JPH0725816A

JPH0725816A - ポリエン酸類の包接化合物

Info

Publication number: JPH0725816A
Application number: JP16934393A
Authority: JP
Inventors: Yoshihisa Matsuda; 芳久松田; Makoto Otsuka; 誠大塚; Reiko Teraoka; 麗子寺岡
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1993-07-08
Filing date: 1993-07-08
Publication date: 1995-01-27

Abstract

(57)【要約】【構成】ポリエン酸類をメチル化（α−，β−，γ
−）シクロデキストリンで包接してなるポリエン酸類の
包接化合物、ならびにポリエン酸類をメチル化（α−，
β−，γ−）シクロデキストリンで包接することによる
ポリエン酸類の水への溶解方法。【効果】本発明によるポリエン酸類の包接化合物は、
従来の包接化合物と比べて水への溶解度が極めて向上
し、経口投与による場合の生体内での吸収性が向上す
る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、炭素数１８〜２２のポ
リエン酸類（以下、単にポリエン酸類という）をメチル
化（α−，β−，γ−）シクロデキストリンで包接して
なるポリエン酸類の包接化合物、ならびにポリエン酸類
をメチル化（α−，β−，γ−）シクロデキストリンで
包接することによるポリエン酸類の水への溶解方法に関
する。

【０００２】

【従来の技術】炭素数１８〜２２のポリエン酸類に属す
るものとしては、代表的には、アラキドン酸（エイコサ
テトラエン酸、ＡＡ）、エイコサペンタエン酸（ＥＰ
Ａ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）が挙げられる。ポ
リエン酸類、就中、ＥＰＡは、イワシ、サバ、サンマ等
の青魚の魚油中に含まれ、動脈硬化予防作用、血小板凝
集抑制作用、血中コレステロール低下作用、中性脂肪低
下作用などが知られており、近年、急増する血栓症や動
脈硬化に対する予防ないしは治療を目的とする医薬品、
食品の原料等としてその有用性が着目されている。

【０００３】しかし、ＥＰＡは油状であり、水溶性が低
いので非常に取扱いにくく、さらに、イワシ、サバ、サ
ンマ等の生の青魚特有の臭気を有するので、これを直接
飲下したり、医薬品または食品に含有させることは困難
である。また、ＥＰＡは、分子中に存在する二重結合の
ために極めて安定性に欠ける。即ち、ＥＰＡは空気中の
酸素を容易に吸収し、有害な過酸化物を生じるとともに
その分解物である種々のアルデヒドやケトンを生じる。
また、光、酸素、熱の作用によっても有害な環状化合物
や重合物を生じるほか、二重結合の転位をおこしやす
い。

【０００４】従って、これらの不快臭を有し、不安定な
ＥＰＡを、その有用な生理活性を損なうことなく、無臭
化、安定化させるために、シクロデキストリン（α−，
β−，γ−シクロデキストリン）への包接化合物にする
ことが提案されている（特開昭58-13541号公報、特開昭
60-34156号公報）。これらの包接方法には、混練法及び
飽和水溶液法が用いられている。混練法は水の存在下に
シクロデキストリンとＥＰＡを接触させるだけであり、
包接化合物を得るためには最も簡単の方法であるが、こ
の方法では酸化安定性に優れた包接粉末を得ることは難
しい。一方、飽和水溶液法により包接化合物を得る方法
は、シクロデキストリンとＥＰＡを含水アルコール中に
加熱攪拌溶解後、５〜７時間かけてゆっくりと一定の速
さで冷却しながら包接化合物の結晶を生成させる。しか
し、この方法は、生成のために要する時間が長く、冷却
速度に対して厳しいコントロールが必要である。さら
に、加熱攪拌の際、５０〜７０％のアルコール水溶液を
使用するため、製造に際して防火上の設備も必要で、生
産コストも高くなる。その上、上記方法により得られた
従来のＥＰＡシクロデキストリン包接化合物は、水への
溶解度が低いために包接時に添加する水の量如何によっ
ては乳化液にならず、油性物質であるＥＰＡが水面に浮
くという問題がある。また、水への溶解度が低いため
に、これを含有する医薬品、ならびに食品とする場合、
その形態によっては充分な量を包含させることができな
かったり、また体内での吸収率も低い。ＥＰＡの水への
溶解性を向上させる手段として、分岐シクロデキストリ
ン（α−，β−，γ−シクロデキストリン等に、グルコ
ース、マルトース、マルトトリオース等の小糖類が１分
子または２分子α−１，６結合したもの）で包接するこ
とが提案されているが（特開平4-178348号公報）、その
溶解性は充分でない。

【０００５】したがって、本発明の課題は、臭気の低
減、安定性向上はもとより、水への溶解性をさらに改善
させ、経口投与による生体内での吸収性を増加させた、
ＥＰＡを初めとするポリエン酸類のシクロデキストリン
包接化合物を提供すること、ならびにポリエン酸類の水
への溶解方法を提供することにある。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記事情
に鑑みて、鋭意研究を進めた結果、ポリエン酸類をメチ
ル化（α−，β−，γ−）シクロデキストリンの包接化
合物とすることにより、上記課題を解決しえることを見
出し、本発明を完成するに至った。

【０００７】本発明でいうポリエン酸類は、アラキドン
酸（エイコサテトラエン酸、ＡＡ）、エイコサペンタエ
ン酸（ＥＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、また
はそれらの塩（例えばナトリウム、カリウム塩等）、ま
たはそれらの低級アルキルエステル（例えばＣ１〜Ｃ４
のアルキルエステル、即ちメチル、エチル、プロピル、
ブチルエステル）をも包含する。

【０００８】本発明において、上記ポリエン酸類の包接
化合物を形成し、かつ本発明の課題を達成できるシクロ
デキストリンは、メチル化（α−，β−，γ−）シクロ
デキストリン、具体的には、2,6-ジ−Ｏ−メチル−
（α，β，γ）−シクロデキストリン、2,3-ジ−Ｏ−メ
チル−（α，β，γ）−シクロデキストリン、3,6-ジ−
Ｏ−メチル−（α，β，γ）−シクロデキストリン、2,
3,6-トリ−Ｏ−メチル−（α，β，γ）−シクロデキス
トリン等である。

【０００９】本発明のポリエン酸類の包接化合物は、ポ
リエン酸類１モルに対し、通常１〜１０倍モル、好まし
くは６〜８倍モルのメチル化（α−，β−，γ−）シク
ロデキストリンとを水の存在下に接触させ、恒温（３０
℃）振盪水槽中、不活性ガス気流下で２４〜４８時間振
盪させ、析出した包接化合物を濾取し、減圧下で乾燥さ
せることによって得られる。

【００１０】上記のごとくして得られた本発明のポリエ
ン酸類の包接化合物は、従来のα−シクロデキストリン
等を用いた包接化合物に比べて水への溶解度が格段に向
上する。

【００１１】更に、本発明のポリエン酸類の包接化合物
中のポリエン酸類の含量を調べるためには、この包接化
合物をヘキサンで洗浄して包接化合物の結晶表面に付着
しているポリエン酸類を除去した後、水溶性有機溶剤−
水混合液に溶解し、ＨＰＬＣ分析を行う。包接化合物を
溶解する有機溶剤は水と自由に溶けあうものが良く、好
ましくはメタノール、エタノール、アセトン、テトラヒ
ドロフランが挙げられるが、特に、１：１のメタノール
−水系が好適に使用される。

【００１２】上記のごとく得られたポリエン酸類の包接
化合物に含まれるポリエン酸類の量は１〜１５重量％、
好ましくは１〜１０重量％、より好ましくは４〜９重量
％である。

【００１３】本発明で得られたポリエン酸類の包接化合
物は、そのまま口にすることもできるが、公知の手法に
より乾燥粉末化して散剤、顆粒剤、カプセル剤、錠剤な
どに成形し、要すれば、さらにミネラル、ビタミン等を
強化して製剤化して経口的に投与できる。また当該化合
物は注射剤、軟膏剤として非経口的に投与することもで
きる。また、本発明で得られたポリエン酸類の包接化合
物を健康食品をはじめとする各種食品（飲料類、菓子
類、畜肉製品、乳製品等）に含有させることもできる。
本発明のポリエン酸類の包接化合物、ならびに当該包接
化合物を含む医薬品ならびに食品は、血栓、動脈硬化な
どの予防治療に有用である。

【００１４】

【発明の効果】本発明で得られたポリエン酸類の包接化
合物は、従来の包接化合物と比べて水への溶解度が極め
て向上する。したがって、本発明化合物は、医薬品（ポ
リエン酸類含有錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤等）と
して、また食品への添加剤として使用でき、水への溶解
性が優れていることから経口投与による場合の生体内で
の吸収性が向上する。また、ポリエン酸類は水へ溶解し
ないため、従来では注射剤とする場合、脂肪乳剤等の方
法が提起されていたが、本発明化合物はこれに代えてよ
り簡便に注射剤として提供することを可能にする。ま
た、軟膏剤とした場合は、外気との接触が少ないためポ
リエン酸類の酸化が抑制される。

【００１５】

【実施例】本発明をより詳細に説明するために、実施例
を挙げるが、本発明はこれらによって何ら限定されるも
のではない。

【００１６】実施例１エイコサペンタエン酸エチル
（ＥＰＡエチルエステル）の包接化合物の調製ＥＰＡエチルエステル３０ｍｇに０．１２ mol/lの2,6-
ジ−Ｏ−メチル−α−シクロデキストリン水溶液１０ｍ
ｌを加え、恒温振盪水槽中（３０℃）、アルゴン気流下
で２４時間振盪した。析出した複合体を濾取し、68時間
室温で減圧下で乾燥し、ＥＰＡエチルエステルの包接化
合物を得た。この包接化合物中のＥＰＡエチルエステル
含量は、包接化合物５ｍｇにメタノール・水混合液（メ
タノール：水＝１：１）２ｍｌを加えて溶解させ、この
液をＨＰＬＣ分析し標品のＥＰＡエチルエステルの分析
結果と比較することによって求めた。その結果、包接化
合物固形物当たりのＥＰＡエチルエステル含量は約４％
であった。この包接化合物の粉末Ｘ線回折測定（図１）
と拡散反射法によるフーリエ変換赤外スペクトル（図
２）を測定した。

【００１７】参考例１エイコサペンタエン酸エチル
（ＥＰＡエチルエステル）の包接化合物（従来品）の調
製ＥＰＡエチルエステル３０ｍｇに０．０２ mol/lのα−
シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シ
クロデキストリン水溶液２３ｍｌをそれぞれ加え、恒温
振盪水槽中（３０℃）、アルゴン気流下で２４時間振盪
した。析出した複合体を濾取し、６８時間室温で減圧下
で乾燥し、ＥＰＡエチルエステルの包接化合物を得た。

【００１８】試験例１（溶解度試験）実施例１で調製した包接化合物（ＥＰＡエチルエステル
−2,6-ジ−Ｏ−メチル−α−シクロデキストリン包接化
合物）、ならびに参考例１で調製したα−シクロデキス
トリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキスト
リンを包接化原料とした各包接化合物２０ｍｇに水５ｍ
ｌを添加し、恒温振盪水槽中（３０℃）アルゴン気流下
で２４時間振盪し、上澄液を水系メンブランフィルター
で濾過し、この濾液をＨＰＬＣ分析してＥＰＡエチルエ
ステル濃度を測定した。結果を表１に示す。

【００１９】

【表１】

【００２０】実施例２エイコサペンタエン酸（ＥＰ
Ａ）の包接化合物の調製実施例１と同様にしてＥＰＡの包接化合物を得た。その
水への溶解性は極めて良好であった。

【００２１】実施例３エイコサペンタエン酸ナトリウ
ム塩の包接化合物の調製実施例１と同様にてＥＰＡナトリウム塩の包接化合物を
得た。その水への溶解性は極めて良好であった。

【図面の簡単な説明】

【図１】2,6-ジ−Ｏ−メチル−α−シクロデキストリ
ン、ならびにＥＰＡエチルエステル−2,6-ジ−Ｏ−メチ
ル−α−シクロデキストリン包接化合物の粉末Ｘ線回折
図を示す。

【図２】ＥＰＡエチルエステル、2,6-ジ−Ｏ−メチル−
α−シクロデキストリン、ならびにＥＰＡエチルエステ
ル−2,6-ジ−Ｏ−メチル−α−シクロデキストリン包接
化合物の拡散反射法によるフーリエ変換赤外吸収スペク
トルを示す。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】炭素数１８〜２２のポリエン酸、そのア
ルカリ金属塩、およびその低級アルキルエステルからな
る群から選ばれる少なくとも一種の化合物を、メチル化
（α−，β−，γ−）シクロデキストリンで包接してな
るポリエン酸類の包接化合物。
【請求項２】炭素数１８〜２２のポリエン酸、そのア
ルカリ金属塩、およびその低級アルキルエステルからな
る群から選ばれる少なくとも一種の化合物を、メチル化
（α−，β−，γ−）シクロデキストリンで包接するこ
とによるポリエン酸の水への溶解方法。