JPH0730085B2 - 結晶質セフェム酸付加塩およびそれらの製法 - Google Patents
結晶質セフェム酸付加塩およびそれらの製法Info
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Classifications
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/26—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group
- C07D501/34—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は式Ｉのα−（2,2−ジメチルプロパノイルオキ
シ）エチル・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（Ｚ）−ヒドロキシイミノ−アセトアミ
ド］−３−メトキシメチル−３−セフェム−４−カルボ
キシレート の結晶質、腸管吸収性塩類、およびそれらの製造方法に
関する。
シ）エチル・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−
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キシレート の結晶質、腸管吸収性塩類、およびそれらの製造方法に
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（従来の技術および課題） 広い抗微生物スペクトルを示す多数の臨床用セファロス
ポリンが既に開発されている。しかし大部分は経口投与
によれば、たとえ吸収されたとしてもきわめて不適切で
あるにすぎないので、非経口用としてのみ適している。
しかし多くの場合、高活性の抗生物質を患者に経口剤形
で投与することが望ましい。この治療形態の方が簡単で
あり、治療費がかなり安くなる。
ポリンが既に開発されている。しかし大部分は経口投与
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あるにすぎないので、非経口用としてのみ適している。
しかし多くの場合、高活性の抗生物質を患者に経口剤形
で投与することが望ましい。この治療形態の方が簡単で
あり、治療費がかなり安くなる。
若干の場合、４−カルボキシル基のエステル化により胃
腸管内でのセファロスポリンの吸収を高めることができ
る。一般にセファロスポリンエステルはそれ自体抗生活
性を示さないので、エステル成分は吸収後に身体固有の
酵素、たとえばエステラーゼによりエステルが速やかに
かつ完全に開裂して遊離カルボキシル基を含むセファロ
スポリンに戻るべく選ばれなければならない。
腸管内でのセファロスポリンの吸収を高めることができ
る。一般にセファロスポリンエステルはそれ自体抗生活
性を示さないので、エステル成分は吸収後に身体固有の
酵素、たとえばエステラーゼによりエステルが速やかに
かつ完全に開裂して遊離カルボキシル基を含むセファロ
スポリンに戻るべく選ばれなければならない。
ドイツ特許出願P3,804,841およびP3,809,561号明細書に
は、種々の動物種において速やかに腸管内吸収される多
数の７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−（Ｚ）−ヒドロキシイミノ−アセトアミド］−３−
メトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸のエス
テルが記載されている。ドイツ特許出願P3,804,841号明
細書に記載されるエステルのうち、式Ｉのエステルが特
に重要であることが見出された。
は、種々の動物種において速やかに腸管内吸収される多
数の７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−（Ｚ）−ヒドロキシイミノ−アセトアミド］−３−
メトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸のエス
テルが記載されている。ドイツ特許出願P3,804,841号明
細書に記載されるエステルのうち、式Ｉのエステルが特
に重要であることが見出された。
このエステルは１−ピバロイル基の１−位に不斉炭素原
子を含み、従ってＲ−およびＳ−異性体、またはそれら
の混合物の形で存在する可能性がある。ドイツ特許出願
P3,804,841号明細書に記載される、式Ｉのエステルの製
法によれば、この物質は非晶質状で生成する。２種のジ
アステレオマーは同一の吸収性を示す。
子を含み、従ってＲ−およびＳ−異性体、またはそれら
の混合物の形で存在する可能性がある。ドイツ特許出願
P3,804,841号明細書に記載される、式Ｉのエステルの製
法によれば、この物質は非晶質状で生成する。２種のジ
アステレオマーは同一の吸収性を示す。
Ｉを一般的な有機溶剤から結晶化する試みは損失を生じ
た。さらに、異なる溶解性をもつ２種のジアステレオマ
ーの比が結晶化工程で変化した。
た。さらに、異なる溶解性をもつ２種のジアステレオマ
ーの比が結晶化工程で変化した。
アミノ基が弱塩基性である点からみて、Ｉの塩類の製造
は式Ｉの化合物のエステルを強酸と反応させた場合にの
み成功する。この特許明細書および他の文献に記載され
るあらゆる種類のセファロスポリンエステルの結晶質塩
類の製法は、上記化合物に用いた場合には目的とする結
果を与えなかった。たとえば塩酸塩、硫酸塩またはリン
酸塩の製造は非晶質生成物を生じたにすぎない。
は式Ｉの化合物のエステルを強酸と反応させた場合にの
み成功する。この特許明細書および他の文献に記載され
るあらゆる種類のセファロスポリンエステルの結晶質塩
類の製法は、上記化合物に用いた場合には目的とする結
果を与えなかった。たとえば塩酸塩、硫酸塩またはリン
酸塩の製造は非晶質生成物を生じたにすぎない。
（課題を解決するための手段） 従って、本発明により結晶質生成物が得られたのは意外
であった。
であった。
双方の異性体をほぼ1:1の比で含有する結晶質エステル
または結晶質塩類の製造は努力に価する。この様式の操
作法によれば純度が改良され、不安定β−ラクタムエス
テルの安定性が改良される。純度は物理化学的パラメー
ター、たとえば高融点、溶解度、安定性、および二重結
合のΔ3/Δ２異性化により測定することができる。この
方法によれば、塩類の製造に用いた溶剤その他の物質が
結晶格子内に取込まれ、または吸収される場合にも、一
定の、または再現性のある組成をもつ生成物を得ること
ができる。
または結晶質塩類の製造は努力に価する。この様式の操
作法によれば純度が改良され、不安定β−ラクタムエス
テルの安定性が改良される。純度は物理化学的パラメー
ター、たとえば高融点、溶解度、安定性、および二重結
合のΔ3/Δ２異性化により測定することができる。この
方法によれば、塩類の製造に用いた溶剤その他の物質が
結晶格子内に取込まれ、または吸収される場合にも、一
定の、または再現性のある組成をもつ生成物を得ること
ができる。
本発明は一般式IIの結晶質、化学量論的な腸管吸収性塩
類に関する。
類に関する。
式中、Ｒは水素原子またはC1−C4−アルキルを表わし、
基＝Ｎ−OHはsyn−位にある。
基＝Ｎ−OHはsyn−位にある。
ＲがC1−C4−アルキルを意味する場合、これはたとえば
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イ
ソブチルまたはｔ−ブチルを表わす。水素原子、メチル
またはエチルを意味する場合がＲについて好ましく、特
にメチルまたはエチルが好ましい。Ｒはオルト、メタま
たはパラ位のいずれにあってもよいが、パラ位が好まし
い。好ましい酸付加塩はベンゼンスルホネート、トルエ
ンスルホネートまたはｐ−エチルベンゼンスルホネート
である。
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イ
ソブチルまたはｔ−ブチルを表わす。水素原子、メチル
またはエチルを意味する場合がＲについて好ましく、特
にメチルまたはエチルが好ましい。Ｒはオルト、メタま
たはパラ位のいずれにあってもよいが、パラ位が好まし
い。好ましい酸付加塩はベンゼンスルホネート、トルエ
ンスルホネートまたはｐ−エチルベンゼンスルホネート
である。
本発明はさらに一般式IIの化合物の製造方法において、
式Ｉの非晶質物質と一般式IIIの酸 （式中、Ｒは上記の意味を有する）を有機溶剤中で、必
要な場合には結晶化を開始および／または完結させるた
めにこの溶液に他の有機溶剤または水を添加して反応さ
せることよりなる方法に関する。
式Ｉの非晶質物質と一般式IIIの酸 （式中、Ｒは上記の意味を有する）を有機溶剤中で、必
要な場合には結晶化を開始および／または完結させるた
めにこの溶液に他の有機溶剤または水を添加して反応さ
せることよりなる方法に関する。
酸成分は式Ｉのエステルに対し少過剰に、好ましくは１
〜1.5当量用いることができる。
〜1.5当量用いることができる。
溶剤の選択が重要であることが証明された。２種のジア
ステレオマーをほぼ1:1の比で得るためには、実質上定
量的な塩類の回収を保証する溶剤系を選ばなければなら
ない。
ステレオマーをほぼ1:1の比で得るためには、実質上定
量的な塩類の回収を保証する溶剤系を選ばなければなら
ない。
反応に適した溶剤は水に非混和性の有機溶剤、たとえば
酢酸エチル、酢酸−ｎ−ブチルまたは酢酸−ｔ−ブチル
であるが、のちに水の添加が必要である場合は水に混和
性のものが好ましい。
酢酸エチル、酢酸−ｎ−ブチルまたは酢酸−ｔ−ブチル
であるが、のちに水の添加が必要である場合は水に混和
性のものが好ましい。
適切な水混和性（water−miscible）有機溶剤は、たと
えばC1−C4−アルコール類、たとえばメタノール、エタ
ノール、イソプロパノール、プロパノール、ブタノー
ル、２−ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノー
ル、アセトン、テトラヒドロフランまたはこれらの混合
物である。エタノール、プロパノールおよびアセトンが
特に好ましい。結晶化を完結させるためには、水−非混
和性の溶剤、たとえばｎ−ヘキサン、トルエン、ジエチ
ルエーテルまたはジイソプロピルエーテルを、水および
水混和性溶剤の混合物中の結晶懸濁液に添加することが
できる。水−非混和性（water−immiscible）溶剤中で
反応を行った場合にももちろんこのタイプの溶剤を添加
することができる。
えばC1−C4−アルコール類、たとえばメタノール、エタ
ノール、イソプロパノール、プロパノール、ブタノー
ル、２−ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノー
ル、アセトン、テトラヒドロフランまたはこれらの混合
物である。エタノール、プロパノールおよびアセトンが
特に好ましい。結晶化を完結させるためには、水−非混
和性の溶剤、たとえばｎ−ヘキサン、トルエン、ジエチ
ルエーテルまたはジイソプロピルエーテルを、水および
水混和性溶剤の混合物中の結晶懸濁液に添加することが
できる。水−非混和性（water−immiscible）溶剤中で
反応を行った場合にももちろんこのタイプの溶剤を添加
することができる。
本発明により水を添加することが好ましい場合、添加さ
れる水の全量は、たとえば、有機溶剤の約20倍の容量ま
で加えることができるが、これより実質的に多量であっ
てもよい。
れる水の全量は、たとえば、有機溶剤の約20倍の容量ま
で加えることができるが、これより実質的に多量であっ
てもよい。
有機溶剤と水もしくは別の有機溶剤との混和は生成物の
良好な結晶化度が達成される速度で徐々に、たとえば滴
下式で行われる。
良好な結晶化度が達成される速度で徐々に、たとえば滴
下式で行われる。
結晶化は室温で行うことが好ましい。しかしたとえば０
〜40℃の温度においても良好な結果が得られる。その
後、約３時間まで、またはそれ以上の撹拌時間で結晶化
は完結する。
〜40℃の温度においても良好な結果が得られる。その
後、約３時間まで、またはそれ以上の撹拌時間で結晶化
は完結する。
こうして得られた式IIの結晶質塩類は一般的な実験室的
方法、たとえば過により分離された、吸着した溶剤が
低真空下で除去される。
方法、たとえば過により分離された、吸着した溶剤が
低真空下で除去される。
過により得られた結晶に高真空（＜1mgHg）を施す
と、特に乾燥剤、たとえば濃硫酸、無水リン酸および苛
性アルカリすなわち苛性ソーダ、ならびにシリカゲルの
存在下で、有機溶剤および水が共に除去される。
と、特に乾燥剤、たとえば濃硫酸、無水リン酸および苛
性アルカリすなわち苛性ソーダ、ならびにシリカゲルの
存在下で、有機溶剤および水が共に除去される。
式IIの結晶質塩類について行われた安定性試験は、塩基
Ｉに比べて安定性が実質的に改良されたことを示す。
Ｉに比べて安定性が実質的に改良されたことを示す。
種々の動物種について行われた試験は、これらの塩類が
腸管において良好に吸収されることも示した。
腸管において良好に吸収されることも示した。
本発明による一般式IIの化合物は一般的な製剤、たとえ
ばカプセル剤、錠剤、散剤、シロップ剤または懸濁剤の
形で経口投与される。用量は患者の年令、症状および体
重、ならびに治療期間に依存する。しかし一般に用量は
１日約0.2〜約5g、好ましくは１日約0.5〜約3gである。
これらの化合物は好ましくは分割量で、たとえば１日２
〜４回投与され、その場合各用量はたとえば50〜500mg
の有効化合物を含む。
ばカプセル剤、錠剤、散剤、シロップ剤または懸濁剤の
形で経口投与される。用量は患者の年令、症状および体
重、ならびに治療期間に依存する。しかし一般に用量は
１日約0.2〜約5g、好ましくは１日約0.5〜約3gである。
これらの化合物は好ましくは分割量で、たとえば１日２
〜４回投与され、その場合各用量はたとえば50〜500mg
の有効化合物を含む。
経口製剤は一般的な賦形剤および／または希釈剤を含有
しうる。たとえば結合剤、たとえばゼラチン、ソルビト
ール、ポリビニルピロリドンまたはカルボキシメチルセ
ルロース、希釈剤、たとえばラクトース、蔗糖、デンプ
ン、リン酸カルシウムまたはポリエチレングリコール、
ならびに滑沢剤、たとえばタルクまたはリン酸マグネシ
ウムがカプセル剤または錠剤に適しており、たとえば水
性もしくは油性の懸濁剤、シロップ剤またはこれに類す
る既知の剤形が液状製剤に適している。
しうる。たとえば結合剤、たとえばゼラチン、ソルビト
ール、ポリビニルピロリドンまたはカルボキシメチルセ
ルロース、希釈剤、たとえばラクトース、蔗糖、デンプ
ン、リン酸カルシウムまたはポリエチレングリコール、
ならびに滑沢剤、たとえばタルクまたはリン酸マグネシ
ウムがカプセル剤または錠剤に適しており、たとえば水
性もしくは油性の懸濁剤、シロップ剤またはこれに類す
る既知の剤形が液状製剤に適している。
本発明により製造される式Ｉの化合物、α−（2,2−ジ
メチルプロパノイルオキシ）エチル７−［２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−ヒドロキシ
イミノ−アセトアミド］−３−メトキシメチル−３−セ
フェム−４−カルボキシレートの塩類に関する下記の実
施例は本発明をさらに説明するためのものであり、本発
明はこれらに限定されない。
メチルプロパノイルオキシ）エチル７−［２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−ヒドロキシ
イミノ−アセトアミド］−３−メトキシメチル−３−セ
フェム−４−カルボキシレートの塩類に関する下記の実
施例は本発明をさらに説明するためのものであり、本発
明はこれらに限定されない。
（実施例） 実施例１ α−（2,2−ジメチルプロパノイルオキシ）エチル・７
−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（Ｚ）−ヒドロキシイミノ−アセトアミド］−３−メト
キシメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート・ベ
ンゼンスルホネート 酢酸エチル9ml中のベンゼンスルホン酸0.44g（１当量）
の溶液を、酢酸エチル21ml中のα−（2,2−ジメチルプ
ロパノイルオキシ）エチル・７−［２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−ヒドロキシイミノ
−アセトアミド］−３−メトキシメチル−３−セフェム
−４−カルボキシレート1.5g（2.77mmol）の溶液に添加
した。結晶化し始めたのち、混合物をさらに30分間撹拌
し、結晶を吸引過し、少量のジエチルエーテルで洗浄
した。真空中でCaCl2／パラフィンにより乾燥させたの
ち、目的とする表題化合物1.4gを得た。これは偏光顕微
鏡下で結晶質物質であることが確認され、HPLCによれば
２種のジアステレオマーのほぼ1:1の混合物からなって
いた。融点:198℃より（分解）。1 H NMR（270MHz,DMSO-d6）：δ（ppm）=1.15（9H,2×s,
t-ブチル）,1.48（1H,dd,CH(CH3)）,3.2（3H,2×s,OC
H3）,3.47-3.7（2H,2×dd,S-CH2）,4.13（2H,bs,3′‐C
H2）,5.21（1H,2×d,J=6Hz,6-H）,5.83（1H,2×dd,J=6H
z,7-H）,6.8（1H,2×s,チアゾール−Ｈ）,6.9（1H,dq,C
H-CH3）,7.3（3H,m,芳香族Ｈ）,7.6（2H,m,芳香族Ｈ）,
9.65（1H,d,NH）,12.05（1H,bs,オキシム−Ｈ）． 元素分析 C27H32N5O11S3 （699.78） 計算値 C46.3 H4.8 N10.0 O25.1 S13.8 実測値 C46.3 H4.8 N10.1 O25.3 S13.5 実施例２ α−（2,2−ジメチルプロパノイルオキシ）エチル・７
−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（Ｚ）−ヒドロキシイミノ−アセトアミド］−３−メト
キシメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート・ト
ルエンスルホネート アセトン1ml中のｐ−トルエンスルホン酸570mg（3mmo
l）の溶液を、アセトン3ml中のα−（2,2−ジメチルプ
ロパノイルオキシ）エチル・７−［２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−ヒドロキシイミノ
−アセトアミド］−３−メトキシメチル−３−セフェム
−４−カルボキシレート1.08g（2mmol）の溶液に添加し
た。次いで、急速に形成される結晶懸濁液に撹拌下で水
28mlを徐々に滴下した。次いで結晶質沈殿を吸引過
し、水3mlで８回洗浄し、真空中で塩化カルシウム／パ
ラフィンにより乾燥させた。目的とする表題化合物1.08
gが得られ、これはHPLCによれば２種のジアステレオマ
ーのほぼ1:1混合物からなり、偏光顕微鏡下で結晶質で
あることが解明された。融点:190℃から（分解）。1 H NMR（270MHz,DMSO-d6）：δ（ppm）=1.15（9H,2×s,
t-ブチル）,1.47（1H,dd,CH-CH3）,2.3（3H,s,CH3 on芳
香環）,3.2（3H,2×s,OCH3）,3.47-3.7（2H,2×dd,S-CH
2）,4.13（2H,bs,CH2-OCH3）,5.23（1H,2×d,J=6Hz,6-
H）,5.83（1H,2×dd,J=6Hz,7-H）,6.83（1H,2×s,チア
ゾール‐Ｈ）,6.9（1H,dq,CH-CH3）,7.1および7.5（4H,
d,芳香族Ｈ）,9.68（1H,d,NH）,12.08（1H,bs,オキシム
−Ｈ）． 元素分析 C28H36N5O11S3 （713.80） 計算値 C47.1 H4.9 N9.8 O24.7 S13.5 実測値 C47.4 H4.9 N10.0 O24.4 S13.1 実施例３ α−（2,2−ジメチルプロパノイルオキシ）エチル・７
−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（Ｚ）−ヒドロキシイミノ−アセトアミド］−３−メト
キシメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート・ｐ
−エチルベンゼンスルホネート アセトン1ml中のｐ−エチルベンゼンスルホン酸664ml
（3mmol）の溶液を、アセトン3ml中のα−（2,2−ジメ
チルプロパノイルオキシ）エチル・７−［２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−ヒドロキシ
イミノ−アセトアミド］−３−メトキシメチル−３−セ
フェム−４−カルボキシレート1.08g（2mmol）の溶液に
滴加し、次いで水28mlを撹拌下に徐々に添加した。添加
終了後、混合物に播種し、15分間撹拌した。結晶質沈殿
を吸引過し、水3mlずつで８回洗浄し、真空中で塩化
カルシウム／パラフィンにより乾燥させた。目的とする
表題化合物1.28gを得た。これはHPLCによれば２種の異
性体のほぼ1:1混合物からなり、偏光顕微鏡下で結晶質
であることが解明された。
−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（Ｚ）−ヒドロキシイミノ−アセトアミド］−３−メト
キシメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート・ベ
ンゼンスルホネート 酢酸エチル9ml中のベンゼンスルホン酸0.44g（１当量）
の溶液を、酢酸エチル21ml中のα−（2,2−ジメチルプ
ロパノイルオキシ）エチル・７−［２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−ヒドロキシイミノ
−アセトアミド］−３−メトキシメチル−３−セフェム
−４−カルボキシレート1.5g（2.77mmol）の溶液に添加
した。結晶化し始めたのち、混合物をさらに30分間撹拌
し、結晶を吸引過し、少量のジエチルエーテルで洗浄
した。真空中でCaCl2／パラフィンにより乾燥させたの
ち、目的とする表題化合物1.4gを得た。これは偏光顕微
鏡下で結晶質物質であることが確認され、HPLCによれば
２種のジアステレオマーのほぼ1:1の混合物からなって
いた。融点:198℃より（分解）。1 H NMR（270MHz,DMSO-d6）：δ（ppm）=1.15（9H,2×s,
t-ブチル）,1.48（1H,dd,CH(CH3)）,3.2（3H,2×s,OC
H3）,3.47-3.7（2H,2×dd,S-CH2）,4.13（2H,bs,3′‐C
H2）,5.21（1H,2×d,J=6Hz,6-H）,5.83（1H,2×dd,J=6H
z,7-H）,6.8（1H,2×s,チアゾール−Ｈ）,6.9（1H,dq,C
H-CH3）,7.3（3H,m,芳香族Ｈ）,7.6（2H,m,芳香族Ｈ）,
9.65（1H,d,NH）,12.05（1H,bs,オキシム−Ｈ）． 元素分析 C27H32N5O11S3 （699.78） 計算値 C46.3 H4.8 N10.0 O25.1 S13.8 実測値 C46.3 H4.8 N10.1 O25.3 S13.5 実施例２ α−（2,2−ジメチルプロパノイルオキシ）エチル・７
−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（Ｚ）−ヒドロキシイミノ−アセトアミド］−３−メト
キシメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート・ト
ルエンスルホネート アセトン1ml中のｐ−トルエンスルホン酸570mg（3mmo
l）の溶液を、アセトン3ml中のα−（2,2−ジメチルプ
ロパノイルオキシ）エチル・７−［２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−ヒドロキシイミノ
−アセトアミド］−３−メトキシメチル−３−セフェム
−４−カルボキシレート1.08g（2mmol）の溶液に添加し
た。次いで、急速に形成される結晶懸濁液に撹拌下で水
28mlを徐々に滴下した。次いで結晶質沈殿を吸引過
し、水3mlで８回洗浄し、真空中で塩化カルシウム／パ
ラフィンにより乾燥させた。目的とする表題化合物1.08
gが得られ、これはHPLCによれば２種のジアステレオマ
ーのほぼ1:1混合物からなり、偏光顕微鏡下で結晶質で
あることが解明された。融点:190℃から（分解）。1 H NMR（270MHz,DMSO-d6）：δ（ppm）=1.15（9H,2×s,
t-ブチル）,1.47（1H,dd,CH-CH3）,2.3（3H,s,CH3 on芳
香環）,3.2（3H,2×s,OCH3）,3.47-3.7（2H,2×dd,S-CH
2）,4.13（2H,bs,CH2-OCH3）,5.23（1H,2×d,J=6Hz,6-
H）,5.83（1H,2×dd,J=6Hz,7-H）,6.83（1H,2×s,チア
ゾール‐Ｈ）,6.9（1H,dq,CH-CH3）,7.1および7.5（4H,
d,芳香族Ｈ）,9.68（1H,d,NH）,12.08（1H,bs,オキシム
−Ｈ）． 元素分析 C28H36N5O11S3 （713.80） 計算値 C47.1 H4.9 N9.8 O24.7 S13.5 実測値 C47.4 H4.9 N10.0 O24.4 S13.1 実施例３ α−（2,2−ジメチルプロパノイルオキシ）エチル・７
−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（Ｚ）−ヒドロキシイミノ−アセトアミド］−３−メト
キシメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート・ｐ
−エチルベンゼンスルホネート アセトン1ml中のｐ−エチルベンゼンスルホン酸664ml
（3mmol）の溶液を、アセトン3ml中のα−（2,2−ジメ
チルプロパノイルオキシ）エチル・７−［２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−ヒドロキシ
イミノ−アセトアミド］−３−メトキシメチル−３−セ
フェム−４−カルボキシレート1.08g（2mmol）の溶液に
滴加し、次いで水28mlを撹拌下に徐々に添加した。添加
終了後、混合物に播種し、15分間撹拌した。結晶質沈殿
を吸引過し、水3mlずつで８回洗浄し、真空中で塩化
カルシウム／パラフィンにより乾燥させた。目的とする
表題化合物1.28gを得た。これはHPLCによれば２種の異
性体のほぼ1:1混合物からなり、偏光顕微鏡下で結晶質
であることが解明された。
融点:170℃から（分解）。1 H NMR（270MHz,DMSO-d6）：δ（ppm）=1.15（9H,2×s,
t-ブチル）,1.17（3H,t,CH3CH2-）,1.5（3H,dd,CH-C
H3）,2.6（2H,q,CH3-CH2-）,3.2（3H,2×s,OCH3）,3.47
-3.7（2h,2×dd,S-CH2）,4.13（2H,d,CH2OCH3）,5.23
（1H,2×d,J=6Hz,6-H）,5.83（1H,2×dd,J=6Hz,6-H）,
5.83（1H,2×dd,J=6Hz,7-H）,6.83（1H,2×S,チアゾー
ル‐Ｈ）,6.9（1H,dq,CH-CH3）,7.15および7.51（4H,d,
芳香族.H）,9.67（1H,d,NH）,12.05（1H,bs,オキシム−
Ｈ）． 元素分析 C29H37N5O11S3 （727.86） 計算値 C47.9 H5.1 N9.6 O24.2 S13.2 実測値 C47.6 H5.2 N9.8 O24.0 S13.3 実施例４ α−（2,2−ジメチルプロパノイルオキシ）エチル・７
−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（Ｚ）−ヒドロキシイミノ−アセトアミド］−３−メト
キシメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート・ト
ルエンスルホネート エタノール5ml中のｐ−トルエンスルホン酸2.1g（11mmo
l）の溶液を、エタノール32ml中のα−（2,2−ジメチル
プロパノイルオキシ）エチル・７−［２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−ヒドロキシイミ
ノ−アセトアミド］−３−メトキシメチル−３−セフェ
ム−４−カルボキシレート5g（9.3mmol）の溶液に滴加
した。室温で30分間撹拌したのち、ジイソプロピルエー
テル合計280mlを生成した結晶質マグマに添加し、混合
物を短時間撹拌した。次いで、生じた沈殿を吸引過
し、少量のジイソプロピルエーテルで洗浄し、残渣を真
空中で塩化カルシウム／パラフィンにより乾燥させた。
目的とする結晶質の表題化合物5.4gが得られ、これはPL
Cによれば２種のジアステレオマーのほぼ1:1混合物から
なり、物理的および化学的特性において実施例２の生成
物と一致した。
t-ブチル）,1.17（3H,t,CH3CH2-）,1.5（3H,dd,CH-C
H3）,2.6（2H,q,CH3-CH2-）,3.2（3H,2×s,OCH3）,3.47
-3.7（2h,2×dd,S-CH2）,4.13（2H,d,CH2OCH3）,5.23
（1H,2×d,J=6Hz,6-H）,5.83（1H,2×dd,J=6Hz,6-H）,
5.83（1H,2×dd,J=6Hz,7-H）,6.83（1H,2×S,チアゾー
ル‐Ｈ）,6.9（1H,dq,CH-CH3）,7.15および7.51（4H,d,
芳香族.H）,9.67（1H,d,NH）,12.05（1H,bs,オキシム−
Ｈ）． 元素分析 C29H37N5O11S3 （727.86） 計算値 C47.9 H5.1 N9.6 O24.2 S13.2 実測値 C47.6 H5.2 N9.8 O24.0 S13.3 実施例４ α−（2,2−ジメチルプロパノイルオキシ）エチル・７
−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（Ｚ）−ヒドロキシイミノ−アセトアミド］−３−メト
キシメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート・ト
ルエンスルホネート エタノール5ml中のｐ−トルエンスルホン酸2.1g（11mmo
l）の溶液を、エタノール32ml中のα−（2,2−ジメチル
プロパノイルオキシ）エチル・７−［２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−ヒドロキシイミ
ノ−アセトアミド］−３−メトキシメチル−３−セフェ
ム−４−カルボキシレート5g（9.3mmol）の溶液に滴加
した。室温で30分間撹拌したのち、ジイソプロピルエー
テル合計280mlを生成した結晶質マグマに添加し、混合
物を短時間撹拌した。次いで、生じた沈殿を吸引過
し、少量のジイソプロピルエーテルで洗浄し、残渣を真
空中で塩化カルシウム／パラフィンにより乾燥させた。
目的とする結晶質の表題化合物5.4gが得られ、これはPL
Cによれば２種のジアステレオマーのほぼ1:1混合物から
なり、物理的および化学的特性において実施例２の生成
物と一致した。
融点:190℃から（分解）。
実施例５ α−（2,2−ジメチルプロパノイルオキシ）エチル・７
−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（Ｚ）−ヒドロキシイミノ−アセトアミド］−３−メト
キシメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート・ト
ルエンスルホネート アセトン5ml中のｐ−トルエンスルホン酸1.8g（15mmo
l）の溶液を、アセトン35ml中のα−（2,2−ジメチルプ
ロパノイルオキシ）エチル・７−［２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−ヒドロキシイミノ
−アセトアミド］−３−メトキシメチル−３−セフェム
−４−カルボキシレート5g（9.3mmol）の溶液に滴加し
た。短時間撹拌したのち、濃厚な沈殿が生じた。15分間
撹拌したのち、合計185mlのジイソプロピルエーテルを
徐々に滴加して結晶化を完結させ、混合物を短時間撹拌
した。次いで沈殿を吸引過し、少量のジイソプロピル
エーテルで洗浄し、真空中で塩化カルシウム／パラフィ
ンにより乾燥させた。結晶質の表題化合物5.9gが得ら
れ、これはHPLCによれば２種のジアステレオマーのほぼ
1:1混合物からなり、その物理的および化学的特性にお
いて実施例２の生成物と一致した。
−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（Ｚ）−ヒドロキシイミノ−アセトアミド］−３−メト
キシメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート・ト
ルエンスルホネート アセトン5ml中のｐ−トルエンスルホン酸1.8g（15mmo
l）の溶液を、アセトン35ml中のα−（2,2−ジメチルプ
ロパノイルオキシ）エチル・７−［２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−ヒドロキシイミノ
−アセトアミド］−３−メトキシメチル−３−セフェム
−４−カルボキシレート5g（9.3mmol）の溶液に滴加し
た。短時間撹拌したのち、濃厚な沈殿が生じた。15分間
撹拌したのち、合計185mlのジイソプロピルエーテルを
徐々に滴加して結晶化を完結させ、混合物を短時間撹拌
した。次いで沈殿を吸引過し、少量のジイソプロピル
エーテルで洗浄し、真空中で塩化カルシウム／パラフィ
ンにより乾燥させた。結晶質の表題化合物5.9gが得ら
れ、これはHPLCによれば２種のジアステレオマーのほぼ
1:1混合物からなり、その物理的および化学的特性にお
いて実施例２の生成物と一致した。
融点:190℃から（分解）。
実施例６ α−（2,2−ジメチルプロパノイルオキシ）エチル・７
−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（Ｚ）−ヒドロキシイミノ−アセトアミド］−３−メト
キシメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート・ト
ルエンスルホネート アセトン5ml中のｐ−トルエンスルホン酸2.1g（11mmo
l）の溶液を、アセトン35ml中のα−（2,2−ジメチルプ
ロパノイルオキシ）エチル・７−［２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−ヒドロキシイミノ
−アセトアミド］−３−メトキシメチル−３−セフェム
−４−カルボキシレート5g（9.3mmol）の溶液に滴加し
た。短時間撹拌したのち沈殿が生じ、t-ブチルメチルエ
ーテル250mlを徐々に添加することによりこの処理は完
了した。15分間撹拌したのち、結晶質生成物を吸引過
し、少量のt-ブチルメチルエーテルで洗浄し、真空中で
塩化カルシウム／パラフィンにより乾燥させた。目的と
する表題化合物4.6gが得られ、これは２種のジアステレ
オマーの約1:1の比の混合物からなり、物理的および化
学的特性において実施例２の生成物と一致した。
−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（Ｚ）−ヒドロキシイミノ−アセトアミド］−３−メト
キシメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート・ト
ルエンスルホネート アセトン5ml中のｐ−トルエンスルホン酸2.1g（11mmo
l）の溶液を、アセトン35ml中のα−（2,2−ジメチルプ
ロパノイルオキシ）エチル・７−［２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−ヒドロキシイミノ
−アセトアミド］−３−メトキシメチル−３−セフェム
−４−カルボキシレート5g（9.3mmol）の溶液に滴加し
た。短時間撹拌したのち沈殿が生じ、t-ブチルメチルエ
ーテル250mlを徐々に添加することによりこの処理は完
了した。15分間撹拌したのち、結晶質生成物を吸引過
し、少量のt-ブチルメチルエーテルで洗浄し、真空中で
塩化カルシウム／パラフィンにより乾燥させた。目的と
する表題化合物4.6gが得られ、これは２種のジアステレ
オマーの約1:1の比の混合物からなり、物理的および化
学的特性において実施例２の生成物と一致した。
融点:190から（分解）。
フロントページの続き (72)発明者 ブルクハルト・メンケ ドイツ連邦共和国デー‐5409 ホルツァッ ペル，ハウプトシュトラーセ ２ (72)発明者 ディーター・イゼルト ドイツ連邦共和国デー‐6236 エシュボル ン，ハンブルガー・シュトラーセ １ (56)参考文献 特開 昭57−59894（ＪＰ，Ａ) 特開 昭52−3091（ＪＰ，Ａ) 特開 昭55−73691（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−59691（ＪＰ，Ａ)
Claims (5)
- 【請求項１】一般式IIの結晶質セフェム酸付加塩： （式中、Ｒは水素原子またはC1−C4―アルキルを表わ
し、基＝Ｎ−OHはsyn位にある）。 - 【請求項２】α−（2,2−ジメチルプロパノイルオキ
シ）エチル・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（Ｚ）−ヒドロキシイミノ−アセトアミ
ド］−３―メトキシメチル−３−セフェム−４−カルボ
キシレート・ベンゼンスルホネート。 - 【請求項３】α−（2,2−ジメチルプロパノイルオキ
シ）エチル・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（Ｚ）−ヒドロキシイミノ−アセトアミ
ド］−３−メトキシメチル−３−セフェム−４−カルボ
キシレート・トルエンスルホネート。 - 【請求項４】α−（2,2−ジメチルプロパノイルオキ
シ）エチル・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（Ｚ）−ヒドロキシイミノ−アセトアミ
ド］−３−メトキシメチル−３−セフェム−４−カルボ
キシレート・ｐ−エチルベンゼンスルホネート。 - 【請求項５】一般式IIの結晶質セフェム酸付加塩： （式中、Ｒは水素原子またはC1−C4−アルキルを表わ
し、基＝Ｎ−OHはsyn位にある）の製造方法において、 一般式Ｉの非晶質セフェム と一般式IIIの酸 （式中、Ｒは水素原子またはC1−C4−アルキルを表わ
す）を有機溶剤中で反応させ、酸付加塩をそのまま他の
有機溶剤もしくは水の添加により結晶化させることを特
徴とする方法。
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