JPH072792A - アミノ二環式化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】式（Ｉ）を有する化合物、その塩、そのエステ
ルおよびその他の、生理学上機能をもつ誘導体、それら
の製造方法、ならびに式（Ｉ）の化合物もしくは上述し
たその関連化合物を含有する薬物。 〔式中、ＸはＯ，Ｓ，ＮＲ^１，ＣＲ^１Ｒ^２（但し、
Ｒ^１，Ｒ^２はＨ，Ｃ_１〜５アルキル）；Ｘ^１はＣ_１〜５
アルキレン、フェニレン等；Ｘ^２は−ＣＮ，−ＣＯＯＲ
^４（但し、Ｒ^４はＨ，Ｃ_２〜５アルキル），−ＣＯＮＨ
_２、テトラゾリル等；Ｚ^１は−ＮＨ−ＣＨ_２−Ｒ^３，−
Ｎ＝ＣＨＲ^３（但し、Ｒ^３はアセチル、ベンゾイル、−
ＣＨ（ＯＨ）−シクロヘキシル等）を；Ｚ^２はＨ，Ｃ
_１〜１２アルキル等である〕 【効果】特に血栓塞栓障害、眼圧上昇を起す症状の予防
・治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は新規な一群のＮ−アミノヘキサヒ
ドロシクロペンタ〔ｄ〕イミダゾール−２（１Ｈ）−オ
ン誘導体に関する。これら化合物の製造、これら化合物
を含有する薬剤、および治療剤としてのこれら化合物の
使用法も本発明の範囲内にある。

【０００２】天然プロスタグランジンの性質と関連した
薬理性を有するある種のジアザビシクロオクタンジオン
誘導体が欧州特許第Ａ−００４６５９７号明細書に記載
されており、この性質は各種生物製剤において天然プロ
スタグランジンの生理学的効果に似せるか拮抗するこれ
ら誘導体の能力により実証された。

【０００３】本発明者等は特に有利な薬理性をもつ新規
な一群のＮ−アミノヘキサヒドロシクロペンタ〔ｄ〕イ
ミダゾール−２（１Ｈ）−オン誘導体をここに発見し
た。この有利な性質はＰＧＤ_２−受容体群に対し他のプ
ロスタノイド受容体型に勝る高い選択性により該受容体
群のところでの効力が増大することに起因している。こ
のような選択性に基づきこの受容体群が関係する症状、
例えば血小板凝集や眼圧増加の治療および予防にその応
用が見出される。

【０００４】従って、本発明の第一の面は、式（Ｉ）、

【化４】 式中、Ｘはα−配置またはβ−配置にある硫黄原子また
は酸素原子、または基−ＮＲ^１−または−ＣＲ^１Ｒ^２−
（式中、Ｒ^１およびＲ^２は水素あるいは直鎖または分枝
Ｃ_１−５アルキルである）を表わし、Ｘ^１はＣ_１−５直
鎖または分枝アルキレン基、Ｃ_３−５直鎖または分枝ア
ルケニレン基、あるいは置換または非置換Ｃ_６またはＣ
_１０芳香族基を表わし、芳香族基上の任意置換基は１個
以上のＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ニト
ロ、ハロおよびトリハロメチルであり、

【０００５】Ｘ^２はシアノ、カルボキシル、カルボキサ
ミド、ヒドロキシメチル、Ｃ_２−５アルコキシカルボニ
ル、または５−テトラゾリル基を表わし、Ｚ^１は−ＮＨ
−ＣＨ_２−Ｒ^３および−Ｎ＝ＣＨ−Ｒ^３〔式中、Ｒ^３は
−ＣＯ−Ｙおよび−ＣＨ（Ｙ^１）Ｙ（ＹはＣ_３−８アル
キル、Ｃ_３−８アルケニル、フェニル−Ｃ_１−４４アル
キルおよびフェニル（前記フェニル基はいずれの場合に
もＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ニトロ、ハ
ロおよびトリハロメチルから独立して選ばれる１個以上
の基によって任意に置換される）、

【０００６】４から８炭素原子のシクロアルキル、およ
び少なくとも１個の酸素、硫黄、または窒素ヘテロ原子
を含む５員および６員複素環基であり、Ｙ^１はヒドロキ
シ、水素、Ｃ_１−４４アルコキシおよびＣ_１−５アルカ
ノイルオキシである）から選ばれる基である〕から選ば
れる基を表わし、

【０００７】Ｚ^２は水素、Ｃ_１−１２アルキル（直鎖ま
たは分枝）、Ｃ_２−１２アルケニルまたはアルキニル、
Ｃ_６またはＣ_１０アリールあるいはＣ_６またはＣ_１０ア
リール−Ｃ_１−１２アルキル（前記アリール基はフェニ
ル、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ニトロ、
ハロ、およびトリハロメチルから独立して選ばれる１個
以上の基により任意に置換される）または３から５炭素
原子のシクロアルキルを表わす、を有する化合物ならび
にその塩、エステルおよび他の生理学上機能をもつ誘導
体を提供することにある。

【０００８】「生理学上機能をもつ誘導体」という用語
は、例えば式（Ｉ）を有する化合物のアミド、および生
体内で式（Ｉ）の化合物および（または）その塩または
誘導体へ変換される前記化合物のバイオプレカーサーあ
るいは「プロードラッグ」を包含する。式（Ｉ）の化合
物およびそれらの塩、エステル、および生理学上機能を
もつ誘導体の溶媒和物、例えば水和物も本発明の範囲内
にある。

【０００９】式（Ｉ）を有する時に適当な化合物には、
それらの有利な薬理性のため、Ｘはβ−配置にある硫黄
原子、酸素原子、またはメチレン基を表わし、

【００１０】Ｘ^１はＣ_３−４直鎖アルキルを表わし、Ｘ
^２はカルボキシ基またはその対応するＣ_１−４アルキル
エステルまたは塩であり、Ｚ^１は−ＮＨ−ＣＨ_２−Ｒ
〔式中、Ｒは式−ＣＨ（Ｙ^１）Ｙ（Ｙ^１はヒドロキシで
あり、Ｙはフェニル、３から炭素原子のアルキル、ある
いは４から８、とりわけ６炭素原子を有するシクロアル
キルである）を有する基である〕から選ばれる基であ
り、Ｚ^２は水素、Ｃ_１−６直鎖および分枝アルキル、お
よびＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、特にエチルおよびプロ
ピルから選ばれる基である化合物が包含される。

【００１１】血栓塞栓障害の治療に対し最も好ましい式
（Ｉ）の化合物は５−（３−カルボキシプロピルチオ）
−１−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシエチリデ
ンアミノ）−３−エチルヘキサヒドロシクロペンタ
〔ｄ〕イミダゾール−２（１Ｈ）−オンである。眼病の
治療に向けられる式（Ｉ）の最も好ましい化合物のうち
の二つは５−（３−カルボキシプロピルチオ）−１−
（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシエチリデンアミ
ノ）ヘキサヒドロシクロペンタ〔ｄ〕イミダゾール−２
−（１Ｈ）−オンおよび５−（３−カルボキシプロピル
チオ）−１−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシエ
チルアミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ〔ｄ〕イミダゾ
ール−２（１Ｈ）−オンである。

【００１２】医薬品を目的とした特に貴重な塩は製薬上
容認しうる陽イオン、例えばアルカリ金属、例えばナト
リウムおよびカリウム、アルカリ土類金属、例えばカル
シウムおよびマグネシウム、アンモニウム、あるいは有
機塩基、とりわけアミン、例えばエタノールアミンを有
するものである。製薬上容認されない陽イオンを有する
塩も、製薬上容認しうる塩および誘導体製造用の有用中
間体として、あるいは非療法用として、例えば容器内ま
たは容器外プロスタノイド受容体の区別に使用するため
に本発明の範囲内にある。

【００１３】Ｚ^１が上に定義された５員または６員複素
環基であるとき、前記基の環は飽和でも不飽和でもよ
い。その例としてピリジル、チエニル、テトラヒドロピ
ラニルおよびテトラヒドロフリルがあげられる。

【００１４】はっきり否定されている場合を除き、本明
細書中の式（Ｉ）および他の式はその式で表わされたあ
らゆる立体異性体を包含する。特にこのような式は鏡像
体形、ラセミ体およびジアステレオマーを包含する。

【００１５】前記の通り、式（Ｉ）の化合物は天然プロ
スタグランジンの性質に関連した薬理性を有するという
点で価値がある。このようにして、本化合物はプロスタ
グランジンＤ系列の化合物の効果と似せるか拮抗するこ
とがある。例えば、式（Ｉ）の化合物は血小板に及ぼす
ＰＧＤ_２の抗凝集効果と似せることおよび眼圧を低下さ
せることが分かった。

【００１６】式（Ｉ）の化合物は、ＤＰ受容体群以外の
プロスタノイド受容体型よりも前者に対する選択性の方
が実質的に高く、そしてＤＰ−受容体群における効力が
著しく大であることを実証している点で、欧州特許第Ａ
−００４６５９７号明細書に開示された２，４−ジアザ
ビシクロ〔３．３．０〕オクタン−３，７−ジオン誘導
体を越す利点を有する。従って、当然これら化合物は血
小板抗凝集剤としてまた眼圧降下用薬剤として欧州特許
第Ａ−００４６５９７号明細書記載の２，４−ジアザビ
シクロ〔３．３．０〕オクタン−３，７−ジオン誘導体
よりも大きい治療指数を示すことになる。

【００１７】従って、本発明の第二の面によると、ヒト
または動物体の治療による処理の方法、とりわけ血栓塞
栓障害あるいは眼圧増加を起こす症状、例えば緑内障の
治療または予防の方法に使用される式（Ｉ）の化合物が
提供される。「血栓塞栓障害」という用語はその病因論
が血小板凝集に関連している障害は意味する。

【００１８】本発明化合物は心筋梗塞、血栓症および劇
しい発作の治療および防止にとりわけ有用である。これ
ら化合物はまた外科手術後の血管移植片の効力を増進す
るために、また動脈硬化およびアテローム性動脈硬化の
ような諸症状、脂肪血症による血液凝固欠損ならびに根
底にある病因論が脂質不均衡あるいは高脂肪血症と関連
する他の臨床的症状の合併症を治療するためにも使用で
きる。これら化合物のもう一つの用途は、血液および人
工的体外循環や単離した身体部分の灌流に使われる他の
流体への添加剤としてである。式（Ｉ）の化合物ならび
にそれらの塩および誘導体はまた末梢血管障害およびア
ンギナの治療に、また前記の通り眼病の治療、とりわけ
眼圧上昇を起こす疾患、例えば緑内障の治療にも使用で
きる。

【００１９】本発明の第三の面は、哺乳動物における血
栓塞栓障害の予防または治療、および哺乳動物における
眼圧増加を起こさせる症状の予防または治療のための方
法を提供することにあり、前記方法は哺乳動物へ治療上
有効な量の式（Ｉ）の化合物あるいは塩、エステル、ま
たは他の生理学上機能をもつ誘導体を投与することから
なる。

【００２０】以下「式（Ｉ）の化合物あるいは式（Ｉ）
の有する化合物」という用語は、前記化合物の塩、エス
テル、および他の生理学上機能をもつ誘導体ならびにこ
れらすべての溶媒和物を包含する。

【００２１】望む生物学的効果を達成するために要求さ
れる式（Ｉ）の化合物の量は、幾つかの因子、例えば選
ばれた特定の化合物、意図する使用、投与様式、および
受薬者の一般的健康状態によって左右される。一般に、
一日分量は体重１キログラム当り０．１ｍｃｇから２０
ｍｇの範囲内にあることが期待された。例えば静脈内投
与量は５ｍｃｇまたは１０ｍｃｇから１ｍｇ／ｋｇの範
囲とすることができ、これを０．０１から５０ｍｃｇ／
ｋｇ／分の点滴剤として投与するのが便利である。この
目的に適した点滴液は０．００１から１００、例えば
０．０１から１０、ｍｃｇ／ｍｌ、なるべくは１から１
０ｍｃｇ／ｍｌを含むのがよい。単位用量は１０ｍｃｇ
から１００ｍｇを含むことができ、例えば注射用アンプ
ルは０．０１から１ｍｇを含むことができ、経口投与用
単位用量製剤、例えば錠剤またはカプセル、は０．１か
ら５０、例えば２から２０ｍｇを含みうる。このような
投薬量単位は、例えば１日に１回、２回、３回または４
回、別々に、あるいはその何倍かの量で投与できる。

【００２２】更に詳しく言えば、式（Ｉ）の化合物を血
小板凝集の抑制に用いる場合、一般的には適当な液体中
の濃度を、それが患者の血液であろうと、灌流液であろ
うと、約１ｍｃｇから１０ｍｇ、例えば１０ｍｃｇか
ら、ｍｇ／ｌの濃度に達せしめることが望ましい。眼科
用としては、０．０４ｇ／ｌから１０ｇ／ｌの範囲の温
度が一般に好ましい。

【００２３】本発明の第四の面は、活性成分として少な
くとも１種の式（Ｉ）の化合物を少なくとも１種の製薬
担体と共に含有してなる医薬品製剤を提供することであ
る。言うまでもなく担体は製剤中の他の成分と融和し受
薬者に対して有害でないという意味で「容認しうる」も
のでなければならない。担体は固体でも液体でもよく、
また式（Ｉ）の化合物と共に単位用量製剤、例えば錠
剤、として処方するのがよい。前記錠剤は０．０５％か
ら９５重量％の活性成分を含むことができる。他の薬理
学的に活性のある物質も本発明製剤中に存在することが
でき、例えば血栓塞栓障害を治療する場合にはアドレナ
リン封鎖剤、例えばプロプラノノールが、あるいは眼圧
治療には、ムスカリン系作動薬、例えばピロカルピン、
あるいはβ−拮抗物質、例えばチモロールが存在しう
る。

【００２４】本発明の第五の面は、式（Ｉ）の化合物を
製薬上容認しうる担体と混合することからなる薬剤の製
造法を提供することである。この製剤はその成分を混合
することから本質的になる公知の調剤技術のいずれかに
より製造できる。

【００２５】本発明に係る製剤には経口、口内（例え
ば、舌下）、非経口（例えば、皮下、筋肉内、皮内およ
び静脈内）および局所（例えば、眼）投与に適したもの
が包含されるが、ある特定の場合の最適経路は治療を受
ける症状の性質と軽重および活性化合物の性質により決
まる。

【００２６】経口投与に適した製剤は各々が予定量の活
性化合物を含有する個々の単位、例えばカプセル、カシ
ュ、トローチ剤、または錠剤として、粉末または顆粒と
して、水性または非水性液体中の溶液または懸濁系とし
て、あるいは水中油型または油中水型乳濁系として提供
できる。このような製剤は調剤法のいずれによっても製
造でき、そのすべてが活性成分を１種以上の適当な成分
からなる担体と一緒にする工程を含む。一般に本発明製
剤は活性成分を液体または微粉砕固体担体と、あるいは
両方と均一にかつ緊密に混合し、次に必要に応じ生成物
を望む投与形に形づくることにより製造できる。例え
ば、錠剤は活性成分の粉末または顆粒を、任意に１種以
上の付属成分と圧縮または成形することにより製造でき
る。圧縮錠

【００２７】剤は自由流動形、例えば粉末または顆粒状
の活性成分を、任意に結合剤、潤活剤、不活性希釈剤お
よび（または）界面活性剤または分散剤と混合して圧縮
することにより製造できる。成形錠剤は不活性液体希釈
剤で濡らした粉末活性成分を適当な機械で成形すること
によりつくられる。

【００２８】口内投与（例えば、舌下）に適した製剤に
はフレーバ添加基剤、例えばショ糖およびアラビアゴム
またはトラガカントゴム中に活性成分を含有するトロー
チ、および不活性基剤、例えばゼラチンとグリセリンあ
るいはショ糖とアラビアゴム中に活性成分を含有するパ
ステルが包含される。

【００２９】非経口投与に適した製剤は活性成分の無菌
水性製剤からなるのが便利で、このものは受薬者の血液
と等張にするのがよい。これら製剤は静脈内投与が好ま
しいが、皮下または範囲内注射により投与を行なうこと
もできる。このような製剤は活性成分を水と混合し、生
成物を無菌にし血液と等張にすることにより便利に製造
できる。

【００３０】局所用製剤は眼科用に特に適し、なるべく
は軟膏、クリーム、ローション、ペースト、ゲル、スプ
レー、エーロゾルまたはオイルの形をとるのがよい。こ
のような製剤に使用できる担体は石油ゼリー、ラノリ
ン、ポリエチレングリコール、アルコールおよびそのコ
ンビネーションを包含する。活性成分は一般に組成物の
０．１から１５％ｗ／ｗ、例えば約０．５から約２％ｗ
／ｗの濃度で存在する。

【００３１】前記の通り式（Ｉ）の化合物はそのプロス
タグランジンＤＰ−受容体の性質があるという理由で、
天然プロスタグランジンおよびそれらの受容体の生物学
的活性の薬理学的同定と区別に使用できる。

【００３２】本発明の六番目の面は、血栓塞栓障害ある
いは眼圧増加を起こす症状の治療または予防のための薬
物の製造に式（Ｉ）の化合物を用いることである。

【００３３】式（Ｉ）の化合物は通常の仕方のいずれか
で、例えば下記の方法により製造できる。それ故に本発
明の七番目の面は式（Ｉ）の化合物の製造する方法の提
供であり、本方法は

【００３４】式（ＩＩ）：

【化５】Ｘ^２−Ｘ^１−Ｘ−Ｈ （ＩＩ） 式中、Ｘ、Ｘ^１およびＸ^２は前に定義した通りか、その
官能性同等物である、を有する化合物を、式（ＩＩ
Ｉ）：

【化６】 式中、Ｚ^１およびＺ^２は前に定義した通りであり、Ａは
α−配置またはβ−配置にある適当な脱離基である、を
有する化合物と、塩基、例えばアルカリ金属アルコキシ
ド存在下に反応させ、

【００３５】このようにして得られる式（Ｉ）の化合物
を、式（Ｉ）を有する別の化合物へ、あるいは塩、エス
テル、またはこれらの生理学上機能をもつ他の誘導体へ
任意に変換することからなる。

【００３６】脱離基Ａはメシレート、トシレート、ハロ
ゲンまたは他の適当な基のいずれかでよい。

【００３７】式（ＩＩ）の化合物は塩、即ち

【化７】Ｘ^２−Ｘ^１−Ｘ⁻Ｍ^＋ 式中、Ｍ^＋はアルカリ金属陽イオン、例えばナトリウム
である、の形で使用するのが便利である。式（Ｉ）の化
合物１当量当り式（ＩＩ）の化合物２当量を用いるとそ
の後の塩基処理に対する必要性を避けられる。

【００３８】基Ｘがα−配置にある式（Ｉ）の化合物を
つくるために上記方法を用いる場合には、脱離基Ａがβ
−配置にある式（ＩＩＩ）の化合物を使用すべきであ
る。同様に、Ｘがα−配置にある式（Ｉ）の化合物をつ
くるには、脱離基Ａがβ−配置にある式（ＩＩＩ）の出
発原料が要求される。後者の出発原料はβ−配置にある
異なる脱離基を含む式（ＩＩＩ）の対応する出発原料か
ら、後者の原料を、最初の脱離基（β−配置）を二番目
の（望む）脱離基（これもβ−配置）と置き換えるのに
役立つ適当な試薬と反応させることによりつくりうる。
このようにして例えば、Ａがβ−配置にあるハロゲン原
子を表わす式（ＩＩＩ）の化合物は、Ａがβ−配置

【００３９】にあるヒドロカルボンスルホニルオキシ基
を表わす式（ＩＩＩ）の対応する化合物を、適当なハロ
ゲン化物陰イオン源、例えば塩化リチウムのようなアル
カリ金属ハロゲン化物と反応させることにより製造しう
る。

【００４０】Ａがα−またはβ−配置にある脱離基を表
わす式（ＩＩＩ）の化合物は式（ＩＶ）

【化８】 式中、Ｚ^２およびＺ^１は前に定義した通りであり、ヒド
ロキシル基はα−配置かβ−配置である、の化合物を同
じ立体配置の基Ａを導入するのに役立つ適当な試薬と反
応させることによりつくりうる。このようにして例え
ば、式（ＩＶ）の化合物をヒドロカーボンスルホニルハ
ロゲン化物、例えば塩化物と反応させてヒドロカーボン
スルホニル基を導入できる。この反応は有機塩基、例え
ばピリジンの存在で便利に行なわれる。

【００４１】ヒドロキシ基がβ−配置にある式（ＩＶ）
の化合物は、ヒドロキシ基がα−配置にある式（ＩＶ）
の化合物から、例えばトリフェニルホスフィンとジエチ
ルアゾジカルボキシレートを使用してＭｉｔｓｕｎｏｂ
ｕ（ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．（１９７２）１
２７９）の方法に従って反転により製造できる。

【００４２】式（ＩＶ）（式中、Ｚ^１およびＺ^２は既に
定義した通りである）の化合物は式（Ｖ）：

【化９】 式中、Ｚ^２は前に定義した通りである、の化合物を、化
合物

【化１０】 式中、Ｒ^３は前に定義した通りである、と適当な溶媒、
例えばメタノール中で塩基存在下に反応させることによ
りつくられる。

【００４３】式（Ｖ）（式中、Ｚ^２は前に定義した通り
である）の化合物は式（ＩＶ）：

【化１１】 式中、Ｚ^２は前に定義した通りであり、Ｚ^３は前に定義
したＺ^１と同じか、あるいは別のイミノ保護基、例えば
ベンジリデンイミノ−Ｎ＝ＣＨ−Ｐｈでよい、を有する
化合物を、適当な還元法、例えば接触水素化を用いて還
元することによりつくりうる。

【００４４】式 （ＶＩ）の化合物は式（ＶＩＩ）：

【化１２】 式中、Ｚ^２およびＺ^３は前に定義した通りである、の化
合物を適当な還元剤、例えば金属水素化物（水素化ホウ
素ナトリウムがこの目的に特に適している）と反応させ
ることによりつくりうる。

【００４５】式（ＶＩＩ）の化合物は式（ＶＩＩＩ）：

【化１３】 式中、Ｑはカルボニルまたはカルボニル保護基、例えば
エチレンジオキシ基を表わす、の化合物から酸または塩
基条件下の環化によりつくられる。酸性条件を用いる場
合、この反応はカルボニル基の脱保護を起こすと同時に
複素環への環化を起こすので便利である。この環化に対
して塩基性条件を用いるときは、もし存在するとすれ
ば、カルボニル保護基を前の段階で酸性条件下に除去し
なければならない。

【００４６】式（ＶＩＩＩ）の化合物は式（ＩＸ）：

【化１４】 式中、ＱおよびＺ^３は前に定義した通りである、の化合
物をシアン酸あるいはＺ^２−置換イソシアネートと反応
させるか、または別法としてホスゲンあるいはその同等
物と反応させ、その後適当なＺ^２−置換アミン（Ｚ^２は
前に定義した通りである）で処理することによりつくり
うる。

【００４７】式（ＩＸ）の化合物は式（Ｘ）の化合物を
式（ＸＩ）：

【化１５】 式中、ＱおよびＺ^３は前に定義した通りであり、Ｂは脱
離基、なるべくは臭素である、の化合物と塩基、例えば
ピリジン存在下、適当な、なるべくは非プロトン性溶
媒、例えばトルエン中で反応させることによりつくりう
る。

【００４８】式（Ｘ）の化合物はシクロペンテン−２−
オンから通常の方法で、例えば５−ブロモ−３，３−エ
チレンジオキシシクロペンテンの製造の場合にはＤｅｐ
ｕｙ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２８，３５０８（１９６
４））の方法に従って製造できる。

【００４９】本発明はまた式（ＩＩ）から式（Ｘ）の新
規中間体を提供するものである。

【００５０】下記の例により本発明を説明する。

【００５１】合成例 例１５−（３−メトキシカルボニルプロピルチオ）−１−
（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシエチリデンアミ
ノ）−３−プロピルヘキサヒドロシクロペンタ〔ｄ〕イ
ミダゾールー２（１Ｈ）−オンの製造 （イ）シクロペンテノン エチレンケタール 文献の方法：Ｅ．Ｗ．Ｇａｒｂｉｓｃｈ，Ｊ．Ｏｒｇ．
Ｃｈｅｍ．，３０，２１０９（１９６５）により、シク
ロペンタノン、エチレングリコール、および臭素から、
脱ハロゲン化水素の後処理によってシクロペンテノンエ
チレンケタールをつくった。 （ロ）５−ブロモ−３，３−エチレンジオキシシクロペ
ンテン

【００５２】ＤｅＰｕｙ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２
９，３５０８（１９６４））の方法により工程（イ）の
化合物から５−ブロモ−３，３−エチレンジオキシシク
ロペンテンをつくった。 （ハ）ベンズアルデヒド１，４−ジオキサスピロ〔４．
４〕−６−ノネン−８−イルヒドラゾン 工程（ロ）のアリル型臭化物（０．１７８モル）をトル
エン（５０ｍｌ）に溶かし、溶液をかきまぜながら−４
０℃に冷却した。トルエン（５０ｍｌ）中ベンズアルデ
ヒドヒドラゾン（０．１４１モル）を５分間にわたり迅
速に加え、続いてトリエチルアミン（２５ｇ）を加え
た。溶液を１５℃までゆっくり加温し、この温度で１６
時間かきまぜた。次に混合物を更に５時間おだやかに還
流させた。冷却後、生じたトリエチルアミン臭化水素酸
塩を減圧下で濾別し、得られた溶液を真空で濃縮し、ク
ロマトグラフィー（シリカ、ジエチルエーテル）により
精製した。これにより望む生成物が油状物（１８．９
ｇ）として得られた。

【００５３】（ニ）ベンズアルデビド２（１，４−ジオ
キサスピロ〔４．４〕−６−ノネン−８−イル）−４−
プロピルセミカルバゾン 工程（ハ）の化合物（１６ｇ）とピリジン（１２．２５
ｇ）をトルエン（３００ｍｌ）に加え、得られた溶液を
０℃に冷却した。このかきまぜた混合物へ、トルエン中
ホスゲンの溶液（１２．５％、１２５ｍｌ）を１０分間
にわたり迅速に加え、その後溶液を１５℃まで加温し、
更に２０分間かきまぜた。この溶液へｎ−プロピルアミ
ン（２０ｍｌ）を０℃で５分間にわたり加え、更に３０
分間かきまぜた後、水（２００ｍｌ）を加えた。有機層
を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過後、
真空で濃縮して望む生成物を褐色ガム（２１．０ｇ）と
して得た。

【００５４】（ホ）１−ベンジリデンアミノ−３−プロ
ピルテトラヒドロシクロペンタ〔ｄ〕イミダゾール−
２，５（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン 工程（ニ）の化合物（２１ｇ）のアセトン溶液（１５０
ｍｌ）を１５℃でかきまぜながらショウノウスルホン酸
（２．５ｇ）を１０分間にわたり少しずつ加えた。４時
間後混合物を真空で濃縮し、水（１５０ｍｌ）とクロロ
ホルム（１００ｍｌ）を加え、有機相を分離した。後者
を希重炭酸ナトリウム（１００ｍｌ）で洗浄し、分離
し、真空で濃縮して望む生成物を褐色油状物（２１．０
ｇ）として得た。

【００５５】（ヘ）１−ベンジリデンアミノ−３−プロ
ピル−５−ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ〔ｄ〕
イミダゾール−２（１Ｈ）−オン 工程（ホ）の化合物（２１ｇ）をメタノール（１００ｍ
ｌ）に溶かし、溶液を０℃に冷却しつつ水素化ホウ素ナ
トリウム（１．５ｇ）を１５分間にわたり少しずつ加え
た。添加終了後、溶媒を真空で除き、水（１００ｍｌ）
およびクロロホルム（１００ｍｌ）を加え、有機相を分
離した。無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、ろ過し真
空で濃縮して、粗製生成物を褐色ガム（２１ｇ）として
得た。これをカラムクロマトグラフィー（シリカ、ジエ
チルエーテル：メタノール１０：１）により精製し、望
む生成物を白色針状晶（７．５ｇ）、融点１５０．３〜
１５０．８℃として得た。 ％Ｃ ６６．９７ ％Ｈ ６．９６ ％Ｎ １４．５９^１ Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ_３，δ）７．８（１Ｈ，Ｓ，
Ｎ＝ＣＨ），７．７−７．２（５Ｈ，ｍ，Ｐｈ），４．
４（１Ｈ，ｍ，ＣＨＮ），４．２（１Ｈ，ｍ，ＣＨＯ
Ｈ），３，５（１Ｈ，ｍ，ＣＨ ｏｆ ＣＨ _２Ｎ），
３．０５（１Ｈ，ｍ，ＣＨ ｏｆ ＣＨ _２Ｎ），０．９
（３Ｈ，ｔ，ＣＨ _３）

【００５６】（ト）１−アミノ−３−プロピル−５−ヒ
ドロキシヘキサヒドロシクロペンタ〔ｄ〕イミダゾール
−２（１Ｈ）−オン 工程（ヘ）の化合物（７．０ｇ）を１０％Ｐｄ／炭素
（２．５ｇ）を含むメタノール（２８０ｍｌ）と酢酸
（２．２５ｍｌ）の溶液へ加え、得られた混合物を水素
雰囲気下１５℃で３日間かきまぜた。セライトに通して
触媒を除き、濾液を真空で濃縮することにより望む生成
物を油状物（５．０ｇ）として得た。

【００５７】（チ）５−ヒドロキシ−１−（２−シクロ
ヘキシル−２−アセトキシエチリデンアミノ）−３−プ
ロピルヘキサヒドロシクロペンタ〔ｄ〕イミダゾール−
２（１Ｈ）−オン 工程（ト）の化合物（５．０ｇ）および２−アセトキシ
−２−シクロヘキシルアセトアルデヒド〔Ｒｏｓｓ等、
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２２，４１２（１９７９）〕
（６．０ｇ）の酢酸ナトリウム（３．６４ｇ）含有メタ
ノール（１７５ｍｌ）中の溶液を、窒素雰囲気下１５℃
で１６時間かきまぜた。アルコールを真空で除去し、水
（１００ｍｌ）およびクロロホルム（１００ｍｌ）を加
えた。有機相を分離し、塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、
次に無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過し、濾液を
真空で濃縮して黄色油状物（１０．８ｇ）を得た。

【００５８】この粗製生成物をカラムクロマトグラフィ
ー（シリカ、ジエチルエーテル中メタノール７％）にか
け、望む生成物を一対のジアステレオ異性体（７．８
ｇ）として得た。

【００５９】（リ）５−メタンスルホニルオキシ−１−
（２−シクロヘキシル−２−アセトキシエチリデンアミ
ノ）−３−プロピルヘキサヒドロシクロペンタ〔ｄ〕イ
ミダゾール−２（１Ｈ）−オン 工程（チ）の化合物（７．８ｇ）およびピリジン（３．
６ｇ）のジクロロメタン（１００ｍｌ）中の溶液へ、０
℃で窒素雰囲気下塩化メタンスルホニル（５．２ｇ）を
加えた。２０時間かきまぜた後、水（１００ｍｌ）を加
え、有機層を分離した。後者を１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍ
ｌ）で洗浄し、再び分離し、無水硫酸マグネシウム上で
乾燥した。濾過し、濾液を真空で濃縮して両方のジアス
テレオ異性体を含む粗製生成物１０．０ｇを得た。

【００６０】個々のジアステレオ異性体、化合物Ａと化
合物Ｂ、をカラムクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エ
チル中メタノール３％）により分離した。

【００６１】極性の小さい異性体：化合物Ａ：３．０ｇ 極性の大きい異性体：化合物Ｂ：３．１ｇ^１ Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ_３，δ）：化合物Ａ：７．１
５（１Ｈ，ｄ，Ｎ＝ＣＨ），５．０５（１Ｈ，ｍ，ＣＨ
ＯＭｓ），４．９（１Ｈ，ｔ，ＣＨＯＡｃ），４．２０
（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨＮ），４．０（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ
Ｎ），２，７０（３Ｈ，ｓ，ＳＯ_２ＣＨ_３），１．８５
（３Ｈ，ｓ，ＣＯＣＨ _３）

【００６２】（ヌ）５−（３−メトキシカルボニルプロ
ピルチオ）−１−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキ
シエチリデンアミノ）−３−プロピルヘキサヒドロシク
ロペンタ〔ｄ〕イミダゾール−２（１Ｈ）−オン 窒素雰囲気下でチオブチロラクトン（１．７２ｇ）を乾
燥メタノール（２０ｍｌ）中メタノール性ナトリウムメ
トキシド（ナトリウム３９０ｍｇから調製）へ１５℃で
加え、得られた溶液を２時間かきまぜた。溶媒を真空で
除去し、残留物を窒素下で乾燥ジメチルスルホキシド
（２０ｍｌ）に溶かした。

【００６３】ジメチルスルホキシド（１０ｍｌ）中工程
（リ）の化合物Ａ（３．０ｇ）をチオレート溶液へ一時
に加え、得られた混合物を１５℃で１６時間かきまぜ
た。溶液を水（２００ｍｌ）で希釈し、粗製生成物をジ
エチルエーテル（２００ｍｌ）中に抽出した。無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、混合物を濾過し、濾液を真空で濃
縮して油を得た。カラムクロマトグラフィー（シリカ、
酢酸エチル中５％メタノール）にかけて望む生成物を無
色油状物（１．４ｇ）として得た。^１ Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ_３，δ）：７．２（１Ｈ，
ｄ，Ｎ＝ＣＨ），４．２５（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨＮ），
４．１（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨＮ），４．０（１Ｈ，ｍＣＨ
ＯＨ），３．５５（３Ｈ，ｓ，ＣＯ_２ＣＨ _３），０．８
０（３Ｈ，ｔ，ＣＨ _３）

【００６４】例 ２５−（３−カルボキシプロピルチオ）−１−（２−シク
ロヘキシル−２−ヒドロキシエチリデンアミノ）−３−
プロピルヘキサヒドロシクロペンタ〔ｄ〕イミダゾール
−２（１Ｈ）−オン 例１の化合物（１．４ｇ）をメタノール：水（２：１、
１０ｍｌ）に溶かし、このかきまぜた溶液へ水酸化リチ
ウム（０．２６７ｇ）を加えた。得られた混合物を４５
℃に１時間保った。２Ｎ ＨＣｌでｐＨを５．０に調節
し、水（５０ｍｌ）を加え、生成物をクロロホルム（５
０ｍｌ）中に抽出した。無水硫酸ナトリウム上で乾燥
後、混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮して望む生成物
（１．１５ｇ）を得た。^１ Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ_３，δ）：７．２（１Ｈ，
ｄ，Ｎ＝ＣＨ），４．４（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨＮ），４．
２（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ），４．１（１Ｈ，ｍ，ＣＨＯ
Ｈ），０．９（３Ｈ，ｔ，ＣＨ _３）

【００６５】例 ３５−（３−カルボキシプロピルチオ）−１−（２−シク
ロヘキシル−２−ヒドロキシエチルアミノ）−３−プロ
ピルヘキサヒドロシクロペンタ〔ｄ〕イミダゾール−２
（１Ｈ）−オン 例２の化合物（０．５ｇ）をメタノール（５ｍｌ）と酢
酸（５ｍｌ）との混合物に１５℃で溶かし、かきまぜた
溶液へ水素化シアノホウ素ナトリウム（０．１５ｇ）を
加えた。１時間後、溶液を真空で濃縮し、水（２０ｍ
ｌ）およびクロロホルム （２０ｍｌ）を加え、有機相
を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過し、
濾液を真空で濃縮して望む生成物（０．４９ｇ）を得
た。^１ Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ_３，δ）：４．１（２Ｈ，
ｍ，２ｘＣＨＮ），３．２（１Ｈ，ｍ，ＣＨＯＨ），
０．９（３Ｈ，ｔ，ＣＨ _３）

【００６６】例 ４ ５−（３−メトキシカルボニルプロピルチオ）−１−
（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシエチリデンアミ
ノ）−３−エチルヘキサヒドロシクロペンタ〔ｄ〕イミ
ダゾール−２（１Ｈ）−オン この化合物は例１の一般手順に従ってつくられるが、た
だし工程（ニ）においてｎ−プロピルアミンの代りにエ
チルアミンを用いた。この化合物に加えて、工程（ヘ）
の化合物および化合物Ａにそれぞれ相当する化合物（た
だし、これらは３−プロピルではなく３−エチルであ
る）をつくり、ＮＭＲ分析に付した。

【００６７】５−（３−メトキシカルボニルプロピルチ
オ）−１−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシエチ
リデンアミノ）−３−エチルヘキサヒドロシクロペンタ
〔ｄ〕イミダゾール−２（１Ｈ）−オン ^１ Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ_３，δ）：７．４−７．２
（２Ｈ，ｍ，ＣＨ＝ＮとＯＨ），４．６−４．１（３
Ｈ，ｍ，ＮＣＨＣＨＮとＣＨＯＨ），３．９−３．４
（４Ｈ，ｍ，ＣＯ_２ＣＨ_３とＣＨ _２Ｎ＊），３．４−
２．８（２Ｈ，ｍ，ＣＨ _２Ｎ＊とＳＣＨ），２．８−
２．１（６Ｈ，ｍ，ＳＣＨ _２ＣＨ _２ＣＨ _２ＣＯ_２），
２．１−１．０（１８Ｈ，ｍ，残りのプロトン）

【００６８】１−ベンジリデンアミノ−３−エチル−５
−ヒドロキキシヘキサヒドロシクロペンタ〔ｄ〕イミダ
ゾール−２（１Ｈ）−オン ^１ Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ_３，δ）：７．８（１Ｈ，
ｄ，ＣＨ＝Ｎ），７．７−７．３（５Ｈ，ｍ，Ｐｈ），
４．５−４．４（２Ｈ，ｍ，ＮＣＨＣＨＮ），４．３−
４．１（１Ｈ，ｍ，ＣＨＯＨ），３．８−３．５（１
Ｈ，ｍ，ＣＨ _２Ｎ＊），３．３−３，０（１Ｈ，ｍ，Ｃ
Ｈ _２Ｎ＊），２．３−１．９（４Ｈ，ｍ，２ｘＣＨ _２Ｎ
＊），１．７（１Ｈ，ｂｒｓ，ＯＨ），１．２−１．１
（３Ｈ，ｔ，ＣＨ _３）

【００６９】５−メタンスルホニル−１−（２−シクロ
ヘキシル−２−アセトキシエチリデンアミノ）−３−エ
チルヘキサヒドロシクロペンタ〔ｄ〕イミダゾール−２
（１Ｈ）−オン ^１ Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ_３，δ）：７．４（１Ｈ，
ｄ，ＣＨ＝Ｎ），５．４−５．２（１Ｈ，ｍ，ＣＨＯＭ
ｓ），５．２−５．１（１Ｈ，ｔ，ＣＨＯＡｃ）、４，
５−４．２（２Ｈ，ｍ，ＮＣＨＣＨＮ），３．８−３．
５（１Ｈ，ｓｅｘｔｅｔ，ＣＨ _２Ｎ＊），３．３−３．
０（１Ｈ，ｓｅｘｔｅｔ，ＣＨ _２Ｎ＊），２．９（３
Ｈ，ｓ，ＯＳＯ_２ＣＨ _３），２．６−１．９（４Ｈ，
ｍ，２ｘＣＨ _２），２．１（３Ｈ，ｓ，ＣＨ _３Ｃ
Ｏ_２），１．８−１．５（１１Ｈ，ｍ，残りのＣＨ _２’
ｓ），１．２−１．１（３Ｈ，ｔ，ＣＨ _３ＣＨ _２）

【００７０】例 ５５−（３−カルボキシプロピルチオ）−１−（２−シク
ロヘキシル−２−ヒドロキシエチリデンアミノ）−３−
エチルヘキサヒドロシクロペンタ〔ｄ〕イミダゾール−
２（１Ｈ）−オン 例２の一般手順に従い、この化合物を例４の化合物から
つくった。^１ Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ_３，δ）：７．２（１Ｈ，
ｄ，ＣＨ＝Ｎ），５．３−４．４（２Ｈ，ｂｒｓ，ＣＯ
_２ＨとＯＨ），４．４−４．２（２Ｈ，ｍ，ＮＣＨＣＨ
Ｎ），４．２−４．１（１Ｈ，ｔ，ＣＨＯＨ），３．７
−３．４（１Ｈ，ｍ，ＣＨ _２Ｎ＊），３．３−３．０
（２Ｈ，ｍ，ＣＨ _２Ｎ＊とＳＣＨ），２．７−２．４
（４Ｈ，ｍ，ＣＨ _２ＣＯ_２ ＳＣＨ _２），２．４−１．
１（１７Ｈ，ｍ，残りのＣＨ _２’ｓ） １．２−１，１
（３Ｈ，ｔ，ＣＨ _３）が上に重なる。

【００７１】例 ６５−（３−カルボキシプロピルチオ）−１−（２−シク
ロヘキシル−２−ヒドロキシエチルアミノ）−３−エチ
ルヘキサヒドロシクロペンタ〔ｄ〕イミダゾール−２
（１Ｈ）−オン ^１ Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ_３，δ）：６．１−４，５
（３Ｈ，ｂｒｓ，交換性プロトン），４．２−４．０
（２Ｈ，ｍ，ＮＣＨＣＨＮ），３．６−２．９（６Ｈ，
ｍ，ＣＨ _２Ｎ，ＣＨ _２ＮＨ，ＯＣＨとＳＣＨ），２．８
−２．０（４Ｈ，ｍ，ＣＨ _２ＣＯ_２とＣＨ _２Ｓ），２．
０−０．９（１７Ｈ，ｍ，残りのＣＨ _２’ｓ）１．２−
１．１（３Ｈ，ｔ，ＣＨ _３）が上に重なる。

【００７２】例 ７５−（３−カルボキシプロピルチオ）−１−（２−シク
ロヘキシル−２−ヒドロキシエチリデンアミノ）−３−
メチルヘキサヒドロシクロペンタ〔ｄ〕イミダゾール−
２（１Ｈ）−オン この化合物は例１および例２の一般手順に従いつくっ
た。その構造を^１ＨＮＭＲ分析により確認した。 （ＣＤＣｌ_３，δ）：７．２（１Ｈ，ｄ，Ｎ＝ＣＨ），
２．８５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ _３）。

【００７３】例 ８５−（３−カルボキシプロピルチオ）−１−（２−シク
ロヘキシル−２−ヒドロキシエチルアミノ）−３−メチ
ルヘキサヒドロシクロペンタ〔ｄ〕イミダゾール−２
（１Ｈ）−オン この化合物は例３の一般手順に従い例７の化合物からつ
くった。その構造は^１Ｈ ＮＭＲ分析により確認した。 （ＣＤＣｌ_３，δ）：２．８（３Ｈ，ｓ，ＣＨ _３）。

【００７４】例 ９５−（３−カルボキシプロピルチオ）−１−（２−シク
ロヘキシル−２−ヒドロキシエチリデンアミノ）−３−
イソプロピルヘキサヒドロシクロペンタ〔ｄ〕イミダゾ
ール−２（１Ｈ）−オン この化合物は例１および例２の一般手順に従いつくっ
た。その構造は^１ＨＮＭＲ分析により確認した。 （ＣＤＣｌ_３，δ）：７．０（１Ｈ，ｍ，Ｎ＝ＣＨ），
１．２（６Ｈ，ｍ，Ｍｅ _２ＣＨＮ）。

【００７５】例１０５−（３−カルボキシプロピルチオ）−１−（２−シク
ロヘキシル−２−ヒドロキシエチルアミノ）−３−イソ
プロピルヘキサヒドロシクロペンタ〔ｄ〕イミダゾール
−２（１Ｈ）−オン この化合物は例３の一般手順に従い例９の化合物からつ
くった。その構造は^１Ｈ ＮＭＲ分析により確認した。 （ＣＤＣｌ_３，δ）：４．１（２Ｈ，ｍ，２ｘＣＨ
Ｎ），３．９５（１Ｈ，ｍ，Ｍｅ_２ＣＨＮ），１．２
（６Ｈ，ｄｄ，Ｍｅ _２ＣＨＮ）。

【００７６】例１１５−（３−カルボキシプロピルチオ）−１−（２−シク
ロヘキシル−２−ヒドロキシエチリデンアミノ）−３−
シクロプロピルヘキサヒドロシクロペンタ〔ｄ〕イミダ
ゾール−２（１Ｈ）−オン この化合物は例１および例２の一般手順に従いつくっ
た。その構造は^１Ｈ ＮＭＲ分析により確認した。 （ＣＤＣｌ_３，δ）：７．３（１Ｈ，ｄ，Ｎ＝ＣＨ），
４．３（１Ｈ，ｍ，ＣＨＮ），４．１（２Ｈ，ｍ，ＣＨ
ＮとＮＣＨＣＨ_２ＣＨ_２），３．２（１Ｈ，ｍ，ＯＣ
Ｈ）。

【００７７】例１２５−（３−カルボキシプロピルチオ）−１−（２−シク
ロヘキシル−２−ヒドロキシエチルアミノ）−３−シク
ロプロピルヘキサヒドロシクロペンタ〔ｄ〕イミダゾー
ル−２（１Ｈ）−オン この化合物は例３の一般手順に従い例１１の化合物から
つくった。その構造は^１Ｈ ＮＭＲ分析により確認し
た。 （ＣＤＣｌ_３，δ）：４．０（３Ｈ，ｍ，２ｘＣＨＮと
ＮＣＨＣＨ_２ＣＨ_２），０．８（４Ｈ，ｍ，ＮＣＨＣＨ
_２ＣＨ _２）。

【００７８】例１３５−（３−カルボキシプロピルチオ）−１−（２−シク
ロヘキシル−２−ヒドロキシエチリデンアミノ）ヘキサ
ヒドロシクロペンタ〔ｄ〕イミダゾール−２（１Ｈ）−
オン この化合物は例１および例２の一般手順に従いつくっ
た。その構造は^１Ｈ ＮＭＲ分析により確認した。 （ＣＤＣｌ_３，δ）：７．１（１Ｈ，ｄ，Ｎ＝ＣＨ），
４．４（１Ｈ，ｔ，ＣＨＮ），４．２（１Ｈ，ｍ，ＣＨ
Ｎ），４．１（１Ｈ，ｔ，ＯＣＨ）。

【００７９】例１４５−（３−カルボキシプロピルチオ）−１−（２−シク
ロヘキシル−２−ヒドロキシエチルアミノ）ヘキサヒド
ロシクロペンタ〔ｄ〕イミダゾール−２（１Ｈ）−オン この化合物は例３の一般手順に従い例１３の化合物から
つくった。その構造は^１Ｈ ＮＭＲ分析により確認し
た。 （ＣＤＣｌ_３，δ）：４．２（２Ｈ，ｍ，２ｘＣＨ
Ｎ），３．２（１Ｈ，ｍ，ＯＣＨ）。

【００８０】医薬品製剤例 下記製剤中の「活性成分」は本発明に係る化合物のいず
れかである（前に定義した通り、例えば合成例１から１
４の化合物のいずれか）。 例Ａ：錠剤 １錠当り 活性成分 ５．０ｍｇ 乳糖 ８２．０ｍｇ デンプン １０．０ｍｇ ポビドン ２．０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １．０ｍｇ

【００８１】活性成分、乳糖およびデンプンを一緒に混
合する。この粉末を純水中ポビドンの溶液を用いて粒化
する。顆粒を乾燥し、ステアリン酸マグネシウムを加
え、圧縮して錠剤をつくる（１００ｍｇ／錠）。

【００８２】例Ｂ：軟膏 活性成分 １．０ｇ 白色軟質パラフィン １００．０ｇとする量 活性成分を少量のビヒクル中に分散させる。これを大部
分の中に徐々に混入しなめらかな均一生成物をつくる。
押しつぶせる金属チューブに詰める。

【００８３】例Ｃ：局所用クリーム 活性成分 １．０ｇ Ｐｏｌａｗａｘ ＧＰ２００ ２０．０ｇ 無水ラノリン ２．０ｇ 白色みつろう ２．５ｇ メチルヒドロキシベンゾエート ０．１ｇ 蒸留水 １００．０ｇとする量 Ｐｏｌａｗａｘ、みつろうおよびラノリンを一緒に６０
℃で加熱する。メチルヒドロキシベンゾエートの溶液を
加える。高速度かきまぜを用いて均質化する。温度を５
０℃まで下げる。活性成分を加えて分散させる。緩速か
きまぜを用いて冷却する。

【００８４】例Ｄ：局所用ローション 活性成分 １．０ｇ ソルビタンモノラウレート ０．６ｇ ポリソルベート２０ ０．６ｇ セトステアリルアルコール １．２ｇ グリセリン ６．０ｇ メチルヒドロキシベンゾエート ０．２ｇ 純水（英国薬局方） １００ｍｌとする量

【００８５】メチルヒドロキシベンゾエートおよびグリ
セリンを７５℃の水７０ｍｌに溶かした。ソルビタンモ
ノラウレート、ポリソルベート２０およびセトステアリ
ルアルコールを一緒に７５℃で融解し、上記水溶液に加
えた。得られた乳濁系を均質化し、絶えずかきまぜなが
ら冷却し、活性成分を残りの水に懸濁して加えた。均一
になるまで全体をかきまぜた。

【００８６】例Ｅ：点眼薬 活性成分 ０．５ｇ メチルヒドロキシベンゾエート ０．０１ｇ プロピルヒドロキシベンゾエート ０．０４ｇ 純水（英国薬局方） １００ｍｌとする量

【００８７】メチルおよびプロピルヒドロキシベンゾエ
ートを７５℃の純水７０ｍｌに溶かし、得られた溶液を
冷却した。次に活性成分を加え、溶液を純水で１００ｍ
ｌとした。この溶液を細孔寸法０．２２μｍの膜フィル
ターに通して濾過することにより滅菌し、適当な無菌容
器中に無菌的に詰めた。

【００８８】例Ｆ：注射溶液 活性成分 １０．０ｍｇ 注射用の水（英国薬局方） １．０ｍｌとする量 活性成分を注射用の水の半分に溶かし、次に定体積と
し、濾過により滅菌した。得られた溶液を無菌条件下で
アンプルに配分した。

【００８９】例Ｇ：吸入用パウダーカプセル 活性成分（０．５〜７．０μｍの粉末） ４ｍｇ 乳糖（３０〜９０μｍの粉末） ４６．０ｍｇ

【００９０】これら粉末を均一になるまで混合し、適当
な寸法の硬質ゼラチンカプセル中に詰めた（５０ｍｇ／
カプセル）。

【００９１】 例Ｈ：吸入用エーロゾル 活性成分（０．５〜７．０μｍの粉末） ２００ｍｇ ソルビタントリオレエート １００ｍｇ サッカリンナトリウム（０．５〜７．０μｍの粉末） ５ｍｇ メントール ２ｍｇ トリクロロフルオロメタン ４．２ ジクロロジフルオロメタン １０．０ｍｌとする量

【００９２】ソルビタントリオレエートとメントールを
トリクロロフルオロメタンに溶かした。この混合物中に
サッカリンナトリウムおよび活性成分を分散させ、次に
これを適当なエーロゾル缶に移し、弁装置からジクロロ
フルオロメタンを注入した。この組成物は各１００μｌ
用量中に２ｍｇの活性成分を与える。

【００９３】血小板凝集抑制の生物学的検定 １０−置換二環式類縁体系列の平均固有活性（最高可能
レスポンスの％）および効率をヒトの洗浄血小板（５×
１０^−５Ｍ ＡＤＰにより誘発される凝集の抑制）およ
び家兎頸静脈（１×１０^−６Ｍヒスタミンにより誘発さ
れる緊張状態の緩和）で得た。カッコ内の数は重複実験
数を示す。

【表１】

【００９４】眼圧（ＩＯＰ）減少の生物学的検定 （ｉ）家 兎 体重約３ｋｇの正常血圧の雄家兎を用いた。合成例１４
の化合物の点眼剤（２００μｇ／ｍｌおよび１ｍｇ／ｍ
ｌ）をグリセリンとＴｗｅｅｎ８０との混合物中の溶液
として調製し、片側の眼に局所的に適用した（０．０５
ｍｌ）。反対側の眼は未処置とした。点眼後ｔ_ｏおよび
１，２，４，６および８時間でＰｎｅｕｍａｔｉｃ Ｔ
ｏｎｏｍｅｔｅｒ（Ａｌｃｏｎ）を用いてＩＯＰを測っ
た。データはΔＩＯＰ（処置眼のＩＯＰ−未処置眼のＩ
ＯＰ）として得られ、これをＤｕｎｎｅｔｔの方法によ
り統計学的に解析した。

【００９５】化合物は両方の濃度において６時間（２０
０μｇ／ｍｌ）および８時間（１ｍｇ／ｍｌ）の期間Ｉ
ＯＰを有意に減少させた。未処置眼のＩＯＰは影響を受
けなかった。

【００９６】（ｉｉ）猫 体重約４ｋｇの正常血圧雄猫を用いた。合成例１４の化
合物の点眼剤（４０μｇ／ｍｌ、２００μｇ／ｍｌおよ
び１ｍｇ／ｍｌ）をグリセリンとＴｗｅｅｎ８０との混
合物中の溶液として調製し、両眼に局所適用した（０．
０５ｍｌ）。上記のようにしてＩＯＰを測定し、データ
をＤｕｎｎｅｔｔの方法により統計学的に解析した。

【００９７】この化合物は三つの濃度すべてにおいて２
時間（４０μｇ／ｍｌ）、５時間（２００μｇ／ｍｌ）
および７時間（１ｍｇ／ｍｌ）の期間に対し有意に眼圧
を減少させた。

【００９８】毒性 合成例５の化合物をＷｉｓｔａｒラットへ０．１、１．
０および１０ｍｇ／ｋｇ／日の用量でゆっくりと一度の
静脈注射により１日１回１４日間投与した。この投与期
の間連続した血液試料を採った。全動物を検死で完全な
巨視的検査し、組織を広範囲に選択して組織病理学的に
評価した。

【００９９】この血液試料において毒物学的に有意な効
果は観察されず、また剖検において器官重量に対する全
体的な異常あるいは毒物学的に意味のある効果を認めな
かった。組織の組織病理学的検査において毒物学的に有
意な効果の徴候は観察されなかった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 403/06 ２３５ 403/12 ２０７ ２３５ 405/12 ２３５ 407/12 (72)発明者 マイクル ジェラード ケリィ イギリス国ケント，ベッケンハム，ラング リィ コート（番地なし) (72)発明者 ポール レフ イギリス国ケント，ベッケンハム，ラング リィ コート（番地なし)

Claims (15)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 式中、 Ｘはα−配置またはβ−配置にある硫黄原子または酸素
   原子または基−ＮＲ^１−または−ＣＲ^１Ｒ^２−（式中、
   Ｒ^１およびＲ^２は水素あるいは直鎖または分枝Ｃ_１−５
   アルキルである）であり、Ｘ^１はＣ_１−５直鎖または分
   枝アルキレン基、Ｃ_３−５直鎖または分枝アルケニレン
   基、あるいは置換または非置換Ｃ_６またはＣ_１０芳香族
   基であり、芳香族基上の任意置換基は１個以上のＣ
   _１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ニトロ、ハロお
   よびトリハロメチルであり、Ｘ^２はシアノ、カルボキシ
   ル、カルボキサミド、ヒドロキシメチル、Ｃ_２−５アル
   コキシカルボニル、あるいは５−テトラゾリル基であ
   り、Ｚ^１は−ＮＨ−ＣＨ_２−Ｒ^３および−Ｎ＝ＣＨ−Ｒ
   ^３〔式中、Ｒ^３は−ＣＯ−Ｙおよび−ＣＨ（Ｙ^１）Ｙ
   （ＹはＣ_３−８アルキル、Ｃ_３−８アルケニル、フェニ
   ル−Ｃ_１−４アルキルおよびフェニル（前記フェニル基
   はどちらもＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ニ
   トロ、ハロおよびトリハロメチルから独立して選ばれる
   １個以上の基によって任意に置換される）、 ４から８炭素原子のシクロアルキル、および少なくとも
   １個の酸素、硫黄、または窒素ヘテロ原子を含む５員お
   よび６員複素環基であり、Ｙ^１はヒドロキシ、水素、Ｃ
   _１−４アルコキシおよびＣ_１−５アルカノイルオキシで
   ある）から選ばれる基である〕から選ばれる基であり、
   Ｚ^２は水素、Ｃ_１−１２アルキル（直鎖または分枝）、
   Ｃ_２−１２アルケニルまたはアルキニル、Ｃ_６またはＣ
   _１０アリールあるいはＣ_６またはＣ_１０アリール−Ｃ
   _１−１２アルキル（前記アリール基はフェニル、Ｃ
   _１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ニトロ、ハロ、
   およびトリハロメチルから独立して選ばれる１個以上の
   基により任意に置換される）または３から５炭素原子の
   シクロアルキルである、を有する化合物ならびにその
   塩、エステル、および他の生理学上機能をもつ誘導体。
2. 【請求項２】Ｘはβ−配置にある硫黄原子、酸素原子、
   またはメチレン基であり、Ｘ^１はＣ_３−４直鎖アルキル
   であり、Ｘ^２はカルボキシ基またはその相当するＣ
   _１−４アルキルエステルまたは塩であり、Ｚ^１は−ＮＨ
   −ＣＨ_２−Ｒ（式中、Ｒは式−ＣＨ（Ｙ^１）Ｙを有する
   基で、前記Ｙ^１はヒドロキシ、Ｙはフェニル、３から８
   炭素原子のアルキル、あるいは４から８炭素原子のシク
   ロアルキルである）から選ばれる基であり、Ｚ^２は水
   素、Ｃ_１−６直鎖および分枝アルキル、およびＣ_３−６
   シクロアルキルである、請求項１記載の式（Ｉ）を有す
   る化合物ならびにその塩、エステルおよび他の生理学上
   機能をもつ誘導体。
3. 【請求項３】 ５−（３−カルボキシプロピルチオ）−
   １−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシエチルアミ
   ノ）−ヘキサヒドロシクロペンタ〔ｄ〕イミダゾール−
   ２（１Ｈ）−オンならびにその塩、エステル、および他
   の生理学上機能をもつ誘導体。
4. 【請求項４】 ５−（３−カルボキシプロピルチオ）−
   １−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシエチリデン
   アミノ）−ヘキサヒドロシクロペンタ〔ｄ〕イミダゾー
   ル−２（１Ｈ）−オンならびにその塩、エステル、およ
   び他の生理学上機能をもつ誘導体。
5. 【請求項５】 請求項１に定義された式（Ｉ）の化合物
   の製造法において、式（ＩＩ） 【化２】Ｘ^２−Ｘ^１−Ｘ−Ｈ （ＩＩ） 式中、Ｘ、Ｘ^１およびＸ^２は請求項１において定義した
   通りであり、あるいはその機能性同等物である、を有す
   る化合物を式（ＩＩＩ） 【化３】 （式中、Ｚ^１およびＺ^２は請求項１において定義した通
   りであり、Ａはα−配置またはβ−配置にある適当な脱
   離基である）を有する化合物と塩基存在下に反応させ、
   このようにして得られた式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）を
   有する別の化合物へ、あるいはそれらの塩、エステル、
   または他の生理学上機能をもつ誘導体へ任意に変換する
   ことからなる上記方法。
6. 【請求項６】 請求項１または２に定義されている式
   （Ｉ）の化合物あるいは請求項３または４に名前をあげ
   た化合物を含有してなる薬物。
7. 【請求項７】 血栓塞栓障害の予防または治療に向けら
   れる、請求項６記載の薬物。
8. 【請求項８】 眼圧増加を起こす症状の予防または治療
   に向けられる、請求項６記載の薬物。
9. 【請求項９】 症状が緑内障である、請求項８記載の薬
   物。
10. 【請求項１０】 経口、口内、非経口、直腸、あるいは
    局所投与に適した剤形をとる、請求項６から請求項９の
    いずれか１項に記載の薬物。
11. 【請求項１１】 請求項１または２に定義されている式
    （Ｉ）の化合物あるいは請求項３または４で名前をあげ
    ている化合物を製薬上容認しうる担体と混合することか
    らなる薬物の製造法。
12. 【請求項１２】 療法剤としての使用に向けられる請求
    項１または２に定義された式（Ｉ）の化合物あるいは請
    求項３または４で名前をあげた化合物。
13. 【請求項１３】 血栓塞栓障害の予防または治療に向け
    られる薬物の製造における、請求項１または２に定義さ
    れた式（Ｉ）の化合物あるいは請求項３または４で名前
    をあげた化合物の使用法。
14. 【請求項１４】 眼圧上昇を起こす症状の予防または治
    療に向けられる薬物の製造における、請求項１または２
    に定義された式（Ｉ）の化合物あるいは請求項３または
    ４で名前をあげた化合物の使用法。
15. 【請求項１５】 症状は緑内障である、請求項１４記載
    の使用法。