JPH075463B2 - 抗菌剤 - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は一般式（Ｉ） （式中Ｒは水素又はアリル基、 は、テトラヒドロフリル基、1,4−ジオキサニル基また
は５−オキソ−オキソラニル基を表わす。）を有するベ
ネム誘導体またはそれらの薬理学上許容されうる塩に関
する。
は５−オキソ−オキソラニル基を表わす。）を有するベ
ネム誘導体またはそれらの薬理学上許容されうる塩に関
する。
本発明に係る前記一般式（Ｉ）を有する化合物は新規化
合物であり、グラム陽性菌およびグラム陰性菌等の感染
症の治療に対して極めて顕著な効果を有し、医薬品のみ
ならず動物薬として広範囲に使用されうる。
合物であり、グラム陽性菌およびグラム陰性菌等の感染
症の治療に対して極めて顕著な効果を有し、医薬品のみ
ならず動物薬として広範囲に使用されうる。
フレミング（Fleming）によるペニシリンの発明と、フ
ローリイ（Florey）らによるペニシリンの化学療法剤と
しての用途を端緒として多種多様の抗生物質が発明され
使用されてきたことは周知のことである。抗生物質の分
野において今日わが国において最も汎用されている抗生
物質はβ−ラクタム類であり、全抗生物質の80％以上を
占めている。
ローリイ（Florey）らによるペニシリンの化学療法剤と
しての用途を端緒として多種多様の抗生物質が発明され
使用されてきたことは周知のことである。抗生物質の分
野において今日わが国において最も汎用されている抗生
物質はβ−ラクタム類であり、全抗生物質の80％以上を
占めている。
このようにβ−ラクタム抗生物質が広く使用されている
理由は抗菌活性の強さや、抗菌スペクトルの広さの他に
安全性が高いこともある。これらβ−ラクタム抗生物質
が広く使用されてきたのは、これらが醗酵によって得ら
れることもある。微生物によって生産されるβ−ラクタ
ム剤にはペニシリン、セファロスポリン、ノカルジシ
ン、クラブラン酸、カルバペネムなどがある。カルバペ
ネム化合物はすでに数多くが放線菌やバクテリアにより
産生されているが、ペネム化合物は非天然型β−ラクタ
ムであり、いまだ天然から見い出されていない。
理由は抗菌活性の強さや、抗菌スペクトルの広さの他に
安全性が高いこともある。これらβ−ラクタム抗生物質
が広く使用されてきたのは、これらが醗酵によって得ら
れることもある。微生物によって生産されるβ−ラクタ
ム剤にはペニシリン、セファロスポリン、ノカルジシ
ン、クラブラン酸、カルバペネムなどがある。カルバペ
ネム化合物はすでに数多くが放線菌やバクテリアにより
産生されているが、ペネム化合物は非天然型β−ラクタ
ムであり、いまだ天然から見い出されていない。
慣用的表記法に添うと、ペネム骨格は以下に示す構造式
のように、 カルバペネム骨格の１位メチレン基を硫黄原子で置換し
たもので両者は極めて類似した構造を有する。又ペニシ
リンのペナム骨格は環内に大きな歪を持ち、一方セファ
ロスポリンのセフェム骨格は６員環内の二重結合により
安定化が妨げられ最近の細胞壁合成に関与しているトラ
ンスペプチダーゼに反応し、その働きを阻害する。これ
らのことよりペネム骨格にも強力な活性が期待された。
事実１−チアチエナマイシン（S.OhyaらAntimicrob.Age
nts Chemother.,21巻,492頁,1982年）やSch29482（A.K.
GangulyらJ.Antimicrob.Chemothe.,（Suppl.C）９巻,1
頁,1982年）などに強力な活性が見い出されている。
のように、 カルバペネム骨格の１位メチレン基を硫黄原子で置換し
たもので両者は極めて類似した構造を有する。又ペニシ
リンのペナム骨格は環内に大きな歪を持ち、一方セファ
ロスポリンのセフェム骨格は６員環内の二重結合により
安定化が妨げられ最近の細胞壁合成に関与しているトラ
ンスペプチダーゼに反応し、その働きを阻害する。これ
らのことよりペネム骨格にも強力な活性が期待された。
事実１−チアチエナマイシン（S.OhyaらAntimicrob.Age
nts Chemother.,21巻,492頁,1982年）やSch29482（A.K.
GangulyらJ.Antimicrob.Chemothe.,（Suppl.C）９巻,1
頁,1982年）などに強力な活性が見い出されている。
前述した如く、骨格の類似性などから数多くのペネム誘
導体が合成されている。例えば特開昭54−119486、特開
昭54−88291、特開昭56−25110、特開昭57−9784などが
挙げられる。
導体が合成されている。例えば特開昭54−119486、特開
昭54−88291、特開昭56−25110、特開昭57−9784などが
挙げられる。
又これらペネム誘導体の合成も数多く報告されている。
例えばA.Longoら［Gazz.Chim.Ital.,111巻,371−77頁,1
981年）、V.M.Girijavallabhanら〔Tetrahedron Letter
s.,22巻,3485頁,1981年〕などが挙げられる。
例えばA.Longoら［Gazz.Chim.Ital.,111巻,371−77頁,1
981年）、V.M.Girijavallabhanら〔Tetrahedron Letter
s.,22巻,3485頁,1981年〕などが挙げられる。
本発明者らは新らしい抗生物質を開発することを考えβ
−ラクタム抗生物質に照準をあわせた。β−ラクタム抗
生物質のなかでもペネム化合物はその生物学的評価が未
だ不明な点も多いが一般に化学的に安定であり腎デヒド
ロペプチダーゼＩに対してもカルバペネムより安定であ
る。
−ラクタム抗生物質に照準をあわせた。β−ラクタム抗
生物質のなかでもペネム化合物はその生物学的評価が未
だ不明な点も多いが一般に化学的に安定であり腎デヒド
ロペプチダーゼＩに対してもカルバペネムより安定であ
る。
これらの利点を有しさらに広範囲のグラム陽性菌、グラ
ム陰性菌に強力な抗菌活性を持ち、その上経口でも使用
が可能であるペネム誘導体を見い出すべく研究を行ない
本発明を完成させた。又この研究の一部として合成法の
改良も種々行ない、より安価にペネム誘導体を合成する
こともあわせて行なった。
ム陰性菌に強力な抗菌活性を持ち、その上経口でも使用
が可能であるペネム誘導体を見い出すべく研究を行ない
本発明を完成させた。又この研究の一部として合成法の
改良も種々行ない、より安価にペネム誘導体を合成する
こともあわせて行なった。
本発明は一般式（Ｉ） （式中Ｒは水素又はアリル基、 は、前記と同一意義を有する）を有するペネム誘導体ま
たはそれらの薬理学上許容されうる塩を有効成分とする
抗菌剤である。
たはそれらの薬理学上許容されうる塩を有効成分とする
抗菌剤である。
前記一般式（Ｉ）で表わされるペネム誘導体は以下の方
法で合成することができる。
法で合成することができる。
（式中Ｒおよび基 は前記と同一意義、R1は水酸基の保護基、Ｒはカルボキ
シル基の保護基又はアリル基、Ｘはハロゲン、Ｚはアリ
ール基を表わす。） 基 部分を表わす具体的な化合物を例示すると、 が挙げられる。
シル基の保護基又はアリル基、Ｘはハロゲン、Ｚはアリ
ール基を表わす。） 基 部分を表わす具体的な化合物を例示すると、 が挙げられる。
前記一般式（Ｉ）を有する化合物においては不斉炭素原
子に基く光学異性体および立体異性体が存在し、これら
がすべて平面式で示されているが、これによって本発明
の記載の範囲は限定されるものでない。しかしながら、
好適にはペネム骨格の５位の炭素原子がＲ配位を有し、
６位の炭素原子がＳ配位の化合物を選択することができ
る。
子に基く光学異性体および立体異性体が存在し、これら
がすべて平面式で示されているが、これによって本発明
の記載の範囲は限定されるものでない。しかしながら、
好適にはペネム骨格の５位の炭素原子がＲ配位を有し、
６位の炭素原子がＳ配位の化合物を選択することができ
る。
６位置換基である１−ヒドロキシエチル基に関してはＲ
配位が好ましく、２位置換基に関してはそのα位炭素が
Ｒ配位のものが選択される。
配位が好ましく、２位置換基に関してはそのα位炭素が
Ｒ配位のものが選択される。
前述の工程を順次説明する。
第１工程は一般式（Ｖ）を有するチオカルボン酸エステ
ルを得る工程で、一般式（II）又は（III）のアゼチジ
ノン誘導体と、1.5〜２当量の一般式（IV）で示される
チオカルボン酸を水とメタノール、エタノールなどのア
ルコール類、アセトン、メチルエチルケトンなどのケト
ン類、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル
類を溶剤として水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど
のアルカリ金属水酸化物又はナトリウムメトキシド、ナ
トリウムエトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドの
添加で反応液のpHを８ないし10とすることにより反応は
進行する。反応終了後、うすめた鉱酸で中和し、水と混
和しない有機溶媒を用い抽出し、有機溶媒層を水洗す
る。乾燥剤で乾燥したのち、有機溶媒を留去することに
より目的化合物（Ｖ）は得られる。このようにして得ら
れた目的化合物は精製することなく次の工程に使用され
るものもあるが、必要ならばカラムクロマトグラフィ
ー、分取用薄層クロマトグラフィー、再結晶などにより
さらに精製することができる。
ルを得る工程で、一般式（II）又は（III）のアゼチジ
ノン誘導体と、1.5〜２当量の一般式（IV）で示される
チオカルボン酸を水とメタノール、エタノールなどのア
ルコール類、アセトン、メチルエチルケトンなどのケト
ン類、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル
類を溶剤として水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど
のアルカリ金属水酸化物又はナトリウムメトキシド、ナ
トリウムエトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドの
添加で反応液のpHを８ないし10とすることにより反応は
進行する。反応終了後、うすめた鉱酸で中和し、水と混
和しない有機溶媒を用い抽出し、有機溶媒層を水洗す
る。乾燥剤で乾燥したのち、有機溶媒を留去することに
より目的化合物（Ｖ）は得られる。このようにして得ら
れた目的化合物は精製することなく次の工程に使用され
るものもあるが、必要ならばカラムクロマトグラフィ
ー、分取用薄層クロマトグラフィー、再結晶などにより
さらに精製することができる。
第２工程は一般式（VII）で示されるＮ−ヒドロキシル
エステル体を製造する工程で、前記一般式（Ｖ）を有す
る化合物に一般式（VI）で表わされるグリオキシル酸エ
ステルをテトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル
類、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化
水素類中で加熱還流することにより目的とする付加物で
ある一般式（VII）の化合物は得られる。本工程の生成
物は溶剤を留去することにより得られ、多くの場合精製
することなく次の工程に使用されるが、場合によりカラ
ムクロマトグラフィー、再結晶等によって精製すること
ができる。
エステル体を製造する工程で、前記一般式（Ｖ）を有す
る化合物に一般式（VI）で表わされるグリオキシル酸エ
ステルをテトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル
類、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化
水素類中で加熱還流することにより目的とする付加物で
ある一般式（VII）の化合物は得られる。本工程の生成
物は溶剤を留去することにより得られ、多くの場合精製
することなく次の工程に使用されるが、場合によりカラ
ムクロマトグラフィー、再結晶等によって精製すること
ができる。
第３工程はハロゲン化し一般式（VIII）で表わされる化
合物を製造する工程である。本工程の反応を実施するに
あたって、一般式（VII）で表わされる化合物を有機溶
剤で希釈し塩基存在下塩化チオニル、臭化チオニルの様
なハロゲン化チオニル、オキシ塩化リンのようなオキシ
ハロゲン化リン、五塩化リンで代表されるハロゲン化リ
ンと接触させることによって達成される。本工程におい
て温度は−40℃〜０℃が好ましく、反応は数時間以内に
終了する。
合物を製造する工程である。本工程の反応を実施するに
あたって、一般式（VII）で表わされる化合物を有機溶
剤で希釈し塩基存在下塩化チオニル、臭化チオニルの様
なハロゲン化チオニル、オキシ塩化リンのようなオキシ
ハロゲン化リン、五塩化リンで代表されるハロゲン化リ
ンと接触させることによって達成される。本工程におい
て温度は−40℃〜０℃が好ましく、反応は数時間以内に
終了する。
又本工程で用いられる塩基としてはトリエチルアミン、
ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン又はルチジン等
の有機塩基が好ましい。溶剤は本反応に関与しないもの
であればよいがテトラヒドロフラン、ジオキサン等のエ
ーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム等の塩素系
溶媒が好適である。
ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン又はルチジン等
の有機塩基が好ましい。溶剤は本反応に関与しないもの
であればよいがテトラヒドロフラン、ジオキサン等のエ
ーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム等の塩素系
溶媒が好適である。
本工程の生成物は、反応後、水と混和しない有機溶剤で
希釈したのち、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗
浄し、乾燥剤を加え乾燥し、溶剤を留去することにより
得られる。本工程の生成物は精製することなく次の工程
に使用されるが、再結晶、カラムクロマトグラフィー、
分取薄層クロマトグラフィー等の精製手段を用い精製し
てもよい。また場合によっては、反応終了後不溶物を濾
別し、濾液を濃縮することにより精製することなく次の
工程へ用いることもできる。
希釈したのち、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗
浄し、乾燥剤を加え乾燥し、溶剤を留去することにより
得られる。本工程の生成物は精製することなく次の工程
に使用されるが、再結晶、カラムクロマトグラフィー、
分取薄層クロマトグラフィー等の精製手段を用い精製し
てもよい。また場合によっては、反応終了後不溶物を濾
別し、濾液を濃縮することにより精製することなく次の
工程へ用いることもできる。
第４工程は一般式（IX）で表わされるリン−イリド化合
物を製造する工程である。
物を製造する工程である。
本工程の反応を実施するにあたって、反応は前記一般式
（VIII）で示される化合物を有機溶剤に混和し塩基存在
下トリフェニルホスフィン等のトリアリールホスフィン
と処理する。反応温度は通常室温〜100℃でよく用いら
れる塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピル
エチルアミン、ピリジン、ルチジンなどの有機塩基が好
ましく、溶剤はテトラヒドロフラン、ジオキサンなどの
エーテル系、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素
系、シクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素系が好適であ
る。
（VIII）で示される化合物を有機溶剤に混和し塩基存在
下トリフェニルホスフィン等のトリアリールホスフィン
と処理する。反応温度は通常室温〜100℃でよく用いら
れる塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピル
エチルアミン、ピリジン、ルチジンなどの有機塩基が好
ましく、溶剤はテトラヒドロフラン、ジオキサンなどの
エーテル系、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素
系、シクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素系が好適であ
る。
反応終了後、目的化合物（IX）は希酸、希アルカリ、水
で順次洗浄し、乾燥剤で乾燥したのち濃縮することによ
り得られる。このようにして得られた目的化合物は、必
要ならばカラムクロマトグラフィー、再結晶法、分取薄
膜クロマトグラフィー等の精製手段を用い精製すること
ができる。
で順次洗浄し、乾燥剤で乾燥したのち濃縮することによ
り得られる。このようにして得られた目的化合物は、必
要ならばカラムクロマトグラフィー、再結晶法、分取薄
膜クロマトグラフィー等の精製手段を用い精製すること
ができる。
一方一般式（Ｘ）で表わされる公知化合物（特開昭56−
25110）と一般式 は前記と同一意義を表わす）で表わされる酸塩化物を塩
化メチレン、クロロホルム等の塩素系、ベンゼン、トル
エン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶剤中混合するこ
とにより一般式（IX）で表わされる目的化合物は得られ
る。この第５工程を実施するにあたって、反応は通常０
℃ないし室温が好適で、５時間以内に終了する。反応終
了後、不溶物（主に銀塩）を濾過により除き、水で洗
い、乾燥剤にて乾燥後濃縮することにより目的化合物
（IX）は得られる。
25110）と一般式 は前記と同一意義を表わす）で表わされる酸塩化物を塩
化メチレン、クロロホルム等の塩素系、ベンゼン、トル
エン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶剤中混合するこ
とにより一般式（IX）で表わされる目的化合物は得られ
る。この第５工程を実施するにあたって、反応は通常０
℃ないし室温が好適で、５時間以内に終了する。反応終
了後、不溶物（主に銀塩）を濾過により除き、水で洗
い、乾燥剤にて乾燥後濃縮することにより目的化合物
（IX）は得られる。
このようにして得られる目的化合物（IX）は必要ならば
工程４で示される精製手段により精製することができ
る。
工程４で示される精製手段により精製することができ
る。
第６工程は一般式（XI）で表わされる化合物を製造する
工程である。
工程である。
水酸基の保護基は、それぞれの保護基の性質により取り
除く方法は異なる。例えばｔ−ブチルジメチルシリル基
などのシリル系保護基を保護基として用いた場合には溶
剤で一般式（IX）を有する化合物を希釈し、フッ化テト
ラブチルアンモニウムを接触させることにより容易に反
応は進行する。反応は室温付近でよく、使用する溶剤は
ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル系有機溶
剤が好適である。
除く方法は異なる。例えばｔ−ブチルジメチルシリル基
などのシリル系保護基を保護基として用いた場合には溶
剤で一般式（IX）を有する化合物を希釈し、フッ化テト
ラブチルアンモニウムを接触させることにより容易に反
応は進行する。反応は室温付近でよく、使用する溶剤は
ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル系有機溶
剤が好適である。
反応終了後、混合物を水と混和しない有機溶剤で希釈
し、飽和炭化水素ナトリウム水溶液、水で順次洗浄し、
乾燥剤にて乾燥した後濃縮することにより目的化合物
（XI）は得られる。この化合物（XI）はこのまま次の工
程に使用できるが、必要ならばカラムクロマトグラフィ
ー、再結晶、分取薄層クロマトグラフィー等の精製手段
を用い精製することができる。
し、飽和炭化水素ナトリウム水溶液、水で順次洗浄し、
乾燥剤にて乾燥した後濃縮することにより目的化合物
（XI）は得られる。この化合物（XI）はこのまま次の工
程に使用できるが、必要ならばカラムクロマトグラフィ
ー、再結晶、分取薄層クロマトグラフィー等の精製手段
を用い精製することができる。
第７工程は一般式（XIII）を有するペネム誘導体を製造
する工程で、一般式（XI）を有する化合物を溶剤中加
熱、閉環反応させる工程である。本工程の実施にあたっ
て、反応に使用される溶剤は特に限定はないが、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系、ジオキ
サン、ジエトキシエタン等のエーテル系溶剤が好適であ
る。
する工程で、一般式（XI）を有する化合物を溶剤中加
熱、閉環反応させる工程である。本工程の実施にあたっ
て、反応に使用される溶剤は特に限定はないが、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系、ジオキ
サン、ジエトキシエタン等のエーテル系溶剤が好適であ
る。
反応終了後、本工程の目的化合物（XIII）は、混合物よ
り減圧下で溶剤を留去することによって得ることができ
る。このようにして得られた化合物（XIII）は、必要な
らばカラムクロマトグラフィー、再結晶、分取薄層クロ
マトグラフィーによりさらに精製することができる。
り減圧下で溶剤を留去することによって得ることができ
る。このようにして得られた化合物（XIII）は、必要な
らばカラムクロマトグラフィー、再結晶、分取薄層クロ
マトグラフィーによりさらに精製することができる。
第８工程は一般式（XII）を有するペネム誘導体を製造
する工程で、一般式（IX）のリン−イリド化合物を工程
７と同様に加熱、閉環反応させる工程である。本工程は
第７工程と同様で、反応終了後、濃縮することにより目
的化合物（XII）は得られる。このようにして得られた
化合物は必要ならばカラムクロマトグラフィー、再結
晶、分取薄層クロマトグラフィー等の常法により精製す
ることができる。
する工程で、一般式（IX）のリン−イリド化合物を工程
７と同様に加熱、閉環反応させる工程である。本工程は
第７工程と同様で、反応終了後、濃縮することにより目
的化合物（XII）は得られる。このようにして得られた
化合物は必要ならばカラムクロマトグラフィー、再結
晶、分取薄層クロマトグラフィー等の常法により精製す
ることができる。
第９工程は前述した一般式（XIII）を有するペネム誘導
体を製造する工程である。
体を製造する工程である。
本工程は前述した工程６と全く同様に行なうことができ
る。工程９も工程６と同様に一般的な精製法、例えばカ
ラムクロマトグラフィー、再結晶、分取薄層クロマトグ
ラフィーなどを用い精製することができる。
る。工程９も工程６と同様に一般的な精製法、例えばカ
ラムクロマトグラフィー、再結晶、分取薄層クロマトグ
ラフィーなどを用い精製することができる。
第10工程は一般式（Ｉ）を有するペネム誘導体を製造す
る工程で、一般式（XIII）を有するペネム誘導体のカル
ボキシル基の保護基を除去する工程である。保護基の除
去はその種類によって異なるが、一般にこの分野の技術
で知られている方法によって除去される。好適には、保
護基が例えばベンジル、パラニトロベンジルのようなア
ラルキル基の場合には水素およびパラジウム−炭素のよ
うな接触還元触媒または硫化ナトリウムのようなアルカ
リ金属硫化物を作用させる方法が挙げられる。
る工程で、一般式（XIII）を有するペネム誘導体のカル
ボキシル基の保護基を除去する工程である。保護基の除
去はその種類によって異なるが、一般にこの分野の技術
で知られている方法によって除去される。好適には、保
護基が例えばベンジル、パラニトロベンジルのようなア
ラルキル基の場合には水素およびパラジウム−炭素のよ
うな接触還元触媒または硫化ナトリウムのようなアルカ
リ金属硫化物を作用させる方法が挙げられる。
又保護基がアリル基の場合にはトリアリールホスフィ
ン、パラジウムテトラキストリアリールホスフィンを用
いる方法が例示されるし、パラジウムテトラキストリア
リールホスフィン、トリ−ブチルチンヒドリドを用いる
方法も挙げられる。反応は溶剤の存在下で行なわれ、使
用される溶剤は本反応に関与しないものであれば特に限
定はないが、メタノール、エタノールなどのアルコール
類、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル
類、酢酸エチル、酢酸メチルなどのエステル類、酢酸な
どの脂肪酸およびこれらの有機溶剤と水との混合溶剤が
好適である。
ン、パラジウムテトラキストリアリールホスフィンを用
いる方法が例示されるし、パラジウムテトラキストリア
リールホスフィン、トリ−ブチルチンヒドリドを用いる
方法も挙げられる。反応は溶剤の存在下で行なわれ、使
用される溶剤は本反応に関与しないものであれば特に限
定はないが、メタノール、エタノールなどのアルコール
類、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル
類、酢酸エチル、酢酸メチルなどのエステル類、酢酸な
どの脂肪酸およびこれらの有機溶剤と水との混合溶剤が
好適である。
保護基がアラルキル基の場合、反応終了後不溶物を濾過
により除き、水および水と混和しない有機溶媒を加え水
と有機溶媒層に分配したのち水層を濃縮することにより
脱保護された目的化合物は得られる。この目的化合物は
さらに必要とあればカラムクロマトグラフィー、再結
晶、分取薄層クロマトグラフィー等を用いることによ
り、さらに精製できる。又アリル基が保護基の場合、反
応終了後水及び水と混和しない有機溶剤で希釈したのち
炭酸水素カリウムなどの弱アルカリを加え、弱アルカリ
溶液とし、その水層を分離、濃縮することにより目的化
合物は得られる。この目的化合物はさらに必要とあれば
カラムクロマトグラフィー、再結晶、分取薄層クロマト
グラフィーなどによりさらに精製できる。
により除き、水および水と混和しない有機溶媒を加え水
と有機溶媒層に分配したのち水層を濃縮することにより
脱保護された目的化合物は得られる。この目的化合物は
さらに必要とあればカラムクロマトグラフィー、再結
晶、分取薄層クロマトグラフィー等を用いることによ
り、さらに精製できる。又アリル基が保護基の場合、反
応終了後水及び水と混和しない有機溶剤で希釈したのち
炭酸水素カリウムなどの弱アルカリを加え、弱アルカリ
溶液とし、その水層を分離、濃縮することにより目的化
合物は得られる。この目的化合物はさらに必要とあれば
カラムクロマトグラフィー、再結晶、分取薄層クロマト
グラフィーなどによりさらに精製できる。
以上の工程のうち、工程１〜工程10で、本発明化合物の
一般的合成法を記述したが、これらが光学活性体の合成
にも全く同じように使用できることはいうまでもない。
一般式（II）又は（III）を有する化合物として光学活
性体を使用した場合、一般式 （式中基 は前記と同一意義を表わす）を有する化合物がdl化合物
であっても、工程１、工程６および工程８のいずれかに
於いてラセミ分割され、光学活性な単一化合物が得られ
る。
一般的合成法を記述したが、これらが光学活性体の合成
にも全く同じように使用できることはいうまでもない。
一般式（II）又は（III）を有する化合物として光学活
性体を使用した場合、一般式 （式中基 は前記と同一意義を表わす）を有する化合物がdl化合物
であっても、工程１、工程６および工程８のいずれかに
於いてラセミ分割され、光学活性な単一化合物が得られ
る。
又化合物（II）又は（III）がdl化合物であり、一般式 （式中基 は前記と同一意義を表わす）を有する化合物が光学活性
な単一化合物である場合も、工程１、工程６および工程
８のいずれかの段階でラセミ分割され、光学的に単一な
化合物が得られる。
な単一化合物である場合も、工程１、工程６および工程
８のいずれかの段階でラセミ分割され、光学的に単一な
化合物が得られる。
光学分割の方法は再結晶による方法、カラムクロマトグ
ラフィーによる方法又は分取薄層クロマトグラフィーに
よる分割が好適である。
ラフィーによる方法又は分取薄層クロマトグラフィーに
よる分割が好適である。
本発明の前記一般式（Ｉ）において基Ｒが水素原子であ
るものは必要に応じて薬理学上許容される塩の形にする
ことが出来る。そのような塩としては、リチウム、ナト
リウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムのような
無機金属の塩、リジンなどのアミノ酸塩あるいはアンモ
ニウム塩をあげることができるが、ナトリウム又はカリ
ウムが好適である。
るものは必要に応じて薬理学上許容される塩の形にする
ことが出来る。そのような塩としては、リチウム、ナト
リウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムのような
無機金属の塩、リジンなどのアミノ酸塩あるいはアンモ
ニウム塩をあげることができるが、ナトリウム又はカリ
ウムが好適である。
又本発明の一般式（Ｉ）で表わされるペネム誘導体はラ
セミ体でも強い抗菌活性を示すが、一般的には、それら
の異性体のうちで最も好ましいものは（5R,6S）配位を
有し、さらに６位置換基である１−ヒドロキシエチル基
に関してはＲ配位である化合物をあげることができる。
セミ体でも強い抗菌活性を示すが、一般的には、それら
の異性体のうちで最も好ましいものは（5R,6S）配位を
有し、さらに６位置換基である１−ヒドロキシエチル基
に関してはＲ配位である化合物をあげることができる。
この本発明化合物は新規な化合物であり、その上強い抗
菌活性を示す。このことは本発明者らが別途合成した化
合物との試験管内における抗菌力との比較からも明らか
である。この比較のために合成した化合物は新規および
既知の化合物であり、これらは特開昭56−25110号およ
び特開昭54−88291号に記述されている。
菌活性を示す。このことは本発明者らが別途合成した化
合物との試験管内における抗菌力との比較からも明らか
である。この比較のために合成した化合物は新規および
既知の化合物であり、これらは特開昭56−25110号およ
び特開昭54−88291号に記述されている。
本発明の化合物は標準的な試験管内の希釈試験法で試験
することにより測定され得る抗菌活性を有している。こ
のような標準微生物学的方法を使用してスタフィロコッ
カス・アウレウス（Staphylococcus aureus）、ミクロ
コッカス・ルテウス（Micrococcus luteus）などのグラ
ム陽性菌、エッセリヒア・コリ（Escherichia coli）、
クレブシエラ・ニウモニア（Klebsiella pneumoiae）、
セラチア・マルセッセンス（Serratia marcescens）、
プロテウス・モルガニー（Proteus morganii）、エンテ
ロバクター・クロアカ（Enterobactor cloacae）、アル
カリゲネス・フェカリス（Alcaligenes faecalis）、プ
ロテウス・ブルガリス（Proteus vulgaris）などのグラ
ム陰性菌、又嫌気性菌としてバクテロイデス・フラギリ
ス（Bacteroides fragilis）、フソバクテリウム・バリ
ウム（Fusobacterium varium）に対して0.025〜50μg/m
lの試験量で活性を示すことが見い出された。本発明化
合物は一般的なペネム誘導体と同じように生体内の毒性
値（LD50）はあまり高くなく、ICR系マウス（雄）を用
いた急性毒性試験において、たとえば（１′R,2″R,5R,
6S）−６−（１′−ヒドロキシエチル）−２−（２″−
テトラヒドロフラニル）ペネム−３−カルボン酸ナトリ
ウム塩は経口投与でLD504300mg/kg以上、静脈投与でLD
502800mg/kg以上である。これらは、抗菌剤として経口
投与、非経口投与および外用投与のために通常の方法で
処方される。
することにより測定され得る抗菌活性を有している。こ
のような標準微生物学的方法を使用してスタフィロコッ
カス・アウレウス（Staphylococcus aureus）、ミクロ
コッカス・ルテウス（Micrococcus luteus）などのグラ
ム陽性菌、エッセリヒア・コリ（Escherichia coli）、
クレブシエラ・ニウモニア（Klebsiella pneumoiae）、
セラチア・マルセッセンス（Serratia marcescens）、
プロテウス・モルガニー（Proteus morganii）、エンテ
ロバクター・クロアカ（Enterobactor cloacae）、アル
カリゲネス・フェカリス（Alcaligenes faecalis）、プ
ロテウス・ブルガリス（Proteus vulgaris）などのグラ
ム陰性菌、又嫌気性菌としてバクテロイデス・フラギリ
ス（Bacteroides fragilis）、フソバクテリウム・バリ
ウム（Fusobacterium varium）に対して0.025〜50μg/m
lの試験量で活性を示すことが見い出された。本発明化
合物は一般的なペネム誘導体と同じように生体内の毒性
値（LD50）はあまり高くなく、ICR系マウス（雄）を用
いた急性毒性試験において、たとえば（１′R,2″R,5R,
6S）−６−（１′−ヒドロキシエチル）−２−（２″−
テトラヒドロフラニル）ペネム−３−カルボン酸ナトリ
ウム塩は経口投与でLD504300mg/kg以上、静脈投与でLD
502800mg/kg以上である。これらは、抗菌剤として経口
投与、非経口投与および外用投与のために通常の方法で
処方される。
本発明ペネム誘導体の投与量は多くの要因に依存してい
るが、代表的な一日あたりの投与量は標準の大人に対し
て50mg〜5gであり、好ましくは分割投与で100mg〜4gで
ある。一般的に、その投与は適量の活性成分と適当な生
理学的に許容される担体または希釈剤とを含む投与単位
で投与されるであろう。
るが、代表的な一日あたりの投与量は標準の大人に対し
て50mg〜5gであり、好ましくは分割投与で100mg〜4gで
ある。一般的に、その投与は適量の活性成分と適当な生
理学的に許容される担体または希釈剤とを含む投与単位
で投与されるであろう。
経口投与のためには錠剤またはカプセル剤を用いること
ができ、これらは活性成分と共に希釈剤、例えば乳糖、
グルコース、シュークロース、マンニトール、ソルビト
ールおよびセルロースと滑剤、例えばタルク、ステアリ
ン酸もしくはその塩を含み、錠剤はさらに、結合剤、例
えば珪酸マグネシウム、澱粉などを含有してもよい。
ができ、これらは活性成分と共に希釈剤、例えば乳糖、
グルコース、シュークロース、マンニトール、ソルビト
ールおよびセルロースと滑剤、例えばタルク、ステアリ
ン酸もしくはその塩を含み、錠剤はさらに、結合剤、例
えば珪酸マグネシウム、澱粉などを含有してもよい。
非経口投与、すなわち筋肉内投与、皮下投与に適するに
は等張水性溶液又は懸濁液が適当である。
は等張水性溶液又は懸濁液が適当である。
本発明の化合物は人間用のみならず、動物用にも用いら
れる。
れる。
本発明の化合物の合成において使用される保護基はβ−
ラクタムの技術分野で通常使用される保護基のどれでも
よい。適当な水酸基の保護基はｔ−ブチルジメチルシリ
ル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニル基および2,2,2−トリクロロエトキシ
カルボニル基などが挙げられる、 カルボキシル基の保護基としてはアリル基、2,2,2−ト
リクロロエチル基、ｔ−ブチル基、ｐ−ニトロベンジル
基などであり、アリル基が好ましい。
ラクタムの技術分野で通常使用される保護基のどれでも
よい。適当な水酸基の保護基はｔ−ブチルジメチルシリ
ル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニル基および2,2,2−トリクロロエトキシ
カルボニル基などが挙げられる、 カルボキシル基の保護基としてはアリル基、2,2,2−ト
リクロロエチル基、ｔ−ブチル基、ｐ−ニトロベンジル
基などであり、アリル基が好ましい。
次の製剤実施例において、活性成分は、たとえば、
（１′R,2″R,5R,6S）−６−（１′−ヒドロキシエチ
ル）−２−（２″−テトラヒドロフラニル）ペネム−３
−カルボン酸カリウム塩または等量の他の本発明化合物
のいずれであってもよい。
（１′R,2″R,5R,6S）−６−（１′−ヒドロキシエチ
ル）−２−（２″−テトラヒドロフラニル）ペネム−３
−カルボン酸カリウム塩または等量の他の本発明化合物
のいずれであってもよい。
製剤実施例１ カプセル剤 （製造方法） 番号１および２の成分を適当な混合機でまぜ、番号３の
成分を加えさらに混合した。
成分を加えさらに混合した。
その混合物をカプセル封入機を使用して充填した。
製剤実施例２ 錠 剤 番号 成分 mg/錠 １ 活性成分 250 ２ 乳 糖 55 ３ トウモロコシデンプン 40 ４ ステアリン酸マグネシウム ５ 全量 350 （製造方法） 番号１〜３の成分を適当な混合機で混合した。
番号４の成分を加えて数分間混合した。この混合物を適
当な錠剤成形機で所定の大きさおよび重さに圧縮した。
当な錠剤成形機で所定の大きさおよび重さに圧縮した。
製剤実施例３ 注射用剤 成分 １アンプル中の量 活性成分 1.0g 0.5g 0.25g （製造方法） 活性成分の無菌水溶液を20ml、10mlまたは5mlのアンプ
ル中に活性成分が1.0g、0.5g又は0.25gとなるように充
填、熔封した。
ル中に活性成分が1.0g、0.5g又は0.25gとなるように充
填、熔封した。
参考例１ （１′R,2″R,3S,4R及び１′R,2″S,3S,4R及び１′S,
2″R,3R,4S及び１′S,2″S,3R,4S）−３−（１′−tert
−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−４−（２″−
テトラヒドロフラノイルチオ）−２−アゼチジノン
（２） （１′R,3S,4R及び１′S,3R,4S）−３−（１′−tert−
ブチルジメチルシリルオキシエチル）−４−フェニルス
ルホニル−２−アゼチジノン（１）（1.953g,5.29ミリ
モル）をアセトン（40ml）に溶解し、水（14ml）を加え
た。この混合物にテトラヒドロフラン−２−チオカルボ
ン酸（1.28g,9.68ミリモル）を加え、撹拌下０℃にて1N
NaOHを滴下しpH11.0とした。次いで1N HClにてpH7.0
とした後混合物をクロロホルムにて抽出し、有機層を水
洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留
去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカ
ゲル70g,ヘキサン：酢酸エチル＝5:1）にて精製し、標
記化合物（２）を無色油状物として1.139g（60％）得
た。
2″R,3R,4S及び１′S,2″S,3R,4S）−３−（１′−tert
−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−４−（２″−
テトラヒドロフラノイルチオ）−２−アゼチジノン
（２） （１′R,3S,4R及び１′S,3R,4S）−３−（１′−tert−
ブチルジメチルシリルオキシエチル）−４−フェニルス
ルホニル−２−アゼチジノン（１）（1.953g,5.29ミリ
モル）をアセトン（40ml）に溶解し、水（14ml）を加え
た。この混合物にテトラヒドロフラン−２−チオカルボ
ン酸（1.28g,9.68ミリモル）を加え、撹拌下０℃にて1N
NaOHを滴下しpH11.0とした。次いで1N HClにてpH7.0
とした後混合物をクロロホルムにて抽出し、有機層を水
洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留
去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカ
ゲル70g,ヘキサン：酢酸エチル＝5:1）にて精製し、標
記化合物（２）を無色油状物として1.139g（60％）得
た。
NMR δ（CDCl3）:0.08（6H,s）,0.88（9H,s）,1.20（1.
5H,d）,1.21（1.5H,d）,1.87-2.36（4H,m）,3.14-3.24
（1H,m）,3.92-4.20（2H,m）,4.20-4.33（1H,m）,4.48
（1H,d,d,J＝5Hz,5Hz）,5.19（0.5H,d,J＝2.3Hz）,5.23
（0.5H,d,J＝2.6Hz）,6.28（0.5H,br.s）,6.30（0.5H,b
r.s） 参考例２ （１′R,2″R,3S,4R及び１′R,2″S,3S,4R）−３−
（１′−tert−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−
４−（２″−テトラヒドロフラノイルチオ）−２−アゼ
チジノン（４） （１′R,3R,4R）−４−アセトキシ−３−（１′−tert
−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−２−アゼチジ
ノン（３）（2.26g,7.9ミルモル）をテトラヒドロフラ
ン（170ml）及び水（60ml）の混合物に、テトラヒドロ
フラン−２−チオカルボン酸（2.09g,15.8ミリモル;2R/
2S＝1/1の混合物）を加えた。この混合物に撹拌下、1N
水酸化ナトリウムを滴下し、pH7.3とした。15分撹拌
し、さらにテトラヒドロフラン−２−チオカルボン酸
（0.32g,2.4ミリモル）を加え、1N水酸化ナトリウムに
てpH8.0とした。
5H,d）,1.21（1.5H,d）,1.87-2.36（4H,m）,3.14-3.24
（1H,m）,3.92-4.20（2H,m）,4.20-4.33（1H,m）,4.48
（1H,d,d,J＝5Hz,5Hz）,5.19（0.5H,d,J＝2.3Hz）,5.23
（0.5H,d,J＝2.6Hz）,6.28（0.5H,br.s）,6.30（0.5H,b
r.s） 参考例２ （１′R,2″R,3S,4R及び１′R,2″S,3S,4R）−３−
（１′−tert−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−
４−（２″−テトラヒドロフラノイルチオ）−２−アゼ
チジノン（４） （１′R,3R,4R）−４−アセトキシ−３−（１′−tert
−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−２−アゼチジ
ノン（３）（2.26g,7.9ミルモル）をテトラヒドロフラ
ン（170ml）及び水（60ml）の混合物に、テトラヒドロ
フラン−２−チオカルボン酸（2.09g,15.8ミリモル;2R/
2S＝1/1の混合物）を加えた。この混合物に撹拌下、1N
水酸化ナトリウムを滴下し、pH7.3とした。15分撹拌
し、さらにテトラヒドロフラン−２−チオカルボン酸
（0.32g,2.4ミリモル）を加え、1N水酸化ナトリウムに
てpH8.0とした。
混合物に水（50ml）を加え、酢酸エチル（150ml）にて
３回抽出し、有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムにて
乾燥した。溶媒を留去し、得られた粗生成物をシリカゲ
ルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物（４）
を無色油状物として2.34g（82％）得た。
３回抽出し、有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムにて
乾燥した。溶媒を留去し、得られた粗生成物をシリカゲ
ルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物（４）
を無色油状物として2.34g（82％）得た。
参考例３ （１′R,2″S,3S,4R）−３−（１′−tert−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル）−４−（２″−テトラヒドロ
フラノイルチオ）−２−アゼチジノン（５）及び（１′
R,2″R,3S,4R）−３−（１′−tert−ブチルジメチルシ
リルオキシエチル）−４−（２″−テトラヒドロフラノ
イルチオ）−２−アゼチジノン（６） （１′R,3R,4R）−４−アセトキシ−３−（１′−tert
−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−２−アゼチジ
ノン（３）（3.28g,11.4ミリモル）をテトラヒドロフラ
ン（170ml）及び水（60ml）の混合物に、テトラヒドロ
フラン−２−チオカルボン酸（1.51g,14.7ミリモル；分
割により得られた2R/2S＝3/1の混合物）を加えた。この
混合物を参考例２と同様に処理し、得られた粗生成物を
フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル600g,4％酢
酸エチル−クロロホルム）にて注意深く分離し、第一分
画を濃縮し（１′R,2″S,3S,4R）−３−（１′−tert−
ブチルジメチルシリルオキシエチル）−４−（２″−テ
トラヒドロフラノイルチオ）−２−アゼチジノン（５）
を無色固形物として1.09g得た。
チルシリルオキシエチル）−４−（２″−テトラヒドロ
フラノイルチオ）−２−アゼチジノン（５）及び（１′
R,2″R,3S,4R）−３−（１′−tert−ブチルジメチルシ
リルオキシエチル）−４−（２″−テトラヒドロフラノ
イルチオ）−２−アゼチジノン（６） （１′R,3R,4R）−４−アセトキシ−３−（１′−tert
−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−２−アゼチジ
ノン（３）（3.28g,11.4ミリモル）をテトラヒドロフラ
ン（170ml）及び水（60ml）の混合物に、テトラヒドロ
フラン−２−チオカルボン酸（1.51g,14.7ミリモル；分
割により得られた2R/2S＝3/1の混合物）を加えた。この
混合物を参考例２と同様に処理し、得られた粗生成物を
フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル600g,4％酢
酸エチル−クロロホルム）にて注意深く分離し、第一分
画を濃縮し（１′R,2″S,3S,4R）−３−（１′−tert−
ブチルジメチルシリルオキシエチル）−４−（２″−テ
トラヒドロフラノイルチオ）−２−アゼチジノン（５）
を無色固形物として1.09g得た。
NMR δ（CDCl3）:0.08（6H,s）,0.88（9H,s）,1.19（3
H,d,J＝6.0Hz）,1.86-2.37（4H,m）,3.17（1H,d,d）,3.
91-4.12（2H,m）,4.21-4.32（1H,m）,4.48（1H,d,d,J＝
5Hz,5Hz）,5.23（1H,d,J＝2.6Hz）,6.34（1H,br.s） 第２分画を濃縮し（１′R,2″R,3S,4R）−３−（１′−
tert−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−４−
（２″−テトラヒドロフラノイルチオ）−２−アゼチジ
ノン（６）を無色油状物として2.26g得た。
H,d,J＝6.0Hz）,1.86-2.37（4H,m）,3.17（1H,d,d）,3.
91-4.12（2H,m）,4.21-4.32（1H,m）,4.48（1H,d,d,J＝
5Hz,5Hz）,5.23（1H,d,J＝2.6Hz）,6.34（1H,br.s） 第２分画を濃縮し（１′R,2″R,3S,4R）−３−（１′−
tert−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−４−
（２″−テトラヒドロフラノイルチオ）−２−アゼチジ
ノン（６）を無色油状物として2.26g得た。
NMR δ（CDCl3）:0.08（6H,s）,0.88（9H,s）,1.21（3
H,d,J＝6Hz）,1.83-2.38（4H,m）,3.18（1H,d,d）,3.90
-4.18（2H,m）,4.20-4.33（1H,m）,4.48（1H,d,d,J＝5H
z,5Hz）,5.19（1H,d,J＝2.6Hz）,6.40（1H,br.s） （１′R,3S,4R）−３−（１′−tert−ブチルジメチル
シリルオキシエチル）−４−フェニルスルホニル−２−
アゼチジノン（７）（9.26g,25.06ミリモル）とテトラ
ヒドロフラン−２−チオカルボン酸（4.96g,37.5ミリモ
ル；分割により得られた2R/2S＝3/1の混合物）を参考例
１と同様に処理し、得られた粗生成物をフラッシュクロ
マトグラフィー（シリカゲル1200g,4％酢酸エチル−ク
ロロホルム）にて精製し、（１′R,2″S,3S,4R）−３−
（１′−terd−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−
４−（２″−テトラヒドロフラノイルチオ）−２−アゼ
チジノン（５）を無色固形物として1.67g得、このもの
のスペクトルデーターは参考例３−（Ａ）で得られたも
のと完全に一致した。
H,d,J＝6Hz）,1.83-2.38（4H,m）,3.18（1H,d,d）,3.90
-4.18（2H,m）,4.20-4.33（1H,m）,4.48（1H,d,d,J＝5H
z,5Hz）,5.19（1H,d,J＝2.6Hz）,6.40（1H,br.s） （１′R,3S,4R）−３−（１′−tert−ブチルジメチル
シリルオキシエチル）−４−フェニルスルホニル−２−
アゼチジノン（７）（9.26g,25.06ミリモル）とテトラ
ヒドロフラン−２−チオカルボン酸（4.96g,37.5ミリモ
ル；分割により得られた2R/2S＝3/1の混合物）を参考例
１と同様に処理し、得られた粗生成物をフラッシュクロ
マトグラフィー（シリカゲル1200g,4％酢酸エチル−ク
ロロホルム）にて精製し、（１′R,2″S,3S,4R）−３−
（１′−terd−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−
４−（２″−テトラヒドロフラノイルチオ）−２−アゼ
チジノン（５）を無色固形物として1.67g得、このもの
のスペクトルデーターは参考例３−（Ａ）で得られたも
のと完全に一致した。
また（１′R,2″R,3S,4R）−３−（１′−tert−ブチル
ジメチルシリルオキシエチル）−４−（２″−テトラヒ
ドロフラノイルチオ）−２−アゼチジノン（６）を無色
油状物として5.46g得、このもののスペクトルデーター
は参考例３−（Ａ）で得られたものと完全に一致した。
ジメチルシリルオキシエチル）−４−（２″−テトラヒ
ドロフラノイルチオ）−２−アゼチジノン（６）を無色
油状物として5.46g得、このもののスペクトルデーター
は参考例３−（Ａ）で得られたものと完全に一致した。
参考例４ （１″R,2R,3S,4R及び１″R,2S,3S,4R及び１″S,2
R,3R,4S及び１″S,2S,3R,4S）−１−（１′−アリ
ルオキシカルボニル−２′−トリフェニルホスホラニリ
デンメチル）−３−（１″−tert−ブチルジメチルシリ
ルオキシエチル）−４−（２−テトラヒドロフラノイ
ルチオ−２−アゼチジノン（10） （１′R,2″R,3S,4R及び１′R,2″S,3S,4R及び１′S,
2″R,3R,4S及び１′S,2″S,3R,4S）−３−（１′−tert
−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−４−（２″−
テトラヒドロフラノイルチオ）−２−アゼチジノン
（２）（1.225g,3.41ミリモル）とグリオキシル酸アリ
ルエステル（0.540g,4.09ミリモル）をベンゼン（100m
l）に溶解し、25時間加熱還流した。共沸される水はモ
レキュラーシーブス4Aを通し除去した。減圧下ベンゼン
を留去し、得られたアルコール化合物（８）は精製する
ことなく用いた。
R,3R,4S及び１″S,2S,3R,4S）−１−（１′−アリ
ルオキシカルボニル−２′−トリフェニルホスホラニリ
デンメチル）−３−（１″−tert−ブチルジメチルシリ
ルオキシエチル）−４−（２−テトラヒドロフラノイ
ルチオ−２−アゼチジノン（10） （１′R,2″R,3S,4R及び１′R,2″S,3S,4R及び１′S,
2″R,3R,4S及び１′S,2″S,3R,4S）−３−（１′−tert
−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−４−（２″−
テトラヒドロフラノイルチオ）−２−アゼチジノン
（２）（1.225g,3.41ミリモル）とグリオキシル酸アリ
ルエステル（0.540g,4.09ミリモル）をベンゼン（100m
l）に溶解し、25時間加熱還流した。共沸される水はモ
レキュラーシーブス4Aを通し除去した。減圧下ベンゼン
を留去し、得られたアルコール化合物（８）は精製する
ことなく用いた。
粗アルコール化合物（８）（1.61g）をテトラヒドロフ
ラン（5ml）に溶解し、2,6−ルチジン（0.48ml）を加え
た。−10℃にて撹拌し、この混合物に塩化チオニル（0.
25ml）を加えた。20分後混合物を氷水（50ml）に移し、
これをクロロホルムにて３回抽出した。クロロホルム層
は水洗し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下溶媒
を留去した。得られた粗生成物はフラッシュクロマトグ
ラフィー（シリカゲル35g,酢酸エチル：ヘキサン＝1:
3）にて精製し、（１″R,2R,3S,4R及び１″R,2S,3
S,4R及び１″S,2R,3R,4S及び１″S,2S,3R,4S）−１
−（１′−アリルオキシカルボニル−２′−クロロメチ
ル）−３−（１″−tert−ブチルジメチルシリルオキシ
エチル）−４−（２−テトラヒドロフラノイルチオ）
−２−アゼチジノン（９）を淡黄色油状物として1.242g
（74％）得た。
ラン（5ml）に溶解し、2,6−ルチジン（0.48ml）を加え
た。−10℃にて撹拌し、この混合物に塩化チオニル（0.
25ml）を加えた。20分後混合物を氷水（50ml）に移し、
これをクロロホルムにて３回抽出した。クロロホルム層
は水洗し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下溶媒
を留去した。得られた粗生成物はフラッシュクロマトグ
ラフィー（シリカゲル35g,酢酸エチル：ヘキサン＝1:
3）にて精製し、（１″R,2R,3S,4R及び１″R,2S,3
S,4R及び１″S,2R,3R,4S及び１″S,2S,3R,4S）−１
−（１′−アリルオキシカルボニル−２′−クロロメチ
ル）−３−（１″−tert−ブチルジメチルシリルオキシ
エチル）−４−（２−テトラヒドロフラノイルチオ）
−２−アゼチジノン（９）を淡黄色油状物として1.242g
（74％）得た。
クロル化合物（９）（1.242g,2.52ミリモル）、トリフ
ェニルホスフィン（1.322g,5.04ミリモル）及び2,6−ル
チジン（0.324g,3.02ミリモル）の混合物をテトラヒド
ロフラン（15ml）に溶解し、55−60℃にて75時間撹拌し
た。不溶物を濾別し、濾液を酢酸エチルにて希釈し、水
洗し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去
し、得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー
（シリカゲル80g,酢酸エチル：ヘキサン＝1:2）にて精
製し、標記化合物（10）を無色油状物として0.854g（47
％）得た。
ェニルホスフィン（1.322g,5.04ミリモル）及び2,6−ル
チジン（0.324g,3.02ミリモル）の混合物をテトラヒド
ロフラン（15ml）に溶解し、55−60℃にて75時間撹拌し
た。不溶物を濾別し、濾液を酢酸エチルにて希釈し、水
洗し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去
し、得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー
（シリカゲル80g,酢酸エチル：ヘキサン＝1:2）にて精
製し、標記化合物（10）を無色油状物として0.854g（47
％）得た。
（１″R,3S,4R及び１″S,3R,4S）−１−（１′−アリル
オキシカルボニル−２′−トリフェニルホスホラニリデ
ンメチル）−３−（１″−tert−ブチルジメチルシリル
オキシエチル）−４−銀チオ−２−アゼチジノン（11）
（0.614g）を塩化メチレン（5ml）に溶解し、０℃にて
塩化メチレン（1ml）に溶解した２−テトラヒドロフラ
ンカルボン酸クロリド（0.117g）を加えた。０℃にて15
分撹拌し、室温にて15分撹拌した。不溶物を濾別し、濾
液を飽和炭酸水素ナトリウム、水にて洗浄し、無水硫酸
ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、得られた粗生
成物をフラッシュクロマトグラフィーにて精製し、標記
化合物（10）を無色油状物として0.295g（71％）得た。
オキシカルボニル−２′−トリフェニルホスホラニリデ
ンメチル）−３−（１″−tert−ブチルジメチルシリル
オキシエチル）−４−銀チオ−２−アゼチジノン（11）
（0.614g）を塩化メチレン（5ml）に溶解し、０℃にて
塩化メチレン（1ml）に溶解した２−テトラヒドロフラ
ンカルボン酸クロリド（0.117g）を加えた。０℃にて15
分撹拌し、室温にて15分撹拌した。不溶物を濾別し、濾
液を飽和炭酸水素ナトリウム、水にて洗浄し、無水硫酸
ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、得られた粗生
成物をフラッシュクロマトグラフィーにて精製し、標記
化合物（10）を無色油状物として0.295g（71％）得た。
参考例５ （１″R,2R,3S,4R及び１″R,2S,3S,4R）−１−
（１′−アリルオキシカルボニル−２′−トリフェニル
ホスホラニリデンメチル）−３−（１″−tert−ブチル
ジメチルシリルオキシエチル）−４−（２−テトラヒ
ドロフラノイルチオ）−２−アゼチジノン（14） （１′R,2″R,3S,4R及び１′R,2″S,3S,4R）−３−
（１′−tert−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−
４−（２″−テトラヒドロフラノイルチオ）−２−アゼ
チジノン（４）（2,44g、6.79ミリモル）を参考例4-
（Ａ）と同様に処理し、標記化合物（14）を無色アモル
ファスとして1.21g（30％）得た。
（１′−アリルオキシカルボニル−２′−トリフェニル
ホスホラニリデンメチル）−３−（１″−tert−ブチル
ジメチルシリルオキシエチル）−４−（２−テトラヒ
ドロフラノイルチオ）−２−アゼチジノン（14） （１′R,2″R,3S,4R及び１′R,2″S,3S,4R）−３−
（１′−tert−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−
４−（２″−テトラヒドロフラノイルチオ）−２−アゼ
チジノン（４）（2,44g、6.79ミリモル）を参考例4-
（Ａ）と同様に処理し、標記化合物（14）を無色アモル
ファスとして1.21g（30％）得た。
参考例６ （１″R,2S,3S,4R）−１−（１′−アリルオキシカル
ボニル−２′−トリフェニルホスホラニリデンメチル）
−３−（１″−tert−ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル）−４−（２−テトラヒドロフラノイルチオ）−２
−アゼチジノン（17） （１′R,2″S,3S,4R）−３−（１′−tert−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル）−４−（２″−テトラヒドロ
フラノイルチオ）−２−アゼチジノン（５）（1.09g,3.
03ミリモル）を参考例4-（Ａ）と同様に処理し、標記化
合物（17）を無色アモルファスとして0.39g（18％）得
た。
ボニル−２′−トリフェニルホスホラニリデンメチル）
−３−（１″−tert−ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル）−４−（２−テトラヒドロフラノイルチオ）−２
−アゼチジノン（17） （１′R,2″S,3S,4R）−３−（１′−tert−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル）−４−（２″−テトラヒドロ
フラノイルチオ）−２−アゼチジノン（５）（1.09g,3.
03ミリモル）を参考例4-（Ａ）と同様に処理し、標記化
合物（17）を無色アモルファスとして0.39g（18％）得
た。
参考例７ （１″R,2R,3S,4R）−１−（１′−アリルオキシカル
ボニル−２′−トリフェニルホスホラニリデンメチル）
−３−（１″−tert−ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル）−４−（２−テトラヒドロフラノイルチオ）−２
−アゼチジノン（20） （１′R,2″R,3S,4R）−３−（１′−tert−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル）−４−（２″−テトラヒドロ
フラノイルチオ）−２−アゼチジノン（６）（4.96g,1
3.79ミリモル）を参考例４−（Ａ）と同様に処理し、標
記化合物（20）を無色アモルファスとして1.62g（36
％）得た。
ボニル−２′−トリフェニルホスホラニリデンメチル）
−３−（１″−tert−ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル）−４−（２−テトラヒドロフラノイルチオ）−２
−アゼチジノン（20） （１′R,2″R,3S,4R）−３−（１′−tert−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル）−４−（２″−テトラヒドロ
フラノイルチオ）−２−アゼチジノン（６）（4.96g,1
3.79ミリモル）を参考例４−（Ａ）と同様に処理し、標
記化合物（20）を無色アモルファスとして1.62g（36
％）得た。
参考例８ （１″R,3R,3S,4R及び１″R,3S,3S,4R）−１−
（１′−アリルオキシカルボニル−２′−トリフェニル
ホスホラニリデンメチル）−３−（１″−tert−ブチル
ジメチルシリルオキシエチル）−４−（３−テトラヒ
ドロフラノイルチオ）−２−アゼチジノン（22） （１″R,3S,4R）−１−（１′−アリルオキシカルボニ
ル−２′−トリフェニルホスホラニリデンメチル）−３
−（１″−tert−ブチルジメチルシリルオキシエチル）
−４−銀チオ−２−アゼチジノン（21）（1.88g）と３
−テトラヒドロフランカルボン酸クロリド（0.404g）と
を参考例４−（Ｂ）と同様に処理し、標記化合物（22）
を無色アモルファスとして1.048g（73％）得た。
（１′−アリルオキシカルボニル−２′−トリフェニル
ホスホラニリデンメチル）−３−（１″−tert−ブチル
ジメチルシリルオキシエチル）−４−（３−テトラヒ
ドロフラノイルチオ）−２−アゼチジノン（22） （１″R,3S,4R）−１−（１′−アリルオキシカルボニ
ル−２′−トリフェニルホスホラニリデンメチル）−３
−（１″−tert−ブチルジメチルシリルオキシエチル）
−４−銀チオ−２−アゼチジノン（21）（1.88g）と３
−テトラヒドロフランカルボン酸クロリド（0.404g）と
を参考例４−（Ｂ）と同様に処理し、標記化合物（22）
を無色アモルファスとして1.048g（73％）得た。
参考例９ （１″R,2R,3S,4R及び１″R,2S,3S,4R）−１−
（１′−アリルオキシカルボニル−２′−トリフェニル
ホスホラニリデンメチル）−３−（１″−tert−ブチル
ジメチルシリルオキシエチル）−４−（２−テトラヒ
ドロピラノイルチオ）−２−アゼチジノン（23） （１″R,3S,4R）−１−（１′−アリルオキシカルボニ
ル−２′−トリフェニルホスホラニリデンメチル）−３
−（１″−tert−ブチルジメチルシリルオキシエチル）
−４−銀チオ−２−アゼチジノン（21）（1.88g）と２
−テトラヒドロピランカルボン酸クロリド（0.385g）と
を参考例４−（Ｂ）と同様に処理し、標記化合物（23）
を淡黄色アモルファスとして1.033g（70.6％）得た。
（１′−アリルオキシカルボニル−２′−トリフェニル
ホスホラニリデンメチル）−３−（１″−tert−ブチル
ジメチルシリルオキシエチル）−４−（２−テトラヒ
ドロピラノイルチオ）−２−アゼチジノン（23） （１″R,3S,4R）−１−（１′−アリルオキシカルボニ
ル−２′−トリフェニルホスホラニリデンメチル）−３
−（１″−tert−ブチルジメチルシリルオキシエチル）
−４−銀チオ−２−アゼチジノン（21）（1.88g）と２
−テトラヒドロピランカルボン酸クロリド（0.385g）と
を参考例４−（Ｂ）と同様に処理し、標記化合物（23）
を淡黄色アモルファスとして1.033g（70.6％）得た。
参考例10 （１″R,2R,3S,4R及び１″R,2S,3S,4R）−１−
（１′−アリルオキシカルボニル−２′−トリフェニル
ホスホラニリデンメチル）−３−（１″−tert−ブチル
ジメチルシリルオキシエチル）−４−（２−パラジオ
オキサノイルチオ）−２−アゼチジノン（24） （１″R,3S,4R）−１−（１′−アリルオキシカルボニ
ル−２′−トリフェニルホスホラニリデンメチル）−３
−（１″−tert−ブチルジメチルシリルオキシエチル）
−４−銀チオ−２−アゼチジノン（21）（1.88g）と２
−パラジオキサンカルボン酸クロリド（0.389g）とを参
考例4-（Ｂ）と同様に処理し、標記化合物（24）を淡黄
色油状物として1.007g（68.6％）得た。
（１′−アリルオキシカルボニル−２′−トリフェニル
ホスホラニリデンメチル）−３−（１″−tert−ブチル
ジメチルシリルオキシエチル）−４−（２−パラジオ
オキサノイルチオ）−２−アゼチジノン（24） （１″R,3S,4R）−１−（１′−アリルオキシカルボニ
ル−２′−トリフェニルホスホラニリデンメチル）−３
−（１″−tert−ブチルジメチルシリルオキシエチル）
−４−銀チオ−２−アゼチジノン（21）（1.88g）と２
−パラジオキサンカルボン酸クロリド（0.389g）とを参
考例4-（Ｂ）と同様に処理し、標記化合物（24）を淡黄
色油状物として1.007g（68.6％）得た。
参考例11 （１″R,2S,3S,4R及び１″S,2S,3R,4S）−１−
（１′−アリルオキシカルボニル−２′−トリフェニル
ホスホラニリデンメチル）−３−（１″−tert−ブチル
ジメチルシリルオキシエチル）−４−〔２−（５−
オキソ）オキソラノイルチオ〕−２−アゼチジノン（2
5） （１″R,3S,4R及び１″S,3R,4S）−１−（１′−アリル
オキシカルボニル−２′−トリフェニルホスホラニリデ
ンメチル）−３−（１″−tert−ブチルジメチルシリル
オキシエチル）−４−銀チオ−２−アゼチジノン（11）
（0.363g）と（Ｓ）−２−（５−オキソ）オキソラニル
カルボン酸クロリドとを参考例4-（Ｂ）と同様に処理
し、標記化合物（25）を0.25g得た。
（１′−アリルオキシカルボニル−２′−トリフェニル
ホスホラニリデンメチル）−３−（１″−tert−ブチル
ジメチルシリルオキシエチル）−４−〔２−（５−
オキソ）オキソラノイルチオ〕−２−アゼチジノン（2
5） （１″R,3S,4R及び１″S,3R,4S）−１−（１′−アリル
オキシカルボニル−２′−トリフェニルホスホラニリデ
ンメチル）−３−（１″−tert−ブチルジメチルシリル
オキシエチル）−４−銀チオ−２−アゼチジノン（11）
（0.363g）と（Ｓ）−２−（５−オキソ）オキソラニル
カルボン酸クロリドとを参考例4-（Ｂ）と同様に処理
し、標記化合物（25）を0.25g得た。
参考例12 （１″R,2R,3S,4R及び１″S,2R,3R,4S）−１−
（１′−アリルオキシカルボニル−２′−トリフェニル
ホスホラニリデンメチル）−３−（１″−tert−ブチル
ジメチルシリルオキシエチル）−４−〔２−（５−
オキソ）オキソラノイルチオ〕−２−アゼチジノン（2
6） （１″R,3S,4R及び１″S,3R,4S）−１−（１′−アリル
オキシカルボニル−２′−トリフェニルホスホラニリデ
ンメチル）−３−（１″−tert−ブチルジメチルシリル
オキシエチル）−４−銀チオ−２−アゼチジノン（11）
（0.363g）と（Ｒ）−２−（５−オキソ）オキソラニル
カルボン酸クロリドとを参考例4-（Ｂ）と同様に処理
し、標記化合物（26）を0.162g得た。
（１′−アリルオキシカルボニル−２′−トリフェニル
ホスホラニリデンメチル）−３−（１″−tert−ブチル
ジメチルシリルオキシエチル）−４−〔２−（５−
オキソ）オキソラノイルチオ〕−２−アゼチジノン（2
6） （１″R,3S,4R及び１″S,3R,4S）−１−（１′−アリル
オキシカルボニル−２′−トリフェニルホスホラニリデ
ンメチル）−３−（１″−tert−ブチルジメチルシリル
オキシエチル）−４−銀チオ−２−アゼチジノン（11）
（0.363g）と（Ｒ）−２−（５−オキソ）オキソラニル
カルボン酸クロリドとを参考例4-（Ｂ）と同様に処理
し、標記化合物（26）を0.162g得た。
参考例13 （１″R,2R,3S,4R及び１″R,2S,3S,4R及び１″S,2
R,3R,4S及び１″S,2S,3R,4S）−１−（１′−アリ
ルオキシカルボニル−２′−トリフェニルホスホラニリ
デンメチル）−３−（１″−ヒドロキシエチル）−４−
（２−テトラヒドロフラノイルチオ）−２−アゼチジ
ノン（27） （１″R,2R,3S,4R及び１″R,2S,3S,4R及び１″S,2
R,3R,4S及び１″S,2S,3R,4S）−１−（１′−アリ
ルオキシカルボニル−２′−トリフェニルホスホラニリ
デンメチル）−３−（１″−tert−ブチルジメチルシリ
ルオキシエチル）−４−（２−テトラヒドロフラノイ
ルチオ）−２−アゼチジノン（10）（0.295g,0.41ミリ
モル）をテトラヒドロフラン（2ml）に溶解し、酢酸（2
06μｌ）とテトラヒドロフラン（1ml）の混合物を加え
た。次いでテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロリド
（テトラヒドロフラン中1M溶液、1.23ml）を加え、室温
にて62時間撹拌した。反応物を酢酸エチルにて希釈し、
飽和炭酸水素ナトリウム、水で順次洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、得られた粗生成
物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル10g,酢
酸エチル：ヘキサン＝2:1〜酢酸エチル：ヘキサン＝1:
2）にて精製し、標記化合物（27）を0.12g（48％）得
た。
R,3R,4S及び１″S,2S,3R,4S）−１−（１′−アリ
ルオキシカルボニル−２′−トリフェニルホスホラニリ
デンメチル）−３−（１″−ヒドロキシエチル）−４−
（２−テトラヒドロフラノイルチオ）−２−アゼチジ
ノン（27） （１″R,2R,3S,4R及び１″R,2S,3S,4R及び１″S,2
R,3R,4S及び１″S,2S,3R,4S）−１−（１′−アリ
ルオキシカルボニル−２′−トリフェニルホスホラニリ
デンメチル）−３−（１″−tert−ブチルジメチルシリ
ルオキシエチル）−４−（２−テトラヒドロフラノイ
ルチオ）−２−アゼチジノン（10）（0.295g,0.41ミリ
モル）をテトラヒドロフラン（2ml）に溶解し、酢酸（2
06μｌ）とテトラヒドロフラン（1ml）の混合物を加え
た。次いでテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロリド
（テトラヒドロフラン中1M溶液、1.23ml）を加え、室温
にて62時間撹拌した。反応物を酢酸エチルにて希釈し、
飽和炭酸水素ナトリウム、水で順次洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、得られた粗生成
物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル10g,酢
酸エチル：ヘキサン＝2:1〜酢酸エチル：ヘキサン＝1:
2）にて精製し、標記化合物（27）を0.12g（48％）得
た。
参考例14 （１″R,2R,3S,4R）−１−（１′−アリルオキシカル
ボニル−２′−トリフェニルホスホラニリデンメチル）
−３−（１″−ヒドロキシエチル）−４−（２−テト
ラヒドロフラノイルチオ）−２−アゼチジノン（28） （１″R,2R,3S,4R）−１−（１′−アリルオキシカル
ボニル−２′−トリフェニルホスホラニリデンメチル）
−３−（１″−tert−ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル）−４−（２−テトラヒドロフラノイルチオ）−２
−アゼチジノン（20）1.40g,1.95ミリモル）と酢酸（0.
98ml）及びテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロリド
（テトラヒドロフラン中1M溶液,5.9ml）を加え、参考例
13と同様に操作し、標記化合物（28）を1.03g（87％）
得た。
ボニル−２′−トリフェニルホスホラニリデンメチル）
−３−（１″−ヒドロキシエチル）−４−（２−テト
ラヒドロフラノイルチオ）−２−アゼチジノン（28） （１″R,2R,3S,4R）−１−（１′−アリルオキシカル
ボニル−２′−トリフェニルホスホラニリデンメチル）
−３−（１″−tert−ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル）−４−（２−テトラヒドロフラノイルチオ）−２
−アゼチジノン（20）1.40g,1.95ミリモル）と酢酸（0.
98ml）及びテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロリド
（テトラヒドロフラン中1M溶液,5.9ml）を加え、参考例
13と同様に操作し、標記化合物（28）を1.03g（87％）
得た。
参考例15 （１″R,2S,3S,4R及び１″S,2S,3R,4S）−１−
（１″−アリルオキキカルボニル−２′−トリフェニル
ホスホラニリデンメチル）−３−（１″−ヒドロキシエ
チル）−４−〔２−（５−オキソ）オキソラノイル
チオ〕−２−アゼチジノン（29） （１″R,2S,3S,4R及び１″S,2S,3R,4S）−１−
（１′−アリルオキシカルボニル−２′−トリフェニル
ホスホラニリデンメチル）−３−（１″−tert−ブチル
ジメチルシリルオキシエチル）−４−〔２−（５−
オキソ）オキソラノイルチオ〕−２−アゼチジノン（2
5）（0.25g,0.34ミリモル）と酢酸（0.2ml）及びテトラ
−ｎ−ブチルアンモニウムフロリド（テトラヒドロフラ
ン中1M溶液、0.9ml）を加え、参考例13と同様に操作
し、標記化合物（29）を0.060gを得た。
（１″−アリルオキキカルボニル−２′−トリフェニル
ホスホラニリデンメチル）−３−（１″−ヒドロキシエ
チル）−４−〔２−（５−オキソ）オキソラノイル
チオ〕−２−アゼチジノン（29） （１″R,2S,3S,4R及び１″S,2S,3R,4S）−１−
（１′−アリルオキシカルボニル−２′−トリフェニル
ホスホラニリデンメチル）−３−（１″−tert−ブチル
ジメチルシリルオキシエチル）−４−〔２−（５−
オキソ）オキソラノイルチオ〕−２−アゼチジノン（2
5）（0.25g,0.34ミリモル）と酢酸（0.2ml）及びテトラ
−ｎ−ブチルアンモニウムフロリド（テトラヒドロフラ
ン中1M溶液、0.9ml）を加え、参考例13と同様に操作
し、標記化合物（29）を0.060gを得た。
実施例１ （１′R,2″S,5R,6S）−６−（１′−tert−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル）−２−（２″−テトラヒドロ
フラニル）ペネム−３−カルボン酸アリルエステル（3
0）及び（１′R,2″R,5R,6S）−６−（１′−tert−ブ
チルジメチルシリルオキシエチル）−２−（２″−テト
ラヒドロフラニル）ペネム−３−カルボン酸アリルエス
テル（31） （１″R,2R,3S,4R及び１″R,2S,3S,4R）−１−
（１′−アリルオキシカルボニル−２′−トリフェニル
ホスホラニリデンメチル）−３−（１″−tert−ブチル
ジメチルシリルオキシエチル）−４−〔２−テトラヒ
ドロフラノイルチオ）−２−アゼチジノン（14）（1.21
g,1.69ミリモル）とトルエン（120ml）の混合物を16時
間還流し、冷後溶媒を留去した。得られた粗生成物をフ
ラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル90g、酢酸エ
チル：ヘキサン＝1:15）にて注意深く精製し、標題化合
物（30）を0.247g（33％）得た。また標題化合物（31）
を0.312g（42％）得た。
チルシリルオキシエチル）−２−（２″−テトラヒドロ
フラニル）ペネム−３−カルボン酸アリルエステル（3
0）及び（１′R,2″R,5R,6S）−６−（１′−tert−ブ
チルジメチルシリルオキシエチル）−２−（２″−テト
ラヒドロフラニル）ペネム−３−カルボン酸アリルエス
テル（31） （１″R,2R,3S,4R及び１″R,2S,3S,4R）−１−
（１′−アリルオキシカルボニル−２′−トリフェニル
ホスホラニリデンメチル）−３−（１″−tert−ブチル
ジメチルシリルオキシエチル）−４−〔２−テトラヒ
ドロフラノイルチオ）−２−アゼチジノン（14）（1.21
g,1.69ミリモル）とトルエン（120ml）の混合物を16時
間還流し、冷後溶媒を留去した。得られた粗生成物をフ
ラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル90g、酢酸エ
チル：ヘキサン＝1:15）にて注意深く精製し、標題化合
物（30）を0.247g（33％）得た。また標題化合物（31）
を0.312g（42％）得た。
実施例２ （１′R,2″S,5R,6S）−６−（１′−tert−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル）−２−（２″−テトラヒドロ
フラニル）ペネム−３−カルボン酸アリルエステル（3
0） （１″R,2S,3S,4R）−１−（１′−アリルオキシカル
ボニル−２′−トリフェニルホスホラニリデンメチル）
−３−（１″−tert−ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル）−４−（２−テトラヒドロフラノイルチオ）−２
−アゼチジノン（17）0.394g,0.55モル）とトルエン（4
0ml）の混合物を実施例１と同様に操作し、標題化合物
（30）を0.176g（73％）得た。
チルシリルオキシエチル）−２−（２″−テトラヒドロ
フラニル）ペネム−３−カルボン酸アリルエステル（3
0） （１″R,2S,3S,4R）−１−（１′−アリルオキシカル
ボニル−２′−トリフェニルホスホラニリデンメチル）
−３−（１″−tert−ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル）−４−（２−テトラヒドロフラノイルチオ）−２
−アゼチジノン（17）0.394g,0.55モル）とトルエン（4
0ml）の混合物を実施例１と同様に操作し、標題化合物
（30）を0.176g（73％）得た。
実施例３ （１′R,2″R,5R,6S）−６−（１′−tert−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル）−２−（２″−テトラヒドロ
フラニル）ペネム−３−カルボン酸アリルエステル（3
1） （１″R,2R,3S,4R）−１−（１′−アリルオキシカル
ボニル−２′−トリフェニルホスホラニリデンメチル）
−３−（１″−tert−ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル）−４−（２−テトラヒドロフラノイルチオ）−２
−アゼチジノン（20）（2.04g,2.84ミリモル）とトルエ
ン（200ml）の混合物を実施例１と同様に操作し、標題
化合物（31）を1.12g（89.8％）得た。
チルシリルオキシエチル）−２−（２″−テトラヒドロ
フラニル）ペネム−３−カルボン酸アリルエステル（3
1） （１″R,2R,3S,4R）−１−（１′−アリルオキシカル
ボニル−２′−トリフェニルホスホラニリデンメチル）
−３−（１″−tert−ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル）−４−（２−テトラヒドロフラノイルチオ）−２
−アゼチジノン（20）（2.04g,2.84ミリモル）とトルエ
ン（200ml）の混合物を実施例１と同様に操作し、標題
化合物（31）を1.12g（89.8％）得た。
実施例４ （１′R,3″R,5R,6S）−６−（１′−tert−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル）−２−（３″−テトラヒドロ
フラニル）ペネム−３−カルボン酸アリルエステル（3
2）及び（１′R,3″S,5R,6S）−６−（１′−tert−ブ
チルジメチルシリルオキシエチル）−２−（３″−テト
ラヒドロフラニル）ペネム−３−カルボン酸アリルエス
テル（33） （１″R,3R,3S,4R及び１″R,3S,3S,4R）−１−
（１′−アリルオキシカルボニル−２′−トリフェニル
ホスホラニリデンメチル）−３−（１″−tert−ブチル
ジメチルシリルオキシエチル）−４−（３−テトラヒ
ドロフラノイルチオ）−２−アゼチジノン（22）（1.04
8g,1.46ミリモル）とトルエン（100ml）の混合物を実施
例１と同様に操作し、標題化合物（32）を0.329g（50
％）、及び標題化合物（33）を0.286g（46％）得た。
チルシリルオキシエチル）−２−（３″−テトラヒドロ
フラニル）ペネム−３−カルボン酸アリルエステル（3
2）及び（１′R,3″S,5R,6S）−６−（１′−tert−ブ
チルジメチルシリルオキシエチル）−２−（３″−テト
ラヒドロフラニル）ペネム−３−カルボン酸アリルエス
テル（33） （１″R,3R,3S,4R及び１″R,3S,3S,4R）−１−
（１′−アリルオキシカルボニル−２′−トリフェニル
ホスホラニリデンメチル）−３−（１″−tert−ブチル
ジメチルシリルオキシエチル）−４−（３−テトラヒ
ドロフラノイルチオ）−２−アゼチジノン（22）（1.04
8g,1.46ミリモル）とトルエン（100ml）の混合物を実施
例１と同様に操作し、標題化合物（32）を0.329g（50
％）、及び標題化合物（33）を0.286g（46％）得た。
参考例16 （１′R,2″S,5R,6S）−６−（１′−tert−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル）−２−（２″−テトラヒドロ
ピラニル）ペネム−３−カルボン酸アリルエステル（3
4）及び（１′R,2″R,5R,6S）−６−（１′−tert−ブ
チルジメチルシリルオキシエチル）−２−（２″−テト
ラヒドロピラニル）ペネム−３−カルボン酸アリルエス
テル（35） （１″R,2R,3S,4R及び１″R,2S,3S,4R）−１−
（１′−アリルオキシカルボニル−２′−トリフェニル
ホスホラニリデンメチル）−４−（２−テトラヒドロ
ピラノイルチオ）−３−（１″−tert−ブチルジメチル
シリルオキシエチル）−２−アゼチジノン（23）1.033
g,1.41ミリモル）とトルエン（70ml）の混合物を実施例
１と同様に操作し、標題化合物（34）を0.194g（30.3
％）及び標題化合物（35）を0.189g（29.5％）得た。
チルシリルオキシエチル）−２−（２″−テトラヒドロ
ピラニル）ペネム−３−カルボン酸アリルエステル（3
4）及び（１′R,2″R,5R,6S）−６−（１′−tert−ブ
チルジメチルシリルオキシエチル）−２−（２″−テト
ラヒドロピラニル）ペネム−３−カルボン酸アリルエス
テル（35） （１″R,2R,3S,4R及び１″R,2S,3S,4R）−１−
（１′−アリルオキシカルボニル−２′−トリフェニル
ホスホラニリデンメチル）−４−（２−テトラヒドロ
ピラノイルチオ）−３−（１″−tert−ブチルジメチル
シリルオキシエチル）−２−アゼチジノン（23）1.033
g,1.41ミリモル）とトルエン（70ml）の混合物を実施例
１と同様に操作し、標題化合物（34）を0.194g（30.3
％）及び標題化合物（35）を0.189g（29.5％）得た。
実施例５ （１′R,2″S,5R,6S及び１′R,2″R,5R,6S）−６−
（１′−tert−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−
２−（２″−パラジオキサニル）ペネム−３−カルボン
酸アリルエステル（36） （１″R,2R,3S,4R及び１″R,2S,3S,4R）−１−
（１′−アリルオキシカルボニル−２′−トリフェニル
ホスホラニリデンメチル）−４−（２−パラジオキサ
ノイルチオ）−３−（１″−tert−ブチルジメチルシリ
ルオキシエチル）−２−アゼチジノン（24）（1.007g,
1.37ミリモル）とトルエン（70ml）の混合物を実施例１
と同様に操作し標題化合物（36）を0.496g（79.5％）得
た。
（１′−tert−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−
２−（２″−パラジオキサニル）ペネム−３−カルボン
酸アリルエステル（36） （１″R,2R,3S,4R及び１″R,2S,3S,4R）−１−
（１′−アリルオキシカルボニル−２′−トリフェニル
ホスホラニリデンメチル）−４−（２−パラジオキサ
ノイルチオ）−３−（１″−tert−ブチルジメチルシリ
ルオキシエチル）−２−アゼチジノン（24）（1.007g,
1.37ミリモル）とトルエン（70ml）の混合物を実施例１
と同様に操作し標題化合物（36）を0.496g（79.5％）得
た。
実施例６ （１′R,2″S,5R,6S）−６−（１′−tert−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル）−２−（２″−パラジオキサ
ニル）ペネム−３−カルボン酸アリルエステル（37）及
び（１′R,2″R,5R,6S）−６−（１′−tert−ブチルジ
メチルシリルオキシエチル）−２−（２″−パラジオキ
サニル）ペネム−３−カルボン酸アリルエステル（38） 実施例５で得られた異性体混合物（１′R,2″S,5R,6S及
び１′R,2″R,5R,6S）−６−（１′−tert−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル）−２−（２″−パラジオキサ
ニル）ペネム−３−カルボン酸アリルエステル（36）
（0.333g）をメルク社製PLC13895（クロロホルムにて５
回展開）を用いて分離し、標題化合物（37）を0.1647g
（49.5％）、及び標題化合物（38）を0.1544g（46.4
％）得た。
チルシリルオキシエチル）−２−（２″−パラジオキサ
ニル）ペネム−３−カルボン酸アリルエステル（37）及
び（１′R,2″R,5R,6S）−６−（１′−tert−ブチルジ
メチルシリルオキシエチル）−２−（２″−パラジオキ
サニル）ペネム−３−カルボン酸アリルエステル（38） 実施例５で得られた異性体混合物（１′R,2″S,5R,6S及
び１′R,2″R,5R,6S）−６−（１′−tert−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル）−２−（２″−パラジオキサ
ニル）ペネム−３−カルボン酸アリルエステル（36）
（0.333g）をメルク社製PLC13895（クロロホルムにて５
回展開）を用いて分離し、標題化合物（37）を0.1647g
（49.5％）、及び標題化合物（38）を0.1544g（46.4
％）得た。
実施例７ （１′R,2″S,5R,6S）−６−（１′−tert−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル）−２−〔２″−（５″−オキ
ソ）オキソラニル〕ペネム−３−カルボン酸アリルエス
テル（39）及び（１′S,2″R,5S,6R）−６−（１′−te
rt−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−２−〔２″
−（５″−オキソ）オキソラニル〕ペネム−３−カルボ
ン酸アリルエステル（40） （１″R,2R,3S,4R及び１″S,2R,3R,4S）−１−
（１′−アリルオキシカルボニル−２′−トリフェニル
ホスホラニリデンメチル）−３−（１″−tert−ブチル
ジメチルシリルオキシエチル）−４−〔２−（５−
オキソ）オキソラノイルチオ〕−２−アゼチジノン（2
6）（0.162g、0.22ミリモル）とトルエン（50ml）の混
合物を実施例１と同様に操作し、標題化合物（39）を23
mg（23％）及び標題化合物（40）を30mg（30％）得た。
チルシリルオキシエチル）−２−〔２″−（５″−オキ
ソ）オキソラニル〕ペネム−３−カルボン酸アリルエス
テル（39）及び（１′S,2″R,5S,6R）−６−（１′−te
rt−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−２−〔２″
−（５″−オキソ）オキソラニル〕ペネム−３−カルボ
ン酸アリルエステル（40） （１″R,2R,3S,4R及び１″S,2R,3R,4S）−１−
（１′−アリルオキシカルボニル−２′−トリフェニル
ホスホラニリデンメチル）−３−（１″−tert−ブチル
ジメチルシリルオキシエチル）−４−〔２−（５−
オキソ）オキソラノイルチオ〕−２−アゼチジノン（2
6）（0.162g、0.22ミリモル）とトルエン（50ml）の混
合物を実施例１と同様に操作し、標題化合物（39）を23
mg（23％）及び標題化合物（40）を30mg（30％）得た。
実施例８ （１′R,2″S,5R,6S）−６−（１′−ヒドロキシエチ
ル）−２−（２″−テトラヒドロフラニル）ペネム−３
−カルボン酸アリルエステル（41） （１′R,2″S,5R,6S）−６−（１′−tert−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル）−２−（２″−テトラヒドロ
フラニル）ペネム−３−カルボン酸アリルエステル（3
0）0.176g,0.40ミリモル），酢酸（201μｌ）及びテト
ラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロリド（テトラヒドロフ
ラン中1M溶液,1.2ml）を参考例15と同様に操作し標題化
合物（41）を0.105g（86％）得た。
ル）−２−（２″−テトラヒドロフラニル）ペネム−３
−カルボン酸アリルエステル（41） （１′R,2″S,5R,6S）−６−（１′−tert−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル）−２−（２″−テトラヒドロ
フラニル）ペネム−３−カルボン酸アリルエステル（3
0）0.176g,0.40ミリモル），酢酸（201μｌ）及びテト
ラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロリド（テトラヒドロフ
ラン中1M溶液,1.2ml）を参考例15と同様に操作し標題化
合物（41）を0.105g（86％）得た。
実施例９ （１′R,2″R,5R,6S）−６−（１′−ヒドロキシエチ
ル）−２−（２″−テトラヒドロフラニル）ペネム−３
−カルボン酸アリルエステル（42） （１′R,2″R,5R,6S）−６−（１′−tert−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル）−２−（２″−テトラヒドロ
フラニル）ペネム−３−カルボン酸アリルエステル（3
1）1.12g,2.55ミリモル），酢酸（1.28ml）及びテトラ
−ｎ−ブチルアンモニウムフロリド（テトラヒドロフラ
ン中1M溶液,7.64ml）を参考例15と同様に操作し標題化
合物（42）を0.877g得た。
ル）−２−（２″−テトラヒドロフラニル）ペネム−３
−カルボン酸アリルエステル（42） （１′R,2″R,5R,6S）−６−（１′−tert−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル）−２−（２″−テトラヒドロ
フラニル）ペネム−３−カルボン酸アリルエステル（3
1）1.12g,2.55ミリモル），酢酸（1.28ml）及びテトラ
−ｎ−ブチルアンモニウムフロリド（テトラヒドロフラ
ン中1M溶液,7.64ml）を参考例15と同様に操作し標題化
合物（42）を0.877g得た。
実施例10 （１′R,3″R,5R,6S）−６−（１′−ヒドロキシエチ
ル）−２−（３″−テトラヒドロフラニル）ペネム−３
−カルボン酸アリルエステル（43） （１′R,3″R,5R,6S）−６−（１′−tert−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル）−２−（３″−テトラヒドロ
フラニル）ペネム−３−カルボン酸アリルエステル（3
2）（0.200g,0.45ミリモル），酢酸（0.228ml）及びテ
トラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロリド（テトラヒドロ
フラン中1M溶液,1.36ml）を参考例15と同様に操作し、
標題化合物（43）を0.131g（89％）得た。
ル）−２−（３″−テトラヒドロフラニル）ペネム−３
−カルボン酸アリルエステル（43） （１′R,3″R,5R,6S）−６−（１′−tert−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル）−２−（３″−テトラヒドロ
フラニル）ペネム−３−カルボン酸アリルエステル（3
2）（0.200g,0.45ミリモル），酢酸（0.228ml）及びテ
トラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロリド（テトラヒドロ
フラン中1M溶液,1.36ml）を参考例15と同様に操作し、
標題化合物（43）を0.131g（89％）得た。
実施例11 （１′R,3″S,5R,6S）−６−（１′−ヒドロキシエチ
ル）−２−（３″−テトラヒドロフラニル）ペネム−３
−カルボン酸アリルエステル（44） （１′R,3″S,5R,6S）−６−（１′−tert−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル）−２−（３″−テトラヒドロ
フラニル）ペネム−３−カルボン酸アリルエステル（3
3）（0.200g,0.45ミリモル），酢酸（0.228ml）及びテ
トラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロリド（テトラヒドロ
フラン中1M溶液,1.36ml）を参考例15と同様に操作し、
標題化合物（44）を0.149g得た。
ル）−２−（３″−テトラヒドロフラニル）ペネム−３
−カルボン酸アリルエステル（44） （１′R,3″S,5R,6S）−６−（１′−tert−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル）−２−（３″−テトラヒドロ
フラニル）ペネム−３−カルボン酸アリルエステル（3
3）（0.200g,0.45ミリモル），酢酸（0.228ml）及びテ
トラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロリド（テトラヒドロ
フラン中1M溶液,1.36ml）を参考例15と同様に操作し、
標題化合物（44）を0.149g得た。
参考例17 （１′R,2″S,5R,6S）−６−（１′−ヒドロキシエチ
ル）−２−（２″−テトラヒドロピラニル）ペネム−３
−カルボン酸アリルエステル（45） （１′R,2″S,5R,6S）−６−（１′−tert−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル）−２−（２″−テトラヒドロ
ピラニル）ペネム−３−カルボン酸アリルエステル（3
4）（0.189g,0.42ミリモル），酢酸（0.21ml）及びテト
ラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロリド（テトラヒドロフ
ラン中1M溶液,1.25ml）を参考例15と同様に操作し、標
題化合物（45）を0.131g（92％）得た。
ル）−２−（２″−テトラヒドロピラニル）ペネム−３
−カルボン酸アリルエステル（45） （１′R,2″S,5R,6S）−６−（１′−tert−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル）−２−（２″−テトラヒドロ
ピラニル）ペネム−３−カルボン酸アリルエステル（3
4）（0.189g,0.42ミリモル），酢酸（0.21ml）及びテト
ラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロリド（テトラヒドロフ
ラン中1M溶液,1.25ml）を参考例15と同様に操作し、標
題化合物（45）を0.131g（92％）得た。
参考例18 （１′R,2″R,5R,6S）−６−（１′−ヒドロキシエチ
ル）−２−（２″−テトラヒドロピラニル）ペネム−３
−カルボン酸アリルエステル（46） （１′R,2″R,5R,6S）−６−（１′−tert−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル）−２−（２″−テトラヒドロ
ピラニル）ペネム−３−カルボン酸アリルエステル（3
5）0.194g,0.428ミリモル），酢酸（0.21ml）及びテト
ラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロリド（テトラヒドロフ
ラン中1M溶液,1.28ml）を参考例15と同様に操作し、標
題化合物（46）を0.133g（92％）得た。
ル）−２−（２″−テトラヒドロピラニル）ペネム−３
−カルボン酸アリルエステル（46） （１′R,2″R,5R,6S）−６−（１′−tert−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル）−２−（２″−テトラヒドロ
ピラニル）ペネム−３−カルボン酸アリルエステル（3
5）0.194g,0.428ミリモル），酢酸（0.21ml）及びテト
ラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロリド（テトラヒドロフ
ラン中1M溶液,1.28ml）を参考例15と同様に操作し、標
題化合物（46）を0.133g（92％）得た。
実施例12 （１′R,2″S,5R,6S及び１′R,2″R,5R,6S）−６−
（１′−ヒドロキシエチル）−２−（２″−パラジオキ
サニル）ペネム−３−カルボン酸アリルエステル（47） （１′R,2″S,5R,6S及び１′R,2″R,5R,6S）−６−
（１′−tert−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−
２−（２″−パラジオキサニル）ペネム−３−カルボン
酸アリルエステル（36）（0.163g,0.358ミリモル），酢
酸（0.179ml）及びテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフ
ロリド（テトラヒドロフラン中1M溶液,1.07ml）を参考
例15と同様に操作し、標題化合物（47）を0.120g（98
％）得た。
（１′−ヒドロキシエチル）−２−（２″−パラジオキ
サニル）ペネム−３−カルボン酸アリルエステル（47） （１′R,2″S,5R,6S及び１′R,2″R,5R,6S）−６−
（１′−tert−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−
２−（２″−パラジオキサニル）ペネム−３−カルボン
酸アリルエステル（36）（0.163g,0.358ミリモル），酢
酸（0.179ml）及びテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフ
ロリド（テトラヒドロフラン中1M溶液,1.07ml）を参考
例15と同様に操作し、標題化合物（47）を0.120g（98
％）得た。
実施例13 （１′R,2″S,5R,6S）−６−（１′−ヒドロキシエチ
ル）−２−（２″−パラジオキサニル）ペネム−３−カ
ルボン酸アリルエステル（48） （１′R,2″S,5R,6S）−６−（１′−tert−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル）−２−（２″−パラジオキサ
ニル）ペネム−３−カルボン酸アリルエステル（37）
（0.165g,0.361ミリモル）、酢酸（0.18ml）及びテトラ
−ｎ−ブチルアンモニウムフロリド（テトラヒドロフラ
ン中1M溶液,1.08ml）を参考例15と同様に操作し、標題
化合物（48）を0.109g（88％）得た。
ル）−２−（２″−パラジオキサニル）ペネム−３−カ
ルボン酸アリルエステル（48） （１′R,2″S,5R,6S）−６−（１′−tert−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル）−２−（２″−パラジオキサ
ニル）ペネム−３−カルボン酸アリルエステル（37）
（0.165g,0.361ミリモル）、酢酸（0.18ml）及びテトラ
−ｎ−ブチルアンモニウムフロリド（テトラヒドロフラ
ン中1M溶液,1.08ml）を参考例15と同様に操作し、標題
化合物（48）を0.109g（88％）得た。
実施例14 （１′R,2″R,5R,6S）−６−（１′−ヒドロキシエチ
ル）−２−（２″−パラジオキサニル）ペネム−３−カ
ルボン酸アリルエステル（49） （１′R,2″R,5R,6S）−６−（１′−tert−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル）−２−（２″−パラジオキサ
ニル）ペネム−３−カルボン酸アリルエステル（38）
（0.154g,0.339ミリモル），酢酸（0.17ml）及びテトラ
−ｎ−ブチルアンモニウムフロリド（テトラヒドロフラ
ン中1M溶液,1.02ml）を参考例15と同様に操作し、標題
化合物（49）を0.111g（95.7％）得た。
ル）−２−（２″−パラジオキサニル）ペネム−３−カ
ルボン酸アリルエステル（49） （１′R,2″R,5R,6S）−６−（１′−tert−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル）−２−（２″−パラジオキサ
ニル）ペネム−３−カルボン酸アリルエステル（38）
（0.154g,0.339ミリモル），酢酸（0.17ml）及びテトラ
−ｎ−ブチルアンモニウムフロリド（テトラヒドロフラ
ン中1M溶液,1.02ml）を参考例15と同様に操作し、標題
化合物（49）を0.111g（95.7％）得た。
実施例15 （１′R,2″R,5R,6S）−６−（１′−ヒドロキシエチ
ル）−２−〔２″−（５″−オキソ）オキソラニル〕ペ
ネム−３−カルボン酸アリルエステル（50） （１′R,2″R,5R,6S）−６−（１′−tert−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル）−２−〔２″−（５″−オキ
ソ）オキソラニル〕ペネム−３−カルボン酸アリルエス
テル（39）（23mg,0.05ミリモル），酢酸（0.035ml）及
びテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロリド（テトラヒ
ドロフラン中1M溶液,0.21ml）を参考例15と同様に操作
し、標題化合物（50）を13mg（76％）得た。
ル）−２−〔２″−（５″−オキソ）オキソラニル〕ペ
ネム−３−カルボン酸アリルエステル（50） （１′R,2″R,5R,6S）−６−（１′−tert−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル）−２−〔２″−（５″−オキ
ソ）オキソラニル〕ペネム−３−カルボン酸アリルエス
テル（39）（23mg,0.05ミリモル），酢酸（0.035ml）及
びテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロリド（テトラヒ
ドロフラン中1M溶液,0.21ml）を参考例15と同様に操作
し、標題化合物（50）を13mg（76％）得た。
実施例16 （１′S,2″R,5S,6R）−６−（１′−ヒドロキシエチ
ル）−２−〔２″−（５″−オキソ）オキソラニル〕ペ
ネム−３−カルボン酸アリルエステル（51） （１′S,2″R,5S,6R）−６−（１′−tert−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル）−２−〔２″−（５″−オキ
ソ）オキソラニル〕ペネム−３−カルボン酸アリルエス
テル（40）（30mg,0.066ミリモル），酢酸（35μｌ）及
びテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロリド（テトラヒ
ドロフラン中1M溶液,0.5ml）を参考例15と同様に操作
し、標題化合物（51）を15mg（67％）得た。
ル）−２−〔２″−（５″−オキソ）オキソラニル〕ペ
ネム−３−カルボン酸アリルエステル（51） （１′S,2″R,5S,6R）−６−（１′−tert−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル）−２−〔２″−（５″−オキ
ソ）オキソラニル〕ペネム−３−カルボン酸アリルエス
テル（40）（30mg,0.066ミリモル），酢酸（35μｌ）及
びテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロリド（テトラヒ
ドロフラン中1M溶液,0.5ml）を参考例15と同様に操作
し、標題化合物（51）を15mg（67％）得た。
実施例17 （１′R,2″R,5R,6S及び１′R,2″S,5R,6S及び１′S,
2″R,5S,6R及び１′S,2″S,5S,6R）−６−（１′−ヒド
ロキシエチル）−２−（２″−テトラヒドロフラニル）
ペネム−３−カルボン酸アリルエステル（52） （１″R,2R,3S,4R及び１″R,2S,3S,4R及び１″S,2
R,3R,4S及び１″S,2S,3R,4S）−１−（１′−アリ
ルオキシカルボニル−２′−トリフェニルホスホラニリ
デンメチル）−３−（１″−ヒドロキシエチル）−４−
（２−テトラヒドロフラノイルチオ）−２−アゼチジ
ノン（27）（0.666mg,1.10ミリモル）とトルエン（70m
l）の混合物を実施例１と同様に操作し標題化合物（5
2）を346mg（97％）得た。
2″R,5S,6R及び１′S,2″S,5S,6R）−６−（１′−ヒド
ロキシエチル）−２−（２″−テトラヒドロフラニル）
ペネム−３−カルボン酸アリルエステル（52） （１″R,2R,3S,4R及び１″R,2S,3S,4R及び１″S,2
R,3R,4S及び１″S,2S,3R,4S）−１−（１′−アリ
ルオキシカルボニル−２′−トリフェニルホスホラニリ
デンメチル）−３−（１″−ヒドロキシエチル）−４−
（２−テトラヒドロフラノイルチオ）−２−アゼチジ
ノン（27）（0.666mg,1.10ミリモル）とトルエン（70m
l）の混合物を実施例１と同様に操作し標題化合物（5
2）を346mg（97％）得た。
実施例18 （１′R,2″R,5R,6S）−６−（１′−ヒドロキシエチ
ル）−２−（２″−テトラヒドロフラニル）ペネム−３
−カルボン酸アリルエステル（42） （１″R,2R,3S,4R）−１−（１′−アリルオキシカル
ボニル−２′−トリフェニルホスホラニリデンメチル）
−３−（１″−ヒドロキシエチル）−４−（２−テト
ラヒドロフラノイルチオ）−２−アゼチジノン（28）
（1.03g,1.71ミリモル）とトルエン（100ml）の混合物
を実施例１と同様に操作し、標題化合物（42）を0.500g
（91％）得た。
ル）−２−（２″−テトラヒドロフラニル）ペネム−３
−カルボン酸アリルエステル（42） （１″R,2R,3S,4R）−１−（１′−アリルオキシカル
ボニル−２′−トリフェニルホスホラニリデンメチル）
−３−（１″−ヒドロキシエチル）−４−（２−テト
ラヒドロフラノイルチオ）−２−アゼチジノン（28）
（1.03g,1.71ミリモル）とトルエン（100ml）の混合物
を実施例１と同様に操作し、標題化合物（42）を0.500g
（91％）得た。
実施例19 （１′R,2″S,5R,6S）−６−（１′−ヒドロキシエチ
ル）−２−〔２″−（５″−オキソ）オキソラニル〕ペ
ネム−３−カルボン酸アリルエステル（53）及び（１′
S,2″S,5S,6R）−６−（１′−ヒドロキシエチル）−２
−〔２″−（５″−オキソ）オキソラニル〕ペネム−３
−カルボン酸アリルエステル（54） （１″R,2S,3S,4R及び１″S,2S,3R,4S）−１−
（１′−アリルオキシカルボニル−２′−トリフェニル
ホスホラニリデンメチル）−３−（１″−ヒドロキシエ
チル）−４−〔２−（５−オキソ）オキソラノイル
チオ〕−２−アゼチジノン（29）（0.060g）とトルエン
（20ml）の混合物を実施例１と同様に操作し、標題化合
物（53）を10mg（30％）及び標題化合物（54）を5mg（1
5％）得た。
ル）−２−〔２″−（５″−オキソ）オキソラニル〕ペ
ネム−３−カルボン酸アリルエステル（53）及び（１′
S,2″S,5S,6R）−６−（１′−ヒドロキシエチル）−２
−〔２″−（５″−オキソ）オキソラニル〕ペネム−３
−カルボン酸アリルエステル（54） （１″R,2S,3S,4R及び１″S,2S,3R,4S）−１−
（１′−アリルオキシカルボニル−２′−トリフェニル
ホスホラニリデンメチル）−３−（１″−ヒドロキシエ
チル）−４−〔２−（５−オキソ）オキソラノイル
チオ〕−２−アゼチジノン（29）（0.060g）とトルエン
（20ml）の混合物を実施例１と同様に操作し、標題化合
物（53）を10mg（30％）及び標題化合物（54）を5mg（1
5％）得た。
実施例20 （１′R,2″R,5R,6S及び１′R,2″S,5R,6S及び１′S,
2″R,5S,6R及び１′S,2″S,5S,6R）−６−（１′−ヒド
ロキシエチル）−２−（２″−テトラヒドロフラニル）
ペネム−３−カルボン酸カリウム塩（55）及び（１′R,
2″S,5R,6S及び１′S,2″R,5S,6R）−６−（１′−ヒド
ロキシエチル）−２−（２″−テトラヒドロフラニル）
ペネム−３−カルボン酸カリウム塩（56） （１′R,2″R,5R,6S及び１′R,2″S,5R,6S及び１′S,
2″R,5S,6R及び１′S,2″S,5S,6R）−６−（１′−ヒド
ロキシエチル）−２−（２″−テトラヒドロフラニル）
ペネム−３−カルボン酸アリルエステル（52）（43mg,
0.13ミリモル），トリフェニルホスフィン（33mg）及び
パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（3.3m
g）の混合物を塩化メチレン（0.4ml）に溶解し、室温撹
拌下２−エチルヘキサン酸カリウム塩（酢酸エチル中0.
5M溶液,0.4ml）を加えた。１時間後混合物にアセトン
（2ml）を加え、不溶物を濾別した。不溶物をアセト
ン，エーテルにて順次洗浄し、真空デシケーターにて乾
燥し、（１′R,2″R,5R,6S及び１′R,2″S,5R,6S及び
１′S,2″R,5S,6R及び１′S,2″S,5S,6R）−６−（１′
−ヒドロキシエチル）−２−（２″−テトラヒドロフラ
ニル）ペネム−３−カルボン酸カリウム塩（55）（１′
R,2″R,5R,6S及び１′S,2″S,5S,6R/1′R,2″S,5R,6S及
び１′S,2″R,5S,6R＝3/1の混合物）を無色粉末として2
3.5mg（55.8％）得た。また濾液より２番晶として得ら
れる結晶を濾取し、真空デシケーターにて乾燥し、
（１′R,2″S,5R,6S及び１′S,2″R,5S,6R）−６−
（１′−ヒドロキシエチル）−２−（２″−テトラヒド
ロフラニル）ペネム−３−カルボン酸カリウム塩（56）
を無色粉末として3.9mg（9.3％）得た。
2″R,5S,6R及び１′S,2″S,5S,6R）−６−（１′−ヒド
ロキシエチル）−２−（２″−テトラヒドロフラニル）
ペネム−３−カルボン酸カリウム塩（55）及び（１′R,
2″S,5R,6S及び１′S,2″R,5S,6R）−６−（１′−ヒド
ロキシエチル）−２−（２″−テトラヒドロフラニル）
ペネム−３−カルボン酸カリウム塩（56） （１′R,2″R,5R,6S及び１′R,2″S,5R,6S及び１′S,
2″R,5S,6R及び１′S,2″S,5S,6R）−６−（１′−ヒド
ロキシエチル）−２−（２″−テトラヒドロフラニル）
ペネム−３−カルボン酸アリルエステル（52）（43mg,
0.13ミリモル），トリフェニルホスフィン（33mg）及び
パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（3.3m
g）の混合物を塩化メチレン（0.4ml）に溶解し、室温撹
拌下２−エチルヘキサン酸カリウム塩（酢酸エチル中0.
5M溶液,0.4ml）を加えた。１時間後混合物にアセトン
（2ml）を加え、不溶物を濾別した。不溶物をアセト
ン，エーテルにて順次洗浄し、真空デシケーターにて乾
燥し、（１′R,2″R,5R,6S及び１′R,2″S,5R,6S及び
１′S,2″R,5S,6R及び１′S,2″S,5S,6R）−６−（１′
−ヒドロキシエチル）−２−（２″−テトラヒドロフラ
ニル）ペネム−３−カルボン酸カリウム塩（55）（１′
R,2″R,5R,6S及び１′S,2″S,5S,6R/1′R,2″S,5R,6S及
び１′S,2″R,5S,6R＝3/1の混合物）を無色粉末として2
3.5mg（55.8％）得た。また濾液より２番晶として得ら
れる結晶を濾取し、真空デシケーターにて乾燥し、
（１′R,2″S,5R,6S及び１′S,2″R,5S,6R）−６−
（１′−ヒドロキシエチル）−２−（２″−テトラヒド
ロフラニル）ペネム−３−カルボン酸カリウム塩（56）
を無色粉末として3.9mg（9.3％）得た。
実施例21 （１′R,2″R,5R,6S）−６−（１′−ヒドロキシエチ
ル）−２−（２″−テトラヒドロフラニル）ペネム−３
−カルボン酸カリウム塩（57） （１′R,2″R,5R,6S）−６−（１′−ヒドロキシエチ
ル）−２−（２″−テトラヒドロフラニル）ペネム−３
−カルボン酸アリルエステル（42）（0.500g,1.54ミリ
モル），トリフェニルホスフィン（0.0384g），パラジ
ウムテトラキストリフェニルホスフィン（0.0384g）及
び２−エチルヘキサン酸カリウム塩（酢酸エチル中0.5M
溶液,3.1ml）を実施例20と同様に操作し、標題化合物
（57）を96mg（19.3％）得た。
ル）−２−（２″−テトラヒドロフラニル）ペネム−３
−カルボン酸カリウム塩（57） （１′R,2″R,5R,6S）−６−（１′−ヒドロキシエチ
ル）−２−（２″−テトラヒドロフラニル）ペネム−３
−カルボン酸アリルエステル（42）（0.500g,1.54ミリ
モル），トリフェニルホスフィン（0.0384g），パラジ
ウムテトラキストリフェニルホスフィン（0.0384g）及
び２−エチルヘキサン酸カリウム塩（酢酸エチル中0.5M
溶液,3.1ml）を実施例20と同様に操作し、標題化合物
（57）を96mg（19.3％）得た。
参考例19 （１′R,2″S,5R,6S）−６−（１′−ヒドロキシエチ
ル）−２−（２″−テトラヒドロピラニル）ペネム−３
−カルボン酸カリウム塩（58） （１′R,2″S,5R,6S）−６−（１′−ヒドロキシエチ
ル）−２−（２″−テトラヒドロピラニル）ペネム−３
−カルボン酸アリルエステル（45）（48.7mg,0.144ミリ
モル），トリフェニルホスフィン（1mg），パラジウム
テトラキストリフエニルホスフィン（1mg）及び２−エ
チルヘキサン酸カリウム塩（酢酸エチル中0.5M溶液,0.2
8ml）を実施例20と同様に操作し、標題化合物（58）を1
4.2mg（29.2％）得た。
ル）−２−（２″−テトラヒドロピラニル）ペネム−３
−カルボン酸カリウム塩（58） （１′R,2″S,5R,6S）−６−（１′−ヒドロキシエチ
ル）−２−（２″−テトラヒドロピラニル）ペネム−３
−カルボン酸アリルエステル（45）（48.7mg,0.144ミリ
モル），トリフェニルホスフィン（1mg），パラジウム
テトラキストリフエニルホスフィン（1mg）及び２−エ
チルヘキサン酸カリウム塩（酢酸エチル中0.5M溶液,0.2
8ml）を実施例20と同様に操作し、標題化合物（58）を1
4.2mg（29.2％）得た。
参考例20 （１′R,2″R,5R,6S）−６−（１′−ヒドロキシエチ
ル）−２−（２″−テトラヒドロピラニル）ペネム−３
−カルボン酸カリウム塩（59） （１′R,2″R,5R,6S）−６−（１′−ヒドロキシエチ
ル）−２−（２″−テトラヒドロピラニル）ペネム−３
−カルボン酸アリルエステル（46）（43.8mg），トリフ
ェニルホスフィン（1mg），パラジウムテトラキストリ
フェニルホスフィン（1mg）及び２−エチルヘキサン酸
カリウム塩（酢酸エチル中0.5M溶液,0.25ml）を実施例2
0と同様に操作し、標題化合物（59）を13.8mg（31.7
％）得た。
ル）−２−（２″−テトラヒドロピラニル）ペネム−３
−カルボン酸カリウム塩（59） （１′R,2″R,5R,6S）−６−（１′−ヒドロキシエチ
ル）−２−（２″−テトラヒドロピラニル）ペネム−３
−カルボン酸アリルエステル（46）（43.8mg），トリフ
ェニルホスフィン（1mg），パラジウムテトラキストリ
フェニルホスフィン（1mg）及び２−エチルヘキサン酸
カリウム塩（酢酸エチル中0.5M溶液,0.25ml）を実施例2
0と同様に操作し、標題化合物（59）を13.8mg（31.7
％）得た。
実施例22 （１′R,2″S,5R,6S）−６−（１′−ヒドロキシエチ
ル）−２−〔２″−（５″−オキソ）オキソラニル〕ペ
ネム−３−カルボン酸カリウム塩（60） （１′R,2″S,5R,6S）−６−（１′−ヒドロキシエチ
ル）−２−［２″−（５″−オキソ）オキソラニル〕ペ
ネム−３−カルボン酸アリルエステル（53）（10mg,0.0
29ミリモル），トリフェニルホスフィン（0.2mg），パ
ラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（0.2mg）
及び２−エチルヘキサン酸カリウム塩（酢酸エチル中0.
5M溶液,0.06ml）を実施例20と同様に操作し、標題化合
物（60）を3mg（30％）得た。
ル）−２−〔２″−（５″−オキソ）オキソラニル〕ペ
ネム−３−カルボン酸カリウム塩（60） （１′R,2″S,5R,6S）−６−（１′−ヒドロキシエチ
ル）−２−［２″−（５″−オキソ）オキソラニル〕ペ
ネム−３−カルボン酸アリルエステル（53）（10mg,0.0
29ミリモル），トリフェニルホスフィン（0.2mg），パ
ラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（0.2mg）
及び２−エチルヘキサン酸カリウム塩（酢酸エチル中0.
5M溶液,0.06ml）を実施例20と同様に操作し、標題化合
物（60）を3mg（30％）得た。
実施例23 （１′R,2″R,5R,6S）−６−（１′−ヒドロキシエチ
ル）−２−〔２″−（５″−オキソ）オキソラニル〕ペ
ネム−３−カルボン酸カリウム塩（61） （１′R,2″R,5R,6S）−６−（１′−ヒドロキシエチ
ル）−２−〔２″−（５″−オキソ）オキソラニル〕ペ
ネム−３−カルボン酸アリルエステル（50）（15mg,0.0
44ミリモル），トリフェニルホスフィン（0.2mg），パ
ラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（0.2mg）
及び２−エチルヘキサン酸カリウム塩（酢酸エチル中0.
5M溶液,0.1ml）を実施例20と同様に操作し、標題化合物
（61）を6mg（40％）得た。
ル）−２−〔２″−（５″−オキソ）オキソラニル〕ペ
ネム−３−カルボン酸カリウム塩（61） （１′R,2″R,5R,6S）−６−（１′−ヒドロキシエチ
ル）−２−〔２″−（５″−オキソ）オキソラニル〕ペ
ネム−３−カルボン酸アリルエステル（50）（15mg,0.0
44ミリモル），トリフェニルホスフィン（0.2mg），パ
ラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（0.2mg）
及び２−エチルヘキサン酸カリウム塩（酢酸エチル中0.
5M溶液,0.1ml）を実施例20と同様に操作し、標題化合物
（61）を6mg（40％）得た。
実施例24 （１′S,2″R,5S,6S）−６−（１′−ヒドロキシエチ
ル）−２−〔２″−（５″−オキソ）オキソラニル〕ペ
ネム−３−カルボン酸カリウム塩（62） （１′S,2″R,5S,6R）−６−（１′−ヒドロキシエチ
ル）−２−〔２″−（５″−オキソ）オキソラニル〕ペ
ネム−３−カルボン酸アリルエステル（51）（4.9mg,0.
015ミリモル），トリフェニルホスフィン（0.1mg），パ
ラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（0.1mg）
及び２−エチルヘキサン酸カリウム塩（酢酸エチル中0.
5M溶液,0.04ml）を実施例20と同様に操作し、標題化合
物（62）を2.7mg（55％）得た。
ル）−２−〔２″−（５″−オキソ）オキソラニル〕ペ
ネム−３−カルボン酸カリウム塩（62） （１′S,2″R,5S,6R）−６−（１′−ヒドロキシエチ
ル）−２−〔２″−（５″−オキソ）オキソラニル〕ペ
ネム−３−カルボン酸アリルエステル（51）（4.9mg,0.
015ミリモル），トリフェニルホスフィン（0.1mg），パ
ラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（0.1mg）
及び２−エチルヘキサン酸カリウム塩（酢酸エチル中0.
5M溶液,0.04ml）を実施例20と同様に操作し、標題化合
物（62）を2.7mg（55％）得た。
実施例25 （１′R,2″S,5R,6S）−６−（１′−ヒドロキシエチ
ル）−２−（２″−テトラヒドロフラニル）ペネム−３
−カルボン酸カリウム塩（63） （１′R,2″S,5R,6S）−６−（１′−ヒドロキシエチ
ル）−２−（２″−テトラヒドロフラニル）ペネム−３
−カルボン酸アリルエステル（41）（20mg,0.061ミリモ
ル）とパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン
（1.4mg）の混合物をテトラヒドロフラン（0.8ml）に溶
解し、−10℃で撹拌下トリ−ｎ−ブチルチンヒドリド
（20μｌ）を加えた。25分後酢酸（４μｌ）を加えさら
に10分間撹拌した。減圧下濃縮し、残留物に水（3ml）
及び酢酸エチル（2ml）を加えた。撹拌下、この混合物
に2M炭酸水素カリウムを滴下し、pH8.1とした。有機層
を水で３回抽出し、水層は合わせて酢酸エチルにて洗浄
した。水層は凍結乾燥し、得られた残留物はXAD−２（9
ml）を用いたカラムクロマトグラフィーにて精製し、標
題化合物（63）を無色粉末として8.8mg（44％）得た。
ル）−２−（２″−テトラヒドロフラニル）ペネム−３
−カルボン酸カリウム塩（63） （１′R,2″S,5R,6S）−６−（１′−ヒドロキシエチ
ル）−２−（２″−テトラヒドロフラニル）ペネム−３
−カルボン酸アリルエステル（41）（20mg,0.061ミリモ
ル）とパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン
（1.4mg）の混合物をテトラヒドロフラン（0.8ml）に溶
解し、−10℃で撹拌下トリ−ｎ−ブチルチンヒドリド
（20μｌ）を加えた。25分後酢酸（４μｌ）を加えさら
に10分間撹拌した。減圧下濃縮し、残留物に水（3ml）
及び酢酸エチル（2ml）を加えた。撹拌下、この混合物
に2M炭酸水素カリウムを滴下し、pH8.1とした。有機層
を水で３回抽出し、水層は合わせて酢酸エチルにて洗浄
した。水層は凍結乾燥し、得られた残留物はXAD−２（9
ml）を用いたカラムクロマトグラフィーにて精製し、標
題化合物（63）を無色粉末として8.8mg（44％）得た。
実施例26 （１′R,2″R,5R,6S）−６−（１′−ヒドロキシエチ
ル）−２−（２″−テトラヒドロフラニル）ペネム−３
−カルボン酸カリウム塩（57） （１′R,2″R,5R,6S）−６−（１′−ヒドロキシエチ
ル）−２−（２″−テトラヒドロフラニル）ペネム−３
−カルボン酸アリルエステル（42）（0.877g,2.70ミリ
モル），パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン
（62mg），トリ−ｎ−ブチルチンヒドリド（0.87ml），
酢酸（0.18ml）を実施例25と同様に操作し、標題化合物
（57）を0.330g（38％）得た。
ル）−２−（２″−テトラヒドロフラニル）ペネム−３
−カルボン酸カリウム塩（57） （１′R,2″R,5R,6S）−６−（１′−ヒドロキシエチ
ル）−２−（２″−テトラヒドロフラニル）ペネム−３
−カルボン酸アリルエステル（42）（0.877g,2.70ミリ
モル），パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン
（62mg），トリ−ｎ−ブチルチンヒドリド（0.87ml），
酢酸（0.18ml）を実施例25と同様に操作し、標題化合物
（57）を0.330g（38％）得た。
実施例27 （１′R,3″R,5R,6S）−６−（１′−ヒドロキシエチ
ル）−２−（３″−テトラヒドロフラニル）ペネム−３
−カルボン酸カリウム塩（64） （１′R,3″R,5R,6S）−６−（１′−ヒドロキシエチ
ル）−２−（３″−テトラヒドロフラニル）ペネム−３
−カルボン酸アリルエステル（43）（80mg,0.25ミリモ
ル），パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン
（5.6mg），トリ−ｎ−ブチルチンヒドリド（0.079m
l），酢酸（17μｌ）を実施例25と同様に操作し、標題
化合物（64）を51mg（64％）得た。
ル）−２−（３″−テトラヒドロフラニル）ペネム−３
−カルボン酸カリウム塩（64） （１′R,3″R,5R,6S）−６−（１′−ヒドロキシエチ
ル）−２−（３″−テトラヒドロフラニル）ペネム−３
−カルボン酸アリルエステル（43）（80mg,0.25ミリモ
ル），パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン
（5.6mg），トリ−ｎ−ブチルチンヒドリド（0.079m
l），酢酸（17μｌ）を実施例25と同様に操作し、標題
化合物（64）を51mg（64％）得た。
実施例28 （１′R,3″S,5R,6S）−６−（１′−ヒドロキシエチ
ル）−２−（３″−テトラヒドロフラニル）ペネム−３
−カルボン酸カリウム塩（65） （１′R,3″S,5R,6S）−６−（１′−ヒドロキシエチ
ル）−２−（３″−テトラヒドロフラニル）ペネム−３
−カルボン酸アリルエステル（44）（80mg,0.25ミリモ
ル），パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン
（5.6mg），トリ−ｎ−ブチルチンヒドリド（0.079ml）
及び酢酸（17μｌ）を実施例25と同様に操作し、標題化
合物（65）を60mg（75％）得た。
ル）−２−（３″−テトラヒドロフラニル）ペネム−３
−カルボン酸カリウム塩（65） （１′R,3″S,5R,6S）−６−（１′−ヒドロキシエチ
ル）−２−（３″−テトラヒドロフラニル）ペネム−３
−カルボン酸アリルエステル（44）（80mg,0.25ミリモ
ル），パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン
（5.6mg），トリ−ｎ−ブチルチンヒドリド（0.079ml）
及び酢酸（17μｌ）を実施例25と同様に操作し、標題化
合物（65）を60mg（75％）得た。
実施例29 （１′R,2″S,5R,6S及び１′R,2″R,5R,6S）−６−
（１′−ヒドロキシエチル）−２−（２″−パラジオキ
サニル）ペネム−３−カルボン酸カリウム塩（66） （１′R,2″S,5R,6S及び１′R,2″R,5R,6S）−６−
（１′−ヒドロキシエチル）−２−（２″−パラジオキ
サニル）ペネム−３−カルボン酸アリルエステル（47）
（85mg、0.249ミリモル），パラジウムテトラキストリ
フェニルホスフィン（5.4mg），トリ−ｎ−ブチルチン
ヒドリド（78μｌ）及び酢酸（16.2μｌ）を実施例25と
同様に操作し、標題化合物（66）を14mg（16.6％）得
た。
（１′−ヒドロキシエチル）−２−（２″−パラジオキ
サニル）ペネム−３−カルボン酸カリウム塩（66） （１′R,2″S,5R,6S及び１′R,2″R,5R,6S）−６−
（１′−ヒドロキシエチル）−２−（２″−パラジオキ
サニル）ペネム−３−カルボン酸アリルエステル（47）
（85mg、0.249ミリモル），パラジウムテトラキストリ
フェニルホスフィン（5.4mg），トリ−ｎ−ブチルチン
ヒドリド（78μｌ）及び酢酸（16.2μｌ）を実施例25と
同様に操作し、標題化合物（66）を14mg（16.6％）得
た。
実施例30 （１′R,2″S,5R,6S）−６−（１′−ヒドロキシエチ
ル）−２−（２″−パラジオキサニル）ペネム−３−カ
ルボン酸カリウム塩（67） （１′R,2″S,5R,6S）−６−（１′−ヒドロキシエチ
ル）−２−（２″−パラジオキサニル）ペネム−３−カ
ルボン酸アリルエステル（48）（108.8mg、0.318ミリモ
ル），パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン
（6.9mg），トリ−ｎ−ブチルチンヒドリド（100μｌ）
及び酢酸（20.7μｌ）を実施例25と同様に操作し、標題
化合物（67）を77mg（71.3％）得た。
ル）−２−（２″−パラジオキサニル）ペネム−３−カ
ルボン酸カリウム塩（67） （１′R,2″S,5R,6S）−６−（１′−ヒドロキシエチ
ル）−２−（２″−パラジオキサニル）ペネム−３−カ
ルボン酸アリルエステル（48）（108.8mg、0.318ミリモ
ル），パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン
（6.9mg），トリ−ｎ−ブチルチンヒドリド（100μｌ）
及び酢酸（20.7μｌ）を実施例25と同様に操作し、標題
化合物（67）を77mg（71.3％）得た。
実施例31 （１′R,2″R,5R,6S）−６−（１′−ヒドロキシエチ
ル）−２−（２″−パラジオキサニル）ペネム−３−カ
ルボン酸カリウム塩（68） （１′R,2″R,5R,6S）−６−（１′−ヒドロキシエチ
ル）−２−（２″−パラジオキサニル）ペネム−３−カ
ルボン酸アリルエステル（49）（110.7mg,0.324ミリモ
ル），パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン
（7mg），トリ−ｎ−ブチルチンヒドリド（0.101ml）及
び酢酸（21μｌ）を実施例25と同様に操作し、標題化合
物（68）を59mg（53.4％）得た。
ル）−２−（２″−パラジオキサニル）ペネム−３−カ
ルボン酸カリウム塩（68） （１′R,2″R,5R,6S）−６−（１′−ヒドロキシエチ
ル）−２−（２″−パラジオキサニル）ペネム−３−カ
ルボン酸アリルエステル（49）（110.7mg,0.324ミリモ
ル），パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン
（7mg），トリ−ｎ−ブチルチンヒドリド（0.101ml）及
び酢酸（21μｌ）を実施例25と同様に操作し、標題化合
物（68）を59mg（53.4％）得た。
以上得られた化合物の物性データを表１及び表２へ示し
た。
た。
〔最小阻止濃度（MIC）の測定〕 本発明により得られた新規化合物及び参考例の化合物の
最小阻止濃度（MIC）は、日本化学療法学会MIC測定標準
法に準じて、寒天平板希釈法により行なった。接種菌量
は106コロニー形成単位で、37℃において18時間培養後
に成長を阻止する最低濃度をμg/mlとして表中に記載し
た。
最小阻止濃度（MIC）は、日本化学療法学会MIC測定標準
法に準じて、寒天平板希釈法により行なった。接種菌量
は106コロニー形成単位で、37℃において18時間培養後
に成長を阻止する最低濃度をμg/mlとして表中に記載し
た。
本発明により得られた新規化合物のうち、化合物（57）
について感染動物による治療実験を行なった。動物とし
てICR系雄性マウス（５週令，体重23〜27g）を用い、S.
aureus SmithもしくはE.coli KC−14を腹腔内接種し、
２時間後に化合物（57）を皮下投与もしくは経口投与
し、５日後におけるマウスの生死を観察し治療効果を比
較した。
について感染動物による治療実験を行なった。動物とし
てICR系雄性マウス（５週令，体重23〜27g）を用い、S.
aureus SmithもしくはE.coli KC−14を腹腔内接種し、
２時間後に化合物（57）を皮下投与もしくは経口投与
し、５日後におけるマウスの生死を観察し治療効果を比
較した。
（皮下投与） S.aureus Smith （5.7×105コロニー形成単位）により
感染させたマウスに化合物（57）を1.6mg/kgもしくはそ
れ以上投与した群では全て生存した。またE.coli KC−
14（3.1×105コロニー形成単位）により感染させたマウ
スに化合物（57）を2.6mg/kgもしくはそれ以上投与した
群では全て生存し、1.5mg/kg投与した群においても５匹
中３匹が生存した。
感染させたマウスに化合物（57）を1.6mg/kgもしくはそ
れ以上投与した群では全て生存した。またE.coli KC−
14（3.1×105コロニー形成単位）により感染させたマウ
スに化合物（57）を2.6mg/kgもしくはそれ以上投与した
群では全て生存し、1.5mg/kg投与した群においても５匹
中３匹が生存した。
（経口投与） S.aureus Smith （3.6×105CFU/head）により感染させ
たマウスに化合物（57）を9.6mg/kgもしくはそれ以上投
与した群では全て生存し、3.9mg/kg投与した群において
も５匹中３匹が生存した。またE.coli KC−14（1.5×1
05CFU/head）により感染させたマウスに化合物（57）を
12.5mg/kgもしくはそれ以上投与した群では全て生存し
た。
たマウスに化合物（57）を9.6mg/kgもしくはそれ以上投
与した群では全て生存し、3.9mg/kg投与した群において
も５匹中３匹が生存した。またE.coli KC−14（1.5×1
05CFU/head）により感染させたマウスに化合物（57）を
12.5mg/kgもしくはそれ以上投与した群では全て生存し
た。
なお皮下投与においては最高50mg/kg,経口投与では最高
70mg/kgを投与した。
70mg/kgを投与した。
さらに、以下の化合物についても最小阻止濃度（MIC）
を測定した。
を測定した。
化合物a: （１′R,5R,6S及び１′S,5S,6R）−２−（２″−フラニ
ル）−６−（１′−ヒドロキシエチル）ペネム−３−カ
ルボン酸カリウム塩 化合物b: （１′R,5R,6S及び１′S,5S,6R）−２−（３″−フラニ
ル）−６−（１′−ヒドロキシエチル）ペネム−３−カ
ルボン酸カリウム塩 化合物c: （１′R,5R,6S及び１′S,5S,6R）−６−（１′−ヒドロ
キシエチル）−２−（３″−チオフェンメチル）ペネム
−３−カルボン酸カリウム塩 測定の結果を表３および表４に示す。
ル）−６−（１′−ヒドロキシエチル）ペネム−３−カ
ルボン酸カリウム塩 化合物b: （１′R,5R,6S及び１′S,5S,6R）−２−（３″−フラニ
ル）−６−（１′−ヒドロキシエチル）ペネム−３−カ
ルボン酸カリウム塩 化合物c: （１′R,5R,6S及び１′S,5S,6R）−６−（１′−ヒドロ
キシエチル）−２−（３″−チオフェンメチル）ペネム
−３−カルボン酸カリウム塩 測定の結果を表３および表４に示す。
Claims (5)
- 【請求項１】一般式 （式中Ｒは水素又はアリル基、 は、テトラヒドロフリル基、1,4−ジオキサニル基また
は５−オキソ−オキソラニル基を表わす。）を有するペ
ネム誘導体またはそれらの薬理学上許容されうる塩を有
効成分とする抗菌剤。 - 【請求項２】Ｒが水素、アリル基、または−COORがナト
リウム、カリウムもしくはカルシウム塩の形のカルボキ
シル基である特許請求の範囲第１項記載の抗菌剤。 - 【請求項３】光学活性体である特許請求の範囲第１項お
よび第２項記載の抗菌剤。 - 【請求項４】ペネム環において６位ヒドロキシエチル基
の水酸基のつけ根の炭素がＲ配位でペネム環において5
R、6Sの立体配置を有する特許請求の範囲第１項、第２
項および第３項記載の抗菌剤。 - 【請求項５】１日分用量が50mgないし5gの有効成分を含
有する特許請求の範囲第１項記載の抗菌剤。
Priority Applications (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60047103A JPH075463B2 (ja) | 1985-03-09 | 1985-03-09 | 抗菌剤 |
| AT86301642T ATE53585T1 (de) | 1985-03-09 | 1986-03-07 | Penemverbindungen, ihre herstellung und verwendung. |
| DE8686301642T DE3671894D1 (de) | 1985-03-09 | 1986-03-07 | Penemverbindungen, ihre herstellung und verwendung. |
| CA000503516A CA1299565C (en) | 1985-03-09 | 1986-03-07 | Penem compounds, production and use thereof |
| EP86301642A EP0199446B1 (en) | 1985-03-09 | 1986-03-07 | Penem compounds, production and use thereof |
| AU54460/86A AU585948B2 (en) | 1985-03-09 | 1986-03-10 | Penem compounds, production and use thereof |
| US07/496,145 US4997829A (en) | 1985-03-09 | 1990-03-09 | Penem compounds, and use thereof |
| MX9203548A MX9203548A (es) | 1985-03-09 | 1992-06-26 | Compuestos de penem, su produccion y uso. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60047103A JPH075463B2 (ja) | 1985-03-09 | 1985-03-09 | 抗菌剤 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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| JPH075463B2 true JPH075463B2 (ja) | 1995-01-25 |
Family
ID=12765840
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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| EP (1) | EP0199446B1 (ja) |
| JP (1) | JPH075463B2 (ja) |
| AT (1) | ATE53585T1 (ja) |
| AU (1) | AU585948B2 (ja) |
| CA (1) | CA1299565C (ja) |
| DE (1) | DE3671894D1 (ja) |
| MX (1) | MX9203548A (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| GB8713515D0 (en) * | 1987-06-10 | 1987-07-15 | Erba Farmitalia | Methoxymethyl compounds |
| US4992543A (en) * | 1988-10-19 | 1991-02-12 | Pfizer Inc. | Penem derivatives |
| US5191075A (en) * | 1988-10-19 | 1993-03-02 | Pfizer Inc | Process for the preparation of penems |
| US5416208A (en) * | 1989-07-05 | 1995-05-16 | Farmitalia Carlo Erba S R L | Process for penems |
| GB8915392D0 (en) * | 1989-07-05 | 1989-08-23 | Erba Carlo Spa | Process for penems |
| AU8333991A (en) * | 1990-08-20 | 1992-03-17 | Suntory Limited | Penem compounds |
| KR0177844B1 (ko) * | 1990-08-20 | 1999-03-20 | 도리이 신이치로 | 항균성 페넴화합물 |
| WO1992003442A1 (en) * | 1990-08-20 | 1992-03-05 | Suntory Limited | Antibacterial penem esters derivatives |
| EP0497353B1 (en) * | 1991-02-01 | 2002-05-08 | Suntory Limited | Use of cilastatin, glutathione or N-acetyl-L-cysteine for the preparation of a medicament for the improvement of gastrointestinal absorption of penem or carbapenem antibiotics |
| US5602118A (en) * | 1993-03-16 | 1997-02-11 | American Cyanamid Company | 2-thiosubstituted carbapenems |
| JPH09202789A (ja) | 1995-11-20 | 1997-08-05 | Suntory Ltd | ペネム誘導体およびこれを含有する抗菌剤 |
| JPH1059970A (ja) * | 1996-08-16 | 1998-03-03 | Suntory Ltd | カルバペネム誘導体およびこれを含有する抗菌剤 |
| US6365635B1 (en) | 1998-01-13 | 2002-04-02 | Suntory Limited | Antibacterial composition for topical administration containing antibiotic |
| JP2005239696A (ja) | 2004-01-30 | 2005-09-08 | Daiichi Suntory Pharma Co Ltd | 無機物質を配合した医薬硬質カプセル剤 |
| US7977475B2 (en) | 2005-10-05 | 2011-07-12 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of faropenem |
| WO2008012830A1 (en) * | 2006-07-28 | 2008-01-31 | Hetero Drugs Limited | Soup faropenem free acid |
| WO2008035153A2 (en) * | 2006-08-02 | 2008-03-27 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of beta-lactam antibiotic |
| CN101941981B (zh) * | 2009-07-03 | 2015-01-21 | 湖南华纳大药厂有限公司 | 催化剂组合物以及用于制备法罗培南钠的方法 |
| CN102964357A (zh) * | 2012-11-11 | 2013-03-13 | 苏州二叶制药有限公司 | 法罗培南钠及其片剂 |
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|---|---|---|---|---|
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| EP0042026B1 (de) * | 1978-02-02 | 1986-01-08 | Ciba-Geigy Ag | 3,4-Disubstituierte Azetidin-2-onverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US4272437A (en) * | 1978-12-18 | 1981-06-09 | Bristol-Myers Company | Antibacterial agents, and 4-thio azetidinone intermediates |
| JPS5625110A (en) * | 1978-12-18 | 1981-03-10 | Bristol Myers Co | Antibacterial |
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| US4614737A (en) * | 1983-10-14 | 1986-09-30 | Pfizer Inc. | 2-dioxacycloalkylthiopenem derivatives |
-
1985
- 1985-03-09 JP JP60047103A patent/JPH075463B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1986
- 1986-03-07 DE DE8686301642T patent/DE3671894D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-03-07 AT AT86301642T patent/ATE53585T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-03-07 CA CA000503516A patent/CA1299565C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-03-07 EP EP86301642A patent/EP0199446B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-03-10 AU AU54460/86A patent/AU585948B2/en not_active Expired
-
1990
- 1990-03-09 US US07/496,145 patent/US4997829A/en not_active Expired - Lifetime
-
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| MX9203548A (es) | 1992-09-01 |
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| AU585948B2 (en) | 1989-06-29 |
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