1Nテトラブチルアンモニウムフル
オリド（テトラヒドロフラン）溶液（61.4ml）を、氷冷
下（５℃）滴下した。室温で14時間攪拌した後、反応液
を水で希釈し酢酸エチルで３回抽出した。抽出液を水洗
・乾燥・濃縮し、残渣をシリカゲル（700g）を用いたカ
ラムクロマトグラフイーにかけた。ヘキサン−酢酸エチ
ル（4:1〜2:1）で溶出される分画を集めて表記の化合物
（26.45g）を無色の油状物として得た。

▲〔α〕²⁵ _D▼＋21.7°（ｃ＝1.22,CHCl₃） NMRスペクトル（CDCl₃）ppm: 1.37（1H,s,−OH） 1.4〜1.8（4H,m） 3.00（3H,s,-OSO₂CH₃） 3.30（1H,dd,J＝11,6Hz,C（６）−Ｈ） 3.4〜3.6（2H,m） 3.60（1H,dd,J＝11,3Hz,C（６）−Ｈ） 3.6〜3.9（1H,m） 4.56（2H,s,-CH₂Ph） 4.82（1H,ddd,J＝6,6,3Hz,C（５）−Ｈ） 7.2〜7.6（20H,m,−Ph×４） IRスペクトル（CDCl₃）cm^-1:3500（−OH）,1360,1170
（-SO₂−）マススペクトル（m/e）:483（M⁺-C₆H₅）,468（M⁺-C₆H₅C
H₃）参考例28. （2S,3S）−３−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−１
−トリフエニルメトキシ−２−ヘキシル＝メタンスルホ
ネート参考例26の化合物（35.60g）を用い、参考例27と同様に
して表記の化合物（25.18g）を無色の油状物として得
た。▲〔α〕²⁵ _D▼−21.7°（ｃ＝1.23,CHCl₃）参考例29. （2S,3R）−３−ベンジルオキシ−２−トリフエニルメ
トキシメチルテトラヒドロピラン参考例27の化合物（26.08g）のｔ−ブタノール（290m
l）溶液を、カリウムｔ−ブトキシド（7.01g）のｔ−ブ
タノール（250ml）溶液に25℃で滴下した。40℃で４時
間攪拌した。反応液に酢酸（0.56ml）を加えた後、溶媒
を溜去した。残渣を水で希釈し酢酸エチルで３回抽出し
た。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和
食塩水で洗つて、乾燥・濃縮し、残渣をシリカゲル（43
0g）を用いたカラムクロマトグラフイーにかけた。ヘキ
サン−酢酸エチル（95:5）で溶出される分画を集めて表
記の化合物（21.04g）を結晶として得た。

mp86.0〜88.0℃（MeOH）。▲〔α〕²⁵ _D▼−32.8°（ｃ
＝1.01,CHCl₃） NMRスペクトル（270MHz,CDCl₃）ppm: 1.41（1H,ddddd,J＝12.3Hz,10.9Hz,9.3Hz,6.7Hz,C
（４）−Hax。） 1.70（2H,m,C（５）−H₂） 2.26（1H,ddddd,J＝12.3Hz,4.2Hz,3.9Hz,3.9Hz,〜1Hz,C
（４）−Heq.） 3.20（1H,dd,J＝9.8Hz,5.0Hz,−CH-OTr） 3.37（1H,ddd,J＝9.3Hz,5.0Hz,2.0Hz,C（２）−Ｈ） 3.39（1H,ddd,J＝11.4Hz,9.3Hz,5.3Hz,C（６）‐Hax） 3.48（1H,dd,J＝9.8Hz,2.0Hz,−CH-OTr） 3.49（1H,ddd,J＝10.9Hz,9.3Hz,4.2Hz,C（３）−Ｈ） 4.00（1H,dddd,J＝11.4Hz,2.9Hz,2.9Hz,〜1Hz,C（６）
−Heq.） 4.38（2H,ABq,J＝11.5Hz,-CH₂Ph） 7.0〜7.5（20H,m,Ph×４） IRスペクトル（CHCl₃）cm^-1:1595,1490,1450（C₆H₅-）,
1090,1070（Ｃ−Ｏ−Ｃ）マススペクトル（m/e）:387（M⁺-C₆H₅）,373（M⁺-C
₇H₇）元素分析：C₃₂H₃₂O₃として計算値:C,82.73;H,6.94 実測値:C,82.56;H,6.83 参考例30. （2R,3S）−３−ベンジルオキシ−２−トリフエニルメ
トキシメチルテトラヒドロピラン参考例28の化合物（24.98g）およびカリウムｔ−ブトキ
シド（6.06g）から参考例29と同様にして表記の化合物
（20.12g）を結晶として得た。mp.86.5-88.5℃▲〔α〕
²⁵ _D▼＋33.0（ｃ＝1.00,CHCl₃）参考例31. （2S,3R）−３−ヒドロキシ−２−トリフエニルメトキ
シメチルテトラヒドロピラン参考例29の化合物（3.513g）のエタノール（120ml）溶
液に、10％パラジウム炭素（1.852g）を加え、パールの
装置中室温下４気圧で30時間水素と振とうした。触媒を
去した後、溶媒を溜去し、残渣をシリカゲル（90g）
を用いたカラムクロマトグラフイーにかけた。ヘキサン
−酢酸エチル（7:1）で溶出される分画を集めて表記の
化合物（2.557g）を無色の油状物として得た。▲〔α〕
²⁵ _D▼＋38.2°（ｃ＝1.07,CHCl₃） NMRスペクトル（CDCl₃）ppm: 1.2〜1.8（3H,m） 1.9〜2.3（1H,m） 3.00（1H,s,−OH） 3.1〜3.7（5H,m） 3.75〜4.05（1H,m） 7.2〜7.7（15H,m,Ph×３） IRスペクトル（CHCl₃）cm^-1:3500（OH）,1600,1490,145
0（−Ph）,1090（Ｃ−Ｏ−Ｃ）マススペクトル（m/e）:374（M⁺）,297（M⁺-C₆H₅）参考例32. （−）−2R,3S−トランス−３−ヒドロキシ−２−トリ
チルオキシメチルテトラヒドロピラン参考例30の化合物（2.835g）および10％パラジウム炭素
（1.499g）を用い、参考例31と同様にして表記の化合物
（2.075g）を無色の油状物として得た。▲〔α〕²⁵ _D▼
−38.0°（ｃ＝1.12,CHCl₃）参考例33. （2S,3R）−２−（トリフエニルメトキシ）メチルテト
ラヒドロピラン−３−イル＝Ｎ−ヘプタデシルカルバメ
ートステアリン酸（4.782g）、ジフエニルホスホリルアジド
（3.62ml）およびトリエチルアミン（2.34ml）のベンゼ
ン（100ml）溶液を３時間加熱還流した。放冷後、反応
液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液で洗つた。乾燥後、溶媒を溜去し、残渣をトルエン
（25ml）に溶かした。トリエチルアミン（2.34ml）およ
び参考例31の化合物（2.518g）のトルエン（25ml）溶液
を加えて100℃で90時間加熱し、放冷後、反応液を飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液中に注いだ。酢酸エチルで３
回抽出し、抽出液を乾燥、濃縮し、油状の残渣をシリカ
ゲル（120g）を用いたカラムクロマトグラフイーにかけ
た。ヘキサン−酢酸エチル（7:1）で溶出される分画を
集めて表記の化合物（3.131g）を無色の油状物として得
た。

▲〔α〕²⁵ _D▼−28.5°（ｃ＝1.04,CHCl₃） NMRスペクトル（CDCl₃）ppm: 0.7〜2.4（37H,m） 2.8〜3.6（6H,m） 3.8〜4.1（1H,m） 4.2〜4.8（2H,m） 7.1〜7.6（15H,m） IRスペクトル（CHCl₃）cm^-1:3460（NH），マススペクトル（m/e）:412（M⁺-C₁₉H₁₅）,396（M⁺-C₁₉
H₁₅O）,382（⁺-C₂₁H₁₇O）参考例34. 2R,3S−２−（トリフエニルメトキシ）メチルテトラヒ
ドロピラン−３−イル＝Ｎ−ヘプタデシルカルバメートステアリン酸（3.553g）、ジフエニルホスホリルアジド
（2.69ml）と参考例32の化合物（1.871g）を用い、参考
例33と同様にして表記の化合物（2.491g）を無色の油状
物として得た。▲〔α〕²⁵ _D▼＋28.8°（ｃ＝1.13,CHCl
₃）参考例35. （2S,3R）−２−ヒドロキシメチルテトラヒドロピラン
−３−イル＝Ｎ−ヘプタデシルカルバメート参考例33の化合物（2.753g）のメタノール（55ml）溶液
にｐ−トルエンスルホン酸（240.0mg）を加え、１時間
加熱還流した。放冷後、炭酸水素ナトリウム（352.6m
g）を加えた。メタノールを溜去し、酢酸エチルを加え
て不溶物を去した。液を濃縮し、残渣をシリカゲル
（55g）を用いたカラムクロマトグラフイーにかけた。
ヘキサン−酢酸エチル（2:1〜1:1）で溶出される分画を
集めて表記の化合物（1.476g）を結晶として得た。mp.9
2.0-93.5℃（Et₂O）▲〔α〕²⁵ _D▼−7.20°（ｃ＝1.00,
CHCl₃） NMRスペクトル（CDCl₃）ppm: 0.7〜2.3（37H,m） 2.6〜2.85（1H,m,−OH） 2.9〜3.8（6H,m） 3.8〜4.1（1H,m） 4.4〜4.9（2H,m） IRスペクトル（CHCl₃）cm^-1:3450（−NH,−OH）,1710,1
510（−NH−CO）マススペクトル（m/e）:414（M⁺+1）,382（M⁺−CH₂OH）元素分析：C₂₄H₄₇NO₄として計算値:C,69.69;H,11.45;N,3.39 実測値:C,69.33;H,11.40;N,3.53 参考例36. （2R,3S）−２−ヒドロキシメチルテトラヒドロピラン
−２−イル＝Ｎ−ヘプタデシルカルバメート参考例34の化合物（2.400g）を用い、参考例35と同様に
して表記の化合物（1.305g）を結晶として得た。mp.92.
5-93.5℃，▲〔α〕²⁵ _D▼＋7.25°（ｃ＝1.02,CHCl₃）試験例1. PAF血圧降下作用の抑制試験動物として、イナクチン（90mg/kg腹腔内投与）で
麻酔したウイスター今道ラット（体重350〜450g）を使
用した。血圧は、大腿動脈に挿入したカニユーレより連
続的に測定し、薬物は、大腿静脈に挿入したカニユーレ
より静注した。まず、PAF（ｌ−C_16:0型）10ng/kgを５
分間隔で静注し、その降圧反応の大きさが一定するまで
繰り返した。次に、被検薬を静注し、その１分後に再び
PAFの同じ用量を投与した。被検薬は、累積的に投与
し、そのPAF降圧作用の抑制率より、50％抑制用量（ID
₅₀）を決定し、PAF拮抗活性の指標とした。尚、PAFおよ
び被検薬は0.25％牛血清アルブミン（BSA）を含有する
生理食塩液に溶解して使用し、この溶媒に不溶の被検液
のみ20％エタノールを含有する生理食塩水に溶解した。

試験例2. in vitroにおける血小板PAF凝集抑制作用ウサギより採血し、直ちに1/9容の3.8％クエン酸ソーダ
と混合した。室温下に150gで15分間遠心し、上層より多
血小板血漿（PRP）を得た。残りの血液を1000gにてさら
に15分間遠心し、上層より乏血小板血漿（PPP）を得
た。PRPとPPPを適量混合し、PRPの最終血小板数をμｌ
あたり60万個に調整した。血小板の凝集はボーンらの方
法（G.V.R Born,J.physiol.62，67-68（1962））により
アグリコメーターを用い透過光の増加により測定した。
250μｌのRRPに被検薬溶液25μｌを加えて１分後に25μ
ｌのPAF（C₁₆，終濃度10^-8〜３×10^-8Ｍ）を添加し、そ
の後５分間観察し凝集抑制作用をみた。抑制率は検液の
かわりに生理食塩液を用いた場合のPAFによる凝集をも
とに求め、用量反応曲線によりIC₅₀を算出した。

試験１および２の結果を表に示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｄ 405/12 ２０７２１３２１５２１７２３３２３９２５７ 405/14 ２１３ 417/12 ３０７３０９３１３ 417/14 ２１３２３３２６３３０７ // Ａ６１Ｋ 31/335 ＡＣＢ 31/34 31/40 31/41 ＡＣＧ 31/435 ＡＢＡ 31/535 ＡＢＶ 31/54 ＡＢＥＡＢＦ

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式［式中、ｌは２乃至４の整数を示し、Ａ及びＢは同一又
は異なって酸素原子又は硫黄原子を示す。R¹及びR²のう
ち一方は、炭素数10乃至22個の直鎖又は分枝鎖アルキル
基、炭素数10乃至22個の直鎖又は分枝鎖脂肪族アシル基
或いは式−CONH−R³（II）を有する基（式中、R³は炭素数10乃
至22個の直鎖又は分枝鎖アルキル基を示す。）を示し、
他方は、を有する基（式中、Ｅは、式−(CH₂)_m−を有する基（式
中、ｍは１乃至３の整数を示す。）又は２価の５乃至７
員複素環基を示し、ｎは０乃至10の整数を示し、ｑは０
乃至１の整数を示し、R⁴は、［保護基群Ａ］より選択さ
れる基で保護されていてもよい水酸基、［置換基群Ａ］
より選択される基で置換された水酸基、［保護基群Ｂ］
より選択される基で保護されていてもよいメルカプト基
又は［置換基群Ｂ］より選択される基で置換されたメル
カプト基を示し、Ｑは、を有する基（式中、R⁵、R⁶及びR⁷は同一又は異なって水
素原子若しくは低級アルキル基を示す。）、又は式−Ｇ
を有する基（式中、Ｇは５乃至７員複素環基を示し、該
基は所望により、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アル
キル基、低級アルコキシ基、カルバモイル基又はハロゲ
ン原子を置換基として１乃至３個有していてもよい。）
を示し、Ｚはアニオンを示す。）を示す。尚、Ｑ基が
式（IV）を有する基又は式−Ｇを有する基（式中、Ｇは
５乃至７員複素環基であって、窒素原子上で縮合してい
る基を示す。）である場合には、ｎは１乃至10の整数を
示す。］を有する環状エーテル誘導体及び薬理上許容さ
れる塩。［保護基群Ａ］脂肪族アシル基、芳香族アシル基、テトラヒドロピラニ
ル又はテトラヒドロチオピラニル基、テトラヒドロフラ
ニル又はテトラヒドロチオフラニル基、シリル基、アル
コキシメチル基、置換エチル基、アラルキル基、アルコ
キシカルボニル基、アルケニルオキシカルボニル基、ア
ラルキルオキシカルボニル基、及び生体内で加水分解さ
れ易い保護基。［保護基群Ｂ］脂肪族アシル基、芳香族アシル基、及びアラルキル基。［置換基群Ａ］低級アルキル基、窒素原子に１乃至２個の低級アルキル
基が置換していてもよいカルバモイル基、低級アルカン
スルホニルオキシ基、弗素化された低級アルカンスルホ
ニルオキシ基、及びアリールスルホニルオキシ基。［置換基群Ｂ］低級アルキル基。