JPH0753358A - 吸入剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 肺循環血圧の選択的低下作用を有する吸入剤
を提供する。 【構成】 カルシウム拮抗薬を活性物質として含んでな
り肺循環血圧の選択的低下作用を有する吸入剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、肺高血圧症をはじめと
する肺循環血圧のみが特異的に上昇した症状に対する新
しい特異的・選択的な治療剤に関する。

【０００２】更に詳しくは本発明は、肺高血圧症をはじ
めとする肺循環血圧のみが特異的に上昇した症状に対
し、正常レベルにある体位性血圧を低下させることなく
肺循環血圧のみを選択的に低下させるカルシウム拮抗薬
を活性物質として含んでなる吸入剤に関する。

【０００３】

【従来の技術】ヒトにおける血液循環は心臓の左側を駆
動とする体循環と右側を駆動とする肺循環の二つに大別
される。肺循環では血液は肺胞部より酸素を取り込み、
二酸化炭素を放出しており、酸素濃度の高い血液は体循
環へと巡り、体の各部位へ分布する。

【０００４】正常成人の体循環血圧である体位性血圧
（ＳＡＰ）は通常８０〜１００ｍｍＨｇであり、また一
方肺動脈圧（ＰＡＰ）は１２〜１５ｍｍＨｇ、正常肺毛
細管圧は７〜１０ｍｍＨｇとなっている。これに対して
肺動脈圧が正常レベルよりも上昇している状態は“肺高
血圧”といわれ、ヒトにおいては肺動脈圧が急性あるい
は慢性的に正常レベルより５〜１０ｍｍＨｇ上昇したと
き肺高血圧症と診断される。肺動脈圧が著しく上昇する
と、血漿が毛細管から肺間質部や肺胞へ漏出し、浮腫等
を生じ、肺機能異常を来したり、右心室圧負荷増大によ
り右心室肥大・右心不全を来したりして、予後死に至る
ことが多い。

【０００５】肺高血圧症はその症状の成因および発症か
ら、“急性”と“慢性”の２つに分類される。急性肺高
血圧症では、例えば高度病などの酸素圧低下、アシドー
シス、炎症、肺塞栓症などに起因して、肺血管平滑筋の
収縮による可逆的な症状として発症する。この場合、ま
ず酸素吸入によって低酸素状態からの回避が救急処理と
してとられ、さらに速効性の血管拡張薬である降圧薬
（主にカルシウム拮抗薬）が注射によって投与される。
一方、慢性肺高血圧症では慢性動脈血酸素分圧低下、血
栓塞栓症、原発性肺高血圧症など、肺血管の構造的収縮
（低酸素性肺血管攣縮）に起因して不可逆的な症状とし
て発症することが多い。この場合、体動時の呼吸困難
感、易疲感程度の状態から失神、右心不全に至る状態ま
で症状は広範で、確診はカテーテル施行による肺動脈圧
モニタリングによってはじめてなされるため、非常に診
断しにくい。

【０００６】また特に慢性肺高血圧症は、慢性閉塞性肺
疾患（ＣＯＰＤ）、びまん性肺線維症、肺臓炎をはじめ
として、多くの重篤な呼吸器疾患、たとえば成人呼吸促
迫症候群（ＡＲＤＳ）や新生児持続性肺高血圧症（ＰＰ
ＨＰ）などに潜在もしくは発症するとされており、さら
に重篤な心臓循環器疾患であるいわゆるco pulmonaleな
どととも関係するともいわれている。ひとえに確診手段
がカテーテル施行以外ないこともあって、ほとんどの呼
吸器疾患、心肺循環疾患に肺高血圧状態は潜在的に存在
するとの判断もある（Pulmonary Diseases and Disorde
rs, 2nd Ed.,McGraw-Hill, New York, 1988）。

【０００７】このような肺高血圧症に対しては従来よ
り、全身性の血管拡張作用があると知られているニトロ
プルシッド、ヒドララジンなどが適用されてきた。さら
に近年ではカルシウム拮抗薬、亜硝酸薬、α遮断薬、β
刺激薬、アンジオテンシンII転換酵素阻害薬なども適用
されている。しかし、これらの薬物は肺循環血圧を低下
させるのみならず、全身に対しても作用し、体位性血圧
までも低下させることは自明である。体位性血圧の著し
い低下はかえって静脈血貯留、末梢低血圧（Ｓｈｏｃ
ｋ）、右心室虚血症などの心疾患をかえて引き起こすこ
とになってしまう（Circulation, Vol. 63, 87〜 ,
1981）。たとえば、ＡＲＤＳからの急性肺高血圧症患者
１５名にニトロプルシッドを静注投与すると、平均肺動
脈圧（ｍＰＡＰ）は２９．９ｍｍＨｇから２４．２ｍｍ
Ｈｇへ低下し、肺血管抵抗（ＰＶＲ）も３２％低下し、
有効な結果が得られる。しかし、体位性血圧である大動
脈圧も８９．６ｍｍＨｇから７０ｍｍＨｇの正常レベル
以下の低値になってしまい、大きな副作用を生じること
になってしまう。このような結果は上述の全身性血管拡
張作用があるとされている薬物のほとんどすべてに報告
されており、効果が確実である一方で、副作用もある第
一選択薬群として現在まで処方されてきた。

【０００８】一方、特に肺血管において非プロスタノイ
ド内皮細胞由来弛緩因子（ＥＤＲＦ）が内皮細胞より放
出されて血管平滑筋を弛緩することが報告されている。
ＥＤＲＦは血管平滑筋で酵素グアニルシクラーゼを刺激
し、その結果ｃＧＭＰを介して平滑筋を弛緩する。Igna
rro ら（Proc. Nath. Acad. Sci., Vol. 84, 9625 〜,
1987）およびPalmerら（Nature. Vol. 327, 524, 1987
）によってこのＥＤＲＦが一酸化窒素（ＮＯ）である
ことが確認され、この一酸化窒素が従来適用されていた
有機硝酸塩であるニトロプルシッドや硝酸グリセリンで
も分解されて産生していたと考えられている。

【０００９】この一酸化窒素を吸入投与することによっ
て肺高血圧症をはじめとする肺循環血圧の上昇を低下さ
せることが現在までに確認されている（Am. Rev. Respe
r. Dis. Suppl.,Vol.137, No. 107 〜 ,1988 ）。Ig
narro ら（Circ. Res., Vol.65, 1〜 ,1989 ）は７
人の原発性肺高血圧症患者に４０ｐｐｍの一酸化窒素を
吸入をさせて、平均肺動脈圧が５９．６ｍｍＨｇから５
６．７ｍｍＨｇに６％低下したことを報告しており、し
かも、このとき懸念される体位性血圧の低下は観察され
なかった。このような結果を背景に、一酸化窒素を吸入
させて肺循環血圧のみを特異的に低下させることを特徴
とした吸入剤が開示されている（ＷＯ９２／１０２２８
号明細書）。しかし、一酸化窒素吸入療法は速効性があ
る一方でその効果持続時間が２分と短いこと、およびFo
ubert ら（Lancet. Vol. 339, 1615〜 ,1992 ）が指
摘しているように８０ｐｐｍ以上の一酸化窒素吸入では
二酸化窒素（ＮＯ₂ ）への経時的移行が問題となること
など臨床応用には未だ問題が山積みされており、治療法
として懸念視する向きも大きい。

【００１０】

【発明が解決しようとする課題】前述の通り、特異的に
肺循環血圧のみが上昇した症状に対し従来、血管拡張に
有効な薬物が経口、舌下、注射投与されたり、内皮細胞
由来弛緩因子である一酸化窒素が吸入投与されたり、あ
るいは低酸素状態からの回避を目的として高濃度酸素が
吸入投与されてきた。特にカルシウム拮抗薬はその確実
な血圧低下作用により、体位性血圧も低下させる大きな
欠点はあるものの、第一選択薬として処方されてきた。
しかし、急性または慢性的に肺循環血圧のみが特異的に
上昇している症状に対し、医師によらなければ投与でき
ない注射は通院を必須とするという点で不便であり、一
方経口、舌下投与についても強い末梢性副作用として体
位性低血圧をもたらすことにより管理下投与を必要とさ
れてきた。一方、一酸化窒素や高濃度酸素吸入において
も副作用としての体位性低血圧は起きないものの、その
効果持続時間があまりにも短く、治療および管理に耐え
るものでは今のところない。

【００１１】このような点から、カルシウム拮抗薬のよ
うな有効な薬物を副作用ともいえる体位性低血圧をもた
らすことなく、肺循環血圧のみを低下させる、さらに経
口投与などと同様に簡便かつ安全、そしてある程度効果
の持続が期待できる製剤が従来より望まれていた。

【００１２】そこで我々は、投与が簡便かつ安全で体位
性低血圧を回避せしめつつ、肺循環血圧の選択的低下作
用を有する製剤、さらに肺循環血圧の選択的低下作用に
速効性及び持続性のある製剤を提供すべく鋭意検討し
た。

【００１３】その結果、驚くべきことにカルシウム拮抗
薬は、吸入投与によって体位性血圧の低下という不都合
な影響なく肺循環血圧を低下させること、しかもその作
用には速効性があることがわかった。

【００１４】

【課題を解決するための手段】すなわち本発明はカルシ
ウム拮抗薬を活性物質として含んでなり肺循環血圧の選
択的低下作用を有する吸入剤である。

【００１５】本発明に用いられるカルシウム拮抗薬とし
ては、塩酸パロニジピンをはじめとしたニフェジピン、
ニカルジピン、ニトレンジピン等のジヒドロピリジン系
化合物；ベラパミル等のホモベラトリルアミン系化合
物；ジルチアゼム等のベンゾチアゼピン系化合物；シン
ナリジン等のピペラジン系化合物；プレラミン等のジフ
ェニルプロピルアミン系化合物等を挙げることができ
る。

【００１６】これらのなかでも本発明のカルシウム拮抗
薬としてはジヒドロピリジン系化合物が好ましく、なか
でも塩酸パロニジピン、ニフェジピン、ニカルジピン等
を好ましいものとしてあげることができる。

【００１７】本発明の吸入剤は、カルシウム拮抗薬単独
で、あるいは必要に応じて吸入用の噴射剤及び／又は担
体を含有することもでき、液状組成物あるいは粉末状
（固体）組成物として投与することができる。

【００１８】かかる噴射剤及び担体としては従来公知の
ものを用いることができ、例えばこれらのカルシウム拮
抗薬が水溶解性の場合には、該活性物質は水性溶液に加
えることができ、窒素とともにスプレー容器に圧下で充
填できる。しかしながら、該活性物質とたとえばソルビ
タントリオーレートのような懸濁補助剤とを約５〜２０
℃の温度で、液状のフッ化炭化水素化物と混合し、該混
合物を安全な噴射剤混合物（フッ化炭化水素：１２：１
１４）とともに冷却充填法によってスプレー容器中に移
し、そして直ちにそれを密封するのがより普通である。

【００１９】またさらには、微粒子形態の活性物質、す
なわち０．５〜５μｍの粒子径を有する活性物質を、必
要に応じて乳糖のような同じく微細に分散した担体とか
らなる粉末組成物を得、これを硬カプセルに充填し、通
常の機械的粉末吸入器を使用して投与することができ
る。

【００２０】活性物質としてカルシウム拮抗薬が固体あ
るいは液状で吸入されたとき、その粉末あるいは液滴は
まず肺気道内に沈着することが望ましい。肺に吸入され
た粉末あるいは液滴が標的部位に効率よく到達・沈着す
るには粒子の大きさ、密度、形、電荷などの粒子の性
質、液滴濃度、粉末あるいは液滴の粒度分布、患者の呼
吸パターンなどの多くの要因が関与する。しかし、それ
らの中で最も重要な因子は粒子の大きさ（粒子径）であ
る。粒子径と肺気道内の到達部位の関係は研究者によっ
て報告が異なるため、絶対的ではないが一例をあげる
と、１０μｍ以上の粒子は口腔、鼻腔内に捕捉されて沈
着してしまい、気管、気管支に到達・沈着させるために
は５〜１５μｍ付近、細気管支に到達・沈着させるため
には２〜５μｍ付近、また肺胞に到達・沈着させるため
には０．３〜２μｍ付近の粒子が必要とされている（医
用エアゾール研究会報告、Medical Wag, 1984 年、 159
頁）。その他の報告を統合すると、気管より奥、すなわ
ち下気道に効率よく薬物を到達・沈着させるためには、
本発明のカルシウム拮抗薬の粒径はおおよそ平均粒径
０．５〜５μｍの範囲内にあることが望ましい。なかで
も１〜３μｍが望ましい。本発明においてカルシウム拮
抗薬の粒子径とは、エアロゾルをカスケードインパクタ
ーにて補修して測定した場合に、例えばその空力学的重
量平均径（ＭＭＡＤ）が０．５〜５μｍの範囲内にある
ことを言う。

【００２１】肺気道内に沈着したカルシウム拮抗薬を活
性物質とした粉末あるいは液滴は肺気道上皮より血管平
滑筋へ吸収されることが要求される。肺からの薬物吸収
はその分子量、溶解性、油水分配率、肺組織親和性など
が関与すると考えられ、Schankerら（Drug Metab. Dis
p.,Vol.11, No.4, 355 〜 , 1983）はエアロゾル投
与した分子量６０〜７５０程度のしかも油水分配率の異
なる薬物の肺からの吸収を報告している。それによる
と、分子量が小さいほど、油水分配率が高いほどその肺
からの吸収は速いことがわかる。したがって本発明にお
いて、活性物質であるカルシウム拮抗薬は油水分配率の
低い塩の形でない方が望ましい。

【００２２】本発明のカルシウム拮抗薬の吸入器からの
投与量は、薬物の種類、疾患の程度、患者の年令にもよ
るが通常成人の１回投与で２〜５０ｍｇであるように調
整されるのが望ましい。

【００２３】以上説明したように、本発明は吸入用噴射
剤ならびに（または）担体を自由に含有し、少なくとも
１種の肺高血圧症治療のための活性物質としてのカルシ
ウム拮抗薬を含有する吸入を意図した投与法の治療形態
を提供する。

【００２４】また本発明は吸入によって肺循環血圧のみ
を選択的に低下させるためのカルシウム拮抗薬の用途を
提供する。

【００２５】さらにまた本発明は、速効性及び／又は持
続性を有する、吸入によって肺循環血圧のみを選択的に
低下させるためのカルシウム拮抗薬の用途を提供する。

【００２６】

【実施例】以下に実施例を挙げ、本発明を詳述するが、
これは本発明を説明するために記載するものであって、
本発明を限定するものではない。

【００２７】

【実施例１】微細状に粉砕して粒子径０．５〜５．０μ
ｍとした塩酸パロニジピン（製造法；特公平４―６６２
３３号公報参照）４．０ｇのソルビタントリオレートお
よび３００ｇのフレオン（Ｆｒｅｏｎ登録商標１１）に
約１０℃の温度で混合し、塊状化しないように懸濁させ
た。こうして得られた懸濁液を続いて１．３６ｋｇの安
全な噴射剤混合物（Ｆｒｅｏｎ登録商標１１、Ｆｒｅｏ
ｎ登録商標１１４）に−５０℃の温度で加え、混合物を
均一にした。冷却したまま、アルミニウム缶に充填し、
直ちに一定量バルブで封をした。これにより、０．５２
２ｍｇカルシウム拮抗薬活性物質／１噴射に相当する２
５０μｌの３００噴射分の缶が１００缶得られた。

【００２８】

【実施例２】微細状に粉砕して粒子径０．５〜５．０μ
ｍとした塩酸パロニジピン１．３０５ｇを乳糖１３０．
５ｇ（粒子径３７〜１４０μｍ：１００〜４００メッシ
ュ）と均一に混合し、硬カプセルに充填した。これによ
り、２．６１ｍｇカルシウム拮抗薬活性物質／１カプセ
ルに相当する製剤が得られた。このカプセルはパブライ
ザー粉末吸入器（特公昭６３―６０２４号公報）を使用
して穴を空けることができるようになっているのでカプ
セル内容物を吸入することができる。

【００２９】

【実施例３】 （１）肺高血圧動物モデルの作成：Meyrick, B. ら（A
m. J. Physiol., 239,692 〜(1980)）に準じてＳＤ系ラ
ット５〜７週齢（♂、２５０〜３００ｇ）にモノクロタ
リン４０〜６０ｍｇ／ｋｇを１回皮下投与して肺高血圧
動物モデルを作成した。肺高血圧状態の指標には右室肥
大の指標である［右室／（左室＋中隔）重量比］を用い
た。モノクロタリン投与とともに［右室／（左室＋中
隔）重量比］は経時的に上昇し、４週間後に０．７４と
正常値の１．９５倍の値を示した。また麻酔下開胸後、
右室から肺動脈にカテーテルを挿入して平均肺動脈圧
（ｍＰＡＰ）を測定したところ４７．７ｍｍＨｇと生理
食塩水投与コントロール群に比べ有意に高かった。病理
組織学的にも肺小動脈において著明な中膜および肺胞壁
肥厚を認めた。そこで本発明の有効性を示す肺高血圧モ
デルラットはモノクロタリン投与４週間後で作成された
として、以下のカルシウム拮抗薬吸入実験を行った。

【００３０】（２）上記（１）のようにラットにモノク
ロタリン投与４週間後、この肺高血圧モデルラットをペ
ントバルビタール麻酔下（５ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｐ．）気
管カニュレーションを施し、レスピレータに接続した。
大容量エアチャンバ内へ、実施例１で作成したフロン懸
濁噴霧器より塩酸パロニジピンをエアロゾル噴霧し、レ
スピレータより吸入・暴露した。全身血圧は大腿静脈内
にカテーテルを挿入し、圧力トランスデューサを介して
モニタリングした。吸入・暴露６０分後、右室より肺動
脈にカテーテルを挿入し、平均肺動脈圧を測定した。

【００３１】その結果、５０μｇ／ｋｇの塩酸パロニジ
ピン吸入・暴露投与群において、平均肺動脈圧は１９．
３ｍｍＨｇに低下し、また吸入・暴露後の全身血圧は殆
ど変化しない結果が得られた。したがって、塩酸パロニ
ジピン吸入剤の投与により、ラット肺高血圧状態の選択
的な低減が可能になったことが示された。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/55 ＡＢＵ 9454−4Ｃ 45/00 ＡＤＤ 8415−4Ｃ (72)発明者 鈴木 嘉樹 東京都日野市旭が丘４丁目３番２号 帝人 株式会社東京研究センター内

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 カルシウム拮抗薬を活性物質として含ん
   でなり肺循環血圧の選択的低下作用を有する吸入剤。
2. 【請求項２】 さらに噴射剤を含んでなる請求項１記載
   の吸入剤。
3. 【請求項３】 カルシウム拮抗薬が、ジヒドロピリジン
   系化合物、ホモベラトリルアミン系化合物、ベンゾチア
   ゼピン系化合物、ピペラジン系化合物、ジフェニルプロ
   ピルアミン系化合物およびその薬学的に許容され得る塩
   からなる群から選ばれる１以上の化合物である請求項１
   又は２に記載の吸入剤。
4. 【請求項４】 カルシウム拮抗薬が、塩酸パロニジピン
   である請求項１又は２に記載の吸入剤。
5. 【請求項５】 吸入剤が粉末状組成物である請求項１〜
   ４のいずれか１項に記載の吸入剤。
6. 【請求項６】 カルシウム拮抗薬が、その粒子径が０．
   ５〜５μｍである請求項５記載の吸入剤。