JPH072689A

JPH072689A - 難吸収性物質を含有するマイクロエマルション製剤

Info

Publication number: JPH072689A
Application number: JP6080598A
Authority: JP
Inventors: Masao Takahashi; 正雄高橋; Koji Matsushita; 浩司松下
Original assignee: ADVANCED SUKIN RES KENKYUSHO KK
Current assignee: ADVANCED SUKIN RES KENKYUSHO KK
Priority date: 1993-04-19
Filing date: 1994-04-19
Publication date: 1995-01-06

Abstract

(57)【要約】【構成】特定の複数の界面活性剤を組合せることによ
り、吸収性の低い生理活性物質を含有し０．４−１００
ｎｍの平均粒径をもつ水相液滴を油相分散媒中に分散さ
せたマイクロエマルション製剤。経皮／経粘膜吸収性の
低い生理活性物質の吸収性を改善する為に、Ｗ／Ｏ型の
マイクロエマルションの水相液滴中に該物質を溶解状態
で存在せしめる。【効果】このマイクロエマルションは不快臭を与える
高級アルコール等を使用せず、しかも従来の吸収促進剤
を使用せず、局所刺激性の低いマイクロエマルション製
剤を提供することができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は経皮／経粘膜吸収されに
くい生理活性物質、例えば高分子量のペプチド等の経皮
／経粘膜吸収を改善したマイクロエマルション製剤に関
する。

【０００２】

【従来の技術】これまで、生理活性物質の経皮／経粘膜
吸収性を改善するためにマイクロエマルションを調製す
る試みが行われてきた。

【０００３】オクタノール、ブタノール等のアルコール
を用いるマイクロエマルションが提案されている。但
し、これらのアルコールは悪臭を伴うため、特に経口投
与用には適していない。一方、多量のイオン系界面活性
剤を使用してマイクロエマルションが調製されている場
合、マイクロエマルションは粘膜、皮膚に対して刺激性
を持つという欠点があった。

【０００４】また、経粘膜吸収性の低いペプチドであ
る、インスリン、カルシトニン等の経粘膜吸収性を改善
するために、胆汁酸塩のような吸収促進剤を併用するこ
とが試みられたが、粘膜上皮細胞の損傷、破壊を生じる
ことが判った。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、悪臭を伴う
高級アルコール、例えばブタノール、オクタノール等を
用いることなく、しかも、上皮細胞に損傷を与えるよう
な従来の胆汁酸塩のような吸収促進剤を用いることな
く、粘膜や皮膚に対して刺激性の低いマイクロエマルシ
ョン剤の調製を目的とする。しかも、このようなマイク
ロエマルションの調製により、経皮／経粘膜難吸収性の
生理活性物質の吸収性を改善することを目的としてい
る。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明は、特定の界面活
性剤を２種以上組合せることにより、従来の課題を解決
したマイクロエマルション製剤を提供することに成功し
た。

【０００７】本発明で使用する界面活性剤は下記の
（ａ），（ｂ），（ｃ）各群の界面活性剤のうち、
（ｃ）群を必須成分とし、これに（ａ）又は（ｂ）のい
ずれか１つの群の界面活性剤を組み合わせる。各群の界
面活性剤は次の通りである。

【０００８】（ａ）イオン系界面活性剤ジー２−エチルヘキシルスルホコハク酸ナトリウム；ア
ルキル硫酸ナトリウム（アルキル部分がＣ₈−Ｃ₂₀、好
ましくはＣ₁₀−Ｃ₁₄）（ｂ）ＨＬＢが１０−２０の非イオン系界面活性剤：ポ
リオキシエチレン硬化または非硬化ヒマシ油（オキシエ
チレン平均付加モル数が３０−８０、好ましくは、４０
−６０のもの）；ポリエチレングリコール高級脂肪酸エ
ステル（脂肪酸が飽和又は不飽和のＣ₁₆−Ｃ₂₀、好まし
くはＣ₁₈の脂肪酸であり、エチレングリコールの平均付
加モル数が１０−４０のもの）；ポリオキシエチレンア
ルキルエーテル（アルキル部分がＣ₈−Ｃ₁₄、好ましく
はＣ₁₂であり、オキシエチレン平均付加モル数が４−２
５）（ｃ）ＨＬＢが３−７の非イオン系界面活性剤：モノー
又はポリグリセリン脂肪酸エステル（脂肪酸が飽和又は
不飽和のＣ₁₆−Ｃ₂₀脂肪酸、好ましくはＣ₁₈脂肪酸であ
り、グリセリン１モル当たりの脂肪酸付加モル数が１−
２であり、さらにグリセリンの付加モル数が０−４のも
の）；ソルビタン脂肪酸エステル（脂肪酸が飽和又は不
飽和のＣ₁₆−Ｃ₂₀、好ましくはＣ₁₆−Ｃ₁₈であり、その
付加モル数が１−３）；ポリオキシエチレン硬化又は非
硬化ヒマシ油（オキシエチレン平均付加モル数が３−２
０、好ましくは８−１２、更に好ましくは１０のも
の）、である。

【０００９】本発明で使用できる分散媒は皮膚、粘膜に
刺激のない油脂であり、常温で液体であるかまたは体温
で溶解し、液状になるものである。具体的には、大豆
油、胡麻油、オリーブ油のような植物性又は動物性食用
油（脂肪酸グリセリンエステル類）；飽和又は不飽和脂
肪酸；中鎖脂肪酸（Ｃ₆−Ｃ₁₈）のモノー、ジー又はト
リグリセリンエステル類が使用できる。

【００１０】本発明のマイクロエマルションは従来から
知られている方法で製造できる。

【００１１】分散媒である油成分に適宜組合せた界面活
性剤を添加し、十分に撹拌、混合して均一な油性混合物
を調製する。油成分が常温で固体の場合には、加熱して
融解させたのち、界面活性剤を添加、混合する。一方、
有効成分である生理活性物質、例えばカルシトニン、エ
リスロポエチン等のペプチドを水に溶解する。

【００１２】このようにして調製した水混合物を予め調
製した油性混合物を撹拌下に添加する。更に撹拌を行
い、マイクロエマルションとなった透明な液を得る。次
いで、必要に応じて油成分を追加添加し、有効成分の含
有量を調節する。

【００１３】得られるマイクロエマルションは分散液滴
の粒径が０．４−１００ナノメーター（ｎｍ）、好まし
くは１−１００ｎｍであり、非常に安定である。

【００１４】ここで、アルブミン、グリセリン、グリコ
ールその他の安定化剤を水相に入れることもできる。

【００１５】本発明に適用できる経皮／経粘膜吸収性が
低い生理活性物質は、バソプレシン、カルシトニン、エ
リスロポエチン、コロニー刺激因子、インターロイキン
類、インターフェロン類、インスリン、及び副甲状腺ホ
ルモン等のペプチド薬物；及び分子量１０００以下の難
吸収性低分子薬物である。低分子薬物としては、たとえ
ば下記の薬物が本発明に応用できる。

【００１６】抗生物質：塩酸アクラルビシン、塩酸オ
キシテトラサイクリン、塩酸セフォチアム、カルベニシ
リンナトリウム、セフメタゾールナトリウムなど。

【００１７】不整脈剤：塩酸プロカインアミド、リン
酸ジソピラミド、塩酸リドカインなど。

【００１８】強心剤：塩酸エチレフリン、塩酸ドパミ
ンなど。

【００１９】血管拡張剤：トラピジルなど。

【００２０】局所麻酔剤：塩酸オキシブプロカイン、
塩酸ジブカイン、塩酸プロカイン、など。

【００２１】抗腫瘍剤：塩酸プレオマイシン、シタラ
ビン、塩酸プロカルバジン、シスプラチン、塩酸ビンプ
ラスチン、ネオカルチノスタチン、塩酸ドキソルビシン
など。

【００２２】自律神経用剤：臭化ジスチグミン、塩化
ベタネコール、臭化プロパンテリンなど。

【００２３】解熱鎮痛消炎剤：アンチピリン、塩酸チ
アラミド、ジクロフェナックナトリウムなど。

【００２４】精神神経用剤：塩酸イミプラミン、塩酸
クロミプラミン、塩酸チオダリン、塩酸フルラゼパム、
塩酸クロルプロマジン、塩酸レポマプロマジンなど。

【００２５】10麻薬性鎮痛・鎮咳剤：塩酸オキシコド
ン、など。

【００２６】11鎮けい剤：塩酸シクロペントラート、な
ど。

【００２７】12抗パーキンソン病薬：塩酸アマンタジ
ン、塩酸プロメタジン、塩酸メチキセンなど。

【００２８】13他の循環器用剤：塩酸ジルチアゼム、塩
酸トリメタジジンなど。

【００２９】14血圧降下剤：メシル酸ジヒドロエルゴト
キシン、塩酸クロニジンなど。

【００３０】15酵素製剤：ウロキナーゼ、ヒアルロニダ
ーゼなど。

【００３１】16他に塩酸ナファゾリン、塩酸メクロフェ
ノキサート、塩酸メチルエフェドリン、臭化水素酸ホマ
トロピンなど。

【００３２】本発明のマイクロエマルションの各成分に
対する水の容量を基準にした配合比率は、次の通りであ
る。

【００３３】水と界面活性剤との比率は１：２〜１：２
００、好ましくは１：３〜１：２０である。

【００３４】水と油成分との比率は１：３〜１：５００
０、好ましくは１：６〜１：５０００である。

【００３５】得られた薬物含有マイクロエマルションは
以下に説明するように常用の方法により、経皮吸収製
剤、経粘膜吸収製剤、または経口製剤に製剤化される。

【００３６】経皮吸収製剤：リント布を粘着テープに貼
付し、マイクロエマルション薬液を含浸させ、皮膚に貼
付する。また、リント布に代えて、リザーバー型貼付剤
とすることもできる。

【００３７】経粘膜吸収剤：ａ）経鼻投与剤：マイクロエマルション薬液を経鼻投与
用のスプレー容器に充填し、鼻粘膜に噴霧塗布する。

【００３８】ｂ）直腸坐剤：非油溶性のポリエチレング
リコールのような適当な熱熔融性材料を加熱熔融し、坐
剤用成形金型にて中空坐剤外殻を成形し、この中空部に
マイクロエマルション薬液を注入、充填し、開口部を熔
融させた坐剤外殻材料で密封し、薬液を封入する。これ
を直腸に挿入して使用する。

【００３９】また、直腸内で溶融する油脂性基剤を油成
分として、基剤を溶融下、水成分を添加撹拌し、マイク
ロエマルションを形成し、これを冷却固化して坐剤を成
形する。この坐剤を直腸内に挿入して使用する。

【００４０】経口製剤: ゼラチンハードカプセルにマイ
クロエマルション薬液を充填し、カプセルのボディーと
キャップとの嵌合部に薬液漏出防止のため、ゼラチン液
を塗布し、乾燥後、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
スフタレート(ＨＰＭＣ）等の腸溶性物質を塗布して、
腸溶製剤とし、乾燥後、経口的に投与する。

【００４１】ハードカプセルに代えて、ゼラチンソフト
カプセルを使用することもできる。

【００４２】以下に実施例及び実験例により、本発明を
更に詳細に説明する。

【００４３】

【実施例】実施例１ジー２−エチルヘキシルスルホコハク酸ナトリウム（界面活性剤１）７ｇモノオレイン酸ジグリセリル（ＨＬＢ＝５．５）（界面活性剤２）５ｇ等張化リン酸緩衝液（水成分）２ｇカルシトニン（薬物）５ｍｇトリ脂肪酸（Ｃ₈−Ｃ₁₀）グリセリンエステル（油成
分）全量１００ｇとする。

【００４４】油成分の約９０％をとり、界面活性剤１
（ａ群）及び界面活性剤２（ｃ群）を加え、充分に撹拌
した。一方、カルシトニンを水成分に溶解した。油成分
と界面活性剤との混合液を撹拌しながらカルシトニン水
溶液を添加し、更に撹拌を続け、透明な液が得られた
ら、撹拌を続けながら残部の油成分を添加し全量とし
た。

【００４５】この液をレーザー光散乱型粒度分布測定装
置（大塚電子製、ＤＬＳ７００型Ａｒレーザー出力１５
ｍＷ）で測定すると、平均粒径１４ｎｍの粒度分布をも
つＷ／Ｏ型マイクロエマルションが得られた。

【００４６】実施例２ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（ＥＯ＝４０，ＨＬＢ＝１２．５）（界面活性剤１）８ｇモノオレイン酸ジグリセリル（ＨＬＢ＝５．５）（界面活性剤２）８ｇ牛血清アルブミン含有等張化リン酸緩衝液（水成分）１ｇエリスロポエチン（薬物）１．２５ｍｇトリ脂肪酸（Ｃ₈−Ｃ₁₀）グリセリンエステル（油成
分）全量１００ｇとする。

【００４７】油成分の約９０％をとり、界面活性剤１
（ｂ群）及び界面活性剤２（ｃ群）を加え、充分に撹拌
した。界面活性剤１は常温では半固形状態であるので、
加温しながら撹拌を行った。一方、エリスロポエチンを
水成分に溶解した。油成分と界面活性剤との混合液を常
温に戻し、撹拌しながらエリスロポエチン水溶液を添加
し、更に撹拌を続け、透明な液が得られたら、撹拌を続
けながら残部の油成分を添加し全量とした。

【００４８】この液をレーザー光散乱型粒度分布測定装
置（ナイコンプ（ＮＩＣＯＭＰ）社製、３７０型Ａｒレ
ーザー出力７０ｍＷ）で測定すると、平均粒径３０ｎｍ
の粒度分布をもつＷ／Ｏ型マイクロエマルションが得ら
れた。

【００４９】実施例３ポリオキシエチレン（２０モル）硬化ヒマシ油（ＨＬＢ＝１０．５）（界面活性剤１）４ｇポリオキシエチレン（１０モル）硬化ヒマシ油（ＨＬＢ＝６．５）（界面活性剤２）１０ｇ等張化リン酸緩衝液（水成分）１ｇアルファインターフェロン（薬物）５００μｇ大豆油（油成分）全量１００ｇとする。

【００５０】油成分の約９０％をとり、界面活性剤１
（ｂ群）及び界面活性剤２（ｃ群）を加え、充分に撹拌
した。一方、インターフェロンを水成分に溶解した。油
成分と界面活性剤との混合液を撹拌しながらインターフ
ェロン水溶液を添加し、更に撹拌を続け、透明な液が得
られたら、撹拌を続けながら残部の油成分を添加し全量
とした。

【００５１】この液をレーザー光散乱型粒度分布測定装
置（前掲のナイコンプ社製３７０型）で測定すると、平
均粒径約３０ｎｍの粒度分布をもつＷ／Ｏ型マイクロエ
マルションが得られた。

【００５２】実施例４カルシトニン（薬物）２．０ｍｇ等張リン酸緩衝液（水成分）１ｍｌモノオレイン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ＨＬＢ＝１５．０）（界面活性剤１）２．０ｇモノオレイン酸ジグリセリル(ＨＬＢ＝５．５）（界面活性剤２）１０．０ｇ中鎖脂肪酸トリグリセライド（油成分）計１００ｍｌ水成分にカルシトニンを溶解する。８０％量の油成分に
界面活性剤１（ｂ群）と界面活性剤２（ｃ群）を加え撹
拌、溶解する。活性剤を溶解した油成分に、カルシトニ
ン溶解液を添加し撹拌する。撹拌を継続すると、澄明な
マイクロエマルション液が得られ、ここに油成分を加え
全量とした。この粒度分布をレーザー光散乱粒度分布測
定装置（大塚電子製ＤＬＳ−７０００型、Ａｒレーザー
出力７５ｍＷ）で測定したところ、平均粒子径が２．４
ｎｍという、極めて微細なマイクロエマルションが得ら
れた。

【００５３】この溶液に水を添加し、超高速遠心を行
い、得られた水相中のカルシトニンを定量したところ、
添加量の９２％のカルシトニンを回収できた（１ｇを添
加し、回収量は計０．９２ｇ）。

【００５４】実施例５Ｇ−ＣＳＦ (薬物) ５００μｇ等張リン酸緩衝液 (水成分) １ｍｌジ−２−エチルヘキシルスルホコハク酸ナトリウム(界面活性剤１) ７．０ｇモノオレイン酸ジグリセリル（ＨＬＢ＝５．５） (界面活性剤２) ５．０ｇ中鎖脂肪酸トリグリセライド (油成分) １００ｍｌ水成分にＧ−ＣＳＦを溶解する。８０％量の油成分に界
面活性剤１（ａ群）と界面活性剤２（ｃ群）を加え撹
拌、溶解する。活性剤を溶解した油成分に、Ｇ−ＣＳＦ
溶解液を添加し撹拌する。撹拌を継続すると、澄明なマ
イクロエマルション液が得られ、ここに油成分を加え全
量とした。この粒度分布をレーザー光散乱粒度分布測定
装置（前掲の大塚電子製ＤＬＳ−７０００型）で測定し
たところ、平均粒子径が６．５ｎｍという、極めて微細
なマイクロエマルションが得られた。

【００５５】この溶液に水を添加し、超高速遠心を行
い、得られた水相中のＧ−ＣＳＦを定量したところ、添
加量の８９％のＧ−ＣＳＦを回収できた。

【００５６】実施例６Ｇ−ＣＳＦ（薬物）５００μｇ等張リン酸緩衝液（水成分）１ｍｌポリオキシエチレン（９）ラウリルエーテル（ＨＬＢ＝１４．５）（界面活性剤１）１０．０ｇセスキオレイン酸ソルビタン（ＨＬＢ＝３．７）（界面活性剤２）２．０ｇ中鎖脂肪酸トリグリセライド（油成分）計１００ｍｌ水成分にＧ−ＣＳＦを溶解する。８０％量の油成分に界
面活性剤１（ｂ群）と界面活性剤２（ｃ群）を撹拌、溶
解する。活性剤を溶解した油成分に、Ｇ−ＣＳＦ溶解液
を添加し撹拌する。撹拌を継続すると、澄明なマイクロ
エマルション液が得られ、ここに油成分を加え全量とし
た。この粒度分布をレーザー光散乱粒度分布測定装置
（前掲の大塚電子製ＤＬＳ−７０００型）で測定したと
ころ、平均粒子径が４４ｎｍという、マイクロエマルシ
ョンが得られた。

【００５７】この溶液に水を添加し、超高速遠心を行
い、得られた水相中のＧ−ＣＳＦを定量したところ、添
加量の８６％のＧ−ＣＳＦを回収できた。

【００５８】実施例７カルベニシリンナトリウム（薬物）４００ｍｇ蒸留水（水成分）１．０ｍｌモノオレイン酸ポリオキシエチレン(２０)ソルビタン(ＨＬＢ＝１５．０) (界面活性剤１) ２．０ｇセスキオレイン酸ソルビタン（ＨＬＢ＝３．７）（界面活性剤２）１０．０ｇ中鎖脂肪酸トリグリセライド（油成分）計１００ｍｌ水成分にカルベニシリンナトリウムを溶解する。８０％
量の油成分に界面活性剤１（ｂ群）と界面活性剤２（ｃ
群）を加え撹拌、溶解する。活性剤を溶解した油成分
に、カルベニシリンナトリウム溶解液を添加し撹拌す
る。撹拌を継続すると、澄明なマイクロエマルション液
が得られ、ここに油成分を加え全量とした。この粒度分
布をレーザー光散乱粒度分布測定装置（前掲の大塚電子
製ＤＬＳ−７０００型）で測定したところ、平均粒子径
が９．２ｎｍという、マイクロエマルションが得られ
た。

【００５９】実施例８アンチピリン（薬物）２００ｍｇ蒸留水（水成分）１ｍｌジ−２−エチルヘキシルスルホコハク酸ナトリウム７．０ｇ（界面活性剤１）モノオレイン酸ジグリセリル（ＨＬＢ＝５．５）（界面活性剤２）５．０ｇ中鎖脂肪酸トリグリセライド（油成分）計１００ｍｌ水成分にアンチピリンを溶解する。８０％量の油成分に
界面活性剤１（ａ群）と界面活性剤２（ｃ群）を加え撹
拌、溶解する。活性剤を溶解した油成分に、アンチピリ
ン溶解液を添加し撹拌する。撹拌を継続すると、澄明な
マイクロエマルション液が得られ、ここに油成分を加え
全量とした。

【００６０】実施例９臭化プロパンテリン（薬物）１００ｍｇ蒸留水（水成分）１ｍｌジ−２−エチルヘキシルスルホコハク酸ナトリウム（界面活性剤１）７．０ｇモノオレイン酸ジグリセリル（ＨＬＢ＝５．５）（界面活性剤２）５．０ｇ中鎖脂肪酸トリグリセライド（油成分）計１００ｍｌ水成分に臭化プロパンテリンを溶解する。８０％量の油
成分に界面活性剤１（ａ群）と界面活性剤２（ｃ群）を
加え撹拌、溶解する。活性剤を溶解した油相に、臭化プ
ロパンテリン溶解液を添加し撹拌する。撹拌を継続する
と、澄明なマイクロエマルション液が得られ、ここに油
成分を加え全量とした。

【００６１】実施例１０塩酸プロカインアミド（薬物）４００ｍｇ蒸留水（水成分）１．０ｍｌポリオキシエチレン（９）ラウリルエーテル（ＨＬＢ＝１４．５）（界面活性剤１）１０．０ｇセスキオレイン酸ソルビタン（ＨＬＢ＝３．７）（界面活性剤２）２．０ｇ中鎖脂肪酸トリグリセライド（油成分）計１００ｍｌ水成分に塩酸プロカインアミドを溶解する。８０％量の
油成分に界面活性剤１（ｂ群）と界面活性剤２（ｃ群）
を加え撹拌、溶解する。活性剤を溶解した油成分に、塩
酸プロカインアミド溶解液を添加し撹拌する。撹拌を継
続すると、澄明なマイクロエマルション液が得られ、こ
こに中鎖脂肪酸トリグリセライドを加え全量とした。

【００６２】実施例１１リン酸リボフラビンナトリウム（薬物）１０ｍｇ蒸留水（水成分）１ｍｌジ−２−エチルヘキシルスルホコハク酸ナトリウム（界面活性剤１）７．０ｇモノオレイン酸ジグリセリル（ＨＬＢ＝５．５）（界面活性剤２）５．０ｇ中鎖脂肪酸トリグリセライド（油成分）計１００ｍｌリン酸リボフラビンナトリウムを水成分に撹拌、溶解す
る。油成分に界面活性剤１（ａ群）と界面活性剤２（ｃ
群）を加え撹拌、溶解し、ここにリン酸リボフラビンナ
トリウムの溶解液を添加し、撹拌する。撹拌を継続する
と淡黄色澄明のマイクロエマルション液が得られる。

【００６３】実施例１２アマランス（モデル化合物）１ｍｇ蒸留水（水成分）１ｍｌドデシル硫酸ナトリウム（界面活性剤１）４．０ｇモノオレイン酸ジグリセリル（ＨＬＢ＝５．５）（界面活性剤２）６．０ｇ中鎖脂肪酸トリグリセライド（油成分）計１００ｍｌ薬物の代用としてモデル化合物として赤色色素アマラン
ス（＊）を水に溶解する。油成分の８０％を取り、ここ
に活性剤１および２を加え６０分撹拌し、活性剤の分散
液を得た。この油成分中に活性剤の分散した液に、アマ
ランスを溶解した水成分を加え８０分撹拌した。放置
後、上清を採取し７０００ｒｐｍ４０分の遠心分離を行
い、澄明な液が得られた。この液中の粒度分布をレーザ
ー光散乱粒度分布測定装置（前掲の大塚電子製ＤＬＳ−
７０００型）で測定したところ、平均粒子径が５２ｎｍ
という結果が得られた。更にこの液に水を加え倍量と
し、５５０００ｒｐｍで１．５時間の超高速遠心分離を
行ったところ、微赤色の水相が得られた。

【００６４】＊；Ａｍａｒａｎｔｈ 3-Hydroxy-4-[(4-sulfo-1-naphthalenyl)azo]-2,7-naph
thalenedisulfonicacid trisodium salt実験例：マイクロエマルション薬液の吸収性（実験方法）経皮吸収実験：４ｘ５ｃｍのポリエチレンシートを裏
打ちした３ｘ４ｃｍのリント布に、上記の実施例で製造
した薬液０．４〜０．７ｍｌを均一に塗布する。ラット
背部を刈毛し、ここに薬液を含浸させたリント布を貼付
し、その上から伸縮性包帯にて包みこむ。ラットの血液
を経時的に採取し、血中の薬物の濃度を定量する。

【００６５】消化管吸収実験：ラット腹部を切開し、
シリコンゴムチューブを胃壁から十二指腸まで通し、チ
ューブ貫通部の胃壁及び腹膜、皮膚を縫合する。ラット
が手術による侵襲から回復したのち、シリコンゴムチュ
ーブを通して、上記実施例で製造した薬液を投与し、チ
ューブを封じる。同様に経時的に血液を採取し、血中薬
物濃度を定量する。

【００６６】直腸（粘膜）吸収実験：ラットを前日か
ら絶食させ、糞が腹部に殆ど無くなった状態で、ラット
肛門部にゴムバンドをあてがい、肛門部よりチューブを
挿入し、上記実施例で製造した薬液を必要量注入する。
注入完了後直ちに薬液が漏れないようにゴムバンドで肛
門部を絞める。経時的に血液を採取し、血中薬物濃度を
定量する。

【００６７】鼻腔内投与方法鼻腔内投与は平井らの方法（INTERNATIONAL JOURNAL OF
PHARMACEUTICS,7(1981)317-325)に準じた閉鎖法により
行った。すなわち、ラットを麻酔し頸部を正中線に沿っ
て切開し、気管・食道を露出させる。気管の一部を切開
し、気道確保のためポリエチレンチューブを気管に挿入
し結紮する。外鼻孔、口腔側切歯管開口部を接着剤で封
じる。食道の一部を切開し、ここから栄養カテーテルを
挿入し、先端を鼻腔内に導入し、食道の栄養カテーテル
挿入部を結紮する。栄養カテーテルを通して薬物を入れ
たマイクロエマルションを注入する。時間経過に従い血
液を採取し、薬物の血中濃度の時間変化を定量する。

【００６８】（実験結果）本発明のマイクロエマルショ
ン製剤の経皮、経口（消化管）及び経粘膜（直腸）吸収
データを下記の表に示す。

【００６９】尚、各製剤とも皮膚、粘膜などにおける局
所刺激性は全く認められなかった。

【表１】利用率：皮下注射による利用率（血中濃度の経時的積分
値）を１００％とする。

【００７０】(*1): 実施例１でカルシトニンの替わり
にエリスロポエチンを使用。

【００７１】（実験データの評価）エリスロポエチンの
ような大分子量ペプチドについて、利用率が２〜３％と
いう値は画期的なものである。また、カルシトニンの直腸
吸収による利用率の２２〜２３％、及び鼻腔吸収による
利用率５０％という値は充分実用可能な値である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 9/107 ＵＥＳ 38/22 38/28 38/23 38/11 38/21 8314−4ＣＡ６１Ｋ 37/26 8314−4Ｃ 37/30 8314−4Ｃ 37/34 8314−4Ｃ 37/66 Ｈ

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】難吸収性生理活性物質を水相に含有する
油中水型（Ｗ／Ｏ型）マイクロエマルションであって、
下記の界面活性剤（ｃ）１種以上と界面活性剤（ａ）の
１種以上又は（ｂ）の１種以上とを組み合わせて使用す
る、ことを特徴とするマイクロエマルション製剤：（ａ）イオン系界面活性剤ジー２−エチルヘキシルスルホコハク酸ナトリウム；ア
ルキル硫酸ナトリウム（アルキル部分がＣ₈−Ｃ₂₀）（ｂ）ＨＬＢが１０−２０の非イオン系界面活性剤：ポ
リオキシエチレン硬化または非硬化ヒマシ油（オキシエ
チレン平均付加モル数が３０−８０）；ポリエチレング
リコール高級脂肪酸エステル（脂肪酸が飽和又は不飽和
のＣ₁₆−Ｃ₂₀の脂肪酸であり、エチレングリコールの平
均付加モル数が１０−４０）；ポリオキシエチレンアル
キルエーテル（アルキル部分がＣ₈−Ｃ₁₄であり、オキ
シエチレン平均付加モル数が４−２５）（ｃ）ＨＬＢが３−７の非イオン系界面活性剤：モノー
又はポリグリセリン脂肪酸エステル（脂肪酸が飽和又は
不飽和のＣ₁₆−Ｃ₂₀脂肪酸であり、グリセリン１モル当
たりの脂肪酸付加モル数が１−２であり、さらにグリセ
リンの付加モル数が０−４）；ソルビタン脂肪酸エステ
ル（脂肪酸が飽和又は不飽和のＣ₁₆−Ｃ₂₀であり、その
付加モル数が１−３）；ポリオキシエチレン硬化又は非
硬化ヒマシ油（オキシエチレン平均付加モル数が３−２
０）。
【請求項２】界面活性剤が下記の（ａ），（ｃ）又は
（ｂ），（ｃ）の組合せであることを特徴とする請求項
１記載のマイクロエマルション製剤。（ａ）イオン系界面活性剤ジー２−エチルヘキシルスルホコハク酸ナトリウム；ア
ルキル硫酸ナトリウム（アルキル部分がＣ₁₀−Ｃ₁₄）（ｂ）ＨＬＢが１０−２０の非イオン系界面活性剤：ポ
リオキシエチレン硬化または非硬化ヒマシ油（オキシエ
チレン平均付加モル数が４０−６０）；ポリエチレング
リコール高級脂肪酸エステル（脂肪酸が飽和又は不飽和
のＣ₁₈の脂肪酸であり、エチレングリコールの平均付加
モル数が１０−４０）；ポリオキシエチレンアルキルエ
ーテル（アルキル部分がＣ₁₂であり、オキシエチレン平
均付加モル数が４−２５）（ｃ）ＨＬＢが３−７の非イオン系界面活性剤：モノー
又はポリグリセリン脂肪酸エステル（脂肪酸が飽和又は
不飽和のＣ₁₈脂肪酸であり、グリセリン１モル当たりの
脂肪酸付加モル数が１−２であり、さらにグリセリンの
付加モル数が０−４）；ソルビタン脂肪酸エステル（脂
肪酸が飽和又は不飽和のＣ₁₆−Ｃ₁₈であり、その付加モ
ル数が１−３）；ポリオキシエチレン硬化又は非硬化ヒ
マシ油（オキシエチレン平均付加モル数が８−１２）。
【請求項３】前記マイクロエマルションの粒径が０．
４−１００ナノメーターであることを特徴とする請求項
１又は２記載のマイクロエマルション製剤。
【請求項４】難吸収性生理活性物質がバソプレシン、
カルシトニン、エリスロポエチン、コロニー刺激因子、
インターロイキン類、インターフェロン類、インスリ
ン、及び副甲状腺ホルモンから選択される、請求項１、
２又は３記載のマイクロエマルション製剤。
【請求項５】経皮投与剤、経口投与剤又は経粘膜投与
剤の剤形である請求項１、２、３又は４記載のマイクロ
エマルション製剤。