JPH07507814A - 置換（アリールアルコキシベンジル）アミノプロパンアミド誘導体及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 置換（アリールアルコキシベンジル）アミノプロパンアミド誘導体及びその製造 方法 本発明は、置換（フェニルアルコキシベンジル）アミノプロパンアミド誘導体、 それらの治療薬としての使用、それらの製造方法、及びそれらを含む医薬組成物 に係わる。

他のＮ−置換α−アミノカルボキサミド誘導体は、例えば英国特許第１１４０７ ４８号明細書に記載されているような薬理学的特性を有することが知られている 。この従来技術の文献の化合物は、冠動脈疾患及びアテローム性動脈硬化症とい った疾患の治療及び予防に有効であり、更に、慢性関節リウマチのごとき炎症状 態の治療に有効である。別の置換アミノ酸誘導体は、欧州特許出願公開第００３ ８７５８号明細書から、エンケファリナーゼ（ｅｎｋｅｐｈａｌｉｎａｓｅ）イ ンヒビター、鎮痛剤及び血圧降下剤として公知である。

更に別の置換グリシン及びアラニン誘導体が米国特許第４０４９６６３号明細書 に開示されている。この明細書の化合物は経口鎮痛剤としての有用性を有する。

国際特許出願公開節ＷＯ−９０／１４３３４号明細書は、中枢神経系に作用する Ｎ−フェニルアルキル置換α−アミノカルボキサミド誘導体を開示している。

本明細書に記載の新規の置換（アリールアルコキシベンジル）アミノプロパンア ミド誘導体は、特に抗てんかん剤、抗パーキンソン病剤、神経保護剤、抗うつ剤 、抗痙筆削及び／または催眠剤として貴重な生物学的特性を有することが見い出 された。

従って本発明は、新規の式（Ｉ）： 〔式中、ｎはゼロまたは１〜３の整数であり；Ｒ及びＲ１は同じでも異なっても よく、それぞれ、水素、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはＣｔ　’＝　Ｃ４ アルコキシであり； Ｒ２は、水素、またはヒドロキシで任意に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり ； Ｒｓ及びＲ１は各々独立に、水素または０１〜Ｃ４アルキルであるが、 但し、ｎがゼロ、１または２であり、Ｒ２が水素または未置換のＣ，−Ｃ，アル キルであり、且つＲ及びＲＩが前記定義の通りである場合、Ｒ８及びＲ４は両方 が水素であり；Ｒ及びＲ１が水素であり、ｎがゼロまたは１であり、且っＲ８が メチルである場合、Ｒ３及びＲ１の少なくとも一方は水素以外のものである〕 の化合物またはその医薬的に容認可能な塩を提供する。

−（ＣＨ１）、−基は分枝状または直線状アルキレン鎖とし得る。

ハロゲン原子はフッ素、塩素または臭素、特にフッ素または塩素であるのが好ま しい。

ＣＩ〜Ｃ４アルコキシ基は分枝状でも直鎖状でもよいが、通常はメトキシ、エト キシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシまたはｔｅｒｔ−ブトキシ、好ま しくはメトキシまたはエトキシである。

０１〜Ｃ４アルキル基も分枝状でも直鎖状でもよいが、通常はメチル、エチル、 プロピル、イソプロピル、ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、好ましくはメチルま たはエチルである。

ヒドロキシで置換されたＣ、−Ｃ４アルキル基は通常はヒドロキシメチルである 。

好ましい本発明の化合物は、上記条件に従い、ｎが上記定義の通りであり： Ｒが水素であり、Ｒ，が水素、ハロゲンまたはＣＩ〜Ｃ４アルコキシであり； Ｒ２が０１〜Ｃ，アルキルであり； Ｒ８及びＲ４が水素である式（１）の化合物またはその医薬的に容認可能な塩で ある。

好ましい本発明化合物の特定の例を以下に挙げる：２−［４−（５−フェニルペ ンチル）オキシベンジル１アミノプロパンアミド： ２−（４−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］オキシベンジル１アミノプ ロパンアミド； ２−：ｔ４−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］オキシベンジル）アミノ プロパンアミド； ２−［４−（４−フェニルブチル）オキシベンジルコアミノプロパンアミド； ２−（４−［３−（２−フルオロフェニル）プロビルコオキシペンジル）アミノ プロパンアミド； ２−（４−［３−（３−フルオロフェニル）プロビルコオキシベンジル）アミノ プロパンアミド。

２−［４−［３−（４−フルオロフェニル）プロピル〕オキシベンジル）アミノ プロパンアミド： ２−＋４−［３−（２−クロロフェニル）プロピル］オキシベンジル）アミノプ ロパンアミド； ２−　（４−［３−（３−クロロフェニル）プロピル］オキシベンジル）アミノ プロパンアミド； ２１４−［３−（４−クロロフェニル）プロピル］オキシベンジル）アミノプロ パンアミド； ２−＋４−［３−（２−ブロモフェニル）プロピル］オキシベンジル）アミノプ ロパンアミド； ２１４−［３−（３−ブロモフェニル）プロピル］オキシベンジル）アミノプロ パンアミド； ２−（４−［３−（２，６−ジクロロフェニル）プロピル］オキシベンジル）ア ミノプロパンアミド；２−［４−［３−（３−メトキシフェニル）プロピル］オ キシベンジル）アミノプロパンアミド； ２１４−［３−（２−メトキシフェニル）プロピル］オキシベンジル）アミノプ ロパンアミド；及び２−［４−（３−フェニルプロピル）オキシベンジルコアミ ノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド：場合によっては、これらの単 一の（Ｓ）もしくは（Ｒ）異性体またはこれらの混合物、並びにこれらの医薬的 に容認可能な塩。

本発明は更に、式（ＩＡ）： 〔式中、Ｒ５は水素、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはＣ１〜Ｃ４アルコキ シである〕 の化合物またはその医薬的に容認可能な塩を提供する。

式（ＩＡ）の化合物は、国際特許出願公開筒ＷＯ−９０／１４３３４号明細書の 選択されたクラスの化合物である。

好ましい式（工＾）の化合物は、Ｒ，が水素またはハロゲンであるもの及びその 医薬的に容認可能な塩である。

好ましい式（工＾）の化合物の特定の例を以下に挙げる：２−［４−（３−フェ ニルプロピル）オキシベンジルコアミノ−３−ヒドロキシプロパンアミド； ２−＋４−［３−（２−フルオロフェニル）プロピル］オキシベンジル）アミノ −３−ヒドロキシプロパンアミド；２１４−［３−（３−フルオロフェニル）プ ロピル］オキシベンジル）アミノ−３−ヒドロキシプロパンアミド；場合によっ ては、これらの単一の（Ｒ）もしくは（Ｓ）異性体またはこれらの混合物、並び にこれらの医薬的に容認可能な塩。

式（１）及び（■＾）の化合物並びにそれらの塩を以降は“有効化合物”及び“ 本発明化合物”と表記する。

本発明は、式（１）及び（ＩＡ）の化合物の存在し得る全ての光学異性体及びそ れらの混合物、並びにそれらの代謝産物をも含む。更に本発明は、式（１）及び （ＩＡ）の化合物の医薬的に容認可能な生物前駆体（ｂｉｏｐｒｅｃｕｒｓｏｒ ）及びプロドラッグ、即ち式（１）及び（■＾）とは異なる式を有するが、ヒト に投与されたときにそれぞれ式（１）または（■＾）の化合物にｉｎ　ｖｉｖｏ で直接または間接的に変換される化合物をもその範囲に含む。

式（１）及び（ＩＡ）の化合物の医薬的に容認可能な塩としては、硝酸、塩酸、 臭化水素酸、硫酸、過塩素酸及びリン酸のごとき無機酸、酢酸、プロピオン酸、 グリコール酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息 香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸及びサリチル酸のごとき有機酸 との酸付加塩が挙げられる。

式（１）の化合物及びその医薬的に容認可能な塩は、ａ）式（ＩＩ）　： 〔式中、Ｒ，Ｒ，及びｎは前記定義の通りである〕の化合物を、式（ＩＩＩ）　 ： 〔式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前記定義の通りである〕の化合物と反応させるか ； ｂ）式（ＩＶ）　： 〔式中、Ｒ，Ｒ，、ｎ及びＲ２は前記定義の通りである〕の化合物またはその反 応性誘導体を式（Ｖ）：ＨＮＲｓＲａ　（Ｖ） 〔式中、Ｒ３及びＲ４は前記定義の通りである〕のアミンと反応させるか；また は Ｃ）式（ＶＩ）　： 〔式中、Ｒ，Ｒ１及びｎは前記定義の通りである〕の化合物を、式（ＶＩＩ）　 ： 〔式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前記定義の通りであり、Ｗはハロゲン原子である 〕 の化合物と反応させ、 所望であれば式（１）の化合物を式（１）の別の化合物に変換し、及び／または 所望であれば本発明化合物をその医薬的に容認可能な塩に変換し、及び／または 所望であれば塩を遊離化合物に変換し、及び／または所望であれば本発明化合物 の異性体の混合物を単一異性体に分離することからなる方法によって得られる。

上述の方法は全て類似の方法であって、有機化学において公知の方法に従って実 施し得る。

式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との反応は、公知の方法に従って実 施され得る還元アミノ化反応である。

本発明の好ましい実施態様によれば、該反応は、窒素雰囲気下に、アルコール、 例えば低級アルカノール、特にメタノールのごとき適当な有機溶剤中またはアセ トニトリル中で、約り℃〜約４０℃の温度で、還元剤、最も適当にはシアノホウ 水素化ナトリウムの存在下で実施し得る。場合によっては、反応を促進にするた めにモレキュラーシーブを反応混合液に添加してもよい。

式（ＩＶ）の化合物の反応性誘導体は例えばそのアルキルエステルであり得、例 としては０１〜Ｃ６アルキルエステル、例えばＣ，−Ｃ４アルキルエステル、特 にメチル、エチルまたはプロピルエステルであり得、それらは、未置換でもよい しまたはニトロ基で任意に置換されたフェニル環で置換されていてもよい。

式（ＩＶ）の化合物のアルキルエステルを使用することは好ましい。

一般式（ＩＶ）の化合物またはその反応性誘導体と式（Ｖ）のアミンとの反応は 、過剰量のアミンを使用し、必要によりでは水またはジメチルホルムアミドのご とき有機溶剤の存在下に実施し得る。反応温度は約り０℃〜約１００℃とし得る 。

式（ＶＩＩ）の化合物においてＷは臭素または塩素であるのが好ましい。一般式 （ＶＩ）の化合物と一般式（ＶＩＩ）の化合物との反応は、アルコール、例えば エタノールのごとき適当な有機溶剤中またはジメチルホルムアミド中で、約り０ ℃〜約１４０℃の温度で、無水炭酸カリウムのごとき適当な酸受容体またはトリ エチルアミンの存在下に実施し得る。

本発明化合物は、上述したように、公知の方法によって別の本発明化合物に変換 し得る。

本発明化合物の任意の塩化、塩の遊離化合物への変換、及び異性体混合物の単一 異性体への分離は常法によって実施し得る。

式（ＩＩ）〜（ＶＩＩ）の化合物は公知の化合物であるか、または、例えば国際 特許出願公開第ＷＯ−９０／１４３３４号明細書もしくは後述の実施例に記載の 公知の方法に従って得られるものである。

式（ＩＡ）の化合物及びその医薬的に容認可能な塩は、式（Ｉ）の化合物の製造 に対して上述した方法ａ）〜Ｃ）のいずれかによって得ることができる。

式（ＩＡ）の化合物及びその医薬的に容認可能な塩は、式（ＶＩＩＩ）　： 〔式中、Ｒ，は前記定義の通りである〕の化合物を、式（ＩＸ）　： の化合物と反応させ、所望であれば式（工＾）の化合物をその医薬的に容認可能 な塩に変換し、及び／または所望であれば塩を遊離化合物に変換し、及び／また は所望であれば式（■＾）の化合物の異性体の混合物を単一異性体に分離するこ とからなる方法によって得ることが好ましい。

式（ＶＩＩＩ）の化合物と式（ＩＸ）の化合物との反応は、式（ＩＩ）の化合物 と式（ＩＩＩ）の化合物の反応に関連して記載したのと同じ反応条件に従って実 施し得る。

上述の任意追加ステップ及び式（ＩＡ）の化合物の塩化も公知の方法に従って実 施し得る。

本発明化合物及びその中間生成物中に上述の反応を実施する前に保護する必要の ある基が存在する場合、有機化学に公知の方法に従って反応前にそれらを保護し 、次いで脱保護することができる。

本発明化合物の製造に記載した方法に従う中間体化合物は単一異性体またはそれ らの混合物の形態であり得るが、好ましいのは単一異性体の形態である。

薬理学的特性 本発明化合物は中枢神経系（ＣＮＳ）において活性を示し、例えば抗てんかん剤 として、パーキンソン病治療に、正常老齢化または例えば脳虚血のごとき病的状 態に伴なう変性過程における神経保護剤として治療に使用し得る。また、抗うつ 剤、催眠剤及び抗痙筆削としても使用し得る。

本発明化合物のＣＮＳにおける活性を、例えばマウスにビククリンを静脈注射す ることで誘導される痙筆拮抗作用及び致死率（＾ｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ　Ｄ ｒｕｇｓ、Ｄ、Ｍ、Ｗｏｏｄｂｕｒｙ　ｅｔ　ａｌ　編。

第２版、　Ｒａｖｅｎ　Ｐｒｅｓｓ、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、　１９８２）　、ま たは最高電気ショック発作（ＭＥＳ）の拮抗作用（Ｗｏｏｄｂｕｒｙ、　Ｌ、＾ 、及びＤａｖｅｎｐｏｒｔ　Ｖ、Ｄ、　、　Ａｒｃｈ、　Ｉｎｔ、　Ｐｈａｒｍ ａｃｏｄｙｎ、　Ｔｈｅｒ、　９２　；　９７−１０４、１９５２）などの薬理 学的方法に基づいて評価した。

本発明化合物及び基準抗痙筆削の神経毒性をｒｏｔｏｒｏｄ試験（Ｄｕｎａｎ及 びＭｉｙｅ、Ｊ、Ａａ、Ｐｈａｒｖ、Ａｓｓ、Ｓｃｉ、Ｅｄ、、１９５７．　４ ６゜２０８　；　Ｋｉｎｎａｒｄ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、 Ｅｘｐ、Ｔｈｅｒ、　１９５７．出。

３５４；　Ｈｏｒｏｗｉｔｚ、　Ｎａｔｕｒｅ、　１９６３．２００．３６９） によって評価した。

例えば下記の表１は、代表的な本発明化合物に対してそれぞれＭＥＳ試験及びｒ ｏｔｏｒｏｄ試験において得られた活性及び神経毒性を、国際特許出願公開第Ｗ Ｏ−９０／１４３３４号明細書から公知の従来化合物２−［４−（３−フェニル プロピル）オキシベンジルコアミノプロパンアミド　メタンスルホネート（内部 コードＦＣＥ２７０２３）と比較して示すものである。

表中： ＥＤ、。は被処置動物の５０％有効量を意味し：Ｔ　Ｄ　ｓ　ｏは被処置動物の ５０％中毒量を意味し；ＴＩは治療指数（Ｔ　Ｄ　ｓｏ／　Ｅ　Ｄ　ｓｏ）を意 味し；ＦＣＥ　２８２４３は２−（４−［４−フェニルブチル］オキシベンジル ）アミノプロノくンアミド　メタンスルホネートを意味し： ＦＣＥ　２８２４４は２−［４−［５−フェニルペンチルオキシベンジル）アミ ノプロパンアミド　メタンスルホネートを意味し。

ＦＣＥ　２８２３８は２　−　＋４　−　［３−クロロフェニル）プロピル］オ キシベンンル）アミノブロノ々ンアミド　メタンスルホネートを意味し： ＦＣＥ　２８１１５は２１４−［３−フルオロフェニル）プロピル］オキシベン ジル）アミノブロノ々ンアミド　メタンスルホネートを意味し。

ＦＣＥ　２８２３９は２−＋４−［３−クロロフェニル）プロピル］オキシベン ジル）アミノブロノくンアミド　メタンスルホネートを意味し。

ＦＣＥ　２８２４５は２　−　＋４　−　［３−フェニルプロピルオキシベンジ ルコアミノ−３−ヒドロキシプロパンアミドメタンスルホネートを意味する。

上記比較試験結果から、本発明化合物は従来化合物より優れた治療知数が賦与さ れていることは明らかである。患者に有効量の本発明化合物の１つを投与するこ とからなる方法により、患者は本発明に従って治療される。従って本発明化合物 は、例えばてんかんまたはパーキンソン病のごとき中枢神経系の疾患を治療する ため、または神経保護剤、抗うつ剤、催眠剤もしくは抗痙筆削として使用し得る 。かようにして患者の病状は改善され得る。

本発明化合物は種々の投与形態で、例えば、錠剤、カプセル、糖衣錠またはフィ ルムコーティング錠、液体溶液の形態で経口で：廃剤の形態で直腸に：筋肉内ま たは静脈内注射によって非経口で投与し得る。種々の臨床症状に対する治療レジ ンは、通常のごとく投与経路、化合物投与形態、治療する患者の年齢、体重及び 症状を考慮し、病気のタイプに適合させる必要がある。経口経路は一般にかかる 化合物を必要とする全ての病状に使用されるが、緊急事態には静脈注射が好まし い。かかる目的で、本発明化合物は約２０〜約１５００ｍｇ／日の投与量で経口 投与し得る。勿論かかる投与レジンは、最適治療応答を与えるように調整し得る 。

医薬的に容認可能な担体または希釈剤と一緒に本発明化合物を含む医薬組成物の 特性は当然ながら所望の投与経路に従う。該組成物は、常用成分を用いて慣用方 法で製剤化し得る。例えば本発明化合物は、水性もしくは油性の溶液もしくは懸 濁液、錠剤、火剤、ゼラチンカプセル、シロップ、ドロップまたは廃剤の形態で 投与し得る。

経口投与のためには、本発明化合物を含む医薬組成物は、ラクトース、デキスト ロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール及びセルロースといった希釈 剤：例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムもしくは カルシウム、及び／またはポリエチレンゲルコールといった滑沢剤と共に有効成 分を含む錠剤、火剤またはゼラチンカプセルであるのが好ましい。またはこれら は、澱粉、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アラビ アゴム、トラガカントガム、ポリビニルピロリドンのごとき結合剤；澱粉、アル ギン酸、アルギネート、グリコール酸ナトリウム澱粉のごとき崩壊剤；飽和剤； 染料：甘味料；レシチン、ポリソルベート、ラウリルスルフェートのごとき水和 剤；並びに医薬製剤に使用される一般に無毒性及び薬理的に不活性の物質を含み 得る。前記医薬製剤は、例えば混合、粒状化、錠剤化、糖衣またはフィルムコー ティング法などの公知の方法で製造し得る。

経口投与用の液体分散系はシロップ、エマルジョン及び懸濁液であり得る。シロ ップは担体として例えばサッカロース、またはサッカロースとグリセリン及び／ もしくはマンニトール及び／もしくはソルビトールとを含み得る。懸濁液及びエ マルジョンは担体として例えば天然ゴム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチ ン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルアルコー ルを含み得る。

筋肉内注射用の懸濁液または溶液は、有効化合物と共に、例えば滅菌水、オリー ブ油、オレイン酸エチル、グリコール、例えばプロピレングリコールといった医 薬的に容認可能な担体と、所望によっては適量の塩酸リドカインとを含み得る。

静脈内注射または注入用溶液は担体として例えば滅菌水を含み得、好ましくは滅 菌等張塩水溶液の形態とし得る。

廃剤は、有効化合物と共に、カカオバター、ポリエチレンゲルコール、ポリオキ シエチレンソルビタン脂肪酸エステル界面活性剤またはレシチンのごとき医薬的 に容認可能な担体を含み得る。

以下の実施例は本発明を説明するものであり、制限するものではない。

実施例１ ジエチル　２−（２−フルオロベンジル）マロネート５．６　ｇ　（０，２４３ ｇ、ａ、）の金属ナトリウムを無水ＥｔＯＨ（１４５ｍｌ）中に窒素下で注意深 く溶解した。溶解終了時点で、６２■ｌ（０，４０８■ｏｌ）のジエチルマロネ ート及び２６．９ａ＋１　（０，２０５ｍｏｌ）の２−フルオロベンジルクロリ ドを添加した。混合液を５時間５０℃に維持し、次いで室温に冷却し、−晩装置 した。蒸発後、粗残留物を水中に取り上げ、酢酸エチルで抽出した。抽出物をブ ラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。蒸発後に得られた粗油状物を１３ ２℃／　０　、８　ａｍ／Ｈｇで蒸留し、４９ｇ（７３％）のジエチル　２−（ ２−フルオロベンジル）マロネートを得た。

実施例２ ３−（２−フルオロフェニル）プロピオン酸４９　ｇ　（０，１８３園ｏ１）の ジエチル　２−（２−フルオロベンジル）マロネートを１８３■１の３７％ＨＣ Ｉ及び９゜４■ｌの氷酢酸と混合した。混合物を２７時間還流加熱し、次いで冷 却した。沈殿した固体を濾過し、水中に取り上げ、飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯｓを用い て塩基性化し、ジエチルエーテルで洗浄し、２０％ＨＣＩを用いて再度酸性化し 、ジエチルエーテルで抽出し、ブラインで洗浄した。乾燥及び蒸発後、油状残留 物を石油エーテル中に取り上げ、冷凍すると白色固体が沈殿した（２１．５ｇ　 ；　７０％）実施例３ ３−（２−フルオロフェニル）プロパン−１−オール２１ｇ　（０，１２５１１ ｏｌ）の３−（２−フルオロフェニル）プロピオン酸をＴＨＦ中に溶解した。撹 拌及び０℃に冷却しながら、窒素雰囲気下で、１１．８　ｇ　（０，３１１ｍｏ ｌ）のホウ水素化ナトリウムを添加し、７８■ｌ　（０，６３６ｉｉｏ１）のＢ Ｆ、・Ｅｔ２０を滴下した。０℃で１時間撹拌し、次いで２００ｍ１の（１：　 １）水：エタノールを慎重に添加した。

混合液を蒸発し、水中に取り上げ、酢酸エチルで抽出した。

有機相をブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。得られた粗油状物をシリカゲ ル上でフラッシュクロマトグラフィ−（溶出液：クロロホルム１９０−メタノー ル１０）し、無色液体（１２，８ｇ；６７％）を得た。

実施例４ ３−（２−フルオロフェニル）プロピルメタンスルホネート１．２．７ｇの３− （２−フルオロフェニル）プロパン−１−オール（０，０８２４ａｏｌ）をＣＨ ２ＣＩ　２　（２５０ＷＬ）中に溶解し、混合液を窒素下で５℃に維持した。１ １．５ＷＬのトリエチルアミンを添加し、次いでＣＨ２Ｃｌ□（２０ｍｌ）中の ６，３５園１のメタンスルホニルクロリドを、温度を５℃に維持しながら添加し た。混合液を室温に維持し、ブラインで洗浄し、有機相を乾燥し、蒸発し、油状 物（１８゜５ｇ＋９７％）を得た。

実施例５ ４−（３−（２−フルオロフェニル）プロピル）オキシベンズアルデヒド ＤＭＦ　（１８０１１１）中に５５％水素化ナトリウム（３゜３４　ｇ　；　０ ．０８ａｏｌ）を含む懸濁液に、室温で窒素下ニ、９．７　ｇ　（０，０８ａｏ ｌ）の４−ヒドロキシベンズアルデヒドを添加した。混合液を５０℃に加熱し、 次いでＤＭＦ　２０Ｉ１１中の３−（２−フルオロフェニル）プロピル）メタン スルホネート１８．５　ｇ　（０，０８菖ｏｆ）を滴下した。温度を１時間７０ ℃に維持した。溶剤を除去し、残留物を水中に取り上げ、酢酸エチルで抽出し、 ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて油状物を得、これを 更にシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（溶出液ニジクロヘキサン８ ：酢酸エチル２）し、無色油状残留物（１５ｇ；７３％）を得た。

実施例６ （Ｓ）−２−［４−（３−（２−フルオロフェニル）プロピル）オキシベンジル ］アミノプロピオンアミド無水メタノール（６０ｍｌ）中に（Ｓ　）−（＋　） −２−アミノプロパンアミド（１，９３ｇ　；　０．１７０易。■）を含む溶液 に、窒素下で撹拌しながら、２．０ｇの４人モレキュラーシーブを添加し、次い でＮａＢＨｓＣＮ　（０，７８ｇ　：０゜０１２４ａｏｌ）を一度に添加し、１ ０分後、２０ｍ１の無水メタノール中の４　ｇ　（０，０１５５ａｏｌ）の４− （３−（２−フルオロフェニル）プロピル）オキシベンズアルデヒドを添加した 。３時間後、反応が終了し、混合液を濾過し、濾液をメタノールで洗浄し、残留 物を直接シリカゲル上でフラゾＣＨｓＯＨ５：　３０％Ｎ　Ｈ４０ＨＯ、５）　 Ｌ／、白色固体（２，７ｇ；５３％）を得た。このように得た遊離塩基を、化学 量論量のメタンスルホン酸を用いて処理し、（Ｓ）−（＋）−２−［４−［３− （２−フルオロフェニル）プロピル）オキシベンジル）アミノプロパンアミド　 メタンスルホネートを得た。融点１７２〜１７７℃；［α］ｏ”＋１０　、４（ Ｃ＝１．０６．Ａｃ０Ｈ）。

同様に、同じアルデヒド及び（Ｒ）−（＋　）−２−アミノプロパンアミドから 出発し、表題化合物のＲ鏡像異性体を得ることができる。融点１７７〜１８０℃ ：［α］、”−１１。

５　（Ｃ＝１．０９．Ａｃ０Ｈ）。

同様に、適当なアルデヒド及び（Ｒ）または（Ｓ）鏡像異性体形態の（Ｒ）また は（Ｓ）−α−アミノアミドから出発し、下記の化合物を得ることができる： ２１４−［３−（３−フルオロフェニル）プロピル］オキシベンジル）アミノプ ロパンアミド　メタンスルホネート。

融点１５０〜１５２℃； ２−＋４−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］オキシベンジル）アミノプ ロパンアミド　メタンスルホネート。

融点１７６〜１８０℃； ２−＋４−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］オキシベンジル）アミノプ ロパンアミド　メタンスルホネート。

融点１６５〜１６８℃； ２−［４−［５−フェニルペンチル］オキシベンジル）アミノプロパンアミド　 メタンスルホネート、融点１６２〜１６５．５℃； ２−＋４−［４−フェニルブチル］オキシベンジル）アミノプロパンアミド　メ タンスルホネート、融点１６５〜１６８℃。

２−［４−［３−（４−フルオロフェニル）プロピル］オキシベンジル）アミノ プロパンアミド　メタンスルホネート。

融点１７３〜１７６℃； ２−＋４−［３−（２−クロロフェニル）プロピル］オキシベンジル）アミノプ ロパンアミド　メタンスルホネート。

融点１７０℃（分解）： ２−［４−［３−（３−クロロフェニル）プロピル］オキシペンシル）アミノプ ロパンアミド　メタンスルホネート。

融点１５２．５〜１５５０℃。

２−＋４−［３−（４−クロロフェニル）プロピル］オキシベンジル）アミノプ ロパンアミド　メタンスルホネート；２−（４−［３−（２−ブロモフェニル） プロピル］オキシベンジル）アミノプロパンアミド　メタンスルホネート。

融点１７１〜１７３℃（分解）： ２−［４−［３−（３−ブロモフェニル）プロピル］オキシベンジル）アミノプ ロパンアミド　メタンスルホネート。

融点１４０℃（分解）； ２−＋４−［３−（２，６−ジクロロフェニル゛）プロピル］オキシベンジル） アミノプロパンアミド　メタンスルホネート； ２１４−［３−（３−メトキシフェニル）プロピル］オキシベンジル）アミノプ ロパンアミド　メタンスルホネート。

融点１５４〜１５６．５℃； ２−（４−［３−（２−メトキシフェニル）プロピル］オキシベンジル）アミノ プロパンアミド　メタンスルホネート。

融点１２７．５〜１２９．５℃； ２−［４−（３−フェニルプロピル）オキシベンジルコアミノ−３−ヒドロキシ プロパンアミド　メタンスルホネート。

融点１１５℃（分解）： ２−１４−［３−（２−フルオロフェニル）プロピル］オキシベンジル）アミノ −３−ヒドロキシプロパンアミド　メタンスルホネート： ２−（４−［３−（３−フルオロフェニル）プロピル］オキシベンジル）アミノ −３−ヒドロキシプロパンアミド　メタンスルホネート；及び ２−［４−（３−フェニルプロピル）オキシベンジルコアミノ−３−ヒドロキシ −Ｎ−メチルプロパンアミド　メタンスルホネート、融点９５〜１０１℃。

実施例７ それぞれ重量が３００ｍｇであり、１００ｍｇの有効成分を含む錠剤を以下のよ うに製造した。

組成（５０００錠分） ２−（４−［３−（３−フルオロフェニル）　５００ｇプロピル］オキシベンジ ル）アミノ プロパンアミド　メタンスルホネート ラクトース　７１０　ｇ コーンスターチ　２３７．５　ｇ タルク粉末　３７．５ｇ ステアリン酸マグネシウム　１５ｇ ２−［４−［３−（３−フルオロフェニル）プロピル］オキシベンジル）アミノ プロパンアミド　メタンスルホネートヒドロクロリド、ラクトース及び半量のコ ーンスターチを混合し、混合物を０．５　ａｍ目のふるいにかけた。コーンスタ ーチ（１８ｇ）を温水（１８０１１１）中に懸濁させた。得られたペーストを使 用して粉末を粒状化した。顆粒を乾燥し、１．４■目のふるい上で微粉砕し、残 りのコーンスターチ、タルク及びマグネシウムを添加し、よく混合し、錠剤に加 工した。

補正書の写しく翻訳効提出書（特許法第１８４条の７第七の平成６年１２月ＩＪ 」

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔ｎはゼロまたは１〜３の整数であり ；Ｒ及びＲ１は同じでも異なってもよく、それぞれ、水素、ハロゲン、トリフル オロメチルまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシであり； Ｒ２は、水素、またはヒドロキシで任意に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり ； Ｒ３及びＲ４は各々独立に、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであるが、 但し、ｎがゼロ、１または２であり、Ｒ２が水素または未置換のＣ１〜Ｃ４アル キルであり、且つＲ及びＲ１が前記定義の通りである場合、Ｒ３及びＲ４は両方 が水素であり；Ｒ及びＲ１が水素であり、ｎがゼロであり、且つＲ２がメチルで ある場合、Ｒ３及びＲ４の少なくとも一方は水素以外のものである〕 の化合物またはその医薬的に容認可能な塩。 ２．式（Ｉ）において、 ｎが請求項１で定義された通りであり；Ｒが水素であり、Ｒ１が水素、ハロゲン またはＣ１〜Ｃ４アルコキシであり； Ｒ２がＣ１〜Ｃ４アルキルであり；且つＲ３及びＲ４が水素である 請求項１に記載の化合物またはその医薬的に容認可能な塩。 ３．化合物： ２−［４−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］オキシベンジル］アミノプ ロパンアミド； ２−［４−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］オキシベンジル］アミノプ ロパンアミド； ２−［４−（４−フェニルブチル）オキシベンジル］アミノプロパンアミド； ２−［４−［３−（２−フルオロフェニル）プロピル］オキシベンジル］アミノ プロパンアミド； ２−［４−［３−（３−フルオロフェニル）プロピル］オキシベンジル］アミノ プロパンアミド； ２−［４−［３−（４−フルオロフェニル）プロピル］オキシベンジル］アミノ プロパンアミド； ２−［４−［３−（２−クロロフェニル）プロピル］オキシベンジル］アミノプ ロパンアミド； ２−［４−［３−（３−クロロフェニル）プロピル］オキシベンジル］］アミノ プロパンアミド； ２−［４−［３−（４−クロロフェニル）プロピル］オキシベンジル］アミノプ ロパンアミド； ２−［４−［３−（２−ブロモフエニル）プロピル］オキシベンジル］アミノプ ロパンアミド； ２−［４−（５−フェニルペンチル）オキシベンジル］アミノプロパンアミド； ２−［４−［３−（３−ブロモフエニル）プロピル］オキシベンジル］アミノプ ロパンアミド； ２−［４−［３−（２，６−ジクロロフェニル）プロピル］オキシベンジル］ア ミノプロパンアミド；２−［４−［３−（３−メトキシフェニル）プロピル］オ キシベンジル］アミノプロパンアミド； ２−［４−［３−（２−メトキシフェニル）プロピル］オキシベンジル］アミノ プロパンアミド； ２−［４−（３−フェニルプロピル）オキシベンジル］アミノ−３−ヒドロキシ −Ｎ−メチルプロパンアミド；場合によっては、これらの単一の（Ｓ）もしくは （Ｒ）異性体またはこれらの混合物、或いはこれらの医薬的に容認可能な塩。 ４．式（ＩＡ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＡ）〔式中、Ｒ５は水素、ハロゲン、ト リフルオロメチルまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシである〕 の化合物またはその医薬的に容認可能な塩。 ５．式（ＩＡ）においてＲ５が水素またはハロゲンである請求項４に記載の化合 物またはその医薬的に容認可能な塩。 ６．化合物： ２−［４−（３−フェニルプロピル）オキシベンジル］アミノ−３−ヒドロキシ プロパンアミド； ２−［４−［３−（２−フルオロフェニル）プロピル］オキシベンジル］アミノ −３−ヒドロキシプロパンアミド；２−［４−［３−（３−フルオロフェニル） プロピル］オキシベンジル］アミノ−３−ヒドロキシプロパンアミド；場合によ っては、これらの単一の（Ｓ）もしくは（Ｒ）異性体またはこれらの混合物、或 いはこれらの医薬的に容認可能な塩。 ７．請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に容認可能な塩の製造 方法であって、 ａ）式（ＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）〔式中、Ｒ、Ｒ１及びｎは請求項１ で定義した通りである〕の化合物を、式（ＩＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）〔式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は請 求項１で定義した通りである〕 の化合物と反応させるか； ｂ）式（ＩＶ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）〔式中、Ｒ、Ｒ１、ｎ及びＲ２は請 求項１で定義した通りである〕の化合物またはその反応性誘導体を式（Ｖ）：Ｈ ＮＲ３Ｒ４（Ｖ） 〔式中、Ｒ３及びＲ４は請求項１で定義した通りである〕のアミンと反応させる か；または ｃ）式（ＶＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩ）〔式中、Ｒ、Ｒ１及びｎは請求項１ で定義した通りである〕の化合物を、式（ＶＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩ）〔式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は請 求項１で定義した通りであり、Ｗはハロゲン原子である〕 の化合物と反応させ、 所望であれば式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物に変換し、及び／または 所望であれば本発明の化合物をその医薬的に容認可能な塩に変換し、及び／また は所望であれば塩を遊離化合物に変換し、及び／または所望であれば本発明の化 合物の異性体の混合物を単一異性体に分離することからなる方法。 ８．請求項４に記載の式（ＩＡ）の化合物またはその医薬的に容認可能な塩の製 造方法であって、式（ＶＩＩＩ）：▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩ Ｉ）〔式中、Ｒ５は請求項４で定義した通りである〕の化合物を、式（ＩＸ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＸ）の化合物と反応させ、所望であれば 式（ＩＡ）の化合物をその医薬的に容認可能な塩に変換し、及び／または所望で あれば塩を遊離化合物に変換し、及び／または所望であれば式（ＩＡ）の化合物 の異性体の混合物を単一異性体に分離することからなる方法。 ９，医薬的に容認可能な担体及び／または希釈剤と、有効成分として、請求項１ から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物またはその医薬 的に容認可能な塩とを含む医薬組成物。 １０．請求項１または４に記載の式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物またはその医 薬的に容認可能な塩の、抗てんかん剤、抗パーキンソン病剤、神経保護剤、抗う つ剤、抗痙攀剤または催眠剤としての使用。