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JPH07121955B2 - アミノ酸誘導体およびその製法 - Google Patents

アミノ酸誘導体およびその製法

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Publication number
JPH07121955B2
JPH07121955B2 JP3077208A JP7720891A JPH07121955B2 JP H07121955 B2 JPH07121955 B2 JP H07121955B2 JP 3077208 A JP3077208 A JP 3077208A JP 7720891 A JP7720891 A JP 7720891A JP H07121955 B2 JPH07121955 B2 JP H07121955B2
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JP
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carbon atoms
alkyl
hydrogen
formula
alkenyl
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JP3077208A
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ロルフ・ガイガー
フオルカー・テーツ
ハンスイエルク・ウルバツク
ベルンヴアルト・シエルケンス
ライナー・ヘニング
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Hoechst AG
Original Assignee
Hoechst AG
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Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=25787513&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JPH07121955(B2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from DE19803032709 external-priority patent/DE3032709A1/de
Priority claimed from DE19813118191 external-priority patent/DE3118191A1/de
Application filed by Hoechst AG filed Critical Hoechst AG
Publication of JPH04217994A publication Critical patent/JPH04217994A/ja
Publication of JPH07121955B2 publication Critical patent/JPH07121955B2/ja
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は式Ｉ
【化１２】 を有する化合物ならびにその生理学的に受容されうる塩
に関する。上記式中、ｎは０もしくは１であり、Ｒ１お
よびＲ２は同じかまたは相異なっていてそしてまたそれ
ら自体置換されていてよく、それぞれ６個までの炭素原
子を有するアルキルあるいはアルケニル、それぞれ５〜
７個の炭素原子を有するシクロアルキルあるいはシクロ
アルケニル、７〜１２個の炭素原子を有するシクロアル
キルアルキル、６〜１０個の炭素原子を有するアリール
あるいは部分水素添加されたアリール、７〜１４個の炭
素原子を有するアラルキル、１〜２個の−Ｓ−もしくは
−Ｏ−および／または４個までの−Ｎ−原子を含む５〜
７員または８〜１０員の単環式もしくは二環式複素環を
意味し、さらにＲ１は水素であることができ、そしてＲ
３は水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、２〜
６個の炭素原子を有するアルケニルあるいは７〜１４個
の炭素原子を有するアラルキルを意味する。但しＡがフ
ェニルであり、Ｒ１がＣＨ３であり、Ｒ２が
【化１３】 であり、Ｒ３がＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであ
りそしてｎが１である化合物を除く。
【０００２】Ｒ1およびＲ2の好ましい例として特にあげ
られるのはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、イソブチル、第三ブチル、ならびに直
鎖もしくは分枝鎖状ペンチルおよびヘキシル、さらにシ
クロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シク
ロペンテニル、シクロヘキセニルあるいはシクロヘプテ
ニル、フェニル、ナフチル、ジ−およびテトラ−ヒドロ
ナフチル、ベンジル、フェネチル、ｐ−フルオルフェネ
チル、ｏ−メチルフェネチル、ｐ−メトキシフェネチ
ル、２,４−ジクロルフェネチル、シクロヘキシルエチ
ルである。
【０００３】５〜７員の単環式あるいは９〜１０員の二
環式複素環は未置換でありうるが、しかしまたハロゲ
ン、酸素（スルホキシドあるいはスルホン）、ヒドロキ
シ、カルボキシ、カルボンアミド、スルホンアミド、ニ
トロ、９個までの炭素原子を有するアルキルおよびアラ
ルキル、メトキシあるいはエトキシのような同じかもし
くは相異なる置換基の１個もしくはそれ以上を有しう
る。置換の場合はモノ置換もしくはジ置換が好ましい。
【０００４】Ｒ3の好ましい意味としてあげられるのは
水素、エチル、ブチル、第三ブチル、ベンジル、ｐ−ニ
トロベンジルである。
【０００５】Ｒ1あるいはＲ2としてあげられるアルキル
あるいはアルケニルは直鎖もしくは枝分れでありうる。
これらは１個もしくはそれ以上の同じかあるいは相異な
る置換基を有しうる。特に次のようなものをあげること
ができる。すなわち、５〜７個の炭素原子を有するシク
ロアルキルあるいはシクロアルケニル、ヒドロキシ、１
〜２個の炭素原子を有するアルコキシ、アルキル部分中
に１〜２個の炭素原子を有するアリールオキシ（その際
アルキル部分はメトキシ、エトキシ、カルボキシ、カル
ボンアミド、アミノ、あるいはアルキルアミノによっ
て、そしてアリール部分は前述の置換基および加えてハ
ロゲンあるいはニトロによって置換されていてもよ
い）、アミノ、場合によってはヒドロキシ、カルボキ
シ、カルボンアミド、カルボエトキシ、アミノ、アルキ
ル−もしくはジアルキル−アミノ、ピペリジノあるいは
モルホリノによってアルキル残基が置換されていてもよ
いアルキルもしくはクロルアルキル基中に合計７個まで
の炭素原子を有するモノ−あるいはジ−アルキル−アミ
ノもしくは−シクロアルキル−アミノ、アルキル−、ア
リール−、アラルキル−オキシカルボニル−アミノもし
くは−ウレイド、ホルミル、１０個までの炭素原子を有
するアルカノイル−、アロイル−あるいはアラルカノイ
ル−アミノ、アリール部分が１〜２個の炭素原子を有す
るアルキルもしくはアルコキシ、メチレンジオキシ、ア
ミノ、ヒドロキシ、アセトキシ、カルボキシ、カルボン
アミド、カルボエトキシ、ハロゲンあるいはニトロによ
ってモノ置換もしくはジ置換されていてもよいアリール
アミノおよびアラルキルアミノ、７個までの炭素原子を
有するアルキル−、アリール−あるいはアラルキル−メ
ルカプト（その際アルキル部分はメトキシ、エトキシ、
ヒドロキシ、カルボキシ、カルボンアミド、カルボエト
キシ、アミノあるいはアルキルアミノによってそしてア
リール部分は前述の置換基および加えてハロゲン、ニト
ロあるいはスルホンアミドによって置換されていてもよ
い）、さらにそれらのスルホキシドおよびスルホン、カ
ルボキシ、カルボエトキシ、カルボンアミド、６個まで
の炭素原子を有するアルキル−、シクロアルキル−、シ
クロアルキレン−あるいはジアルキル−アミノカルボニ
ル、アリール−あるいはアラルキル−アミノカルボニ
ル、グアニド、ハロゲン、ヒドロキシ、アセトキシ、カ
ルボキシ、カルボンアミド、スルホンアミド、ニトロ、
メチル、エチル、メトキシあるいはエトキシによってモ
ノ置換もしくはジ置換されていてもよいフェニル、ナフ
チル、ジ−およびテトラヒドロ−ナフチル、場合によっ
ては上記のようにして置換されていてもよくそして場合
によっては１個の環当り１〜２個のＳ−あるいはＯ−原
子および／または４個までのＮ−原子を含有している５
〜７員の単環式あるいは９〜１０員の二環式複素環。
【０００６】個々の場合に特に言及されていなければア
ルキルとはなかんずく直鎖状もしくは分枝鎖状の１〜６
個の炭素原子を有するアルキルであると理解されるべき
である。同じことはアルカノイル、アルキルアミノおよ
びアルキルメルカプトにもあてはまる。
【０００７】アリールとは好ましくはフェニルである
か、ハロゲン、アルキルあるいはアルコキシによって置
換されているフェニルあるいはナフチルを意味する。同
じことはアロイル、アリールアミノおよびアリールメル
カプトにもあてはまる。
【０００８】アラルキルは好ましくはベンジル、フェネ
チル、およびフェニル核においてハロゲン、ニトロ、ア
ルキルあるいはアルコキシで置換されている相当する化
合物を包含する。同じことはアラルカノイル、アラルキ
ルアミノおよびアラルキルメルカプトにあてはまる。
【０００９】Ｒ1が天然に存在するＬ−アミノ酸の側
鎖、例えばメチル、イソブチル、メチルチオエチル、カ
ルボキシメチル、カルボキシエチル、アミノ−ｎ−ブチ
ル、グアニド−ｎ−プロピル、イミダゾール−４−エチ
ル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジルあるいは３−イ
ンドールメチル、ならびにエーテル、エステルあるいは
アミドのようなそれらの機能的誘導体を表わす一般式Ｉ
を有する化合物が特に好ましい。しかしまた、残基Ｒ1
は天然に存在しないメルカプト−、ヒドロキシ−あるい
はアミノ−酸の一部でありうる。
【００１０】本発明はさらに下記すなわち(ａ) 式II
【００１１】
【化１４】 を有する化合物を式ＩＩＩ
【００１２】 Ｑ−Ｃ（Ｒ２）Ｈ−ＣＯＯＲ３ （ＩＩＩ） を有する化合物と反応させ（ここで上式中一方のＱは求
核性基を意味しそして他方のＱは−ＮＨ２を意味し、そ
してＲ４はＨ、メチル、エチル、ベンジルあるいは第三
ブチルを表わす）、そして得られるエステルを場合によ
ってはそのカルボン酸（Ｒ３および／またはＲ４＝Ｈ）
に変換するか、あるいは（ｂ） 式ＩＶ
【００１３】 ＰＯＯＣ−Ｃ（Ｒ１）Ｈ−ＮＨ−Ｃ（Ｒ２）Ｈ−ＣＯＯＰ （ＩＶ） （式中Ｐは水素を意味するが、しかしながら二つのＰの
うちの一方はＲ３を意味することもできる）を有する化
合物を縮合剤の存在下に式Ｖ
【００１４】
【化１５】 を有する化合物と反応させ、そして場合によっては一方
もしくは両方のエステル基をカルボン酸に変換するか、
あるいは(ｃ) 式VI
【００１５】
【化１６】 を有する化合物を式VII
【００１６】
【化１７】 を有する化合物（ここで一方のＴは水素原子およびＮＨ
2基をそしてもう一方のＴは酸素原子を表わす）と反応
させ、そして得られるシッフ塩基を還元することを特徴
とする式Ｉを有する化合物の製法にある。
【００１７】化合物１の製造には、例えば求核性基と反
応する２−ハロゲンカルボン酸誘導体IIもしくはIIIか
ら出発しうる。この反応は好ましくは水混和性有機溶媒
中で場合によっては水の存在下に行われ、その際無機あ
るいは第三級あるいは第四級有機塩基が添加される。反
応相手が非プロトン性有機溶媒中に溶解する場合はかか
る溶媒が採用され、その際塩基としては好ましくはトリ
アルキルアミン、テトラアルキルアンモニウムヒドロキ
シドあるいはテトラメチルグアニジンあるいはアルカリ
もしくはアルカリ土類炭酸塩の懸濁液が添加される。
【００１８】出発生成物
【化１８】 は文献上知られている。しかしながら式Ｉを有する本発
明の化合物の成分としてのそれらの明確な薬理学的作用
はこれまで記載されていない。化合物VIIIは「オースト
ラリアン・ジャーナル・オブ・ケミストリー（Aust. J.
Chem）」第２０巻（１９６７年）第１９３５頁の記載
により、そして化合物IXは「ジャーナル・オブ・ジ・ア
メリカン・ケミカル・ソサエティ（J. Amer. Chem. So
c.）」第７０巻（１９４８年）第１８２頁の記載により
調製されうる。
【００１９】出発生成物
【化１９】 は式VIIIまたはIXを有する化合物から好ましくはロジウ
ム触媒での接触水素添加により調製される。
【００２０】これらから既知方法でＲ4を有するエステ
ルが得られそしてこれを酸クロリド、混合無水物、活性
エステルを経るかあるいはフーベン−ワイル(Houben-We
yl）氏編「メトーデン・デル・オルガニッシェン・ヘミ
ー（Methoden der Organischen Chemie）」第１５巻に
詳細に記載されているような他の方法でハロゲンカルボ
ン酸と縮合させて化合物II（Ｑ＝ハロゲン）となす。Ｒ
1＝ＣＨ3である場合、例えばＬ−乳酸から容易に入手し
うるＤ−２−クロルプロピオン酸から出発しうる。
【００２１】式II（Ｑ＝ＮＨ2）を有する中間生成物は
一般式Ｖを有するカルボン酸エステルからＮ−保護され
た２−アミノカルボン酸と縮合させることにより得られ
る。保護基は縮合が終了したのち再び分解される。保護
基としては例えばベンジルオキシカルボニルがあげられ
る。
【００２２】縮合はＤＣＣ／ＨＯＢｔ（ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド／１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル）を用いてのみでなくまた他の適当な縮合剤例えばフ
ーベン−ワイル氏の前記文献（第１５巻）に記載されて
いる縮合剤を用いても行われうる。
【００２３】方法(ｂ)は式IVを有する化合物から出発す
る。
【００２４】Ｒ1およびＲ2が同一であるならば、Ｐは水
素でありうる。次いで例えばジシクロヘキシルカルボジ
イミドの存在下に当量の式Ｖを有する化合物と縮合させ
そしてＲ4を既知方法で分解させる。反応はおそらくは
単離可能な無水物XIIを経て進行し、これは続いて式Ｖ
を有する化合物を用いて開環される。
【００２５】
【化２０】
【００２６】化合物IV中の残基Ｒ1およびＲ2が同じでな
い場合は、なかんずく残基Ｐの一方のみが水素であり、
他方はなかんずくＲ3の意味を有するかあるいは第三ブ
チルであるべきである。次いで記載されている方法で式
Ｖを有する化合物と縮合させ、そして場合によっては一
方もしくは両方のエステル基をカルボン酸に変換する。
【００２７】式VIまたはVIIにおいてＴ＝ＮＨ2および水
素を意味しているものと２−ケトカルボン酸またはその
エステルとの(ｃ)による縮合はそれ自体既知の方法でシ
ッフ塩基を経て例えば水素化硼素ナトリウムあるいは水
素化硼素シアノナトリウムを用いる還元によるか、接触
水素添加によるかあるいは電解還元により相当する式Ｉ
を有する化合物を良好な純度で生ずる。
【００２８】この新規な化合物はなかんずくα−炭素原
子において３個の偏光（キラール）中心を有している。
配位子の配置は主としてＬ−配置に相当する。一般に、
結晶化により立体的におおむね単一な式Ｉを有する化合
物が得られうる。立体的に単一な形態を純化させるには
向流分配あるいは調製用ＨＰＬＣが好ましい。
【００２９】中間生成物ＸおよびXIの段階で場合によっ
てはジアステレオマーを結晶化あるいは調製用ＨＰＬＣ
により分離することができ、従って上記方法によりすべ
ての偏光中心で単一の立体配置を有する式Ｉを有する生
成物が得られうる。
【００３０】式Ｉを有する新規化合物は長期持続性の強
力な血圧降下作用を有している。これらは種々の起原の
高血圧の克服に用いられそしてそれ自体でかあるいは他
の血圧降下作用性、血管拡張作用性あるいは利尿作用性
の化合物と組み合せて使用されうる。この作用種類の代
表的な典型物は例えばエルハルト−ルシイッヒ（Erhart
-Ruschig）著「アルツナイミッテル（Arzneimittel）」
第２版（１９７２年）に記載されている。使用は静脈
内、皮下あるいは経口で行われうる。
【００３１】経口投与に際しての投薬量は１回量当り２
０〜２００mgである。これらは症状が重い場合は高めら
れうる。有毒な性質はこれまで観察されていない。投薬
量の減少も可能であって、同時に利尿剤が投与される場
合はなかんずく適切である。静脈内あるいは皮下投与に
際しては１回量は０.０１〜１０mgである。
【００３２】式Ｉを有する化合物は内部塩として存在し
ている。両方のカルボキシル基が遊離である場合、さら
にアルカリ塩およびアルカリ土類塩および生理学的に危
険のないアミンとの塩が形成されうる。さらに遊離のア
ミノ基が存在しているならば鉱酸あるいは有機酸と反応
して塩を形成しうる。式Ｉを有する他の化合物も遊離の
形でかあるいはかかる塩として使用されうる。
【００３３】以下の実施例は本発明による方法を説明す
るためのものであって、本発明をここに代表としてあげ
られている物質に限定するものではない。実施例では以
下の略称が用いられる。
【００３４】 １,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸 Ｔｉｃ デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸 Ｄｉｃ インドリン−２−カルボン酸 Ｉｄｃ オクタヒドロインドール−２−カルボン酸 Ｏｉｃ ベンジルオキシカルボニル Ｚ 第三ブチルオキシカルボニル Ｂｏｃ 第三ブチル ｔＢｕ．Ｂｕt ｔｅｒｔ−Ｃ4Ｈ9 ４−ニトロベンジル Ｎｂ ジシクロヘキシルカルボジイミド ＤＣＣ ジメチルホルムアミド ＤＭＦ ジメチルアセトアミド ＤＭＡ Ｎ−エチルモルホリン ＮＥＭ シクロヘキシルアミン ＣＡ ジシクロヘキシルアミン ＤＣＡ 何ら他の方法が指示されていない限り、以下の実施例に
記載されている化合物は分析および生物学的測定のため
にＨＰＬＣ精製に付されている。
【００３５】実施例１ Ｎ−（１−カルボキシ−３−フェニルプロピル）−Ｌ−
アラニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−
３−カルボン酸 ａ） ２−カルボベンゾキシ−３−カルボキシ−１,２,
３,４−テトラヒドロイソキノリン（Ｚ−Ｔｉｃ）３−
カルボキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン
１８８ｇ（１.０５モル）を１Ｎ ＮａＯＨ １０５０m1
中に０℃で加え、そしてこの温度で撹拌下に同時にクロ
ル炭酸ベンジルエステル１６０m1およびさらに１Ｎ Ｎ
ａＯＨ １０５０m1を滴下する。続いて室温で２時間撹
拌する。エーテルで３回抽出しそしてアルカリ性の水相
を農塩酸を用いてｐＨ１に酸性化する。析出する油を酢
酸エステル中に抽出する。酢酸エステル溶液を水相がｐ
Ｈ３.０を示すようになるまで水洗する。硫酸ナトリウ
ムで乾燥後に酢酸エステル溶液を濃縮しそしてこすると
生成物が晶出する。この結晶懸濁液にジイソプロピルエ
ーテル１.５ｌを加えそして室温で１時間撹拌し、吸引
濾過し、そして生成物を高真空下に五酸化燐で乾燥す
る。収量２５６.７ｇ、ｍ.ｐ．１３８〜３９℃。
【００３６】ｂ） ２−カルボベンゾキシ−３−カルボ
キシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン第三ブ
チルエステルメチレンクロリド１６００m1中の２−カル
ボベンゾキシ−３−カルボキシ−１,２,３,４−テトラ
ヒドロイソキノリン２４８.８ｇ（０.８モル）の溶液中
に第三ブタノール３１２m1および４−ジメチルアミノピ
リジン８ｇを加える。−５℃に冷却しそして次にメチレ
ンクロリド３５０m1中のジシクロヘキシルカルボジイミ
ド１７６ｇの溶液を分けて加える。０℃で５時間撹拌し
そして次に室温で１６時間放置する。ジシクロヘキシル
尿素を吸引濾過したのち反応溶液を飽和重炭酸ナトリウ
ム溶液で３回抽出する。硫酸マグネシウムで乾燥し、油
状の密度となるまで室温で真空下に濃縮する。帯黄色の
油状物として２８６ｇの生成物が残留する（理論量の９
７％）。
【００３７】NMR：7.30s(5H)、 7.20s(4H)、 5.1〜4.3m(3
H)、 5.0s(2H)、 1.46s(9H)。
【００３８】ｃ） ３−カルボキシ−１,２,３,４−テ
トラヒドロイソキノリン第三ブチルエステル塩酸塩２−
カルボベンゾキシ−３−カルボキシ−１,２,３,４−テ
トラヒドロイソキノリン−第三ブチルエステル２８４ｇ
（０.７７５モル）をメタノール３ｌ中に溶解させ、こ
れに１０％Ｐｄ−硫酸バリウム触媒１５ｇを加えそして
常圧下に水素を用いて水素添加する。この溶液のｐＨ値
は１ｎメタノール性ＨＣｌの滴加によりｐＨ４.０（ガ
ラス電極）に保持する。触媒を吸引濾去しそして溶液を
真空下に室温で蒸発乾固させる。結晶化した生成物を無
水エーテルですりつぶし、吸引濾過しそして真空下に五
酸化燐で乾燥する。収量１５６ｇ、ｍ.ｐ．１８０℃
（分解）。
【００３９】トシレートは、水素添加の間メタノール性
塩酸の代りにメタノール性トルエンスルホン酸を添加す
ることによるか、あるいは塩酸塩を水に溶解させ、計算
量のナトリウムトシレートを加えそして種つけおよび撹
拌下に約４℃に冷却することにより得られる。その際ト
シレートが結晶状態で析出する。結晶を濾過し、水洗し
そして乾燥する。ｍ.ｐ．１３９〜１４０℃（分解）。
【００４０】ｄ） カルボベンゾキシ−Ｌ−アラニル−
３−カルボキシル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキ
ノリン第三ブチルエステル３−カルボキシ−１,２,３,
４−テトラヒドロイソキノリン−第三ブチルエステル塩
酸塩２７ｇ（０.１５モル）をジメチルホルムアミド２
００m1中に懸濁させ、撹拌下および水分を遮断して−５
℃に冷却し、そしてこれにＮ−エチルモルホリン１９m1
（０.１５モル）ならびにジメチルホルムアミド１００m
1中のカルボベンゾキシアラニン３３.４ｇ、Ｎ−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール２０ｇおよびジシクロヘキシル
カルボジイミド３３ｇの溶液を加える。０℃で１時間撹
拌し、＋４℃で一夜放置しそして室温で１時間撹拌した
のち後処理する。分離してきたジシクロヘキシル尿素を
吸引濾過しそして反応溶液を高真空下に室温で乾固させ
る。残留している油状物を酢酸エステル１ｌ中にとりそ
して飽和炭酸ナトリウム溶液各１５０m1ずつで３回、５
％重硫酸カリウム溶液および水で１回洗う。無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後溶媒を真空下に室温で留去する。油状
物の収量５９ｇ。
【００４１】ｅ） Ｌ−アラニル−３−カルボキシ−
１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン第三ブチルエ
ステル塩酸塩（Ａｌａ−Ｔｉｃ−Ｏ−Ｂｕｔ）カルボベ
ンゾキシ−アラニル−３−カルボキシ−１,２,３,４−
テトラヒドロイソキノリン−第三ブチルエステル１５ｇ
をメタノール４００m1中で１０％Ｐｄ／硫酸バリウム触
媒８ｇを用いて水素添加する。この溶液のみかけのｐＨ
（ガラス電極）を１Ｎメタノール性塩酸を添加すること
により４.０に保持する。８時間後触媒を吸引濾過しそ
してこの溶液を真空下に室温で蒸発乾固させる。固体状
の残留物をジイソプロピルエーテルで浸漬しそして真空
下に乾燥する。ｍ.ｐ．１１０℃（分解）。
【００４２】Ａｌａ−Ｔｉｃ−Ｏ−Ｂｕｔと同様にして
以下のものが調製される。
【００４３】
【表１】
【００４４】
【表２】
【００４５】ｆ） Ｎ−（１−カルボキシ−３−フェニ
ルプロピル）−Ｌ−アラニル−１,２,３,４−テトラヒ
ドロイソキノリン−３−カルボン酸第三ブチルエステル
アラニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−
３−カルボン酸ブチルエステル（Ａｌａ−Ｔｉｃ−ＯＢ
ｕｔ）３０５mgおよび４−フェニル−２−オキソ酪酸４
４５mgをメタノール４m1中に溶解させそして水性１Ｎ
ＮａＯＨを用いてｐＨ７.５となす。これに水素化硼素
シアノナトリウム２００mgを加えそして３６時間反応さ
せる。濃縮乾固させそしてシリカゲルでのカラムクロマ
トグラフィーにより物質を取得する〔溶媒系＝クロロホ
ルム／メタノール／水／氷酢酸（２０：１５：２：
１）〕。収量３８２mg、ｍ.ｐ. １２０℃以上（分
解）。
【００４６】ｇ） Ｎ−（１−カルボキシ−３−フェニ
ルプロピル）−Ｌ−アラニル−１,２,３,４−テトラヒ
ドロイソキノリン−３−カルボン酸Ｎ−（１−カルボキ
シ−３−フェニルプロピル）−Ａｌａ−Ｔｉｃ−ＯＢｕ
ｔ３５０mgを無水トリフルオル酢酸３m1中に溶解させそ
して室温で３０分間放置する。真空下に濃縮しそして後
に残っている油状物を冷ジイソプロピルエーテルおよび
石油エーテルですりつぶす。無定形物質の収量２７６m
g。NMR：7.20および7.10(s)、 4.3(s, br)、 3.0〜3.9(m,
br)、 1.23および1.15(d)。
【００４７】実施例２ Ｎ−（１−カルボエトキシ−３−フェニル−プロピル）
−Ｌ−アラニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノ
リン−３−カルボン酸Ｈ−Ａｌａ−Ｔｉｃ−ＯＢｕt・
Ｔｏｓ−ＯＨ ４.８ｇを無水エタノール４０m1中に溶解
させ、エタノール中のＫＯＨを用いてｐＨ７に調整しそ
してこれに２−オキソ−４−フェニル酪酸エチルエステ
ル６.２ｇを加えそして粉末化されたモレキュラーシー
ブ４Å９ｇの存在下に無水エタノール１５m1中の水素化
硼素シアノナトリウム２ｇの溶液をゆっくり添加しなが
ら撹拌する。約２０時間経過後、濾過しそして溶媒を真
空下に留去する。残留物を酢酸エステルと水との間に分
配し、酢酸エステル相を分離しそして真空下に乾燥させ
る。残留物を溶媒酢酸エステル／シクロヘキサン（１：
２〜１：４）中でシリカゲルでクロマトグラフ処理す
る。
【００４８】生成物をトリフルオル酢酸２０m1中に溶解
させそして室温で３０分間撹拌する。真空下にトリフル
オル酢酸を留去し、トルエンと共に蒸留しそしてメチレ
ンクロリド／メタノール（１０：１）中でシリカゲルで
クロマトグラフ処理する。収量２.２ｇ。
【００４９】実施例３ Ｎ−（１−カルボキシ−５−アミノペンチル）−Ｌ−ア
ラニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−３
−カルボン酸Ｎ−（１−カルボキシ−５−Ｂｏｃ−アミ
ノペンチル）−Ｌ−アラニル−１,２,３,４−テトラヒ
ドロイソキノリン−３−カルボン酸１.２ｇに氷冷した
トリフルオル酢酸１０m1を注ぎそして１時間室温で撹拌
する。続いて真空下に蒸発させる。残留物を水中に溶解
させそして凍結乾燥に付する。収量０.９５ｇ。
【００５０】実施例４ Ｎ−（１−カルボキシ−３−フェニル−プロピル）−Ｌ
−アラニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン
−３−カルボン酸Ｎ−（１−カルボエトキシ−３−フェ
ニル−プロピル）−Ｌ−アラニル−１,２,３,４−テト
ラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸８８０mgをジオ
キサン／水（９：１）２０m1中に溶解させそして室温で
１ｎ水酸化ナトリウム溶液４.５m1を用いてけん化す
る。１時間後この溶液を当量の１ｎ塩酸を用いて酸性化
しそしてジオキサンを広範に蒸発させる。残留物を酸性
エステルを用いて回数抽出しそして有機相を溶媒を除去
したのち陽イオン交換体〔ダウエックス(Dowex)５０〕
でクロマトグラフ処理する。収量６３０mg。
【００５１】実施例５ Ｎ−（１−カルボエトキシ−３−アミノ−プロピル）−
Ｌ−アラニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリ
ン−３−カルボン酸Ｎ−（１−カルボエトキシ−３−ベ
ンゾキシカルボニルアミノ−プロピル）−Ｌ−アラニル
−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−３−カル
ボン酸１.１ｇをメタノール１５０m1中に溶解させそし
てパラジウム−活性炭（１０％）１００mgの存在下に４
０℃で常圧下に水素添加する。反応終了後、触媒を濾去
しそして溶媒を真空下に除去する。収量０.７９ｇ。
【００５２】実施例６ Ｎ−（１−カルボキシ−３−フェニル−３−チアプロピ
ル）−アラニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノ
リン−３−カルボン酸 ａ） ２−（２−オキソ−プロピオニル）−１,２,３,
４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸第三ブ
チルエステル無水クロロホルム１５m1中のＴｉｃ−ＯＢ
ｕｔ ７００mgおよびジシクロヘキシルカルボジイミド
６３０mgの−５０℃に冷却されている溶液中にクロロホ
ルム５m1中新たに蒸留されたピルビン酸２７０mgの冷却
された溶液を迅速にかきまぜつつ入れる。冷凍庫（−２
０℃）で１６時間放置しそして析出するＤＣ−尿素を濾
去する。この溶液をＫＨＳＯ4溶液そして次にＫＨＣＯ3
溶液で洗い、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥しそして真空下に濃縮す
る。この化合物（油）は幾分かのジシクロヘキシル尿素
を含有している。これは分析のためにＣＨＣｌ3／ＣＨ3
ＯＨ（１５：１）の溶媒系中でシリカゲルでクロマトグ
ラフ処理する。
【００５３】ピルビン酸とＴｉｃ−ＯＢｕｔとの縮合と
同様にして以下の縮合生成物がＴｉｃ、Ｉｄｃおよび相
当するα−ケトカルボン酸から調製される。
【００５４】
【表３】
【００５５】ｂ） Ｎ−（１−カルボキシ−３−フェニ
ル−３−チアプロピル）−アラニル−１,２,３,４−テ
トラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸第三ブチルエ
ステルピルビル−Ｔｉｃ−ＯＢｕｔ １.５２ｇおよびＳ
−フェニルシステイン３９４mgをメタノール５m1中に溶
解させそして１Ｎ ＮａＯＨ（水性）を用いてｐＨ７.０
となす。これに水素化硼素シアノナトリウム４００mgを
加えそして室温で２４時間放置する。真空下に濃縮し、
クロロホルム中にとり、硫酸ナトリウムで乾燥させそし
て濃縮する。生成物はシリカゲルクロマトグラフ処理
〔溶媒系＝ＣＨＣｌ3／ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ3ＣＯＯＨ／Ｈ2
Ｏ（５０／２０／５／１）〕することにより純粋に得ら
れる。
【００５６】NMR：7.3〜7.0m(9H)、 5.1〜4.3m(3H)、 3.9
〜3.0m(4H)、 2.5m(2H)。 ｃ） Ｎ−（１−カルボキシ−３−フェニル−３−チア
プロピル）−アラニル−１,２,３,４−テトラヒドロイ
ソキノリン−３−カルボン酸実施例６ｂのブチルエステ
ル１ｇをトリフルオル酢酸５m1中に溶解させる。３０分
後に真空下に濃縮させ、残留物をジイソプロピルエーテ
ルで浸漬しそして水酸化カリウムで乾燥させる。トリフ
ルオルアセテートの収量０.９５ｇ（吸湿性）。
【００５７】NMR：7.4〜7.1m(9H)、 5.2〜4.4m(3H)、 3.9
〜3.0m(4H)、 2.5m(2H)、 1.25m(3H)。
【００５８】実施例７ Ｎ−（１−カルボエトキシ−２−ベンジルスルフィニル
エチル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−１,２,３,４−テトラヒ
ドロイソキノリン−３−カルボン酸過沃素酸ナトリウム
０.６４ｇおよび水２０m1からなる氷冷下に撹拌された
混合物中にメタノール２０m1中に溶解させたＮ−（１−
カルボエトキシ−２−ベンジルチオ−エチル）−Ｌ−ア
ラニル−Ｌ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン
−３−カルボン酸１.３ｇを加える。この反応混合物を
０℃で２４時間撹拌しそして次に沃素酸ナトリウムを濾
去する。濾液をメチレンクロリドで数回抽出する。溶媒
を除去したのちスルホキシド１.１ｇを得る。ＮＭＲ−
スペクトルにおいては以下のシグナルが観察される。7.
3〜7.0m(9H)、5.1〜4.3m(3H)、4.1s(2H)、 3.9〜3.0m(4
H)、 2.6m(2H)、1.2d(3H)。
【００５９】実施例８ Ｎ−（１−カルボエトキシ−３−フェニルスルホニル−
プロピル）−Ｌ−アラニル−１，２，３，４−テトラヒ
ドロイソキノリン−３−カルボン酸 Ｎ−（１−カルボエトキシ−３−フェニルチオ−プロピ
ル）−Ｌ−アラニル−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン−３−カルボン酸２６０ｍｇおよびタングス
テン酸ナトリウム二水和物２０ｍｇを水５０ｍｌ中に加
えそしてペルハイドロール（３０％）１ｍｌを滴加す
る。この混合物を８０℃に３０分間加温しそして次に室
温で１時間撹拌する。過剰のパーオキシドを次に硫酸バ
リウム上のパラジウムで破壊しそして酸素の発生が終了
したのちこの溶液からパラジウム触媒を濾去しそして濃
縮する。粗生成物をダウエックス５０Ｈ＋型でのイオン
交換クロマトグラフィーにより精製する。収量２２０ｍ
ｇ。 ＮＭＲ：７．７ｍ（９Ｈ）、５．１〜４．３ｍ（３
Ｈ）、３．９〜３．０ｍ（４Ｈ）、２．８ｍ（２Ｈ）、
１．５ｍ（２Ｈ））、１．２ｄ（３Ｈ）。
【００６０】実施例９ Ｎ−（２−アミノ−１−カルボキシプロピル）−Ｌ−ア
ラニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−
３−カルボン酸 「コレクション・オブ・チェコスロバクケミカルコミュ
ニケーションズ（Ｃｏｌｌ．ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃ
ｏｍｍｕｎ）」第３１巻第２９５５頁（１９６６年）の
記載によりＮγ−Ｂｏｃ化合物と同様にして調製された
Ｎβ−Ｂｏｃ−α，β−ジアミノ酪酸２．２ｇを実施例
６ａ）の記載により調製されたピルビル−Ｔｉｃ−ＯＢ
ｕｔ２．４ｇと実施例６ｂ）に記載されている方法で反
応させる。Ｂｏｃ保護基を続いて実施例３に記載されて
いる方法で分解させる。収量２．６ｇ。
【００６１】以下の表に示される実施例は下記の方法Ａ
〜Ｆのいずれかにより調製される。その際表示されてい
る方法は次のように特徴づけられる。 方法Ａ：実施例６ａに記載の方法により調製されるＴｉ
ｃあるいはＤｉｃ−Ｏ−ｔＣ４Ｈ９−エステルあるいは
ベンジルエステルまたはＯｉｃ−Ｏ−ｔＣ４Ｈ９−エス
テルあるいはベンジルエステルと相当するα−ケトカル
ボン酸からの縮合生成物の、実施６ｂによる相当するア
ミノ酸誘導体を用いる還元的アミノ化、実施例６ｃによ
る保護基の分解および場合によってはけん化。 方法Ｂ：実施例１ｅにより調製されたジペプチド第三ブ
チルエステルの、実施例１ｆによる相当するα−ケトカ
ルボン酸誘導体を用いる還元的アミノ化および場合によ
っては保護基の分解。 方法Ｃ：方法Ａによるそしてω−保護された二官能性ア
ミノ酸を用いる還元的アミノ化、実施例３による用いら
れたアミノ酸誘導体からの保護基の分解。 方法Ｄ：実施例７による含硫黄基化合物のスルホキシド
への酸化。 方法Ｅ：実施例８による含硫黄基化合物のスルホンへの
酸化。 方法Ｆ：相当するＮ−アルキル化α−アミノ酸とアミノ
酸エステル（例えばＤｉｃ−ＯＢｕｔありいはＤｉｃ−
ＯＢｚｌまたはＯｉｃ−ＯＢｕｔあるいはＯｉｃ−ＯＢ
ｚｌ）との縮合および保護基の分解。 特別に記載されていない場合は、以下の化合物には次の
ＮＭＲデータ（δ−値はｐｐｍ、標準物としてＴＭＳ）
があげられる。 Ａ＝ベンゼン環 ｎ＝１ ７．３ｓ（４Ｈ）、５．１〜４．３ｍ（３
Ｈ）、３．９〜３．０ｍ（４Ｈ） ｎ＝０ ７．２〜６．５ｍ（４Ｈ）、４．９ｔ（１
Ｈ）、３．６〜３．０ｍ（４Ｈ） エチルエステルの場合はさらに次のシグナルが現れる。 ４．２ｑ ７Ｈｚ（２Ｈ） １．２ｔ ７Ｈｚ（３Ｈ）
【００６２】
【表４】
【００６３】
【表５】
【００６４】
【表６】
【００６５】
【表７】
【００６６】
【表８】
【００６７】
【表９】
【００６８】
【表１０】
【００６９】
【表１１】
【００７０】
【表１２】
【００７１】
【表１３】
【００７２】
【表１４】
【００７３】
【表１５】
【００７４】
【表１６】
【００７５】
【表１７】
【００７６】
【表１８】
【００７７】
【表１９】
【００７８】
【表２０】
【００７９】
【表２１】
【００８０】
【表２２】
【００８１】
【表２３】
【００８２】
【表２４】
【００８３】
【表２５】
【００８４】
【表２６】
【００８５】
【表２７】
【００８６】
【表２８】
【００８７】
【表２９】
【００８８】
【表３０】
【００８９】
【表３１】
【００９０】
【表３２】
【００９１】
【表３３】
【００９２】
【表３４】
【００９３】
【表３５】
【００９４】
【表３６】
【００９５】
【表３７】
【００９６】
【表３８】
【００９７】
【表３９】
【００９８】
【表４０】
【００９９】
【表４１】
【０１００】
【表４２】
【０１０１】
【表４３】
【０１０２】
【表４４】
【０１０３】
【表４５】
【０１０４】
【表４６】
【０１０５】
【表４７】
【０１０６】
【表４８】
【０１０７】
【表４９】
【０１０８】
【表５０】
【０１０９】
【表５１】
【０１１０】
【表５２】
【０１１１】
【表５３】
【０１１２】
【表５４】
【０１１３】
【表５５】
【０１１４】
【表５６】
【０１１５】
【表５７】
【０１１６】
【表５８】
【０１１７】
【表５９】
【０１１８】
【表６０】
【０１１９】
【表６１】
【０１２０】
【表６２】
【０１２１】
【表６３】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ａ６１Ｋ 38/00 ＡＢＵ (72)発明者 ベルンヴアルト・シエルケンス ドイツ連邦共和国ケルクハイム（タウヌ ス）．アムフリーデルガルテン１番 (72)発明者 ライナー・ヘニング ドイツ連邦共和国ジーセン．デイーツシユ トラーセ７番

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 を有する化合物ならびにその生理学的に受容されうる
    塩。 上記式中、 ｎは０もしくは１であり、 Ｒ１およびＲ２は同じかまたは相異なっていてそしてま
    たそれら自体置換されていてよく、それぞれ ６個までの炭素原子を有するアルキルもしくはアルケニ
    ル、 それぞれ５〜７個の炭素原子を有するシクロアルキルあ
    るいはシクロアルケニル、 ７〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキ
    ル、 ６〜１０個の炭素原子を有するアリールもしくは部分水
    素添加されたアリール、 ７〜１４個の炭素原子を有するアラルキル、 １〜２個の−Ｓ−もしくは−Ｏ−および／または４個ま
    での−Ｎ−原子を含む５〜７または８〜１０員の単環式
    あるいは二環式複素環 を意味し、さらに Ｒ１は水素であることができ、そして Ｒ３は水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、２
    〜６個の炭素原子を有するアルケニルあるいは７〜１４
    個の炭素原子を有するアラルキルを意味する。但しＡが
    フェニルであり、Ｒ１がＣＨ３であり、Ｒ２が 【化２】 であり、Ｒ３がＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであ
    りそしてｎが１である化合物を除く。
  2. 【請求項２】 Ｒ１がメチルでありそしてＲ２がフェネ
    チルであるかあるいはハロゲン、メチルあるいはメトキ
    シによって置換されているフェネチルである請求項１に
    記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ａがベンゼンであり、ｎが０であり、Ｒ
    １がメチルであり、Ｒ２が２−フェニルでありそしてＲ
    ３がエチルである請求項１に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 式 【化３】 を有する化合物を式 Ｑ＝Ｃ（Ｒ２）Ｈ−ＣＯＯＲ３ （ＩＩＩ） を有する化合物と反応させ（ここでＡ、ｎ、Ｒ１〜Ｒ３
    は後述の意味を有し、一方のＱは求核性基でありそして
    もう一方のＱは−ＮＨ２を意味しそしてＲ４はＨ、メチ
    ル、エチル、ベンジルあるいは第三ブチルを表わす）、
    そして場合によっては得られるエステルをそのカルボン
    酸（Ｒ３および／またはＲ４＝水素）に変換することか
    らなる、式 【化４】 を有する化合物ならびにその生理学的に受容されうる塩
    の製造方法。 上記式中、 ｎは０もしくは１であり、 Ｒ１およびＲ２は同じかまたは相異なっていてそしてま
    たそれら自体置換されていてよく、それぞれ ６個までの炭素原子を有するアルキルもしくはアルケニ
    ル、 それぞれ５〜７個の炭素原子を有するシクロアルキルあ
    るいはシクロアルケニル、 ７〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキ
    ル、 ６〜１０個の炭素原子を有するアリールもしくは部分水
    素添加されたアリール、 ７〜１４個の炭素原子を有するアラルキル、 １〜２個の−Ｓ−もしくは−Ｏ−および／または４個ま
    での−Ｎ−原子を含む５〜７または８〜１０員の単環式
    あるいは二環式複素環 を意味し、さらに Ｒ１は水素であることができ、そして Ｒ３は水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、２
    〜６個の炭素原子を有するアルケニルあるいは７〜１４
    個の炭素原子を有するアラルキルを意味する。 但しＡがフェニルであり、Ｒ１がＣＨ３であり、Ｒ２が 【化５】 であり、Ｒ３がＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであ
    りそしてｎが１である化合物を除く。
  5. 【請求項５】 式 ＰＯＯＣ−Ｃ（Ｒ１）Ｈ−ＮＨ−Ｃ（Ｒ２）Ｈ−ＣＯＯＰ （ＩＶ） （式中Ｐは水素を意味するが、しかしながら２個のＰの
    一方は水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、２
    〜６個の炭素原子を有するアルケニル、もしくは７〜１
    ４個の炭素原子を有するアラルキルを意味し、Ｒ１およ
    びＲ２は後述の意味を有する）を有する化合物を縮合剤
    の存在下に式 【化６】 （式中、Ａおよびｎは後述の意味を有し、Ｒ４はＨ、メ
    チル、エチル、ベンジルあるいは第三ブチルを表わす）
    を有する化合物と反応させそして場合によっては一方も
    しくは両方のエステル基をそのカルボン酸に変換するこ
    とからなる、式 【化７】 を有する化合物ならびにその生理学的に受容されうる塩
    の製造方法。 上記式中、 ｎは０もしくは１であり、 Ｒ１およびＲ２は同じかまたは相異なっていてそしてま
    たそれら自体置換されていてよく、それぞれ ６個までの炭素原子を有するアルキルもしくはアルケニ
    ル、 それぞれ５〜７個の炭素原子を有するシクロアルキルあ
    るいはシクロアルケニル、 ７〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキ
    ル、 ６〜１０個の炭素原子を有するアリールもしくは部分水
    素添加されたアリール、 ７〜１４個の炭素原子を有するアラルキル、 １〜２個の−Ｓ−もしくは−Ｏ−および／または４個ま
    での−Ｎ−原子を含む５〜７または８〜１０員の単環式
    あるいは二環式複素環 を意味し、さらに Ｒ１は水素であることができ、そして Ｒ３は水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、２
    〜６個の炭素原子を有するアルケニルあるいは７〜１４
    個の炭素原子を有するアラルキルを意味する。 但しＡがフェニルであり、Ｒ１がＣＨ３であり、Ｒ２が 【化８】 であり、Ｒ３がＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであ
    りそしてｎが１である化合物を除く。
  6. 【請求項６】 【化９】 を有する化合物を式 Ｔ＝Ｃ（Ｒ２）−ＣＯＯＲ３ （ＶＩＩ） を有する化合物と反応させ（ここで上記式中、Ｒ１〜Ｒ
    ３およびｎは後述の意味を有し、Ｒ４はＨ、メチル、エ
    チル、ベンジルあるいは第三ブチルを表わし、一方のＴ
    は水素原子およびＮＨ２基を表わしそしてもう一方のＴ
    は酸素原子を表わす）、そして得られるシッフ塩基を還
    元し、そして反応生成物を場合によっては塩に変換する
    ことからなる、式 【化１０】 を有する化合物ならびにその生理学的に受容されうる塩
    の製造方法。 上記式中、 ｎは０もしくは１であり、 Ｒ１およびＲ２は同じかまたは相異なっていてそしてま
    たそれら自体置換されていてよく、それぞれ ６個までの炭素原子を有するアルキルもしくはアルケニ
    ル、 それぞれ５〜７個の炭素原子を有するシクロアルキルあ
    るいはシクロアルケニル、 ７〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキ
    ル、 ６〜１０個の炭素原子を有するアリールもしくは部分水
    素添加されたアリール、 ７〜１４個の炭素原子を有するアラルキル、 １〜２個の−Ｓ−もしくは−Ｏ−および／または４個ま
    での−Ｎ−原子を含む５〜７または８〜１０員の単環式
    あるいは二環式複素環 を意味し、さらに Ｒ１は水素であることができ、そして Ｒ３は水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、２
    〜６個の炭素原子を有するアルケニルあるいは７〜１４
    個の炭素原子を有するアラルキルを意味する。 但しＡがフェニルであり、Ｒ１がＣＨ３であり、Ｒ２が 【化１１】 であり、Ｒ３がＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであ
    りそしてｎが１である化合物を除く。
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