JPH07502491A - 皮膚疾患の治療に対して静脈的に投与される薬剤を調整するためのエマルジョンの使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 皮膚疾患の治療に対して静脈的に投与される薬剤を調製するためのエマルジョン の使用 技術分野 本発明は、皮膚疾患の治療に対して静脈投与するために、又は皮膚疾患、特に炎 症性の皮膚疾患を治療するために静脈的に投与する薬剤を調製すること、並びに 皮膚炎及び湿疹系統の疾患、特に皮嘴炎及び湿疹系統の皮膚疾患のために、それ ぞれ、ポリ不飽和の長鎖のオメガ−３脂肪酸及び／又はオメガ−６脂肪酸、又は これらの薬学的に許容されるエステル若しくは塩の１以上を含有するエマルジョ ンを使用することに関する。

今日、皮膚疾患は、ヒト及び動物における疾患で高いパーセンテージを示してい る。例えば、乾憧は、最も一般的な疾患に含まれ、人口の約１から２％がこれに 罹っている。

当分野の説明 皮膚の構造及び機能に対して基本的な脂肪酸が必要であることは公知である。動 物モデルを使用した場合、ダイエツトフリーのこれらの脂肪酸を与えられたラッ トは、発育の阻害及び皮脂腺の領域での赤化（ｒｅｄｄｅｎ　ｉｎｇ）、ふけ症 、及び週刊化を伴った皮膚の変化を示した。他の皮膚の変化には、悪臭の増加、 表皮性細胞のターンオーバーの増加を伴った過増殖、創傷の治療の阻害、及び表 皮を通って出ていく水の損失の増加が含まれる。これらの皮膚の変化は、置き換 えによって修復される。

最初の二重結合の位置によって、オメガ３−若しくはオメガ６−脂肪酸として分 類される基本的な脂肪酸の主な起源は、主に冷水魚（ｃｏｌｄ−ｗａｔｅｒ　ｆ ｉｓｈ）　（オメガ−３脂肪酸）又は植物油（オメガ−６脂肪酸）である。動物 では、不飽和を与える異なった酵素及び伸長させる酵素が存在すると、追加の二 次産物が形成されることになる。

オメガ−３脂肪酸の消費のレベルが高い集団（例えば、ニスキモ−）が、オメガ −６脂肪酸を主に与えられた比較集団に対して乾癖の発性率がわずか１２分の１ であったという観測から、フィッシュオイル（ｆｉｓｈ　ｏｉｌ）の豊富な低カ ロリー食の効果を試験した幾つかの医療研究、即ち乾癖の経過の種々の形態に関 してフィッシュオイルの経口摂取をするという研究がなされている　（例えば、 Ｔｈｅ　Ｌａｎｃｅｔ、Ｆｅｂｒｕａｒｙ２０、　１９８８．　３７８頁；　Ｊ ｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｔ、ｈｅ　Ａｃａｄｅｍｉｙ　ｏｆＤｅｒｍａシｏｌｏｇ ｙ、　１９８８．　ｖｏｌｕｍｅ　１８．　１２６７から１２７３頁；Ｂｒ１ｔ ｉｓｈ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ、１９８７．　１１７ ゜５９９から６１３ページ）。

長期に渡る一定の一般的な乾癖に対して、指標は一定していないが、これらは、 臨床的な改善が直線的な投与／効果関係になるという事実に関しては一致してい る。報告されたケースの数はまだ少ないが、浸出的な形態（発疹性乾癖、濃庖性 乾癖）に対して、また乾癖性の関節炎でも、一定にポジティブの指標に向かう傾 向が現われている。この治療結果は、ケラチン生成細胞及び好中球性顆粒球の両 方の脂質代謝において構造的に関連したエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）が含ま れることによって病因に極めて重要なアラキドン酸の代謝が阻害及び拮抗される ことに基づいている。顆粒球は、特に乾癖の炎症形態において重要な役割をにな っていると思われる。この事実は、増加した機能パラメーター、並びに表皮の浸 潤の組織学的な特性及びいわゆるＭｕｎｒｏｅ’　ｓ膿瘍の形成によって支持さ れる。特に、膿庖性の形態では、増加した走化性及び前炎症活性が、炎症によっ て変化した臨床的に見うる皮膚上の膿庖を形成する。

アラキドン酸のりポキシゲナーゼ産物である強力な走化性物質、ＬＴＢ４が、乾 癖病巣においてレベルを増加することが見いだされ、これによってこれらの所見 を説明することができる。

フィッシュオイルに含まれるエイコサペンタエン酸（オメガ−３脂肪酸）の経口 摂取は、生物学的に影響が少ない代謝物を生産するほどにまでアラキドン酸（オ メガ−６脂肪酸）の代謝を競争的に阻害する。例えば、ＬＴＢ４の場合には、著 しく走化性に影響しないＬＴＢ５が生産される。これは、細胞膜中のアラキドン 酸の代わりにエイコサペンタエン酸が摂取されることによって、並びに酵素、即 ちシクロオキシゲナーゼ及びリポキシゲナーゼに対するこの物質が競争すること によって説明される。フィッシュオイルを用いた皮膚疾患の経口治療（例えば、 フィッシュオイルのカプセルの経口投与形態）は、長い治療期間（数カ月以上） を必要とすることが、実施された研究で示されている。これらの経過のうち、幾 つかの場合には、大量のフィッシュオイル（例えば１０から７５ｇ）を１日に摂 取しなければならない。これに対応して、きつい直腸内愁訴（例えば嘔吐、満腹 感、むかつき、皮疹）が、治療の過程で起こる。このタイプのフィッシュオイル 治療の更なる側面は、患者の応諾を悪くすることである。

重篤な乾癖症を含んだ他の皮膚疾患の治療形態には、エレチネート及びアシテレ チンのようなレチノイドでの治療が含まれる。この治療の顕著な不利益は、高グ リセリド血症、高コレステロール血症を含んだ高脂血症、及び高密度リボ蛋白質 コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）のレベルの減少である。長期間永続する経口治療 において、レチノイド治療で誘導される副作用によって、重篤な心疾患に対する 危険性がかなりある。皮膚疾患に対する他の現在知られている治療法には、シグ ノリン、非ステロイド性の抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、若しくはコルチコステロ イドでの治療、並びに光線療法若しくは温泉療法（ｐｈｏｔｏ−ｏｒ　ｂａｌｎ ｅｏｐｈｏｔｏｔｈｅｒａｐｙ）がある＠しかし、この治療方法も、かなりの副 作用があり、このうち、シグノリンを用いた治療、及び光線治療若しくは温泉治 療では、もっとも一般的な副作用として、熱傷が起こる。一方、コルチコステロ イドでの治療では皮膚萎縮が観測される。しかし、これらの全ての基準的な治療 が一般に有していることは、コルチコステロイド治療を除いて、一般に、長期間 の治療が必要であるという不利益である。コルチコステロイド活性は非常に迅速 であるが、これらは皮膚萎縮を起こすので、これらは短期間に使用されうるのみ である。加えて、非ステロイド性抗炎症剤若しくは抗ヒスタミン剤での治療は、 処置を緩和するのみであり、その副反応は胃の愁訴若しくは疲労を誘導すること になる。

本発明の説明 従って、本発明の目的は、皮膚疾患、特に炎症性皮膚疾患、並びに皮膚炎及び湿 疹系の疾患、特に皮膚炎及び湿疹系の皮膚疾患の治療のための適切な薬及び方法 であって、公知の薬及び方法の不都合を示さないものであり、これによって明ら かに治療が促進されるので、より短い治療期間で治療効果が発揮されうる。

本発明に従って、皮膚疾患、特に炎症性皮膚疾患、並びに皮膚炎及び湿疹系の疾 患、特に皮膚炎及び湿疹系の皮膚疾患の治療のための１以上のポリ不飽和の長鎖 オメガ−３脂肪酸及び／又はオメガ−６脂肪酸又はそれらの薬学的に許容しうる エステル若しくは塩を含有する脂肪質のエマルジョンを静脈的に投与することに よって、治療のわずか数日後に治療の効果がすでに顕著となり、公知の基準的治 療でみられる不都合若しくは副反応を阻止することができるという発見は、驚く べきことである。

静脈的な治療での効果が迅速に現われることの他に、以前の基準的治療方法を越 える他の有利な点は、患者の愁訴を改善すること、即ち患者の側で治療がより迅 速に受け入れられることであり、静脈的治療による患者の過労を軽減し、消化器 系の問題が現れず、更に入院、仏者の入院期間がより短かくなり、治療期間が短 かくなり、そしてこれによって治療の費用が減少される。上述の皮膚疾患の経口 的治療には、１日に２０以上のフィッシュオイルカプセルを用いて、数週間（少 なくとも６週間）から数カ月が必要であるが、エマルジョンを用いた本発明に従 った静脈的な治療は、１日に約１時間の点滴時間で、わずか数週間の治療しか必 要としない。

本発明に従って使用されるエマルジョンは、１８から２２の炭素原子を有するポ リ不飽和の長鎖オメガ−３脂肪酸及び／又はオメガ−６脂肪酸並びにそれらのエ ステル及び塩を含有することが好ましい。適切なオメガ−３脂肪酸の例は、。

−リルン酸、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、及びドコサヘキサエン酸（ＤＣ ＨＡ）であり、ＥＰＡ及びＤｃＨＡが好ましく、特にＥＰＡが使用される。１以 上のオメガ−３脂肪酸がエマルジョン中に存在しうる。酸又はこれらの薬学的に 許容しうるエステル若しくは塩はそれらの純粋な形か、又はフィッシュオイルの 成分、即ち高度に精製されたフィッシイル又は高純度なフィッシュオイル濃縮物 として使用しうる。

適切なフィッシュオイルは、技術的には、例えば冷水魚（ｃｏｌｄ−ｗａｔｅｒ 　ｆｉｓｈ）から相当量で回収される。このようなフィッシュオイルの例には、 ピルチャード（ｐｉｌｃｈａｒｄ）オイル、メンハーデン（ｍｅｎｈａｄｅｎ） オイル、ベルビアンフィッシュ（Ｔ’ｅｒｕｖｉａｎ）オイル、サージン（ｓｅ ｒｄｉｎｅ）オイル、サーモンオイル、ヘアリング（ｈｅｒｒｉｎｇ）油、及び マツテレ）Ｌｉ　（ｍａｃｋｅ　ｒｅ　ｌ）オイルが含まれる。高純度のフィッ シュオイル濃縮物は、マツケレル、サージン、ヘアリング若しくはサーモンから 生成されるものが好ましく、これらは、ＥＰＡ含量が２０から４０％、好ましく は少なくとも２６％（フィッシュオイル濃縮物の脂肪酸メチルエステルを基準に して）である。適切なフィッシュオイルエマルジョンの例は、読者が参照できる ＤＥ　ＰＳ　３７　２２　５４０に開示されている。

適切なオメガ−６脂肪酸の例には、リルン酸、γ−リルン酸ジホモーγ−リルン 酸、及びアラキドン酸が含まれ、γ−リルン酸及びジホモ−γ−リルン酸が好ま しい。本発明に従って適用されるエマルジョンは、１以上のオメガ−６脂肪酸を 含有する。オメガ−６脂肪酸又はそれらの薬学的に許容しうるエステル若しくは 塩は、それらの純粋な形態か、若しくはオイル、例えばサクラソウオイル、ルリ ヂサ（ｂｏ−ｒａｇｅ）オイル、又は大豆油の成分の形態で使用されうる。

好ましくは、サクラソウオイルが使用される。

前記のオメガ−３及び／又はオメガ−６脂肪酸の薬学的に許容しうるエステル及 び塩が好ましく使用され、これらの酸の薬学的に許容しうるエステルが特に好ま しい。オメガ−３及びオメガ−６脂肪酸の薬学的に許容しうるエステルには、エ チルエステル若しくはグリセリンエステル、例えばモノ−、ジー、若しくはトリ グリセリドエステルが含まれ、トリグリセリドが好ましい。ナトリウム塩は薬学 的に許容しうる塩として適切である。

本発明に従って使用されるエマルジョンは、以下の何れかのものを含有しうる。

ａ）純粋な形態又は上述したようなオイルの成分として、オメガ−３脂肪酸、そ れらの薬学的に許容しうるエステル若しくは塩、又は； ｂ）純粋な形態又は上述したようなオイルの成分として、オメガ−６脂肪酸、そ れらの薬学的に許容しうるエステル若しくは塩、又は； Ｃ）上記ａ）及びｂ）で示した酸、又はそれらの薬学的に許容しうるエステル若 しくは塩の混合物。

例えば、本発明に従って使用されるエマルジョンには、フッシュオイルと、サク ラックオイル、ルリヂサオイル、又は大豆油のような他のオイルとの混合物が含 まれる。フッシュオイルと他のオイルの比（重量で）は、もっとも適切には、９ ：１からｌ：９の範囲にある。例えば、フッシュオイルとサクラソウオイル及び ／又はルリヂサオイルの比は、１：１であり得、フィッシュオイルと大豆油の比 は７：ｌであり得る。

オメガ−３脂肪酸及び／又はオメガ−６脂肪酸又はこれらの薬学的に許容しうる エステル若しくは塩は、本発明に従って使用しうるエマルジョン中に、５から４ ５重量％、好ましくは１０から３０重量％、特に１ｏから２０重景気の量で存在 しうる。

本発明に従えば、これらのエマルジョンは、純粋な形態で、又は上述したような オイルの成分、特にフィッシュオイルをベースにしたものの形態でオメガ−３脂 肪酸、それらのエステル若しくは塩を唯一ベースにしていることが好ましい。

本発明に従って使用されるエマルジョンは、少なくとも１種の生理学的に安全な 乳化剤をも含有しうる。動物又は植物由来のリン脂質が適切であり、ポリ不飽和 脂肪酸としてＥＰＡを含有するこれらのリン脂質が好ましい。オボレシチン（ｏ ｖｏｌｅｃ　１ｔｈｉｎ）は特に好ましい。

乳化剤は、５から１５重量％（脂肪含量を基にして）の量で、好ましくは５から １２重景気（脂肪含量を基にして）の量で、エマルジョン中に存在する。

加えて、ビタミンＥは、例えばトコフェロール若しくは薬学的に安全なトコフェ ロールエステル、例えば酢酸トコフェロールの形態で、０．１５から１．５重量 ％（脂肪含量を基にして）の量でエマルジョン中に、抗酸化剤として作用するた めに存在する。

必要であれば、本発明に従って使用されるエマルジョンは、従来のエマルジョン 安定化剤、等強性添加剤及び／又は共乳化剤（ｃｏ′ｅｍｕｌｓｉｆ　１ｅｒｓ ）のような、並びにセレニウム化合物のような一般的な補助剤も追加の添加物と して含有しうる。適切なセレニウム化合物は、例えばＮａ　ＳｅＯｘｏ、５ｔ（ ２０である。

適切な等強性添加物には、グリセリン、グルコース、キシロース、及びソルビッ トのような一般的に使用される等張剤が含まれ、グリセリンが好ましい。

本発明に従って使用しうる適切で好ましいエマルジョンは、例えば以下の組成を 有する。

フィッシュオイル　１００　ｍｇ／　ｍｅグリセリン（等張剤）　２５　ｍｇ／ 　ｍｅオボレシヂン　１２　ｍｇ／　ｍｅ ビタミンＥ　Ｏ，１５ｍｇ／ｍ／ 水（注射用）で１　ｍｅにした。

上述の組成物で使用されるフィッシュオイルは、ＤＥ　ＰＳ３７　２２　５４０ で開示されているような独特な手法によってトリグリセリド化合物としてオメガ −３脂肪酸で富化された、高度に精製されたフィッシュオイルであることが好ま しい。これは、少なくとも４０重量％のオメガ−３脂肪酸を含有する。トリグリ セリド成分としてのフィッシュオイルの全ＥＰＡ及びＤＣＨＡ含量は、２５から ５０重景気、好ましくは３５から５０重量％（それぞれの値は、ガスクロマトグ ラムの面積（ｓｕｒｆａｃｅ）百分率を基にして決定した。）の範囲にある。フ ィッシュオイル中には、ＥＰＡ及びＤＣＨＡが種々の割合で存在し得、この割合 は、ガスクロマトグラムの相対面積を測定することによって決定されうる。量的 な割合は、使用されるフィッシュオイルの性質、及びオメガ−３脂肪酸の達成さ れる富化の程度に依存する。トリグリセリド化合物としてのＥＰＡ及びＤＣＨＡ が、ＥＰＡ及びＤＣＨＡの量的な比率で、０．５から２．６　（ガスクロマトグ ラムの面積比）の範囲で存在するフィッシュオイルは、脂肪性のエマルジョンで あり、これらが好ましく使用される。

本発明に従って使用される脂肪性のエマルジョンは、水中油型エマルジョン（０ ／Ｗ）であり、その外層は、静脈内投与に適切な蒸留水から成っている。

本発明に従って使用されるエマルジョンは、従来の方法で製造される。適切な方 法は、例えばＤＥ　ＰＳ　３７　２２５４０に開示されている。

本発明に従えば、エマルジョンは、以下のような皮膚疾患の治療のための静脈内 投与に使用しうる。

１、顆粒球又はそれらの副集団（ｓｕｂ−ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ）　（好中球、 好酸球）、ケラチノサイト、若しくはこれらの両方によって形成されるアラキド ン酸誘導体により誘導されるか又は維持される皮膚疾患で、特に以下に示すもの 。

ａ）一般的な乾鼾、膿庖性の乾癖、乾舒性の関節炎、アレルギー性血管炎のよう な炎症性皮膚疾患；ｂ）体質性神経皮膚炎、接触皮膚炎（アレルギー性／中毒性 ）のような皮膚炎及び湿疹系の疾患；Ｃ）好酸球増加（過好酸球増加症、好酸球 性蜂巣炎、過好酸球増加性皮膚炎）を伴った炎症性皮膚疾患；ｄ）一般的な天庖 癒、小庖性の類天庖癒のような小庖性の皮膚炎； ｅ）光皮膚炎、即ち急性光線皮膚炎、多形光線皮膚炎。

２、傷害された免疫系の機能、特に過剰刺激された免疫機能に関連した皮膚疾患 であり、特に以下の名前の付りられているもの；狼癒性の紅斑及び他のいわゆる 膠原病、円形脱毛症（ａｒｅａｌ　ａｌｏｐｅｃｉａ）　、移植片対宿主症、ビ ラリス　（ｐｉｌａｒｉｓ）　。

本エマルジョンは、本発明に従って、特に炎症性皮膚疾患、並びに皮膚炎及び湿 疹系の疾患の治療、特に皮膚炎及び湿疹系の疾患の治療に静脈内で使用される。

本発明に従えば、驚くことに、脂肪性のエマルジョンを用いてより高いレベルの 効果が達成される以外にも、急性の抗炎症効果も達成されうるということが発見 された。現存する解釈に従えば、オメガ−３脂肪酸、特にＥＰＡの効果は、細胞 膜中のアラキドン酸の代わりにこれらの脂肪酸が含有されることに基づいている 。

これらは、ホスホリパーゼによる適切な刺激により放出され、問題の細胞の酵素 組成に依存して、シクロ−及び／又はリポキシゲナーゼを有する対応する媒介物 に転換される。しかし、この考えでは、エイコサペンタエン酸が、細胞リン脂質 組成物の調製を通して間接的な経路で複合体に優先して得られるのみであるので 、効果は多週間の治療の後にのみ達成される。

本発明に従えば、皮膚系に影響する疾患の治療に使用することに関連して、以前 に示した疾患において、フィッシュオイルエマルジョンの静脈内適用が、急性の 治療に関与できることになる。これは、炎症の病巣において、遊離のＥＰＡが、 遊離の外細胞性アラキドン酸と競争してエイコサノイド合成の可能な細胞にも直 接吸収され、これらによって新陳代謝されうるという事実から可能になりうる。

従って、上述の疾患の治療における新たな可能性として、急性抗炎症性治療に関 与することができる。

リストされた急性免疫デュレートリー効果（ｉｍｍｕｎｏｄｕ−Ｉａｔｏｒｙ　 ｅｆｆｅｃｔ）は、媒介物のプロフィールの変化、並びに細胞膜の組成を通して 生じる。これは、細胞膜での流動性、従って抗原提示の可能性が、その脂質部分 の組成で変化するためである。更に、オメガ−３脂肪酸の置き換えによって、リ ンパ球（即ち、キラー細胞のサプレッション）及びマクロファージ（不変の食作 用能力でエイコサペンタエン酸の生成、及び酸素ラジカルの生成を減少する）の 性質が変化する。

加えて、本発明に従った皮膚疾患の場合にエマルジョンの静脈内投与が、併用治 療のフレームワークの範囲内、特に以下の治療との組み合わせて行われる。

ａ）レチノイド、全身性； ｂ）シグノリン、外部的に； Ｃ）光線療法（ＳＵＰ、ＰＵＶＡ）又は温泉療法ｄ）コルチコステロイド（内部 的／外部的）ｅ）非ステロイド性抗炎症剤、及び／又は；ｆ）抗ヒスタミン剤 従って、レチノイドが乾癖及び他の炎症性皮膚疾患の場合に使用されるとき、オ メガ−３脂肪酸を追加して静脈内投与すると、追加の抗炎症効果の他に、レチノ イドで誘導された血清脂質増加の迅速な低下を観測できる。エマルジョンの静脈 内投与と、光若しくはシグノリン治療との併用治療では、紅斑間が上昇し、その 結果、従来の治療剤の投与量がより迅速に増加しうるか、又はこれらの望まない 副反応が軽減される。エマルジョンの静脈内投与と、コルチコステロイドでの従 来の治療との併用治療では、通常必要なコルチコステロイドの投与量が減少され 、その結果として、コルチコステロイドによって発生する皮膚萎縮が減少する。

エマルジョンの静脈内投与と、非ステロイド性抗炎症剤又は抗ヒスタミン剤との 組み合わせは、従来必要であった投与量及び薬剤の投与期間を相応して減少し得 、従って、それらの使用に通常伴う不利益も減少されうる。皮膚疾患の治療にお ける静脈内投与に対して、脂肪性エマルジョンの量は、１日に体重１　ｋｇ当た り前記の脂肪酸、それらのエステル若しくは塩のｏ、ｏｉから０．３ｇ、好まし くは０．０５から０．１５ｇが適切である。

従って、例えば脂肪性エマルジョンの量は、１日に体重１　ｋｇ当たり０．０１ から０．２ｇ、好ましくは０．０５から０９１グラムのＥＰＡ、そのエステル若 しくは塩に対応するように使用されうるか、又は、１日に体重１　ｋｇ当たり０ ．０５から０．５ｇ、好ましくは０．　１から０．５ｇのオイル（例えば、フィ ッシュオイル及び／又はサクラソウォイル）、特に１日に体重１　ｋｇ当たり０ ．１から０．３ｇのフィッシュオイルに対応するように使用されうる。

本発明に従った脂肪性エマルジョンは、毒性がない。

本発明を実施するための方法 以下の例はここで示された本発明を更に明確にするために提供される。

皿上 静脈内投与に適切な脂肪性エマルジョンは以下に示す成分から調製される。

フィッシュオイル　１００　ｍｇ グリセリン　２５　＋ｎｇ ビタミンＥ　Ｏ，１５ｍｇ 水（注射用）でｌ　ｍ／にした。

使用したフィシュオイルは、高度に精製されており、少なくとも４０重量％のオ メガ−３脂肪酸を含有し、ＤＥ　ＰＳ３７　２２　５４０の例１に開示された方 法で製造される。

脂肪性エマルジョンは、ＤＥ　ＰＳ　３７　２２　５４０の例５に示された方法 と同様にして調製した。

２種類−ビーグル及びチャールズリバーラットーを用いて先に調製した１０％オ イルフィシュオイルエマルジョンの毒性試験を４週間にわたって行った。これに よって、これらのフィシュオイルエマルジョンは、１日に体重の５，０００＋ｎ ｇ／ｋｇまでの投与量で静脈内投与をした後に、いずれの種類の全身性毒性又は 血管内炎症の指標も示さなかった。

例２ 静脈内投与に適切な１０％脂肪性エマルジョンは以下に示す成分から調製された 。

フィッシュオイル　１００　ｍｇ 水（注射用）で１　ｍｅにした。

例１及び例２で調製した脂肪性エマルジョンを、皮膚疾患に対して静脈内投与さ れた場合のこれらの効果に関して以下に示す方法で試験した。

試験は、急性の発疹性転溶にかかっている１０人の患者で行った。このうち、例 １に従ったエマルジョンの臨床試験は６人の患者で行い、一方、４人の患者が、 例２に従ったエマルジョンの試験を受けた。ここの患者のデータは表１にまとめ である。

試験は二重盲検の条件下で行った。１日に２回、１２時間の間隔をおいて１０日 間にわたって、５０１ＴＩｇのそれぞれの脂肪性エマルジョン（例１又は２のエ マルジョン）を静脈的に患者に与えた。患者の臨床的な容体の変化、並びにＥＰ Ａ代謝、トリグリセリド含量、コレステロール含量、及びＩｇＥの変化を、一定 の間隔で従来の方法を用いて毎日検査した。

ＥＰＡ代謝の測定は高性能液層クロマトグラフィー（ＨＰ　ＬＣ）によって、逆 相（ｒｅｖｅｒｓｅ）及び順相（ｓｔｒａｉｇｈｌｌｉｎｅ）法を用いて行った 。トリグリセリド及びコレステロールは、酵素クロマトグラフィー（それぞれＧ ＰＯ−ＰＡＰ法及びＣＨＯＤ−ＰＡＰ法）で決定した。臨床的な容体の評価には 以下の基準を使用した。

紅斑、鱗片、滲出、自覚症状の改善、かゆみの改善。

試験中に得られた個々の結果は、以下の、平均点数（ｍｅａｎｓ　５ｃｏｒｅ　 ｖａｌｕｅｓ）で表されるようになった。

平均点数（Ａｌ−ＡＩＯ） Ｔ　（６）　３２，６　３１．８　２６　２５・８２３・５Ｋ（４）　２９　２ ８．５　２６．７５　２６．５　２４．５日　６　７　８　９　１０ Ｔ（６）　２２，５　２１．３　１９．８　１７．３　１６．８Ｋ（４）　２４ ．　２２．７５　２：ｉＬ　２１．７５　２０．５Ｔ（６）　１００　５１．５ Ｋ　（４）　１００　７０．７ ”（６）　２９　２７．３　２４．５　２３．５　２０．３Ｋ（４）　２０．５ 　１８．２５　１６．７５　１６．７５　１６．２５Ｄａｙ　６　７　８　９　 １０ Ｔ（６）　２０．１　１８　１６．８　１５，５　１５．２Ｋ（４）　１６．２ ５　１５．５　１５．２５　１５．２５　１５．２５相対点数（％） 日　１　日　１０ Ｔ（６）　Ｚｏｏ　５２．４ Ｋ　（４）　１００　７４．４ Ｔ（６）　３２，４　３１，４　２８，４　２７．８　２６Ｋ（４）　９．２５ 　９．７５　９．７５　９．７５　９．７５日　６　７　８　９　１０ Ｔ（６）　２５．２　２２，４　２１，４　１８，８　１７．６Ｋ（４）　９． ７５　９，７５　９，７５　９．７５　９．７５相対点数　（％） Ｄａｙ　ｌ　日　１０ Ｔ（６）　１００　５４．３ Ｋ（４）　＋００　１０５ 注：滲出成分は、例１で得たエマルジョンで治療した患者の一人に対して、並び に例２で得られたエマルジョンで治療した２つのグループに対しても測定した。

Ｔ＝例１で得られたエマルジョン に＝例２で得られたエマルジョン ４、自覚症状の改善 Ｄａｙ　１　２　３　４　５ Ｔ（６）　１８．８　１８　２２　２３．５　２３．３Ｋ（４）　２３．２５　 ２４．２５　２３　２３．７５　２３．２５Ｄａｙ　６　７　８　９　１０ Ｔ（６）　２４．１　２４．８　２７．６　２Ｂ、５　２８．８Ｋ（４）　２３ ．５　２４　２２．２５　２３．７５　２３．７５相対点数（％） Ｋ（４）　１００　１０２ ５、かゆみの改善 Ｋ（４）　３．５　３．５　３．２５　３．７５　３．７５Ｋ（４）　３．７５ 　３．７５　４　３．７５　４相対点数　（％） 注： ｌ、評価基準の１〜４に対して、最大の点数は５０であり得、基準５に対しては 最大値は１０である。

２、評価基準５（かゆみの改善）は、評価基準４　（主観的な改善）の一部であ る。即ち、評価基準５は、評価基準４の評価にも含まれる。

３、評価基準１〜３では、点数の減少は、改善を意味［２、評価基準４及び５で は、悪化を意味する。明確化のために、個々に現れた皮膚の容体及び自覚症状に 対するそれぞれの平均点数を図１から５に示した。加えて、表２に、試験の過程 で測定されたＥＰＡ代謝、トリグリセリド含量、コレステロール、及びＩｇＥの 値を示した。

試験で得られた結果から、例１に従ったエマルジョンの静脈内投与に対しては、 非常に僅かな日数の範囲内で臨床症状の顕著な改善が起こったが、例２に従った エマルジョンでは、数日後に全ての患者に臨床症状の穏和な改善が起こったこと がわかる。臨床症状の改善はＥＰＡ代謝の増加と、加えて血清のＩｇＥ値の絶対 レベルに相互に関連づけられ、その結果、特に神経皮膚炎が本発明の静脈内治療 で影響されうる。穏和な血管内刺激の他に、副反応は全く観測されなかった。

例３ フィッシュオイルの代わりに同量のサクラソウオイルを使用した以外、例１を繰 り返した。

旦工 例１で使用したフィッシュオイルの５０ＩＴ１ｇを５０＋ｎｇのサクラソウオイ ルに替えた以外、例１を繰り返した。本例に従って得られた脂肪性エマルジョン の静脈内投与において、例１に対して先に説明した結果と同様の試験結果が得ら れた。

且旦 例１で製造したエマルジョンに、ＮａｚＳｅ０３ｘ５）１２０の形態のセレニウ ムをｌμｇ加えた以外、例１を繰り返した。この方法で製造したエマルジョンの 皮膚疾患に対する静脈内投与によって、例１に対して説明した結果と同様の結果 が達成された。

（治療日数　） 相対点数＠）　紅斑 点数　鱗片 点数　浸出 Ｆｉ９．４ａ　＝＝　例１で得られた生成物例２で得られた生成物 自覚症状の改善 かゆみの改善 相対点数　（％） 国際調査報告 フロントページの続き ４７／１４　Ｈ７４３３−４Ｃ （７２）発明者　グリミンガー、フリードリッヒドイツ連邦共和国、デー−６３ ０８ブツバッハ　１２、グラベンシュトラーセ　５ （７２）発明者　ゼーゲル、ヴエルナードイツ連邦共和国、デー−６３３５ラー ナウ２、ヴエツララー・シュトラーセ　１９Ｉ （７２）発明者　ヴアイドラー、プルクハルト（７２）発明者　ゾンマーメイヤ ー、クラウスドイツ連邦共和国、デー−６３６５ロスバッハ、カベルスブルク　 シュトラーセ　６ベ（７２）発明者　トーマス、マルチインドイツ連邦共和国、 デー−６０００フランクアルト・アム・マイン　７０、ツィーゲルヒュツテンベ ーク　２０

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. １．皮膚疾患を治療するために静脈内で投与される薬剤を製造するための、１以 上のポリ不飽和で長鎖のオメガ−３脂肪酸及び／又はオメガ−６脂肪酸又はそれ らの薬学的に許容しうるエステル若しくは塩、更に従来の添加物を含有するエマ ルジョンの使用。
2. ２．該脂肪酸が１８から２２の炭素原子を有することを特徴とする請求の範囲第 １項に記載の使用。
3. ３．該オメガ−３脂肪酸がα−リノレン酸、エイコサペンタェン酸、及び／又は ドコサヘキサェン酸、好ましくはエイコサペンタエン酸であることを特徴とする 請求の範囲第１項又は第２項に記載の使用。
4. ４．該オメガ−３脂肪酸が、フィッシュオイル若しくは高純度のフィッシュオイ ル濃縮物又は亜麻仁油の形態で存在することを特徴とする請求の範囲第１項から ３項に記載の使用。
5. ５．該オメガ−６脂肪酸が、リノレン酸、γ−リノレン酸、ジホモーγ−リノレ ン酸若しくはアラキドン酸であることを特徴とすろ請求の範囲第１項から４項に 記載の使用。
6. ６．該オメガ−６脂肪酸が、サクラソウオイル、ルリヂサオイル又は大豆油の形 態で存在することを特徴とする請求の範囲第１項から５項に記載の使用。
7. ７．該エステルがエチルエステル若しくはグリセリドエステル、好ましくはトリ グリセリドの形態で存在することを特徴とする請求の範囲第１項から６項に記載 の使用。
8. ８．該オメガ−３脂肪酸及び／又はオメガ−６脂肪酸又はこれらのエステル若し くは塩が、エマルジョン中に、４から４５重量％の量で存在することを特徴とす る請求の範囲第１項から第７項に記載の使用。
9. ９．該オメガ−３脂肪酸及び／又はオメガ−６脂肪酸又はそれらのエステル若し くは塩が１０から３０重量％の量で存在することを特徴とする請求の範囲第８項 に記載の使用。
10. １０．植物又は動物由来のリン脂質が乳化剤として使用されることを特徴とする 請求の範囲第１項から９項に記載の使用。
11. １１．オボレシチンが乳化剤として使用されることを特徴とする請求の範囲第１ ０項に記載の使用。
12. １２．該乳化剤が、５から１５重量％（脂肪含量を基準として）の量で使用され ることを特徴とする請求の範囲第１項から１１項に記載の使用。
13. １３．該エマルジョンが、レチノイド、シグノリン、光線治療若しくは温泉治療 （ｐｈｏｔｏ　ｏｒ　ｂａｌｎｅｏｐｈｏｔｏｔｈｅｒａｐｙ）、コルチコステ ロイド（内部及び外部）、非ステロイド性抗炎症剤及び／又は紅ヒスタミン剤を 組合わせて使用することを特徴とする請求の範囲第１項から第１２項に記載の使 用。