JPH07136256A - 血管閉塞性疾患血漿の血漿粘度低下方法及びその装置 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 体外循環により、血管閉塞性疾患血漿の血漿
粘度を効率良く低下させる方法及びその装置を提供す
る。 【構成】 フィブリノーゲンと低比重リポ蛋白質との吸
着材を内蔵した、血漿の入口と出口を有する装置に、血
管閉塞性疾患血漿を灌流することによって血漿粘度を低
下させる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、フィブリノーゲンと低
比重リポ蛋白質（以下ＬＤＬと称す）等の血漿中の高分
子物質を吸着除去することによって血漿粘度を低下する
ための方法及び装置であって、体外循環治療法で血管閉
塞性疾患の治療に用いることを目的とするものである。

【０００２】

【従来技術とその問題点】従来血管閉塞性疾患の治療に
は外科的手術やカテーテルを用いた経皮的手技等によっ
て血管を形成する方法や、ヘパリン等の抗凝固剤やウロ
キナーゼ或いはプラスミノーゲン・アクチベーター等の
血栓溶解酵素等を用いる内科的方法等が行われてきた。
これに対し血管閉塞性疾患の内、閉塞性動脈硬化症や巣
状糸球体硬化症では、硫酸化多糖であるデキストラン硫
酸をセルロース製の多孔質ビーズに共有結合したＬＤＬ
吸着材を用いた体外循環治療が、ＬＤＬの除去の目的で
試みられている。しかし該吸着材はフィブリノーゲンや
α２マクログロブリンの吸着能力が無く、血漿粘度の低
下の目的には不十分であった。また膜を使って分子量で
分ける二重膜濾過法が、フィブリノーゲンや低比重リポ
蛋白質を除去することで、自己免疫性疾患患者血漿の粘
度を低下させることを目的に試みられている。しかし二
重膜濾過法では補液が必要であること、分解される物質
の選択性が無いこと、除去効率も非常に低いことなどの
問題点があった。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、体外
循環により、血管閉塞性疾患血漿の粘度を効率良く低下
させる方法及びその装置を提供するにある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明は疎水性構造と陰
性官能基とを有する化合物を表面に有する吸着材によっ
て、フィブリノーゲンと低比重リポ蛋白質とを吸着する
ことにより、血管閉塞性疾患血漿の粘度を低下させるこ
とを特徴とする。

【０００５】対象疾患 本発明の血漿粘度低下装置の目的は効率良く血漿粘度を
低下することで、最終的には血液粘度を低下させること
である。血液粘度は血漿粘度と、細い空間をすり抜ける
際の赤血球や白血球、或いは血小板の柔軟性や粘着性等
によって決まる。このため赤血球や白血球等の血球状態
が血液粘度に大きく影響している場合は、本発明は必ず
しも好適に用いられるとは限らない。発明者らの研究に
よると、全身性エリテマトーデスや混合性結合組織疾患
などの自己免疫性疾患では血液粘度に対する血球状態の
影響が大きく、本発明の目的としては必ずしも好ましく
なかった。本発明の血漿粘度低下装置が対象とする血漿
は血管閉塞性疾患血漿であって、具体的にはマキュロパ
シア（Ｍａｃｕｌｏｐａｔｈｉａ）等の黄班変性症、閉
塞性動脈硬化症、巣状糸球体硬化症、急性進行性糸球体
腎炎、閉塞性血栓血管炎、血栓性血小板減少性紫斑病、
溶血性尿毒症、肝静脈血栓症、肝動脈血栓症、肝内静脈
で時に見られる静脈閉塞性疾患、門脈閉塞性疾患、中心
静脈カテーテル挿入患者で多く見られる静脈血栓症、脳
血管障害等の疾患由来の血漿があげられる。或いは経皮
的冠動脈形成術或いは心血管バイパス術後の血漿の粘度
低下にも用いることができ、再狭窄防止の点で有用であ
る。中でも黄班変性症、閉塞性動脈硬化症、巣状糸球体
硬化症、急性進行性糸球体腎炎、閉塞性血栓血管炎、静
脈血栓症、脳血管障害、経皮的冠動脈形成術或いは心血
管バイパス術後の血漿により好ましく用いられ、更には
黄班変性症が最も好ましく用いられる。

【０００６】吸着対象物質 本発明の血漿粘度低下装置が吸着する対象物質は、フィ
ブリノーゲン及びＬＤＬである。これらに加えて極低比
重リポ蛋白質（以下ＬＤＬと称す）もまた吸着すること
が好ましい。

【０００７】血漿粘度低下装置の構成 本発明でいう血漿粘度低下装置は、疎水性構造と陰性官
能基とを有する化合物（以下リガンドと称す）を表面に
有する架橋性多孔質体からなる吸着材を、入口と出口
と、吸着材の漏れを防止する手段とを有する容器に充填
したものである。本血漿粘度低下装置は血液の導入口、
抗凝固剤を混合する手段、血液を灌流する手段、中空糸
膜を用いた血液から血漿を分離する手段、分離した血漿
を血漿粘度低下装置に灌流する手段、血漿粘度低下装
置、血漿を分離した血液と粘度を低下させた血漿とを混
合する手段、及び血液を導出する手段とを、この順に有
する装置に組み込んで使用することができる。或いは血
液の導入口、抗凝固剤を混合する手段、血液を灌流する
手段、血漿粘度低下装置、血漿粘度を低下させた血液を
導出する手段とを、この順に有する装置に組み込んで使
用することもできる。いずれであってもよいが、特に血
液から血漿を分離する手段を有する方が血小板等の血球
成分への影響が少なく、望ましい。

【０００８】リガンド性状 本血漿粘度低下装置に用いるリガンドは、陰性官能基を
有する化合物であることが好ましい。ここで言う陰性官
能基とはカルボキシル基、硫酸基、リン酸基など、中性
のｐＨで陰性を示す官能基を言う。このうちＬＤＬの吸
着能力の点でカルボキシル基と硫酸基がより好ましく用
いられる。最も好ましくは硫酸基があげられる。フィブ
リノーゲンは陰性官能基を多数有する親水性リガンドで
も吸着することができるが、この時十分な吸着能力を得
るためには、リガンドの分子量は１００，０００以上で
且つ分子量２００あたりに１個以上の陰性官能基が存在
することが好ましかった。一方、リガンドが高分子量に
なると、安定性が低下する、リガンドを架橋多孔質材に
共有結合する場合の反応性が低下する、或いは実用時に
は血漿と接触した際、血液キニンを生成する可能性が高
まる、等の問題点があった。以上の点より、フィブリノ
ーゲンの吸着には疎水性構造を用いることがより好まし
い。疎水性構造を置換基或いは炭化水素の形で表現して
例示すると、メチル、エチル、プロビル、ブチル等の鎖
式アルキル構造やベンゼン、シクロヘキセン、ベンゾフ
ラン、ベンゾイミダゾール、インドール等の環式構造及
びこれらの誘導体をいう。これらは他の置換基を有して
いても良い。これらの内、特に吸着能力の点で環式構造
及びその誘導体であることが好ましい。

【０００９】リガンドの分子量 リガンドの分子量はいずれであっても良く、特に規定は
不要であるが、ＬＤＬ、ＶＬＤＬの吸着のためには分子
量が大きく、１つのリガンド化合物中に多数の陰性官能
基を有することでＬＤＬ等と多点で結合しやすくなるた
め好ましい。一方、分子量が大きくなると、疎水性構造
によって架橋多孔質体からリガンドが長く伸びにくくな
り、分子量の効果が発揮されなくなる。よって好ましい
分子量は２００以上５０，０００以下である。リガンド
中での陰性官能基の密度はＬＤＬの吸着能力の点で分子
量６００あたりに１個以上、更には分子量４００あたり
に１個以上存在することが好ましい。また疎水性構造も
分子量６００あたりに１個以上、より好ましくは分子量
４００あたりに１個以上存在することである。

【００１０】リガンドの具体例 上記のリガンドの好ましい具体例を例示すると、スチレ
ンスルフォン酸、ドデシルベンゼンスルフォン酸、β−
メタクリロイルオキシエチルハイドロジェンフタレー
ト、２−アクリロイルオキシエチルフタル酸、ヘスペリ
チン酸、ビニル安息香酸、４−フォスフォニルスチレン
等の合成化合物や、アデノシン−３′−リン酸、グアノ
シン−２′−リン酸、シチジン−２′−リン酸、チミジ
ン−３′−リン酸等の核酸、エルゴチオネイン、キヌレ
ニン、フェニルアラニン、フェニルグリシン、トリプト
ファン、チロシン、チロキシン等のアミノ酸及びその誘
導体、或いはこれらを重合単位として含むオリゴマーや
ポリマー等があげられる。アミノ酸やその重合体のオリ
ゴマーやポリマーの場合、重合に際して単量体中のカル
ボキシル基が反応で使用されてしまうことがあるため、
重合に際してはモノアミノジカルボン酸型のアミノ酸な
ど２つ以上の陰性官能基を有するアミノ酸、又はその誘
導体と共重合することが望ましい。これらのアミノ酸の
例としてはグルタミン酸、アスパラギン酸、システイン
酸などがあげられる。以上の中でスチレンスルフォン
酸、ビニル安息香酸のモノマー、オリゴマー、ポリマ
ー、或いはトリプトファンのモノマー、これを単量体と
して含む他の単量体との共重合体がより好ましい例とし
てあげられる。更に好ましくはポリスチレンスルフォン
酸、ポリビニル安息香酸であり、最も好ましくはポリス
チレンスルフォン酸である。

【００１１】架橋多孔質材 本発明でいう架橋多孔質材とは、リガンドを固定するた
めの、通常吸着材の担体として用いられるものであっ
て、血漿の流通性の点より架橋されている多孔質材料を
いう。架橋多孔質材の形状としては、球状、粒状、糸
状、中空糸状、平膜状等いずれも有効に用いられるが、
実用時の血漿の流通面より球状又は粒状がより好ましく
用いられる。球状又は粒状の平均粒経は、１０μｍから
２５００μｍのものが使いやすいが、２５μｍから１０
００μｍの範囲が好ましく、より好ましくは５０μｎか
ら６００μｍである。架橋多孔質材の排除限界分子量
は、５×１０⁶ 以上、１×１０⁸ 以下のものが好まし
い。更に、ＶＬＤＬの高い吸着性能を発揮できる点よ
り、２×１０⁶ 以上、２×１０⁷ 以下のものがより好ま
しい。排除限界分子量が２×１０⁶ を下回るとＶＬＤＬ
の吸着能力が低下し、更に５×１０⁵ を下回るとＬＤＬ
の吸着能力も又低下すること、又１×１０⁸ を越えると
ポアサイズが大きくなりすぎ、吸着に寄与する表面積が
低下する結果ＬＤＬ、ＶＬＤＬ、フィブリノーゲンの吸
着能力が低下する。

【００１２】架橋多孔質材の材質 架橋多孔質材の具体例を上げると、例えばメチルメタク
リレート、ポリビニルアルコール、スチレン、ジビニル
ベンゼン、ビニルエーテル、無水マレイン酸、ポリアミ
ド等の内の１つ又は複数を構成成分とする合成高分子、
及び（又は）セルロース等の天然高分子を原料として架
橋合成した硬質ゲルなどがある。これらは、ヒドロキシ
エチルメタクリレート、ヒドロキシエチルアクリレート
等のヒドロキシ基を有する高分子材料、ビニルアミン、
ジメチルアミノエチル（メタ）アクリレート等の単量体
と他の重合性単量体との共重合体、セグメント化ポリウ
レタン、セグメント化ポリエステル等のブロック共重合
体、ポリエチレンオキサイド鎖を有する単量体と他の重
合性単量体との共重合体の様なグラフト共重合体等のコ
ーティング層を有していても良い。これらの中でセルロ
ファインなどの架橋合成セルロースや、ポリビニルアル
コール等からなる合成高分子のゲルが、硬質であり、且
つゲル表面に活性基を比較的容易に得られるため、架橋
多孔質材として実用上好ましい。

【００１３】架橋多孔質材へのリガンドの導入方法 リガンドを架橋多孔質材に導入する方法には、リガンド
を溶解した液中に架橋多孔質材を浸漬、或いは該液を噴
霧することによってコーティングする方法、化学的に或
いは放射線や電子線を用いてのグラフト法によって架橋
多孔質材表面に共有結合する方法、或いは化学的方法に
より架橋多孔質材表面の官能基を介して共有結合する方
法などがある。この中でグラフト法、官能基を介しての
共有結合法が使用時のリガンドの溶出する危険性がな
く、好ましい。架橋多孔質材が被覆層を有する場合はそ
の被覆層表面に不溶化することもできる。架橋多孔質材
表面の活性基は、リガンド中のアミノ基、水酸基、カル
ボキシル基などの活性水素を有する求核反応基と置換及
び／又は付加反応できるものであれば良い。架橋多孔質
材に活性基を得る方法の一例としてはハロゲン化シアン
法、エピクロルヒドリン法、ビスエポキシド法、ブロモ
アセチルブロミド法等が知られている。架橋多孔質材の
活性基の具体例としてはアミノ基、カルボキシル基、ヒ
ドロキシル基、チオール基、酸無水物基、サクシニルイ
ミド基、塩素基、アルデヒド基、アミド基、エポキシ
基、トレシル基などがあげられる。この中で加熱滅菌時
の安定性よりエピクロルヒドリン法で誘導されるエポキ
シ基が特に好ましい例としてあげられる。

【００１４】吸着材表面の陰性官能基の量 吸着材の表面の陰性官能基の量は、多すぎると血漿と接
触した際にハーゲマン因子、プレカリクレインを活性化
して高分子量キニノーゲンの分解を促進し、血液キニン
濃度の上昇を引き起こすことがある。一方、陰性官能基
の量が少なすぎると、血液キニン濃度の上昇は十分に抑
制できるが、被吸着物質の吸着能力が十分に得られず、
やはり好ましくない。本発明が最も優れた効果を発揮す
る、膨潤した吸着材容量当たりの好ましい吸着材表面の
陰性官能基の量は、中性塩分解法で測定する時、０．５
μ当量／ｍｌ以上１００μ当量／ｍｌ以下である。特に
１．０μ当量／ｍｌ以上５０μ当量／ｍｌ以下の時、最
も好ましい結果が得られる。

【００１５】

【実施例１】ポリビニルアルコール製多孔質ビーズを架
橋多孔質材として用いた。多孔質ビーズは排除限界分子
量が５×１０⁶ 、膨潤状態の粒子径７０μｍであった。
この多孔質ビーズ１容と、スチレンスルフォン酸ナトリ
ウム５％を溶解した１０％エタノール水溶液５容とをガ
ラス容器に入れ、γ線２５ＫＧｙを照射して放射線グラ
フトして、ポリスチレンスルフォン酸をリガンドとして
表面に有する吸着材を得た。得られた吸着材表面の陰性
官能基量は中性塩分解法でもとめたところ、吸着材１ｍ
ｌあたり２５．４μ当量であった。また固定化されたリ
ガンドの分子量はグラフト後のエタノール水溶液中のポ
リスチレンスルフォン酸の分子量を、ポリエチレングリ
コールを対照にして高速液体クロマトグラフィーで測定
したところ４４，０００であった。この吸着材５ｍｌを
入口と出口とを有し、内部に吸着材の漏れ防止用メッシ
ュを内蔵した円筒型容器に充填して血漿粘度低下装置と
した。この血漿粘度低下装置に、抗凝固剤としてヘパリ
ンを用いて得た黄班変性症血漿を、ペリスタポンプを用
いて血漿灌流速度０．３ｍｌ／分で灌流し、血漿粘度低
下装置より流出する血漿５ｍｌを１フラクションとして
採取した。最初のフラクションを捨て、第２フラクショ
ンより第４フラクションまでを採取し、各フラクション
中のＬＤＬ、ＶＬＤＬ、血液キニンの濃度を測定した。
この時、第２フラクションより第４フラクションまでを
混合し、血漿粘度を測定した。同様の方法で、抗凝固剤
としてクエン酸を用いて得た黄班変性症血漿を灌流し
て、各フラクション中のフィブリノーゲン濃度を測定し
た。ＬＤＬ及びＶＬＤＬの濃度は比重遠心法、フィブリ
ノーゲンは発色法により、それぞれの濃度を求め、第２
フラクションより第４フラクションまでの濃度の平均値
の、元の血漿濃度に対する濃度低下の割合を吸着率とし
て求めた。血液キニンはラジオイムノアッセイ法で各フ
ラクション濃度を測定し、第２フラクションより第４フ
ラクションまでの最も高い濃度を、血液キニン濃度とし
た。血漿粘度はオスワルト粘度計を用い、水に対する相
対粘度として求めた。元の血漿中のＬＤＬ、ＶＬＤＬ、
フィブリノーゲン、血液キニンの濃度はそれぞれ、５５
６ｍｇ／ｄｌ、１０９ｍｇ／ｄｌ、１６７ｍｇ／ｄｌ、
４２．２ｐｇ／ｍｌであった。また相対粘度は２．０６
であった。本血漿粘度低下装置灌流後のＬＤＬ、ＶＬＤ
Ｌの吸着率はそれぞれ９７．５％、９０．８％、フィブ
リノーゲンは検出限界以下で吸着率は８８．０％以上と
なった。本血漿粘度低下装置はＬＤＬ、ＶＬＤＬ、フィ
ブリノーゲンに対して高い吸着能力を有していた。一方
血液キニンは７３．１ｐｇ／ｍｌであり、上昇させなか
った。この時の血漿粘度は１．５６、血漿粘度の低下率
は２４．３％であり、優れた血漿粘度の低下機能を示し
た。

【００１６】

【実施例２】スチレンスルフォン酸ナトリウムをビニル
安息香酸に変更し、グラフト時のビニル安息香酸の仕込
み濃度を７％とした以外は実施例１と同様にして、ポリ
ビニル安息香酸をリガンドとして表面に有する吸着材を
得た。得られた吸着材表面の陰性官能基量は中性塩分解
法でもとめたところ、吸着材１ｍｌあたり３４．２μ当
量であった。また固定化されたリガンドの分子量はグラ
フト後のエタノール水溶液中のポリビニル安息香酸の分
子量を測定することでもとめたところ、２９，０００で
あった。この吸着材を用いて実施例１と同様にして、急
性進行性糸球体腎炎血漿を灌流した。元の血漿中のＬＤ
Ｌ、ＶＬＤＬ、フィブリノーゲン、血液キニンの濃度は
それぞれ、５３２ｍｇ／ｄｌ、１０１ｍｇ／ｄｌ、１７
３ｍｇ／ｄｌ、３１．５ｐｇ／ｍｌであった。また相対
粘度は１．８８であった。本血漿粘度低下装置灌流後の
ＬＤＬ、ＶＬＤＬの吸着率はそれぞれ９７．４％、９
０．１％、フィブリノーゲンは検出限界以下で吸着率は
８８．４％以上となった。本血漿粘度低下装置はＬＤ
Ｌ、ＶＬＤＬ、フィブリノーゲンに対して高い吸着能力
を有していた。一方血液キニンは６７．５ｐｇ／ｍｌで
あり、上昇させなかった。この時の血漿粘度は１．３
８、血漿粘度の低下率は２６．５％であり、優れた血漿
粘度の低下機能を示した。

【００１７】

【実施例３】実施例１で用いた多孔質ビーズに、ジメチ
ルスルフォキシド中でエピクロルヒドリンを用いてエポ
キシ基を導入した。この時得たエポキシ基導入多孔質ビ
ーズのエポキシ当量は吸着材１ｍｌあたり１１６．０μ
ｅｑであった。このエポキシ基導入多孔質ビーズとトリ
プトファンとを酸性条件下で反応させて、エポキシ基と
トリプトファンのアミノ基とを共有結合させて、フリー
のカルボキシル基を有するトリプトファンをリガンドと
した吸着材を得た。得られた吸着材表面の陰性官能基量
は中性塩分解法でもとめたところ、吸着材１ｍｌあたり
４０．８μ当量であった。この吸着材を用いて実施例１
と同様にして黄班変性症血漿を灌流した。本血漿粘度低
下装置灌流後のＬＤＬ、ＶＬＤＬの吸着率はそれぞれ９
０．６％、８４．４％、フィブリノーゲンは検出限界以
下で吸着率は８８．０％以上となった。本血漿粘度低下
装置はＬＤＬ、ＶＬＤＬ、フィブリノーゲンに対して高
い吸着能力を有していた。一方血液キニンは５５．７ｐ
ｇ／ｍｌであり、上昇させなかった。この時の血漿粘度
は１．６０、血漿粘度の低下率は２２．３％であり、優
れた血漿粘度の低下機能を示した。

【００１８】

【比較例１】架橋セルロース担体に分子量５，０００の
デキストラン硫酸を不溶化した市販のＬＤＬ吸着材（鐘
淵化学社製、ＬＡ−１５）を用いて、実施例１と同様に
して黄班変性症血漿を灌流した。本血漿粘度低下装置灌
流後のＬＤＬ、ＶＬＤＬ、フィブリノーゲンの吸着率は
それぞれ９０．１％、８３．５％、６．６％であった。
この血漿粘度低下装置はＬＤＬ、ＶＬＤＬ、の吸着能力
はあるものの、フィブリノーゲンの吸着能力は有してい
なかった。一方血液キニンは１８，３００ｐｇ／ｍｌと
非常に高く活性化し、実用上好ましくなかった。この時
の血漿粘度は２．０４、血漿粘度の低下率は１．０％で
あり、血漿粘度の低下機能は全くなかった。

【００１９】

【比較例２】実施例１においてスチレンスルフォン酸に
代えて、スチレンモノマーとスチレンスルフォン酸とを
６：１のモル比で混合したものを用いた。他は同様に実
施し、スチレンとスチレンスルフォン酸との共重合体を
リガンドとする吸着材を得た。反応後のエタノール水溶
液より、リガンド分子量は２８，０００であった。また
この分画を回収し、蒸発乾固した重量と、滴定によるス
ルフォン酸基の測定とから求めたところ、リガンド中の
陰性官能基の密度は分子量およそ８００あたりに１個で
あった。この吸着材を用いて実施例１と同様にして黄班
変性症血漿を灌流した。本血漿粘度低下装置灌流後のＬ
ＤＬ、ＶＬＤＬ、フィブリノーゲンの吸着率はそれぞれ
１３．７％、９．２％、８８．０％であった。この血漿
粘度低下装置はフィブリノーゲンの吸着能力はあるもの
の、ＬＤＬ、ＶＬＤＬの吸着能力は有していなかった。
一方リガンド中に疎水性構造を有しているため血液キニ
ンは８６．７ｐｇ／ｍｌとほとんど上昇しなかった。こ
の時の血漿粘度は１．９３、血漿粘度の低下率は６．３
％であり、血漿粘度の低下機能は非常に低かった。

【００２０】

【発明の効果】本発明の血漿粘度低下装置により、血管
閉塞性疾患血漿の粘度を効率良く低下させることができ
る。

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 フィブリノーゲンと低比重リポ蛋白質と
   を除去することによって血漿の粘度を低下させることを
   特徴とする、血管閉塞性疾患血漿の血漿粘度低下方法。
2. 【請求項２】 フィブリノーゲンと低比重リポ蛋白質の
   除去に、疎水性構造と陰性官能基とを有する化合物を表
   面に有する架橋多孔質材からなる吸着材を用いる請求項
   １記載の血漿粘度低下方法。
3. 【請求項３】 血管閉塞性疾患血漿が黄班変性症、閉塞
   性動脈硬化症、巣状糸球体硬化症、急性進行性糸球体腎
   炎、閉塞性血栓血管炎、静脈血栓症、脳血管障害、経皮
   的冠動脈形成術或いは心血管バイパス術後のいずれかの
   血漿である請求項１記載の血漿粘度低下方法。
4. 【請求項４】 フィブリノーゲンと低比重リポ蛋白質の
   吸着材を内蔵し、血漿の入口と出口を有する、血管閉塞
   性疾患血漿の血漿粘度低下装置。
5. 【請求項５】 疎水性構造と陰性官能基とを有する化合
   物を表面に有する架橋多孔質材が、フィブリノーゲンと
   低比重リポ蛋白質の吸着材として充填されている請求項
   ４記載の血漿粘度低下装置。
6. 【請求項６】 血管閉塞性疾患血漿が黄班変性症、閉塞
   性動脈硬化症、巣状糸球体硬化症、急性進行性糸球体腎
   炎、閉塞性血栓血管炎、静脈血栓症、脳血管障害、経皮
   的冠動脈形成術或いは心血管バイパス術後のいずれかの
   血漿である請求項４記載の血漿粘度低下装置。