JPH07277993A - 胆汁酸吸着剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 服用量が少量で、服用時の異物感が少なく、
酸に対する安定性が高い胆汁酸吸着剤を提供する。 【構成】 下記の式（Ｉ）で表される単量体を構成成分
とする架橋重合体よりなる陰イオン交換樹脂を含む胆汁
酸吸着剤。 式中Ｘ^- は対イオンを表す。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は胆汁酸吸着剤に関し、さ
らに詳しくは、経口投与により腸内の胆汁酸を吸着して
糞便とともに体外に排泄することにより、血中コレステ
ロール濃度を低下させることができる胆汁酸吸着剤に関
する。

【０００２】

【従来の技術】血中コレステロール濃度を低下させるた
め、陰イオン交換樹脂を経口投与して胆汁酸を吸着する
療法は、例えばコレスチラミンを使用する方法等が既に
知られ、実用に供されている。

【０００３】上記陰イオン交換樹脂が血中コレステロー
ル濃度を低下させる機序は、腸肝循環している胆汁酸を
腸内において吸着固定して胆汁酸の再吸収を妨げ、肝臓
内においてコレステロールの胆汁酸への変換を促進し、
その結果、血中コレステロール濃度を低下させるもので
ある。

【０００４】従来、胆汁酸吸着剤として用いられている
代表的な塩基性陰イオン交換樹脂としては、スチレン系
樹脂に官能基として脂肪族４級アンモニウム塩を固定し
たイオン交換樹脂が知られている（米国特許第３４９９
９６０号明細書、同３７８０１７１号明細書、特公昭６
１−５４４５７号公報）。また、これらの他に官能基と
してイミダゾール塩基を用いたもの（特開昭６０−２０
９５２３号公報）、ビニルピリジンを用いたもの（特開
平２−２１４７１１号公報）等の種々のものがある。ま
た、官能基以外に注目したものとしては、スチレン系樹
脂（米国特許第３４９９９６０号明細書、同３７８０１
７１号明細書、特公昭６１−５４４５７号公報）、エポ
キシ系樹脂（特開昭６０−２０９５２３号公報）及びシ
クロデキストリン、ポリサッカライド等の糖類等が知ら
れている。

【０００５】しかし、代表的な胆汁酸吸着剤であるコレ
スチラミンは、樹脂を含んだ製剤９ｇを１００ｍｌの水
に縣濁した後服用する等、１回当たりの服用量が極めて
多く、更に樹脂のざらざらした感触が口内に残ることか
ら患者が非常に服用しにくい等の欠点を有しており、ま
た、ビニルピリジンを用いた胆汁酸吸着剤は、胆汁酸に
対する吸着性は良好であるが、塩酸酸性中で樹脂の分解
が見られるため、経口投与した場合、胃で分解する可能
性が示唆されている。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記に鑑
み、服用量が少量で、服用時の異物感が少なく、酸に対
する安定性が高い胆汁酸吸着剤を提供することを目的と
する。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明の要旨は、胆汁酸
吸着剤として、下記の式（Ｉ）で表される単量体を構成
成分とする架橋重合体よりなる陰イオン交換樹脂を使用
するところに存する。

【０００８】

【化２】

【０００９】式中Ｘ^- は対イオンを表す。本発明におけ
る上記式（Ｉ）で示される単量体は、クロルメチルスチ
レンとピリジンとを反応させて得ることができる。上記
対イオンとしては、特に限定されず、例えば、ハロゲン
イオン、蟻酸イオン、酢酸イオン、プロピオン酸イオ
ン、乳酸イオン、サリチル酸イオン、フマル酸イオン、
マレイン酸イオン、酒石酸イオン、コハク酸イオン、ク
エン酸イオン等が挙げられる。

【００１０】本発明の陰イオン交換樹脂は、上記式
（Ｉ）で示される単量体を単独で重合してもよく、ま
た、樹脂の機械的強度を付与し胆汁酸との疎水的相互作
用を増すために、必要に応じて上記単量体と共重合可能
な他の単量体と共重合してもよい。このような単量体と
しては、上記式（Ｉ）で表される単量体と共重合可能な
ものであれば特に限定されず、例えば、エチレン、プロ
ピレン、スチレン、メチルメタクリレート、ブチルメタ
クリレート、ドデシルメタクリレート、シクロヘキシル
メタクリレート、ベンジルメタクリレート、２−ヒドロ
キシエチルメタクリレート、２−ヒドロキシプロピルメ
タクリレート等が挙げられる。

【００１１】本発明の陰イオン交換樹脂においては、上
記式（Ｉ）で示される単量体の導入量は、通常は、全単
量体中５〜９９．９モル％となる。より好ましくは、５
０〜９９．５モル％である。

【００１２】また、上記共重合可能な単量体の導入量
は、通常、全単量体中０〜９０モル％がよく、０〜５０
モル％がより好ましい。

【００１３】本発明の陰イオン交換樹脂においては、上
記単量体以外に、水不溶性の重合体にするために架橋剤
を用いる必要がある。このような架橋剤としては非水溶
性の多官能性単量体が好ましいが、特に限定されるもの
ではなく、例えば、ジビニルベンゼン、トリビニルベン
ゼン、ジビニルトルエン、ジビニルキシレン、ジ（メ
タ）アクリル酸エチレングリコール、ジ（メタ）アクリ
ル酸プロピレングリコール、ジ（メタ）アクリル酸ブチ
レングリコール、ジ（メタ）アクリル酸ネオペンチルグ
リコール、ジ（メタ）アクリル酸ヘキサンジオール等を
用いることができる。

【００１４】上記架橋剤の導入量は、通常は、全単量体
に対して０．１〜２０重量％となる。より好ましくは、
０．５〜８重量％である。

【００１５】本発明の陰イオン交換樹脂の製法は、クロ
ルメチルスチレン、式（Ｉ）の単量体と共重合可能な単
量体及び架橋剤を、過酸化物又はアゾ化合物のラジカル
重合開始剤存在下で重合反応にかけ、得られた水不溶性
架橋共重合体にピリジンを反応させるものであっても、
また、予めクロルメチルスチレンとピリジンを反応させ
単量体を得た後に、重合反応にかけるものであってもよ
い。

【００１６】上記重合反応は、ガラス反応器を用いてポ
リビニルアルコール等の縣濁安定剤の存在下で、クロル
メチルスチレン、式（Ｉ）の単量体と共重合可能な単量
体、架橋剤及び重合開始剤等の混合物を攪拌分散させ、
窒素ガス存在下で加熱重合する等によりすることができ
る。また、重合に際し、水と混和しないトルエン等の有
機溶媒であって、重合に用いられる単量体は溶解する
が、生じる重合体は溶解しないものを単量体と共存させ
ておくと、生成する重合体は多孔性となる。

【００１７】さらに、上記単量体及び重合開始剤等の混
合物を直接ガラス反応器に入れ、窒素ガス存在下で加熱
重合した後に樹脂を粉砕して破砕状重合体を得る、いわ
ゆるバルク（塊状）重合法であってもよい。

【００１８】上記製法により得られた陰イオン交換樹脂
は、必要に応じてさらに対イオン付加のための酸処理を
行うことができる。上記酸処理に使用する酸としては特
に限定されず、例えば、塩酸、酢酸、プロピオン酸、乳
酸、サリチル酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、コハ
ク酸及びクエン酸から選ばれた１つ又は２つ以上が挙げ
られる。

【００１９】上記陰イオン交換樹脂の形状は限定されな
いが、飲み易くするには、かさ密度が最も小さくなる球
状にするのが望ましく、好ましい粒径は１μｍ〜５ｍｍ
であり、より好ましくは５μｍ〜１ｍｍである。また、
樹脂の比表面積を増大し吸着速度を向上させるため、高
分子母体に多数の細孔をもった、多孔性の樹脂とするこ
とが望ましい。

【００２０】上記陰イオン交換樹脂は上記式（Ｉ）で表
される単量体を主な構成成分とするため、優れた胆汁酸
吸着能と共に酸に対する良好な安定性を有する。

【００２１】上記陰イオン交換樹脂を含有する胆汁酸吸
着剤の製剤化にあたっては、製剤学の技術分野における
周知の技術によって、カプセル、錠剤、顆粒剤、散剤等
に調製することができる。

【００２２】例えば、上記胆汁酸吸着剤と物理的又は化
学的に適合しうる１種類以上の添加剤を混合した製剤と
して投与してもよい。使用できる添加剤としては、例え
ば、ぶどう糖、乳糖、結晶セルロース、マンニトール、
コーンスターチ、砂糖等の賦形剤；ヒドロキシプロピル
セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カ
ルボキシメチルセルロース、ゼラチン、アラビアゴム、
ポリビニルアルコール等の結合剤；コーンスターチ、カ
ルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロ
キシプロピルセルロース、ばれいしょデンプン等の崩壊
剤；ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウ
ム、タルク、ポリエチレングリコール、硬化油等の潤滑
剤等を使用することができる。また、必要に応じて着色
剤、着香剤、矯臭剤、安定化剤等を用いてもよい。ま
た、本剤を水又はその他の液体中に溶解した状態で投与
してもよい。

【００２３】本発明の胆汁酸吸着剤の投与量は、成人１
日量１〜２０ｇ、好ましくは２〜８ｇであり、通常は１
日２〜３回に分けて服用する。

【００２４】

【実施例】以下に実施例を示して、本発明をさらに詳し
く説明するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。

【００２５】実施例１ ポリビニルアルコール（日本合成化学社製、ゴーセノー
ルＧＨ−２０）５０ｇを水２５００ｍｌに攪拌しながら
加熱溶解させ、２重量％ポリビニルアルコール水溶液を
調製した。このポリビニルアルコール水溶液を室温まで
冷却後、還流冷却器、攪拌機及び温度計を設置した５ｌ
セパラブルフラスコに加えた。続いてスチレン１０８．
５１ｇ、クロルメチルスチレン１７６．４５ｇ、ジビニ
ルベンゼン８．５８ｇ及び過酸化ベンゾイル５．０１ｇ
をトルエン３００．０２ｇに室温下で溶解させた後フラ
スコに加えた。上記混合液を１００ｒｐｍの回転速度で
攪拌し、粒径が２００μｍになるように調粒した。ちっ
素置換後、８０ｒｐｍで攪拌しながら８０℃に昇温し、
８時間反応させ重合した。得られた重合体を母液分離し
た後、熱水及びアセトンで数回洗浄し、風乾させること
により粒径２００μｍのポーラス型スチレン−クロロメ
チルスチレン−ジビニルベンゼン共重合体を得た。上記
共重合体２０ｇをピリジン１１．２０ｇ、エタノール２
００ｍｌとともに、攪拌機及び還流冷却機を設置したフ
ラスコに加え、８０℃で６時間加熱した。反応後、共重
合体を濾別し、エタノールで数回洗浄した。続いて５０
℃で６時間真空乾燥し樹脂を得た。得られた樹脂５ｇを
０．５Ｎ塩酸５００ｍｌに２４時間浸漬したところ、膨
潤するが形状の変化は認められなかった。

【００２６】ｉｎ ｖｉｔｒｏ胆汁酸吸着試験 得られた樹脂４ｍｇをヒト胆汁１ｍｌに浸漬し、回転式
混和装置（タイテック社製、ＲＯＴＡＴＯＲ ＲＴ−５
０）により３７℃にて３時間転倒混和した。その後、１
５０００ｒｐｍにて２０分間遠心分離し、上澄み液中の
胆汁酸濃度を総胆汁酸測定キット（エンザバイル２：第
一化学薬品社製）を用いて測定し、単位樹脂量あたりの
胆汁酸吸着量を求め、結果を表１に示した。

【００２７】実施例２ ポリビニルアルコール（日本合成化学社製、ゴーセノー
ルＧＨ−２０）２０ｇを水１０００ｍｌに攪拌しながら
加熱溶解させ、２重量％ポリビニルアルコール水溶液を
調製した。このポリビニルアルコール水溶液を室温まで
冷却後、還流冷却器、攪拌機及び温度計を設置した２ｌ
セパラブルフラスコに加えた。続いてクロルメチルスチ
レン１００ｇ、ジビニルベンゼン３ｇ及び２，２−アゾ
ビス−（２，４−ジメチルバレロニトリル）（和光純薬
社製、Ｖ−６５）１．５ｇをトルエン１００ｇに室温下
で溶解させた後フラスコに加えた。上記混合液を２４０
ｒｐｍの回転速度で攪拌し、粒径が１００μｍになるよ
うに調粒した。ちっ素置換後、８０ｒｐｍで攪拌しなが
ら６０℃に昇温し、８時間反応させ重合した。得られた
重合体を母液分離した後、熱水及びアセトンで数回洗浄
し、風乾させることにより粒径１００μｍのポーラス型
クロロメチルスチレン−ジビニルベンゼン共重合体を得
た。上記共重合体２０ｇをピリジン２２．４０ｇ、エタ
ノール２００ｍｌとともに、攪拌機及び還流冷却機を設
置したフラスコに加え、８０℃で６時間加熱した。反応
後、共重合体を濾別し、エタノールで数回洗浄した。続
いて５０℃で６時間真空乾燥し樹脂を得、実施例１と同
様に試験し胆汁酸吸着量を求め、結果を表１に示した。
さらに、得られた樹脂５ｇを０．５Ｎ塩酸５００ｍｌに
２４時間浸漬したところ、膨潤するが形状の変化は認め
られなかった。

【００２８】比較例１ クエストラン製剤（製造販売元：ブリストル・マイヤー
ズ スクイブ株式会社）を熱水及びアセトンで数回洗浄
し、真空乾燥して樹脂成分であるコレスチラミンとして
精製して樹脂を得、実施例１と同様に試験し胆汁酸吸着
量を求め、結果を表１に示した。

【００２９】比較例２ ４−ビニルピリジン（和光純薬社製）１００ｇ、ジビニ
ルベンゼン１ｇ、トルエン１００ｇ及び２，２−アゾビ
ス−（２，４−ジメチルバレロニトリル）１．５ｇより
なる混合液を調製し、２ｌセパラブルフラスコに加え
た。反応器内の空気をちっ素置換した後６０℃に昇温
し、６時間反応を行って冷却した。得られた重合体をア
セトン洗浄した後、２０ｇを塩化メチル１０容量％を含
む２００ｍｌイソプロピルアルコール中で、２５℃で２
４時間攪拌することにより四級化を行い、イソプロピル
アルコールで数回洗浄した後、乾燥して樹脂を得た。得
られた樹脂５ｇを０．５Ｎ塩酸５００ｍｌに２４時間浸
漬したところ、樹脂が崩壊し粥状になった。

【００３０】比較例３ 実施例１で得たスチレン−クロロメチルスチレン−ジビ
ニルベンゼン共重合体２０ｇを１，２−ジメチルイミダ
ゾール１１．２０ｇ（０．１１６モル）、エタノール２
００ｍｌとともに、攪拌機及び還流冷却機を設置したフ
ラスコに加え、８０℃で６時間加熱した。反応後、共重
合体を濾別し、エタノールで数回洗浄した。続いて、５
０℃で６時間真空乾燥し、１，２−ジメチルイミダゾリ
ウムクロライドを有する樹脂を得た。得られた樹脂を実
施例１と同様に試験し胆汁酸吸着量を求め、結果を表１
に示した。

【００３１】

【表１】

【００３２】これらの結果から、本発明の陰イオン交換
樹脂は従来の樹脂と比較して高い胆汁酸吸着能を示すこ
とが判った。

【００３３】

【発明の効果】本発明の胆汁酸吸着剤は上述の通り構成
されているので、酸に対する安定が高く、胃酸で分解さ
れることがなく、従来品と比較して服用量の少量化と異
物感の低減化をもたらすことができ、血中コレステロー
ル値を効率的に低下させる高脂血症治療薬となりうる。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記の式（Ｉ）で表される単量体を構成
   成分とする架橋重合体よりなる陰イオン交換樹脂を含む
   ことを特徴とする胆汁酸吸着剤。 【化１】 式中Ｘ^- は対イオンを表す。