JPH07103097B2 - オキシサリチルアミド誘導体 - Google Patents
オキシサリチルアミド誘導体Info
- Publication number
- JPH07103097B2 JPH07103097B2 JP60014622A JP1462285A JPH07103097B2 JP H07103097 B2 JPH07103097 B2 JP H07103097B2 JP 60014622 A JP60014622 A JP 60014622A JP 1462285 A JP1462285 A JP 1462285A JP H07103097 B2 JPH07103097 B2 JP H07103097B2
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- Japan
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- compound
- group
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- physiologically acceptable
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明はオキシ置換サリチルアミドの新規で薬理学的に
活性な誘導体、それらの製造法およびそれらを含有する
薬学的組成物に関する。
活性な誘導体、それらの製造法およびそれらを含有する
薬学的組成物に関する。
本発明の目的は脳におけるドパミン受容体を遮断するた
めに有用な置換されたベンズアミド神経弛緩剤を提供す
ることである。そのような物質は嘔吐、不安な状態、精
神身体疾患および精神病的状態たとえば精神分裂症およ
び抑うつ症、アルコールに関係のある疾患、錯乱状態お
よび初老の睡眠障害を治療するのに有用であろう。
めに有用な置換されたベンズアミド神経弛緩剤を提供す
ることである。そのような物質は嘔吐、不安な状態、精
神身体疾患および精神病的状態たとえば精神分裂症およ
び抑うつ症、アルコールに関係のある疾患、錯乱状態お
よび初老の睡眠障害を治療するのに有用であろう。
式 を有するレモキシプリド（Remoxipride、米国特許第4,2
32,037号明細書）は最近開発された抗精神病剤である。
この化合物はラットのアポモルフィン症候群に対する有
効な拮抗物質であると記載されている。
32,037号明細書）は最近開発された抗精神病剤である。
この化合物はラットのアポモルフィン症候群に対する有
効な拮抗物質であると記載されている。
ヨーロッパ特許出願第60235号明細書にはラットのアポ
モルフィン症候群に対する有効な阻害剤であると記載さ
れているベンズアミド誘導体が開示されており、これら
のうちでは特に式 の化合物があげられる。
モルフィン症候群に対する有効な阻害剤であると記載さ
れているベンズアミド誘導体が開示されており、これら
のうちでは特に式 の化合物があげられる。
米国特許第4,232,037号およびヨーロッパ特許出願第602
35号各明細書の化合物は本発明の化合物よりも弱い抗ド
パミン作用しか有しない。
35号各明細書の化合物は本発明の化合物よりも弱い抗ド
パミン作用しか有しない。
本発明は式 〔式中、 Z1はOHであり、 Z2およびZ3はOR4であり、 R2は水素原子、ハロゲン原子またはR4であり、 R3はR4であり、そして R4は炭素原子数１〜４のアルキル基である〕 の化合物またはその生理学的に許容しうる塩または光学
異性体に関する。
異性体に関する。
そのような化合物は有用な治療上の特性を有し、特にそ
れらは上記で論議されたような当業における従来の化合
物よりも強力な抗ドパミン作用を有し、そしてまたそれ
らは薬剤により誘発される錯体外路への副作用とは一層
無関係であることが見い出された。
れらは上記で論議されたような当業における従来の化合
物よりも強力な抗ドパミン作用を有し、そしてまたそれ
らは薬剤により誘発される錯体外路への副作用とは一層
無関係であることが見い出された。
従って本発明により嘔吐、不安状態、精神身体疾患たと
えば胃および十二指腸の潰瘍および精神病的状態たとえ
ば精神分裂症および抑うつ症、アルコールに関係のある
疾患、錯乱状態および初老の睡眠障害を治療するのに有
用である化合物およびその生理学的に許容しうる塩が提
供される。
えば胃および十二指腸の潰瘍および精神病的状態たとえ
ば精神分裂症および抑うつ症、アルコールに関係のある
疾患、錯乱状態および初老の睡眠障害を治療するのに有
用である化合物およびその生理学的に許容しうる塩が提
供される。
式Ｉ中、R2のハロゲン原子は塩素、臭素、弗素および沃
素原子を含み、特にCl、Brが好ましい。
素原子を含み、特にCl、Brが好ましい。
R4のアルキル基は、メチル、エチル、プロピルが特に好
ましい。
ましい。
特に好ましい化合物は以下の化合物である。
本発明の新規な化合物は合成により得られる（＋）−形
および（−）−形のラセミ混合物として治療上使用する
ことができる。それらはまた対応する鏡像異性体に分割
することもでき、治療においてその鏡像異性体を同様に
使用することもできる。上記の（＋）−および（−）−
形はまた対応する鏡像異性体２−アミノメチルピロリジ
ン誘導体を安息香酸と反応させることにより得られる。
および（−）−形のラセミ混合物として治療上使用する
ことができる。それらはまた対応する鏡像異性体に分割
することもでき、治療においてその鏡像異性体を同様に
使用することもできる。上記の（＋）−および（−）−
形はまた対応する鏡像異性体２−アミノメチルピロリジ
ン誘導体を安息香酸と反応させることにより得られる。
本発明の化合物は遊離塩基またはそれらの無毒性の酸と
の塩の形態で投与することができる。これらの塩の数種
の典型的な例は臭化水素酸塩、塩酸塩、燐酸塩、硫酸
塩、スルホン酸塩、スルファミン酸塩、くえん酸塩、乳
酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩および酢酸塩である。
の塩の形態で投与することができる。これらの塩の数種
の典型的な例は臭化水素酸塩、塩酸塩、燐酸塩、硫酸
塩、スルホン酸塩、スルファミン酸塩、くえん酸塩、乳
酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩および酢酸塩である。
臨床的実際において本発明の化合物は通常薬学的に許容
しうる担体とともに遊離塩基としてかまたは薬学的に許
容しうる無毒性の酸付加塩たとえば臭化水素酸塩、塩酸
塩、燐酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩、スルファミン酸
塩、くえん酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、酢
酸塩などとして活性成分を含有する薬学的製剤の形態で
経口的にか、直腸にかまたは注射により投与されるであ
ろう。従って本発明の新規な化合物に関連のある用語に
は一般的であれ特定的であれ、そのような用語が（たと
えば特定の実施例において）使用されている文脈がその
広い概念と矛盾しない限り、遊離のアミン塩基および遊
離塩基の酸付加塩の両方が含まれるものとする。
しうる担体とともに遊離塩基としてかまたは薬学的に許
容しうる無毒性の酸付加塩たとえば臭化水素酸塩、塩酸
塩、燐酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩、スルファミン酸
塩、くえん酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、酢
酸塩などとして活性成分を含有する薬学的製剤の形態で
経口的にか、直腸にかまたは注射により投与されるであ
ろう。従って本発明の新規な化合物に関連のある用語に
は一般的であれ特定的であれ、そのような用語が（たと
えば特定の実施例において）使用されている文脈がその
広い概念と矛盾しない限り、遊離のアミン塩基および遊
離塩基の酸付加塩の両方が含まれるものとする。
担体は固体状、半固体状または液体状の希釈剤またはカ
プセルであってもよい。これらの薬学的製剤は本発明の
もう一つの面を構成する。通常活性物質は製剤の0.1〜9
9重量％を構成し、さらに特定的には注射用製剤の場合
0.5〜20重量％を、そして経口投与に適当な製造の場合
２〜50重量％を構成するであろう。
プセルであってもよい。これらの薬学的製剤は本発明の
もう一つの面を構成する。通常活性物質は製剤の0.1〜9
9重量％を構成し、さらに特定的には注射用製剤の場合
0.5〜20重量％を、そして経口投与に適当な製造の場合
２〜50重量％を構成するであろう。
本発明の化合物を含有する薬学的製剤を経口適用のため
の薬量単位形態で製造するためには、選ばれた化合物を
固体状の粉体担体たとえば乳酸、蔗糖、ソルビトール、
マンニトール、澱粉たとえばじゃがいも澱粉、とうもろ
こし澱粉またはアミロペクチン、セルロース誘導体また
はゼラチン、および潤滑剤たとえばステアリン酸マグネ
シウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコ
ールワックスなどと混合し、つぎに圧縮して錠剤を生成
することができる。被覆錠剤が必要な場合には上記のよ
うにして製造された錠剤芯をたとえばアラビアゴム、ゼ
ラチン、タルク、二酸化チタンなどを含有する濃厚な糖
溶液で被覆することができる。
の薬量単位形態で製造するためには、選ばれた化合物を
固体状の粉体担体たとえば乳酸、蔗糖、ソルビトール、
マンニトール、澱粉たとえばじゃがいも澱粉、とうもろ
こし澱粉またはアミロペクチン、セルロース誘導体また
はゼラチン、および潤滑剤たとえばステアリン酸マグネ
シウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコ
ールワックスなどと混合し、つぎに圧縮して錠剤を生成
することができる。被覆錠剤が必要な場合には上記のよ
うにして製造された錠剤芯をたとえばアラビアゴム、ゼ
ラチン、タルク、二酸化チタンなどを含有する濃厚な糖
溶液で被覆することができる。
別法としては容易に揮発する有機溶媒または有機溶媒の
混合物に溶解したラッカーで錠剤を被覆することができ
る。種々の活性物質または異なった量の活性化合物を含
有する錠剤を容易に区別するためにこれらのコーティン
グに染料を加えることができる。
混合物に溶解したラッカーで錠剤を被覆することができ
る。種々の活性物質または異なった量の活性化合物を含
有する錠剤を容易に区別するためにこれらのコーティン
グに染料を加えることができる。
ゼラチンおよびたとえばグリセロールを含有する軟質ゼ
ラチンカプセル（真珠型の密封カプセル）または同様の
密封カプセルを製造するためには活性物質を植物油と混
合することができる。硬質ゼラチンカプセルは固体状粉
末担体たとえば乳糖、蔗糖、ソルビトール、マンニトー
ル、澱粉（たとえばじゃがいも澱粉、とうもろこし澱粉
またはアミロペクチン）、セルロース誘導体またはゼラ
チンとともに活性物質の顆粒を含有することができる。
ラチンカプセル（真珠型の密封カプセル）または同様の
密封カプセルを製造するためには活性物質を植物油と混
合することができる。硬質ゼラチンカプセルは固体状粉
末担体たとえば乳糖、蔗糖、ソルビトール、マンニトー
ル、澱粉（たとえばじゃがいも澱粉、とうもろこし澱粉
またはアミロペクチン）、セルロース誘導体またはゼラ
チンとともに活性物質の顆粒を含有することができる。
直腸適用のための薬量単位は中性脂肪基剤と混合して活
性物質を含有する坐剤の形態でか、または植物油または
パラフィン油と混合して活性物質を含有するゼラチン直
腸カプセルの形態で製造することができる。
性物質を含有する坐剤の形態でか、または植物油または
パラフィン油と混合して活性物質を含有するゼラチン直
腸カプセルの形態で製造することができる。
経口適用のための液体製剤はシロップ剤または懸濁物た
とえば本明細書中に記載された活性物質を約0.2〜20重
量％含有し、残りが糖およびエタノール、水、グリセロ
ールおよびプロピレングリコールの混合物である溶液の
形態であってもよい。場合によりそのような液体製剤は
着色剤、香味剤、サッカリンおよび濃化剤としてのカル
ボキシメチルセルロースを含有することができる。
とえば本明細書中に記載された活性物質を約0.2〜20重
量％含有し、残りが糖およびエタノール、水、グリセロ
ールおよびプロピレングリコールの混合物である溶液の
形態であってもよい。場合によりそのような液体製剤は
着色剤、香味剤、サッカリンおよび濃化剤としてのカル
ボキシメチルセルロースを含有することができる。
注射により非経口的に適用するための溶液は好ましくは
約0.5〜約10重量％の濃度で活性物質の薬学的に許容し
うる水溶性の塩を含む水性溶液として製造することがで
きる。これらの溶液はまた安定剤および／または緩衝剤
を含有することもでき、そして種々の薬量単位のアンプ
ルとして便利に提供することができる。
約0.5〜約10重量％の濃度で活性物質の薬学的に許容し
うる水溶性の塩を含む水性溶液として製造することがで
きる。これらの溶液はまた安定剤および／または緩衝剤
を含有することもでき、そして種々の薬量単位のアンプ
ルとして便利に提供することができる。
本発明の化合物を経口投与するのに適当な１日あたりの
投与量は１〜50mg好ましくは５〜20mgである。
投与量は１〜50mg好ましくは５〜20mgである。
本発明の化合物はつぎの方法のうちの１つにより得るこ
とができる。
とができる。
A.式 （ただし式中、Z1、Z2、Z3、R2およびR3は上記に与えら
れた定義を有する）の化合物は式 （ただし式中、Z1、Z2、Z3およびR2は上記に与えられた
定義を有し、そして−COX1はアミノ基と反応してアミド
基を生成することができる反応性の基である）の化合物
を式 （ただし式中、R3は上記に与えられた定義を有する）の
化合物またはその反応性誘導体と反応させることにより
得られる。
れた定義を有する）の化合物は式 （ただし式中、Z1、Z2、Z3およびR2は上記に与えられた
定義を有し、そして−COX1はアミノ基と反応してアミド
基を生成することができる反応性の基である）の化合物
を式 （ただし式中、R3は上記に与えられた定義を有する）の
化合物またはその反応性誘導体と反応させることにより
得られる。
その反応は適当な溶媒たとえばジエチルエーテル、TH
F、ジクロロメタン、クロロホルムまたはトルエン中で
−20℃からその反応混合物の沸点までで行われる。生成
するアミンは塩として単離することができたとえば濾過
により回収される。別法としては得られたアミンは通常
の技術を使用してたとえば水性アンモニアまたは水酸化
ナトリウム溶液を加え、そして有機溶媒で抽出すること
により遊離塩基に変換することできる。
F、ジクロロメタン、クロロホルムまたはトルエン中で
−20℃からその反応混合物の沸点までで行われる。生成
するアミンは塩として単離することができたとえば濾過
により回収される。別法としては得られたアミンは通常
の技術を使用してたとえば水性アンモニアまたは水酸化
ナトリウム溶液を加え、そして有機溶媒で抽出すること
により遊離塩基に変換することできる。
アシル化基−CO-X1におけるX1はハロゲン基たとえば塩
素または臭素、無機酸またはそれらのエステルとの混合
酸無水物たとえばフェニルホスフェート、チオ基、有機
残基、またはカップリング剤と組合わせた場合のヒドロ
キシ基または反応性のアミン誘導体であってもよい。
素または臭素、無機酸またはそれらのエステルとの混合
酸無水物たとえばフェニルホスフェート、チオ基、有機
残基、またはカップリング剤と組合わせた場合のヒドロ
キシ基または反応性のアミン誘導体であってもよい。
有機残基は反応性の酸誘導体を生成することができる基
を含む。これらは脂肪族エステルたとえばメチル、エチ
ル、シアノメチルまたはメトキシメチルエステル、Ｎ−
ヒドロキシイミドエステルまたは置換されているかまた
は置換されていない芳香族エステル、アシルニトリル、
アミルアジド、対称酸無水物、混合酸無水物、またはア
ゾリドたとえばトリアゾリド、テトラゾリドまたはイミ
ダゾリドであることができる。
を含む。これらは脂肪族エステルたとえばメチル、エチ
ル、シアノメチルまたはメトキシメチルエステル、Ｎ−
ヒドロキシイミドエステルまたは置換されているかまた
は置換されていない芳香族エステル、アシルニトリル、
アミルアジド、対称酸無水物、混合酸無水物、またはア
ゾリドたとえばトリアゾリド、テトラゾリドまたはイミ
ダゾリドであることができる。
本発明によれば上記の環状アミンの反応性誘導体として
つぎの化合物を使用することができる。
つぎの化合物を使用することができる。
アミンおよび燐の塩化物、オキシ塩化燐、ジアルキル、
ジアリールまたはｏ−フェニレンクロロホスファイトま
たはアルキルまたはアリールジクロロホスファイトとの
反応生成物、またはアミンのイソチオシアネートまたは
イソシアネート。上記の反応性誘導体は反応の場でかま
たは前もって単離したのちに酸と反応させることができ
る。
ジアリールまたはｏ−フェニレンクロロホスファイトま
たはアルキルまたはアリールジクロロホスファイトとの
反応生成物、またはアミンのイソチオシアネートまたは
イソシアネート。上記の反応性誘導体は反応の場でかま
たは前もって単離したのちに酸と反応させることができ
る。
また縮合剤たとえば四塩化けい素、五酸化燐、ホスフィ
ンまたはヘキサメチルホスホラストリアミドプラス四ハ
ロゲン化炭素、ジフェニルホスファイト、Ｎ−エトキシ
カルボニル−２−エトキシ−1,2−ジヒドロキノリン、
四塩化チタン、またはカルボジイミドたとえばジシクロ
ヘキシルカルボジイミド、N,N′−カルボニルジイミダ
ゾール、N,N′−チオニルジイミダゾールまたはジエチ
ルジアゾジカルボキシレートの存在下で遊離の酸および
遊離のアミンを反応させることもできる。
ンまたはヘキサメチルホスホラストリアミドプラス四ハ
ロゲン化炭素、ジフェニルホスファイト、Ｎ−エトキシ
カルボニル−２−エトキシ−1,2−ジヒドロキノリン、
四塩化チタン、またはカルボジイミドたとえばジシクロ
ヘキシルカルボジイミド、N,N′−カルボニルジイミダ
ゾール、N,N′−チオニルジイミダゾールまたはジエチ
ルジアゾジカルボキシレートの存在下で遊離の酸および
遊離のアミンを反応させることもできる。
B.式Ｉの化合物は式 （ただし式中、R2、Z1、Z2およびZ3は上記に与えられた
定義を有する）の化合物を式 R3‐CH2‐X2 （ただし式中、R3はＡで与えられた定義を有し、そして
X2は脱離基たとえば塩素、臭素、スルフェート、ホスフ
ェート、ベンゼンスルホネートまたはトルエンスルホネ
ートである）の化合物でＮ−置換することにより得られ
る。
定義を有する）の化合物を式 R3‐CH2‐X2 （ただし式中、R3はＡで与えられた定義を有し、そして
X2は脱離基たとえば塩素、臭素、スルフェート、ホスフ
ェート、ベンゼンスルホネートまたはトルエンスルホネ
ートである）の化合物でＮ−置換することにより得られ
る。
その反応は適当な溶媒たとえばアセトン、アルコール、
ジメチルホルムアミド（DMF）、ジメチルスルホキシド
（DMSO）中塩基たとえば水酸化ナトリウムまたは炭酸カ
リウムの存在下０〜100℃で反応成分を処理することに
より行うことができる。
ジメチルホルムアミド（DMF）、ジメチルスルホキシド
（DMSO）中塩基たとえば水酸化ナトリウムまたは炭酸カ
リウムの存在下０〜100℃で反応成分を処理することに
より行うことができる。
D.式Ｉの化合物は式 （ただし式中、R2、R3、Z1、Z2およびZ3は上記に与えら
れた定義を有する）の化合物を還元することにより得ら
れる。
れた定義を有する）の化合物を還元することにより得ら
れる。
立体障害があまり大きくないアミド基に作用する適当な
還元剤はａ）水酸化アルミニウムリチウムおよびそのア
ルコキシ錯体、ｂ）遷移金属塩または塩化アルミニウム
または三弗化硼素またはオキシ塩化燐またはカルボン酸
たとえば酢酸およびトリフルオロ酢酸を添加した水素化
硼素ナトリウム、ｃ）ジボランである。
還元剤はａ）水酸化アルミニウムリチウムおよびそのア
ルコキシ錯体、ｂ）遷移金属塩または塩化アルミニウム
または三弗化硼素またはオキシ塩化燐またはカルボン酸
たとえば酢酸およびトリフルオロ酢酸を添加した水素化
硼素ナトリウム、ｃ）ジボランである。
その反応は好ましくはアルキルエーテルたとえばジエチ
ルエーテル、ジメトキシエタン、ジグライム、THF、ジ
オキサン中０℃からその反応混合物の還流温度までの温
度で行われる。
ルエーテル、ジメトキシエタン、ジグライム、THF、ジ
オキサン中０℃からその反応混合物の還流温度までの温
度で行われる。
E.式Ｉの化合物は式 （式中、R2、R3、Z2およびZ3は上記の定義を有するが、
ただしZ1′は適当に保護されたヒドロキシ基であるもの
とする）の化合物から保護基を除去することにより得ら
れる。
ただしZ1′は適当に保護されたヒドロキシ基であるもの
とする）の化合物から保護基を除去することにより得ら
れる。
適当な保護基はたとえばトリメチルシリル、第３級ブチ
ルジメチルシリル、テトラヒドロピラニル、ベンジル、
メトキシエトキシメチル、メトキシメチル、メチルチオ
メチル、脂肪族または芳香族エステル、炭酸エステルで
あることができる。保護基は標準的な操作により除去す
ることができる（T.W.Greene著「Protective Groups in
Organic Synthesis」Wiley発行、ニューヨーク、1981
年第87〜113頁を参照）。
ルジメチルシリル、テトラヒドロピラニル、ベンジル、
メトキシエトキシメチル、メトキシメチル、メチルチオ
メチル、脂肪族または芳香族エステル、炭酸エステルで
あることができる。保護基は標準的な操作により除去す
ることができる（T.W.Greene著「Protective Groups in
Organic Synthesis」Wiley発行、ニューヨーク、1981
年第87〜113頁を参照）。
特殊な形の保護基はZ1がアルコキシであることにより代
表される。
表される。
たとえば式Ｉの化合物は式 （式中、R2、R3、Z2およびZ3は上記の定義を有するが、
ただしZ1はOR4であるものとする）の化合物を脱アルキ
ル化することにより得られ、その反応で対応するヒドロ
キシ化合物が生成する。
ただしZ1はOR4であるものとする）の化合物を脱アルキ
ル化することにより得られ、その反応で対応するヒドロ
キシ化合物が生成する。
適当な試薬はブレンステッド酸（HBr、HI）、ルイス酸
（AlCl3、AlBr3、AlI3、BBr3、BCl3、９−ブロモ−９−
ボラビシクロ〔3.3.0〕ノナン、NaBH4／I2）、求核試薬
（ナトリウムエタンチオレート、ナトリウムフェニルメ
タンセレノレート）および他の試薬（ヨードトリメチル
シラン）である。
（AlCl3、AlBr3、AlI3、BBr3、BCl3、９−ブロモ−９−
ボラビシクロ〔3.3.0〕ノナン、NaBH4／I2）、求核試薬
（ナトリウムエタンチオレート、ナトリウムフェニルメ
タンセレノレート）および他の試薬（ヨードトリメチル
シラン）である。
ブレンステッド酸との反応は好ましくは共溶媒たとえば
酢酸を用いてか、または相間移送触媒の存在下高められ
た温度で行われる。ルイス酸との反応は還流しているベ
ンゼンまたは二硫化炭素中で（ハロゲン化アルミニウ
ム）、そしてまたジクロロメタンのようなハロゲン化さ
れた溶媒中−75℃〜25℃で（ハロゲン化硼素）行うこと
ができる。ジメチルホルムアミド中での高められた温度
は求核試薬に対して適当である。
酢酸を用いてか、または相間移送触媒の存在下高められ
た温度で行われる。ルイス酸との反応は還流しているベ
ンゼンまたは二硫化炭素中で（ハロゲン化アルミニウ
ム）、そしてまたジクロロメタンのようなハロゲン化さ
れた溶媒中−75℃〜25℃で（ハロゲン化硼素）行うこと
ができる。ジメチルホルムアミド中での高められた温度
は求核試薬に対して適当である。
F.式Ｉ（Ａの場合と同様の定義を有するが、ただしR2は
ハロゲン原子であるものとする）の化合物は式 （ただし式中、R3、Z1、Z2およびZ3は上記に与えられた
定義を有する）の化合物をハロゲン化剤たとえばハロゲ
ン、スルフリルハロゲニド（好ましくはスルフリルクロ
リド）またはハロゲンジオキサン錯体と反応させること
により得られる。
ハロゲン原子であるものとする）の化合物は式 （ただし式中、R3、Z1、Z2およびZ3は上記に与えられた
定義を有する）の化合物をハロゲン化剤たとえばハロゲ
ン、スルフリルハロゲニド（好ましくはスルフリルクロ
リド）またはハロゲンジオキサン錯体と反応させること
により得られる。
塩素化は出発化合物をルイス酸触媒とともにかまたはそ
れを伴わずに塩素を用いてか、または適当な溶媒たとえ
ばクロロホルム、ニトロベンゼン中酸触媒の存在下でス
ルフリルクロリド、HOCl、Ｎ−クロロアミドを用いて処
理することにより行われる。
れを伴わずに塩素を用いてか、または適当な溶媒たとえ
ばクロロホルム、ニトロベンゼン中酸触媒の存在下でス
ルフリルクロリド、HOCl、Ｎ−クロロアミドを用いて処
理することにより行われる。
臭素化はルイス酸触媒とともにかまたはそれを伴わずに
臭素を用いて行われるか、または臭素化は酢酸中塩基た
とえば酢酸ナトリウムの存在下でか、または臭素−ジオ
キサン錯体を使用することにより行われる。他の試薬特
にHOBrおよびＮ−ブロモアミド特にＮ−ブロモサクシン
イミドは酸触媒とともに使用することができる。
臭素を用いて行われるか、または臭素化は酢酸中塩基た
とえば酢酸ナトリウムの存在下でか、または臭素−ジオ
キサン錯体を使用することにより行われる。他の試薬特
にHOBrおよびＮ−ブロモアミド特にＮ−ブロモサクシン
イミドは酸触媒とともに使用することができる。
H.式Ｉ（Ａの場合と同様の定義を有するが、ただしR2は
水素原子であるものとする）の化合物は式 （ただし式中、R3、Z1、Z2およびZ3は上記に与えられた
定義を有し、そしてハロゲンはたとえばCl、BrまたはＩ
である）の化合物を接触的に水素添加することにより得
られる。
水素原子であるものとする）の化合物は式 （ただし式中、R3、Z1、Z2およびZ3は上記に与えられた
定義を有し、そしてハロゲンはたとえばCl、BrまたはＩ
である）の化合物を接触的に水素添加することにより得
られる。
その反応は適当な溶媒たとえばメタノール、エタノール
中で行われる。
中で行われる。
式 〔ただし式中、Z1、Z2およびR2は前記の定義を有する〕
の化合物はＡ法により本発明の化合物を製造するのに有
用な中間体である。
の化合物はＡ法により本発明の化合物を製造するのに有
用な中間体である。
式 （ただし式中、R2、Z1、Z2およびZ3は上記に定義された
とおりである）の中間体は ｉ）式 〔ただし式中、R2は上記に定義されたとおりであり、
Z1、Z2およびZ3はOR4（ただし式中、R4は上記に定義さ
れたとおりである）である〕の化合物をルイス酸たとえ
ば三臭化硼素、三塩化硼素または塩化アルミニウムまた
は臭化水素酸で処理するか、 ii）式 （ただし式中、R2は前記に定義されたとおりであるが、
ただしBrおよびＩではないものとし、Z1、Z2およびZ3は
アルコキシであるか、あるいはZ1、Z2およびZ3は適当に
保護された誘導体たとえばメトキシメチルエーテル、テ
トラヒドロピラニルエーテル、第３級ブトキシカルボニ
ルアミンまたは第３級ブチルカルボニルアミンであり、
反応後それらの保護基は除去される）の化合物をアルキ
ル−またはアリールリチウムで処理し、ついで二酸化炭
素と反応させ、そして酸性にするか、 iii）式 （ただし式中、Z1、Z2およびZ3は前記に定義されたとお
りである）の化合物をハロゲン、スルフリルハロゲニド
（好ましくはスルフリルクロリド）またはハロゲン−ジ
オキサン錯体で処理することにより製造され、R2がハロ
ゲンである化合物が得られる。
とおりである）の中間体は ｉ）式 〔ただし式中、R2は上記に定義されたとおりであり、
Z1、Z2およびZ3はOR4（ただし式中、R4は上記に定義さ
れたとおりである）である〕の化合物をルイス酸たとえ
ば三臭化硼素、三塩化硼素または塩化アルミニウムまた
は臭化水素酸で処理するか、 ii）式 （ただし式中、R2は前記に定義されたとおりであるが、
ただしBrおよびＩではないものとし、Z1、Z2およびZ3は
アルコキシであるか、あるいはZ1、Z2およびZ3は適当に
保護された誘導体たとえばメトキシメチルエーテル、テ
トラヒドロピラニルエーテル、第３級ブトキシカルボニ
ルアミンまたは第３級ブチルカルボニルアミンであり、
反応後それらの保護基は除去される）の化合物をアルキ
ル−またはアリールリチウムで処理し、ついで二酸化炭
素と反応させ、そして酸性にするか、 iii）式 （ただし式中、Z1、Z2およびZ3は前記に定義されたとお
りである）の化合物をハロゲン、スルフリルハロゲニド
（好ましくはスルフリルクロリド）またはハロゲン−ジ
オキサン錯体で処理することにより製造され、R2がハロ
ゲンである化合物が得られる。
参考例１ （Ｓ）−（−）−Ｎ−〔（１−エチル−２−ピロリジニ
ル）メチル〕−３−ブロモ−2,5,6−トリメトキシベン
ズアミド（Ａ法） トルエン60ml中３−ブロモ−2,5,6−トリメトキシ安息
香酸（4.5g、0.015モル）の溶液を65℃で１時間チオニ
ルクロリド（4.5g、0.038モル）で処理する。溶媒を蒸
発させ、そして残留物をクロロホルム20mlに溶解する。
クロロホルム40ml中（Ｓ）−（−）−２−アミノメチル
−１−エチルピロリジンの溶液を加える。その温度は45
℃まで上昇する。0.5時間後に溶媒を除去し、そして残
留物を1M水酸化ナトリウム100mlで中和する。エーテル
３×100mlで抽出し、乾燥し、そして蒸発させると上記
の表題化合物5.8gが得られる。ジイソプロピルエーテル
から結晶化すると4.8g（79％、m.p.106〜107℃）が得ら
れる。NMR:7.07ppmに１個の芳香族一重線、3.86、3.85
および3.84ppmに３個のメトキシ一重線。それぞれ164.6
（７）、149.9（５）、147.6（２）、145.9（６）、12
8.6（１）、117.0（４）および111.1（３）ppmにC-13の
一重線。
ル）メチル〕−３−ブロモ−2,5,6−トリメトキシベン
ズアミド（Ａ法） トルエン60ml中３−ブロモ−2,5,6−トリメトキシ安息
香酸（4.5g、0.015モル）の溶液を65℃で１時間チオニ
ルクロリド（4.5g、0.038モル）で処理する。溶媒を蒸
発させ、そして残留物をクロロホルム20mlに溶解する。
クロロホルム40ml中（Ｓ）−（−）−２−アミノメチル
−１−エチルピロリジンの溶液を加える。その温度は45
℃まで上昇する。0.5時間後に溶媒を除去し、そして残
留物を1M水酸化ナトリウム100mlで中和する。エーテル
３×100mlで抽出し、乾燥し、そして蒸発させると上記
の表題化合物5.8gが得られる。ジイソプロピルエーテル
から結晶化すると4.8g（79％、m.p.106〜107℃）が得ら
れる。NMR:7.07ppmに１個の芳香族一重線、3.86、3.85
および3.84ppmに３個のメトキシ一重線。それぞれ164.6
（７）、149.9（５）、147.6（２）、145.9（６）、12
8.6（１）、117.0（４）および111.1（３）ppmにC-13の
一重線。
元素分析（C17H25BrN2O4）： Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 50.88 6.28 6.98 実測値 50.84 6.27 6.96 参考例２ （Ｓ）−（−）−Ｎ−〔（１−エチル−２−ピロリジニ
ル）メチル〕−３−クロロ−2,5,6−トリメトキシベン
ズアミド（Ａ法） ３−クロロ−2,5,6−トリメトキシ安息香酸 2,5,6−トリメトキシ安息香酸5.0g（0.024モル）をクロ
ロホルム75mlに懸濁し、そして０℃に冷却する。スルフ
リルクロリド1.9ml（0.024モル）を窒素気流中で加え
る。この反応物を２時間撹拌し、そして放置して室温ま
で徐々に昇温せしめる。その反応混合物をクロロホルム
100mlで希釈し、そして水200mlで洗浄する。水層をクロ
ロホルム50mlで洗浄し、合した有機層を乾燥（硫酸ナト
リウム）し、そして溶媒を蒸発させる。３−クロロ−2,
5,6−トリメトキシ安息香酸5.5g（95％、油状物）が得
られる。
ル）メチル〕−３−クロロ−2,5,6−トリメトキシベン
ズアミド（Ａ法） ３−クロロ−2,5,6−トリメトキシ安息香酸 2,5,6−トリメトキシ安息香酸5.0g（0.024モル）をクロ
ロホルム75mlに懸濁し、そして０℃に冷却する。スルフ
リルクロリド1.9ml（0.024モル）を窒素気流中で加え
る。この反応物を２時間撹拌し、そして放置して室温ま
で徐々に昇温せしめる。その反応混合物をクロロホルム
100mlで希釈し、そして水200mlで洗浄する。水層をクロ
ロホルム50mlで洗浄し、合した有機層を乾燥（硫酸ナト
リウム）し、そして溶媒を蒸発させる。３−クロロ−2,
5,6−トリメトキシ安息香酸5.5g（95％、油状物）が得
られる。
Mw:246.7。
（Ｓ）−（−）−Ｎ−〔（１−エチル−２−ピロリジニ
ル）メチル〕−３−クロロ−2,5,6−トリメトキシベン
ズアミド トルエン中３−クロロ−2,5,6−トリメトキシ安息香酸
5.5g（0.023モル）、DMFおよびチオニルクロリドの溶液
を窒素気流中50℃でガスの発生が止むまで撹拌する。溶
媒を蒸発させ、残留物をクロロホルム100mlに溶解し、
そして再び蒸発させる。残留物をクロロホルム75mlに溶
解し、そしてクロロホルム10ml中（Ｓ）−（−）−２−
アミノメチル−１−エチルピロリジンの溶液と混合す
る。この混合物を室温で３時間撹拌し、つぎに1M塩酸２
×100mlで抽出する。合した水層を45％水酸化ナトリウ
ム（水性）でアルカリ性となし、つぎにメチレンクロリ
ド２×150mlで抽出する。合した有機層を乾燥（硫酸ナ
トリウム）し、そして溶媒を蒸発させる。結晶性残留物
4.8g（60％）が得られる。イソプロピルエーテル50mlか
ら再結晶すると表題化合物2.1g（m.p.118〜120℃、26
％）が得られる。
ル）メチル〕−３−クロロ−2,5,6−トリメトキシベン
ズアミド トルエン中３−クロロ−2,5,6−トリメトキシ安息香酸
5.5g（0.023モル）、DMFおよびチオニルクロリドの溶液
を窒素気流中50℃でガスの発生が止むまで撹拌する。溶
媒を蒸発させ、残留物をクロロホルム100mlに溶解し、
そして再び蒸発させる。残留物をクロロホルム75mlに溶
解し、そしてクロロホルム10ml中（Ｓ）−（−）−２−
アミノメチル−１−エチルピロリジンの溶液と混合す
る。この混合物を室温で３時間撹拌し、つぎに1M塩酸２
×100mlで抽出する。合した水層を45％水酸化ナトリウ
ム（水性）でアルカリ性となし、つぎにメチレンクロリ
ド２×150mlで抽出する。合した有機層を乾燥（硫酸ナ
トリウム）し、そして溶媒を蒸発させる。結晶性残留物
4.8g（60％）が得られる。イソプロピルエーテル50mlか
ら再結晶すると表題化合物2.1g（m.p.118〜120℃、26
％）が得られる。
参考例３ （Ｓ）−（−）−Ｎ−〔（１−エチル−２−ピロリジニ
ル）メチル〕−2,3,6−トリメトキシベンズアミド（Ａ
法） 2,3,6−トリメトキシ安息香酸（4.2g、0.020モル）をト
ルエン（150ml）中65℃で１時間チオニルクロリド（7.1
g、0.060モル）を用いて処理する。溶媒を真空下で除去
し、そして残留物をクロロホルム50mlに溶解する。クロ
ロホルム50ml中の（Ｓ）−（−）−Ｎ−エチル−２−ア
ミノメチルピロリジン（3.8g、0.030モル）の溶液を加
え、そして40℃で30分間撹拌する。水酸化ナトリウム
（20ml、2N）を加え、有機層を分離し、そして蒸発させ
ると表題化合物4.5gが得られる。核磁気共鳴スペクトル
の特徴は以下に示される。1 H‐NMR（CDCl3）δppm 6.87（d,1H）、6.58（d,1H,J＝
9.1Hz）、3.88（s,3H）、3.82（s,3H）、3.78（s,3H）13 C‐NMR（CDCl3）δppm 165.6、150.2、147.0、146.
9、114.3、113.4、106.5 参考例４ （Ｓ）−（−）−Ｎ−〔（１−エチル−２−ピロリジニ
ル）メチル〕−３−エチル−2,5,6−トリメトキシベン
ズアミド（Ａ法） ３−エチル−2,5,6−トリメトキシ安息香酸（2.0g、0.0
083モル）を触媒としてジメチルホルムアミド３滴を含
有するトルエン20ml中、50℃で1.5時間チオニルクロリ
ド（1.2g、0.010モル）を用いて処理する。溶媒を除去
する。粗製の３−エチル−2,5,6−トリメトキシベンゾ
イルクロリドを含有する残留物をクロロホルム20mlに溶
解し、そしてクロロホルム20ml中（Ｓ）−（−）−１−
エチル−２−アミノメチルピロリジン（1.3g、0.010モ
ル）の溶液と混合する。16時間後にその反応混合物を1N
塩酸２×50mlで抽出する。水層を30％水酸化ナトリウム
でアルカリ性にする。クロロホルム２×75mlで抽出し、
乾燥（硫酸ナトリウム）し、そして溶媒を蒸発させると
2.0gが得られる。収率71％。m.p.85〜87℃（ジイソプロ
ピルエーテルから）。
ル）メチル〕−2,3,6−トリメトキシベンズアミド（Ａ
法） 2,3,6−トリメトキシ安息香酸（4.2g、0.020モル）をト
ルエン（150ml）中65℃で１時間チオニルクロリド（7.1
g、0.060モル）を用いて処理する。溶媒を真空下で除去
し、そして残留物をクロロホルム50mlに溶解する。クロ
ロホルム50ml中の（Ｓ）−（−）−Ｎ−エチル−２−ア
ミノメチルピロリジン（3.8g、0.030モル）の溶液を加
え、そして40℃で30分間撹拌する。水酸化ナトリウム
（20ml、2N）を加え、有機層を分離し、そして蒸発させ
ると表題化合物4.5gが得られる。核磁気共鳴スペクトル
の特徴は以下に示される。1 H‐NMR（CDCl3）δppm 6.87（d,1H）、6.58（d,1H,J＝
9.1Hz）、3.88（s,3H）、3.82（s,3H）、3.78（s,3H）13 C‐NMR（CDCl3）δppm 165.6、150.2、147.0、146.
9、114.3、113.4、106.5 参考例４ （Ｓ）−（−）−Ｎ−〔（１−エチル−２−ピロリジニ
ル）メチル〕−３−エチル−2,5,6−トリメトキシベン
ズアミド（Ａ法） ３−エチル−2,5,6−トリメトキシ安息香酸（2.0g、0.0
083モル）を触媒としてジメチルホルムアミド３滴を含
有するトルエン20ml中、50℃で1.5時間チオニルクロリ
ド（1.2g、0.010モル）を用いて処理する。溶媒を除去
する。粗製の３−エチル−2,5,6−トリメトキシベンゾ
イルクロリドを含有する残留物をクロロホルム20mlに溶
解し、そしてクロロホルム20ml中（Ｓ）−（−）−１−
エチル−２−アミノメチルピロリジン（1.3g、0.010モ
ル）の溶液と混合する。16時間後にその反応混合物を1N
塩酸２×50mlで抽出する。水層を30％水酸化ナトリウム
でアルカリ性にする。クロロホルム２×75mlで抽出し、
乾燥（硫酸ナトリウム）し、そして溶媒を蒸発させると
2.0gが得られる。収率71％。m.p.85〜87℃（ジイソプロ
ピルエーテルから）。
▲〔α〕20 D▼＝−71°（ｃ＝0.74、アセトン）。13 C‐NMR（CDCl3）δ 166.0（CONH）、149.1（Ｃ−
２）、148.2（Ｃ−６）、144.3（Ｃ−５）、133.0（Ｃ
−３）、127.2（Ｃ−１）、113.8（Ｃ−４）（芳香族の
シグナルのみ）ppm 参考例５ （Ｓ）−（−）−Ｎ−〔（１−エチル−２−ピロリジニ
ル）メチル〕−３−プロピル−2,5,6−トリメトキシベ
ンズアミド（Ａ法） 参考例４に記載されたようにして３−プロピル−2,5,6
−トリメトキシ安息香酸（23g、0.09モル）をチオニル
クロリドおよび（2S）−（−）−１−エチル−２−アミ
ノメチルピロリジンで処理する。収量10.6g（32％）、
m.p.68〜70℃（イソプロピルエーテル）。1 H‐NMR（CDCl3）δ 6.73（s,1H）、6.40（b,1H）、3.8
5（ｓ×2,6H）、3.76（s,3H）、0.9〜3.8（m,21H）ppm 実施例１ （Ｓ）−（−）−Ｎ−〔（１−エチル−２−ピロリジニ
ル）メチル〕−３−ブロモ−２−ヒドロキシ−5,6−ジ
メトキシベンズアミド（Ｅ法） ａ）化合物（Ｓ）−（−）−Ｎ−〔（１−エチル−２−
ピロリジニル）メチル〕−３−ブロモ−2,5,6−トリメ
トキシベンズアミド（8.1g、0.020モル）をジクロロメ
タン100mlに溶解する。3M塩酸−エーテル（7.3ml、0.02
2モル）を室温で加え、ついでメチレンクロリド40ml中
三臭化硼素（5.5g、0.022モル）の溶液を加える。25℃
で１時間保持したのち2Mアンモニア（50ml）を加え、有
機層を分離し、乾燥し、そして蒸発させる。残留物（6.
1g）はGCにおいて保持時間がそれぞれ8.5分および6.8分
である２個のピークを示し、そしてTLC（シリカゲル、
メタノール−ジイソプロピルエーテル1:4）において2:1
の割合で２個のスポットを示す。カラムクロマトグラフ
ィーにより主生成物を単離すると表題生成物3.0gが得ら
れる。その塩酸塩をアセトン−エーテル15mlから結晶化
する（m.p.135〜137℃）。
２）、148.2（Ｃ−６）、144.3（Ｃ−５）、133.0（Ｃ
−３）、127.2（Ｃ−１）、113.8（Ｃ−４）（芳香族の
シグナルのみ）ppm 参考例５ （Ｓ）−（−）−Ｎ−〔（１−エチル−２−ピロリジニ
ル）メチル〕−３−プロピル−2,5,6−トリメトキシベ
ンズアミド（Ａ法） 参考例４に記載されたようにして３−プロピル−2,5,6
−トリメトキシ安息香酸（23g、0.09モル）をチオニル
クロリドおよび（2S）−（−）−１−エチル−２−アミ
ノメチルピロリジンで処理する。収量10.6g（32％）、
m.p.68〜70℃（イソプロピルエーテル）。1 H‐NMR（CDCl3）δ 6.73（s,1H）、6.40（b,1H）、3.8
5（ｓ×2,6H）、3.76（s,3H）、0.9〜3.8（m,21H）ppm 実施例１ （Ｓ）−（−）−Ｎ−〔（１−エチル−２−ピロリジニ
ル）メチル〕−３−ブロモ−２−ヒドロキシ−5,6−ジ
メトキシベンズアミド（Ｅ法） ａ）化合物（Ｓ）−（−）−Ｎ−〔（１−エチル−２−
ピロリジニル）メチル〕−３−ブロモ−2,5,6−トリメ
トキシベンズアミド（8.1g、0.020モル）をジクロロメ
タン100mlに溶解する。3M塩酸−エーテル（7.3ml、0.02
2モル）を室温で加え、ついでメチレンクロリド40ml中
三臭化硼素（5.5g、0.022モル）の溶液を加える。25℃
で１時間保持したのち2Mアンモニア（50ml）を加え、有
機層を分離し、乾燥し、そして蒸発させる。残留物（6.
1g）はGCにおいて保持時間がそれぞれ8.5分および6.8分
である２個のピークを示し、そしてTLC（シリカゲル、
メタノール−ジイソプロピルエーテル1:4）において2:1
の割合で２個のスポットを示す。カラムクロマトグラフ
ィーにより主生成物を単離すると表題生成物3.0gが得ら
れる。その塩酸塩をアセトン−エーテル15mlから結晶化
する（m.p.135〜137℃）。
元素分析（C16H24BrClN2O4）： Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Br（％） Cl（％） 計算値：45.35 5.71 6.61 18.86 8.37 実測値：45.22 5.67 6.56 18.75 8.47 1 H‐NMR（CDCl3）δppm 7.28（s,1H）、3.93（s,3H）、
3.84（s,3H）、3.70（dd,1H）、3.30（m,2H）、2.84（b
q,1H）、2.6（m,1H）、2.20（m,2H）、1.4〜1.8（m,4
H）、1.13（t,3H）13 H‐NMR:芳香族領域169.2、153.5、147.9、144.6、12
1.9、109.0、105.5 ｂ）（Ｓ）−Ｎ−〔（１−エチル−２−ピロリジニル）
メチル〕−３−ブロモ−5,6−ジメトキシ−２−トリメ
チルシリルオキシベンズアミドの無水の保存溶液から0.
5ミリモルを抜き取り、室温で水を用いて処理すると表
題化合物が急速に生成し、それはａ）に記載された化合
物と同一のNMRおよびGCの保持時間を有する。
3.84（s,3H）、3.70（dd,1H）、3.30（m,2H）、2.84（b
q,1H）、2.6（m,1H）、2.20（m,2H）、1.4〜1.8（m,4
H）、1.13（t,3H）13 H‐NMR:芳香族領域169.2、153.5、147.9、144.6、12
1.9、109.0、105.5 ｂ）（Ｓ）−Ｎ−〔（１−エチル−２−ピロリジニル）
メチル〕−３−ブロモ−5,6−ジメトキシ−２−トリメ
チルシリルオキシベンズアミドの無水の保存溶液から0.
5ミリモルを抜き取り、室温で水を用いて処理すると表
題化合物が急速に生成し、それはａ）に記載された化合
物と同一のNMRおよびGCの保持時間を有する。
実施例２ （Ｓ）−（−）−Ｎ−〔（１−エチル−２−ピロリジニ
ル）メチル〕−３−クロロ−２−ヒドロキシ−5,6−ジ
メトキシベンズアミド（Ｅ法） メチレンクロリド20ml中（Ｓ）−（−）−Ｎ−〔（１−
エチル−２−ピロリジニル）メチル〕−３−クロロ−2,
5,6−トリメトキシベンズアミド2.0g（0.0056モル）お
よび3M HCl−エーテル1.9ml（0.0056モル）の溶液に１
時間かけてメチレンクロリド10ml中三臭化硼素1.4gの溶
液を加える。室温で１時間保持したのち、その反応混合
物を濃アンモニアで抽出する。アルカリ性にした水層を
メチレンクロリド２×100mlで抽出する。有機層を乾燥
（硫酸ナトリウム）し、そして蒸発させる。残留物1.3g
が得られる。TLC（シリカ、イソプロピルエーテル：メ
タノール：アンモニア89:10:1中）はそれぞれRf 0.45お
よびRf 0.30に２個のスポットを示す。その混合物0.9g
をカラムクロマトグラフィーにより分離すると表題化合
物0.4gが得られる。そのメシレートをアセトンから結晶
化する。m.p.165〜166℃。
ル）メチル〕−３−クロロ−２−ヒドロキシ−5,6−ジ
メトキシベンズアミド（Ｅ法） メチレンクロリド20ml中（Ｓ）−（−）−Ｎ−〔（１−
エチル−２−ピロリジニル）メチル〕−３−クロロ−2,
5,6−トリメトキシベンズアミド2.0g（0.0056モル）お
よび3M HCl−エーテル1.9ml（0.0056モル）の溶液に１
時間かけてメチレンクロリド10ml中三臭化硼素1.4gの溶
液を加える。室温で１時間保持したのち、その反応混合
物を濃アンモニアで抽出する。アルカリ性にした水層を
メチレンクロリド２×100mlで抽出する。有機層を乾燥
（硫酸ナトリウム）し、そして蒸発させる。残留物1.3g
が得られる。TLC（シリカ、イソプロピルエーテル：メ
タノール：アンモニア89:10:1中）はそれぞれRf 0.45お
よびRf 0.30に２個のスポットを示す。その混合物0.9g
をカラムクロマトグラフィーにより分離すると表題化合
物0.4gが得られる。そのメシレートをアセトンから結晶
化する。m.p.165〜166℃。
元素分析（C16H23ClN2O4）： Ｃ（％） Ｈ（％） Cl（％） Ｎ（％） Ｏ（％） Ｓ（％） 計算値：46.52 6.20 8.08 6.38 25.52 7.31 実測値：46.53 6.14 7.89 6.30 25.39 7.38 実施例３ （Ｓ）−（−）−Ｎ−〔（１−エチル−２−ピロリジニ
ル）メチル〕−３−エチル−２−ヒドロキシ−5,6−ジ
メトキシベンズアミド（Ｅ法） メチレンクロリド25ml中（Ｓ）−（−）−Ｎ−〔（１−
エチル−２−ピロリジニル）メチル〕−３−エチル−2,
5,6−トリメトキシベンズアミド（0.80g、0.002モル）
の溶液を3N塩酸−エーテル（1ml、0.003モル）で処理
し、ついでメチレンクロリド10ml中三臭化硼素（0.6g、
0.0023モル）の溶液を周囲温度で加える。実施例１に従
って後処理およびクロマトグラフィーを行うと表題化合
物0.4g（54％）が油状物として得られる。
ル）メチル〕−３−エチル−２−ヒドロキシ−5,6−ジ
メトキシベンズアミド（Ｅ法） メチレンクロリド25ml中（Ｓ）−（−）−Ｎ−〔（１−
エチル−２−ピロリジニル）メチル〕−３−エチル−2,
5,6−トリメトキシベンズアミド（0.80g、0.002モル）
の溶液を3N塩酸−エーテル（1ml、0.003モル）で処理
し、ついでメチレンクロリド10ml中三臭化硼素（0.6g、
0.0023モル）の溶液を周囲温度で加える。実施例１に従
って後処理およびクロマトグラフィーを行うと表題化合
物0.4g（54％）が油状物として得られる。
プロトンNMR（CDCl3）δppm 9.2（b,NH）、6.92（s,
H4）、3.90（s,CH3O）、3.84（s,CH3O）、1.7〜3.8（m,
13H）、1.17（t,CH3）、1.13（t,CH3）13 C‐NMR（CDCL3）δppm 170.2 CONH、154.7 C2‐OH、1
46.3 C6‐OCH3、143.8 C5‐OCH3、128.3 C3‐C2H5、11
9.0 C4‐Ｈ、107.5 C1‐CONH GC:SE 54（10m）を用いて260℃で保持時間6.6分。副異
性体は保持時間が7.8分である。
H4）、3.90（s,CH3O）、3.84（s,CH3O）、1.7〜3.8（m,
13H）、1.17（t,CH3）、1.13（t,CH3）13 C‐NMR（CDCL3）δppm 170.2 CONH、154.7 C2‐OH、1
46.3 C6‐OCH3、143.8 C5‐OCH3、128.3 C3‐C2H5、11
9.0 C4‐Ｈ、107.5 C1‐CONH GC:SE 54（10m）を用いて260℃で保持時間6.6分。副異
性体は保持時間が7.8分である。
そのメシレートはエーテルからアセトン中のメタンスル
ホン酸１当量と混合することにより製造され、そしてア
セトンから再結晶される。m.p.153〜155℃（アセト
ン）。収量0.32g（38％）。
ホン酸１当量と混合することにより製造され、そしてア
セトンから再結晶される。m.p.153〜155℃（アセト
ン）。収量0.32g（38％）。
元素分析（C19H32N2O7S）： Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｏ（％） Ｓ（％） 計算値：52.76 7.46 6.48 25.89 7.41 実測値：52.69 7.33 6.44 25.76 7.27 実施例４ （Ｓ）−（−）−5,6−ジメトキシ−Ｎ−〔（１−エチ
ル−２−ピロリジニル）メチル〕−２−ヒドロキシ−３
−プロピルベンズアミド（Ｅ法） （Ｓ）−（−）−Ｎ−〔（１−エチル−２−ピロリジニ
ル）メチル〕−３−プロピル−2,5,6−トリメトキシベ
ンズアミド10.0g（0.027モル）の溶液をメチレンクロリ
ド250ml中の1.6M塩酸−エーテル16ml（0.027モル）で処
理する。メチレンクロリド50ml中三臭化硼素6.8g（0.02
7モル）の溶液を10℃で徐々に加える。この反応混合物
を20℃で２時間撹拌する。2Mアンモニア100mlを加え
る。メチレンクロリド２×300mlで抽出し、乾燥し（硫
酸ナトリウム）、そして溶媒を蒸発させると２つの成分
9.2gが4:1の割合で得られる。残留物をエーテル300mlに
溶解し、そして1N水酸化ナトリウム２×50mlとともに振
盪するとエーテル層から副成分が完全に除去される。溶
媒を乾燥し、そして蒸発させると上記の表題化合物6.0g
が油状物として得られる。GC:250℃（SE-54）において
5.5分。収率63％13 C‐NMR（CDCL3）δ 170.2（CONH）、154.9（Ｃ−
２）、146.3（Ｃ−６）、143.6（Ｃ−５）、126.7（Ｃ
−３）、119.9（Ｃ−４）、107.5（Ｃ−１）、62.2（OC
H3）、62.1（OCH3）、61.2（C1‐２）、57.2、53.4、4
7.7、40.5、32.0、28.4、22.6、14.0、13.9（９個の炭
素）ppm 上記の油状物をアセトン75mlに溶解する。98％（水性）
アセトン95ml中Ｌ（＋）−酒石酸2.6gの熱溶液を加える
と酒石酸塩4.5gが得られる。m.p.84〜85℃。
ル−２−ピロリジニル）メチル〕−２−ヒドロキシ−３
−プロピルベンズアミド（Ｅ法） （Ｓ）−（−）−Ｎ−〔（１−エチル−２−ピロリジニ
ル）メチル〕−３−プロピル−2,5,6−トリメトキシベ
ンズアミド10.0g（0.027モル）の溶液をメチレンクロリ
ド250ml中の1.6M塩酸−エーテル16ml（0.027モル）で処
理する。メチレンクロリド50ml中三臭化硼素6.8g（0.02
7モル）の溶液を10℃で徐々に加える。この反応混合物
を20℃で２時間撹拌する。2Mアンモニア100mlを加え
る。メチレンクロリド２×300mlで抽出し、乾燥し（硫
酸ナトリウム）、そして溶媒を蒸発させると２つの成分
9.2gが4:1の割合で得られる。残留物をエーテル300mlに
溶解し、そして1N水酸化ナトリウム２×50mlとともに振
盪するとエーテル層から副成分が完全に除去される。溶
媒を乾燥し、そして蒸発させると上記の表題化合物6.0g
が油状物として得られる。GC:250℃（SE-54）において
5.5分。収率63％13 C‐NMR（CDCL3）δ 170.2（CONH）、154.9（Ｃ−
２）、146.3（Ｃ−６）、143.6（Ｃ−５）、126.7（Ｃ
−３）、119.9（Ｃ−４）、107.5（Ｃ−１）、62.2（OC
H3）、62.1（OCH3）、61.2（C1‐２）、57.2、53.4、4
7.7、40.5、32.0、28.4、22.6、14.0、13.9（９個の炭
素）ppm 上記の油状物をアセトン75mlに溶解する。98％（水性）
アセトン95ml中Ｌ（＋）−酒石酸2.6gの熱溶液を加える
と酒石酸塩4.5gが得られる。m.p.84〜85℃。
実施例５ （Ｓ）−（−）−Ｎ−〔（１−エチル−２−ピロリジニ
ル）メチル〕−5,6−ジメトキシ−２−ヒドロキシベン
ズアミド塩酸塩（Ｈ法） 95％エタノール10ml中Ｓ（−）−３−ブロモ−Ｎ−
〔（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル〕−２−ヒ
ドロキシ−5,6−ジメトキシベンズアミド塩酸塩（0.20
g、0.47ミリモル）の溶液を触媒としてパラジウム−炭
末10mgを用いて大気圧下周囲温度で2.5時間水素添加す
る。濾過し、そして溶媒を蒸発させると上記の表題生成
物0.18gが油状物として得られる。そのクロマトグラフ
ィー上の、そしてスペクトル上の特性（TLC、GC、NMR）
は（Ｓ）−（−）−Ｎ−〔（１−エチル−２−ピロリジ
ニル）メチル〕−2,5,6−トリメトキシベンズアミドを
三臭化硼素で脱メチル化することにより得られた副生成
物のそれと同一である。
ル）メチル〕−5,6−ジメトキシ−２−ヒドロキシベン
ズアミド塩酸塩（Ｈ法） 95％エタノール10ml中Ｓ（−）−３−ブロモ−Ｎ−
〔（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル〕−２−ヒ
ドロキシ−5,6−ジメトキシベンズアミド塩酸塩（0.20
g、0.47ミリモル）の溶液を触媒としてパラジウム−炭
末10mgを用いて大気圧下周囲温度で2.5時間水素添加す
る。濾過し、そして溶媒を蒸発させると上記の表題生成
物0.18gが油状物として得られる。そのクロマトグラフ
ィー上の、そしてスペクトル上の特性（TLC、GC、NMR）
は（Ｓ）−（−）−Ｎ−〔（１−エチル−２−ピロリジ
ニル）メチル〕−2,5,6−トリメトキシベンズアミドを
三臭化硼素で脱メチル化することにより得られた副生成
物のそれと同一である。
ガスクロマトグラフィー（GC）:25mのSE-52を用いて230
℃で保持時間2.50分（その異性体のそれの72％）。
℃で保持時間2.50分（その異性体のそれの72％）。
NMRプロトン（CDCl3）δppm 8.4（b,NH）、7.02（d,J＝
9.15Hz,H4）、6.70（d,H3）、3.93（s,CH3O）、3.83
（s,CH3O）、1.7〜3.8（m,11H）、1.13（t,CH3,CH2）13 C‐NMR（CDCl3）δppm 169.8 CONH、156.9 C2‐OH、1
48.3 C6‐OMe、144.4 C5‐OMe、118.9 C4‐Ｈ、113.1 C
3‐Ｈ、108.3 C1‐CONH 実施例６ （Ｓ）−（−）−Ｎ−〔（１−エチル−２−ピロリジニ
ル）メチル〕−３−ブロモ−２−ヒドロキシ−5,6−ジ
メトキシベンズアミド（Ｆ法） （Ｓ）−Ｎ−〔（１−エチル−２−ピロリジニル）メチ
ル〕−２−ヒドロキシ−5,6−ジメトキシベンズアミド
（140mg、0.45ミリモル）をジオキサン5mlに溶解する。
炭酸カリウム0.1gを加えたのちジオキサン2ml中臭素30
μｌの溶液を加える。２時間撹拌したのちその混合物を
2Mアンモニアおよびエーテルに分配する。乾燥し（硫酸
マグネシウム）、そして有機層を蒸発させると上記の表
題化合物165mg（95％）が得られ、それは実施例１で製
造された化合物と同一のNMRおよびGCの保持時間を有す
る。
9.15Hz,H4）、6.70（d,H3）、3.93（s,CH3O）、3.83
（s,CH3O）、1.7〜3.8（m,11H）、1.13（t,CH3,CH2）13 C‐NMR（CDCl3）δppm 169.8 CONH、156.9 C2‐OH、1
48.3 C6‐OMe、144.4 C5‐OMe、118.9 C4‐Ｈ、113.1 C
3‐Ｈ、108.3 C1‐CONH 実施例６ （Ｓ）−（−）−Ｎ−〔（１−エチル−２−ピロリジニ
ル）メチル〕−３−ブロモ−２−ヒドロキシ−5,6−ジ
メトキシベンズアミド（Ｆ法） （Ｓ）−Ｎ−〔（１−エチル−２−ピロリジニル）メチ
ル〕−２−ヒドロキシ−5,6−ジメトキシベンズアミド
（140mg、0.45ミリモル）をジオキサン5mlに溶解する。
炭酸カリウム0.1gを加えたのちジオキサン2ml中臭素30
μｌの溶液を加える。２時間撹拌したのちその混合物を
2Mアンモニアおよびエーテルに分配する。乾燥し（硫酸
マグネシウム）、そして有機層を蒸発させると上記の表
題化合物165mg（95％）が得られ、それは実施例１で製
造された化合物と同一のNMRおよびGCの保持時間を有す
る。
実施例７ 前記の実施例に記載されたいずれかの方法によりつぎの
化合物を製造することができる。
化合物を製造することができる。
（Ｓ）−（−）−Ｎ−〔（１−エチル−２−ピロリジニ
ル）メチル〕−２−ヒドロキシ−5,6−ジメトキシ−３
−メチルベンズアミド、 （Ｓ）−（−）−Ｎ−〔（１−エチル−２−ピロリジニ
ル）メチル〕−３−ブロモ−5,6−ジエトキシ−２−ヒ
ドロキシベンズアミド。
ル）メチル〕−２−ヒドロキシ−5,6−ジメトキシ−３
−メチルベンズアミド、 （Ｓ）−（−）−Ｎ−〔（１−エチル−２−ピロリジニ
ル）メチル〕−３−ブロモ−5,6−ジエトキシ−２−ヒ
ドロキシベンズアミド。
実施例８ 以下に実施例をあげて本発明の薬学的組成物の製造につ
いて説明する。「活性物質」という用語は本発明による
化合物またはその塩を表わす。
いて説明する。「活性物質」という用語は本発明による
化合物またはその塩を表わす。
処方物A.軟質ゼラチンカプセル 活性物質500gをとうもろこし油500gと混合し、つぎにそ
れぞれのカプセルがその混合物100mg（すなわち活性物
質50mg）を含有するようにその混合物を軟質ゼラチンカ
プセルに充填する。
れぞれのカプセルがその混合物100mg（すなわち活性物
質50mg）を含有するようにその混合物を軟質ゼラチンカ
プセルに充填する。
処方物B.軟質ゼラチンカプセル 活性物質500gを落花生油750gと混合し、つぎに各カプセ
ルがこの混合物125mg（すなわち活性物質50mg）を含有
するようにその混合物を軟質ゼラチンカプセルに充填す
る。
ルがこの混合物125mg（すなわち活性物質50mg）を含有
するようにその混合物を軟質ゼラチンカプセルに充填す
る。
処方物C.錠剤 活性物質50kgを珪酸20kg（商標Aerosil）と混合する。
じゃがいも澱粉45kgおよび乳糖50kgをそれと混合し、じ
ゃがいも澱粉5kgおよび蒸留水から製造された澱粉ペー
ストでその混合物を湿めらせ、つぎにその混合物を篩に
かけて造粒する。顆粒を乾燥し、そして篩にかけ、つぎ
にステアリン酸マグネシウム2kgをそれと混合する。最
後にその混合物を圧縮してそれぞれ重量172mgの錠剤を
製造する。
じゃがいも澱粉45kgおよび乳糖50kgをそれと混合し、じ
ゃがいも澱粉5kgおよび蒸留水から製造された澱粉ペー
ストでその混合物を湿めらせ、つぎにその混合物を篩に
かけて造粒する。顆粒を乾燥し、そして篩にかけ、つぎ
にステアリン酸マグネシウム2kgをそれと混合する。最
後にその混合物を圧縮してそれぞれ重量172mgの錠剤を
製造する。
処方物D.発泡錠剤 活性物質100g、微細分割されたくえん酸140g、微細分割
された炭酸水素ナトリウム100g、ステアリン酸マグネシ
ウム3.5gおよび香味剤（適量）を混合し、そしてその混
合物を圧縮してそれぞれ活性物質100mgを含有する錠剤
を製造する。
された炭酸水素ナトリウム100g、ステアリン酸マグネシ
ウム3.5gおよび香味剤（適量）を混合し、そしてその混
合物を圧縮してそれぞれ活性物質100mgを含有する錠剤
を製造する。
処方物E.持続放出性錠剤 活性物質200gをステアリン酸50gおよびカルナウバろう5
0gとともに融解する。このようにして得られた混合物を
冷却し、直径が高々1mmの粒子サイズになるように粉砕
する。このようにして得られた混合物をステアリン酸マ
グネシウム5gと混合し、そして圧縮してそれぞれの重量
が305mgであるような錠剤を製造する。従って各錠剤は
活性物質200mgを含有する。
0gとともに融解する。このようにして得られた混合物を
冷却し、直径が高々1mmの粒子サイズになるように粉砕
する。このようにして得られた混合物をステアリン酸マ
グネシウム5gと混合し、そして圧縮してそれぞれの重量
が305mgであるような錠剤を製造する。従って各錠剤は
活性物質200mgを含有する。
処方物F.注射液 活性物質 3.000mg ピロ亜硫酸ナトリウム 0.500mg ジナトリウムエデテート 0.100mg 塩化ナトリウム 8.500mg 注射用滅菌水 全量を1.00mlとなす 処方物G.硬質ゼラチンカプセル 活性物質10gを乳糖400gと混合し、そして最後にステア
リン酸マグネシウム2gを加える。つぎにこの混合物を硬
質ゼラチンカプセルに充填してそれぞれ混合物206mg
（すなわち活性物質5mg）を含有するカプセルを製造す
る。
リン酸マグネシウム2gを加える。つぎにこの混合物を硬
質ゼラチンカプセルに充填してそれぞれ混合物206mg
（すなわち活性物質5mg）を含有するカプセルを製造す
る。
処方物H.錠剤 活性物質50gを乳糖1500g、微晶性セルロース200gおよび
ステアリン酸マグネシウム10gと混合する。活性物質5mg
を含み且つ錠芯の重量が176mgである錠剤を最後に圧縮
成型した。
ステアリン酸マグネシウム10gと混合する。活性物質5mg
を含み且つ錠芯の重量が176mgである錠剤を最後に圧縮
成型した。
多数の研究により神経弛緩剤の抗精神病作用はこれらの
薬剤により引き起こされた脳におけるカテコールアミン
の伝達の低下に何らかの方法で関係しており、さらに詳
しくは脳の皮質および皮質下部における中枢のドパミン
（DA）受容体の遮断によるということが示唆されてい
る。抗精神病作用を有する大抵の化合物は脳における数
種のDA系に影響を及ぼす。抗精神病作用は皮質下部およ
び皮質辺縁構造におけるDA受容体の遮断と関係している
かもしれない〔「J.Pharm.Pharmacol.」第25巻第346頁
（1973年）、「Lancet」第1027頁（1976年）〕が、他方
神経弛緩剤により引き起こされる周知の錐体外路の副作
用は黒色新線条体のDA系におけるDA受容体の遮断による
ものである〔「Intern.J.Neurol.」第６巻第27〜45頁
（1967年）〕という証拠がある。
薬剤により引き起こされた脳におけるカテコールアミン
の伝達の低下に何らかの方法で関係しており、さらに詳
しくは脳の皮質および皮質下部における中枢のドパミン
（DA）受容体の遮断によるということが示唆されてい
る。抗精神病作用を有する大抵の化合物は脳における数
種のDA系に影響を及ぼす。抗精神病作用は皮質下部およ
び皮質辺縁構造におけるDA受容体の遮断と関係している
かもしれない〔「J.Pharm.Pharmacol.」第25巻第346頁
（1973年）、「Lancet」第1027頁（1976年）〕が、他方
神経弛緩剤により引き起こされる周知の錐体外路の副作
用は黒色新線条体のDA系におけるDA受容体の遮断による
ものである〔「Intern.J.Neurol.」第６巻第27〜45頁
（1967年）〕という証拠がある。
A.生体内試験 現在脳におけるDA受容体の遮断に関して生体内で研究す
るのに有効な数種の方法がある。一つの方法は抗精神病
剤がラットにおいてDA作用物質であるアポモルヒンによ
り引き起こされた挙動を阻止する能力を有することに基
づいている。数種の研究によりアポモルフィン試験にお
いて測定されたような生体内DA受容体の遮断および種々
の抗精神病剤の治療効果の間には優れた関係があること
が示されている。アポモルフィンはラットおよび他の種
において脳のシナプス後のDA受容体を活性化することに
よると考えられる反復行動（常同症）および活動亢進か
ら成る特徴的な症候群を引き起こす〔「J.Pharm.Pharma
col.」第19巻第627頁（1967年）、「J.Neurol.Trans
m.」第40巻第97〜113頁（1977年）〕。常同症（咀嚼す
ること、なめること、かむこと）は主として黒色新線条
体のDA系に関連のあるDA受容体を活性化することにより
引き起こされると考えられている〔「J.Psychiat.Re
s.」第11巻第１頁（1974年）〕が、他方運動量の増加
（活動亢進）は主として皮質下部の中間辺縁構造（嗅覚
神経核、側坐核）、すなわち中間辺縁のDA系においてDA
受容体を活性化することによると考えられている〔「J.
Pharm.Pharmacol.」第25巻第1003頁（1973年）〕。
るのに有効な数種の方法がある。一つの方法は抗精神病
剤がラットにおいてDA作用物質であるアポモルヒンによ
り引き起こされた挙動を阻止する能力を有することに基
づいている。数種の研究によりアポモルフィン試験にお
いて測定されたような生体内DA受容体の遮断および種々
の抗精神病剤の治療効果の間には優れた関係があること
が示されている。アポモルフィンはラットおよび他の種
において脳のシナプス後のDA受容体を活性化することに
よると考えられる反復行動（常同症）および活動亢進か
ら成る特徴的な症候群を引き起こす〔「J.Pharm.Pharma
col.」第19巻第627頁（1967年）、「J.Neurol.Trans
m.」第40巻第97〜113頁（1977年）〕。常同症（咀嚼す
ること、なめること、かむこと）は主として黒色新線条
体のDA系に関連のあるDA受容体を活性化することにより
引き起こされると考えられている〔「J.Psychiat.Re
s.」第11巻第１頁（1974年）〕が、他方運動量の増加
（活動亢進）は主として皮質下部の中間辺縁構造（嗅覚
神経核、側坐核）、すなわち中間辺縁のDA系においてDA
受容体を活性化することによると考えられている〔「J.
Pharm.Pharmacol.」第25巻第1003頁（1973年）〕。
種々の構造の神経弛緩剤がアポモルフィンによるラット
の常同症を阻止すること、およびこの阻止は生化学的お
よび神経生理学的技法により測定されたDA伝達の遮断と
充分に関係があることが多数の研究により証明された。
従って抗アポモルフィン作用は神経弛緩剤により引き起
こされたDA交替における変化「Eur.J.Pharmacol.」第11
巻第303頁（1970年）、DA受容体の結合に関する研究
〔「Life Science」第17巻第993〜1002頁（1976年）〕
および最も重要な抗精神病剤の有効性〔「Nature」第26
3巻第388〜341頁（1976年）〕と充分に相互関係を有す
る。
の常同症を阻止すること、およびこの阻止は生化学的お
よび神経生理学的技法により測定されたDA伝達の遮断と
充分に関係があることが多数の研究により証明された。
従って抗アポモルフィン作用は神経弛緩剤により引き起
こされたDA交替における変化「Eur.J.Pharmacol.」第11
巻第303頁（1970年）、DA受容体の結合に関する研究
〔「Life Science」第17巻第993〜1002頁（1976年）〕
および最も重要な抗精神病剤の有効性〔「Nature」第26
3巻第388〜341頁（1976年）〕と充分に相互関係を有す
る。
方法 スプレイグ−ダウレイ系雄性ラット（体重225〜275g）
が使用される。それらのラットは透視かご〔40（長さ）
×25（幅）×30（高さ）cm〕中で観察され、そしてアポ
モルフィン投与の５分、20分、40分および60分後に挙動
が点数で記録される。本発明の化合物はアポモルフィン
塩酸塩（1mg/kg）が頸部に皮下注射（S.C.）される60分
前に注射される。この投与量および投与形態は極めてよ
く一致した応答を生じ、そして応答の強さの変化は極め
て小さいことが見い出された。さらに皮下投されたアポ
モルフィンはまた極めて一致した活動亢進を引き起こ
す。
が使用される。それらのラットは透視かご〔40（長さ）
×25（幅）×30（高さ）cm〕中で観察され、そしてアポ
モルフィン投与の５分、20分、40分および60分後に挙動
が点数で記録される。本発明の化合物はアポモルフィン
塩酸塩（1mg/kg）が頸部に皮下注射（S.C.）される60分
前に注射される。この投与量および投与形態は極めてよ
く一致した応答を生じ、そして応答の強さの変化は極め
て小さいことが見い出された。さらに皮下投されたアポ
モルフィンはまた極めて一致した活動亢進を引き起こ
す。
注射後直ちにそれらの動物をそれぞれのかごに１匹ずつ
入れる。常同症に関する点数の記録は二つの異なった方
法により行われる。第一の得点記録方法はCostallおよ
びNaylor両氏（1973年）により導入された方法の変法で
ある。常同症の強さはつぎのように０〜３の尺度で得点
が記録される。
入れる。常同症に関する点数の記録は二つの異なった方
法により行われる。第一の得点記録方法はCostallおよ
びNaylor両氏（1973年）により導入された方法の変法で
ある。常同症の強さはつぎのように０〜３の尺度で得点
が記録される。
第二の方法ではアポモルフィンにより引き起こされた活
動亢進を示す動物の数が記録される。それぞれの群は６
〜８匹の動物から成る。食塩水を投与された対照動物が
常に同時に試験される。第一の得点記録方法（尺度０〜
３）においてED50は60分間の観察時間にわたって常同症
の強さを50％だけ低減させる投与量である。第二の得点
記録方法におけるED50は60分間の観察時間にわたって活
動亢進を示す動物の数を50％だけ減少させる投与量であ
る。ED50は投与レベルあたり６〜８匹の動物を用いて４
〜６個の投与量水準で最小二乗法により対数投与量−応
答曲線から計算される。
動亢進を示す動物の数が記録される。それぞれの群は６
〜８匹の動物から成る。食塩水を投与された対照動物が
常に同時に試験される。第一の得点記録方法（尺度０〜
３）においてED50は60分間の観察時間にわたって常同症
の強さを50％だけ低減させる投与量である。第二の得点
記録方法におけるED50は60分間の観察時間にわたって活
動亢進を示す動物の数を50％だけ減少させる投与量であ
る。ED50は投与レベルあたり６〜８匹の動物を用いて４
〜６個の投与量水準で最小二乗法により対数投与量−応
答曲線から計算される。
B.試験管内試験：受容体結合試験 抗精神病剤の臨床的な有効性はドパミン受容体の標本か
らトリチル化されたスピペロンを置換するそれらの能力
と相関関係があることが示された〔Seeman氏著「Bioche
m.Pharmacol.」第26巻第1741頁（1977年）〕。
らトリチル化されたスピペロンを置換するそれらの能力
と相関関係があることが示された〔Seeman氏著「Bioche
m.Pharmacol.」第26巻第1741頁（1977年）〕。
方法 Burt氏らの方法〔「Proc.Nat.Acad.Sci.USA」第72巻第4
655頁（1975年）〕が使用される。体重150〜200gのスプ
レイグ−ダウレイ系雄性ラットを断頭し、そしてそれら
の脳を素早く除去する。線条体を解剖し、プールし、そ
して50mMトリス−塩酸緩衝液（pH7.6）中でホモジネー
トする。膜分画を遠心分離（48000gで10分間）すること
により集取し、上記の緩衝液で一回洗浄し、そして0.1
％アスコルビン酸、10mMパーギリン、120mM塩化ナトリ
ウム、5mM塩化カリウム、2mM塩化カルシウムおよび1nM
塩化マグネシウムを含有する50mMトリス−塩酸（pH7.
6）に再度懸濁する。この懸濁物を37℃で10分間前もっ
てインキュベートし、つぎに使用するまで氷上で保存す
る。
655頁（1975年）〕が使用される。体重150〜200gのスプ
レイグ−ダウレイ系雄性ラットを断頭し、そしてそれら
の脳を素早く除去する。線条体を解剖し、プールし、そ
して50mMトリス−塩酸緩衝液（pH7.6）中でホモジネー
トする。膜分画を遠心分離（48000gで10分間）すること
により集取し、上記の緩衝液で一回洗浄し、そして0.1
％アスコルビン酸、10mMパーギリン、120mM塩化ナトリ
ウム、5mM塩化カリウム、2mM塩化カルシウムおよび1nM
塩化マグネシウムを含有する50mMトリス−塩酸（pH7.
6）に再度懸濁する。この懸濁物を37℃で10分間前もっ
てインキュベートし、つぎに使用するまで氷上で保存す
る。
検定は細胞収穫装置を使用して行われる。インキュベー
ションは４個重複して同時に行われ、各容器は膜懸濁物
（2.5mg/0.5ml）、3H−スピペロン（0.4nM）および試験
化合物を含有しており最終容量0.5mlである。37℃で10
分間インキュベートしたのちそれらの容器の内容物を迅
速に濾過し、細胞収穫器を使用してホワットマンGF/B濾
紙上で洗浄する。特異的結合は１μＭ（＋）−ブタクラ
モルの存在下で、そして非存在下で結合したリガンドの
差として決定される。試験結果はIC50として表示され
る。μＭで与えられたIC50値は特異的に結合したスピペ
ロンの量を50％だけ低減する試験物質の濃度を示してい
る。
ションは４個重複して同時に行われ、各容器は膜懸濁物
（2.5mg/0.5ml）、3H−スピペロン（0.4nM）および試験
化合物を含有しており最終容量0.5mlである。37℃で10
分間インキュベートしたのちそれらの容器の内容物を迅
速に濾過し、細胞収穫器を使用してホワットマンGF/B濾
紙上で洗浄する。特異的結合は１μＭ（＋）−ブタクラ
モルの存在下で、そして非存在下で結合したリガンドの
差として決定される。試験結果はIC50として表示され
る。μＭで与えられたIC50値は特異的に結合したスピペ
ロンの量を50％だけ低減する試験物質の濃度を示してい
る。
試験結果はつぎの表に示される。
本発明の化合物は生体内においても、また試験管内にお
いても当業における従来の試験化合物よりも優れた抗ド
パミン活性を示す。アポモルフィンにより引き起こされ
たラットの常同症を阻止する効力においては、本発明の
試験化合物は当業における以前の試験化合物よりも約50
〜150倍強い。さらにアポモルフィンにより引き起こさ
れた活動亢進を阻止するED50値および常同症を阻止する
ED50値との差が大きく、このことは特定のドパミンニュ
ーロンに対して極めて選択的に作用することを示してい
る。これらの特性は当業における従来の化合物の特性か
らは予期できなかったことである。
いても当業における従来の試験化合物よりも優れた抗ド
パミン活性を示す。アポモルフィンにより引き起こされ
たラットの常同症を阻止する効力においては、本発明の
試験化合物は当業における以前の試験化合物よりも約50
〜150倍強い。さらにアポモルフィンにより引き起こさ
れた活動亢進を阻止するED50値および常同症を阻止する
ED50値との差が大きく、このことは特定のドパミンニュ
ーロンに対して極めて選択的に作用することを示してい
る。これらの特性は当業における従来の化合物の特性か
らは予期できなかったことである。
試験管内での受容体の結合に関する研究により生体内で
見い出された本発明の化合物の高い有効性が確証され
た。ラット脳の線条体標本から3H−スピペロンを置換す
る本発明の化合物の活性は当業における従来の試験化合
物の活性よりもはるかに大きい。
見い出された本発明の化合物の高い有効性が確証され
た。ラット脳の線条体標本から3H−スピペロンを置換す
る本発明の化合物の活性は当業における従来の試験化合
物の活性よりもはるかに大きい。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ラース・イエオルイエ・ヨハンソン スウエーデン国エス‐151 45ゼデルテイ エ．リーリエヴアルクスガタン ９ (72)発明者 トーマス・デパウリス スウエーデン国エス‐144 00リヨンニン イエ．ニユートルプスヴエイエン 24 (72)発明者 ハンス・エリク・ペテル・ストリヨーム スウエーデン国エス‐153 00イエルナ. パークヴエイエン ３ セー アンドラ (72)発明者 マリアンネ・エリサベト・ヴイツドマン スウエーデン国エス‐183 46テビユー. グリプスヴアルスヴエイエン ３ (72)発明者 スヴエン・ウーヴエ・オヨーグレン スウエーデン国エス‐155 00ニユークヴ アーン．ヒヨクモスヴエイエン 14ベー (56)参考文献 特開 昭54−30156（ＪＰ，Ａ) 特開 昭54−138553（ＪＰ，Ａ) 特開 昭54−154730（ＪＰ，Ａ) 特開 昭55−130959（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−159762（ＪＰ，Ａ)
Claims (8)
- 【請求項１】式 〔式中、 Z1はOHであり、 Z2およびZ3はOR4であり、 R2は水素原子、ハロゲン原子またはR4であり、 R3はR4であり、そして R4は炭素原子数１〜４のアルキル基である〕 の化合物またはその生理学的に許容しうる塩または光学
異性体。 - 【請求項２】式 または を有する特許請求の範囲第１項記載の化合物。
- 【請求項３】式 〔式中、 Z1はOHであり、 Z2およびZ3はOR4であり、 R2は水素原子、ハロゲン原子またはR4であり、 R3はR4であり、そして R4は炭素原子数１〜４のアルキル基である〕 の化合物またはその生理学的に許容しうる塩または光学
異性体を製造するにあたり、式 （式中、R2、R3、Z2およびZ3は上記に与えられた定義を
有するが、Z1′は適当に保護されたヒドロキシ基である
ものとする）の化合物の保護基を除去して式Ｉの化合物
を生成し、その後所望により得られた化合物をその生理
学的に許容しうる塩に変換し、そして／またはその実質
的に純粋な立体異性体に変換することから成る、前記式
Ｉを有する化合物またはその生理学的に許容しうる塩ま
たは光学異性体の製造法。 - 【請求項４】式 〔式中、 Z1はOHであり、 Z2およびZ3はOR4であり、 R2′はハロゲン原子であり、 R3はR4であり、そして R4は炭素原子数１〜４のアルキル基である〕 の化合物またはその生理学的に許容しうる塩または光学
異性体を製造するにあたり、式 （ただし式中、R3、Z1、Z2およびZ3は上記に与えられた
定義を有する）の化合物をハロゲン化剤と反応させて式
Ｉの化合物を生成し、その後所望により得られた化合物
をその生理学的に許容しうる塩に変換し、そして／また
はその実質的に純粋な立体異性体に変換することから成
る、前記式Ｉを有する化合物またはその生理学的に許容
しうる塩または光学異性体の製造法。 - 【請求項５】式 〔式中、 Z1はOHであり、 Z2およびZ3はOR4であり、 R2″は水素原子であり、 R3はR4であり、そして R4は炭素原子数１〜４のアルキル基である〕 の化合物またはその生理学的に許容しうる塩または光学
異性体を製造するにあたり、式 （ただし式中、R3、Z1、Z2およびZ3は上記に与えられた
定義を有し、そしてハロゲンはCl,BrまたはＩである）
の化合物を接触的水素添加に付して式Ｉの化合物を生成
し、その後所望により得られた化合物をその生理学的に
許容しうる塩に変換し、そして／またはその実質的に純
粋な立体異性体に変換することから成る、前記式Ｉを有
する化合物またはその生理学的に許容しうる塩または光
学異性体の製造法。 - 【請求項６】活性成分として式 〔式中、 Z1はOHであり、 Z2およびZ3はOR4であり、 R2は水素原子、ハロゲン原子またはR4であり、 R3はR4であり、そして R4は炭素原子数１〜４のアルキル基である〕 の化合物またはその生理学的に許容しうる塩または光学
異性体を含有する、人のドパミン作用系機能障害疾患を
治療するための薬学的製剤。 - 【請求項７】薬量単位形態である特許請求の範囲第６項
記載の薬学的製剤。 - 【請求項８】薬学的に許容しうる担体とともに上記の活
性成分を含有する、特許請求の範囲第６または７項記載
の薬学的製剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE8400478-7 | 1984-01-31 | ||
| SE8400478A SE8400478D0 (sv) | 1984-01-31 | 1984-01-31 | Oxysalicylamido derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60178859A JPS60178859A (ja) | 1985-09-12 |
| JPH07103097B2 true JPH07103097B2 (ja) | 1995-11-08 |
Family
ID=20354529
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60014622A Expired - Lifetime JPH07103097B2 (ja) | 1984-01-31 | 1985-01-30 | オキシサリチルアミド誘導体 |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0156776B1 (ja) |
| JP (1) | JPH07103097B2 (ja) |
| AT (1) | ATE41770T1 (ja) |
| AU (1) | AU575113B2 (ja) |
| CA (1) | CA1253869A (ja) |
| CY (1) | CY1544A (ja) |
| DD (1) | DD231349A5 (ja) |
| DE (1) | DE3569111D1 (ja) |
| DK (1) | DK38685A (ja) |
| ES (3) | ES8609239A1 (ja) |
| FI (1) | FI83771C (ja) |
| GB (1) | GB2153354B (ja) |
| GR (1) | GR850268B (ja) |
| HK (1) | HK53090A (ja) |
| HU (1) | HU198684B (ja) |
| IE (1) | IE57888B1 (ja) |
| IS (1) | IS1442B6 (ja) |
| MY (1) | MY102377A (ja) |
| NO (1) | NO171363C (ja) |
| NZ (1) | NZ210939A (ja) |
| PH (2) | PH22430A (ja) |
| PT (1) | PT79900B (ja) |
| SE (1) | SE8400478D0 (ja) |
| SG (1) | SG35290G (ja) |
| ZA (1) | ZA85158B (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5446147A (en) * | 1992-04-03 | 1995-08-29 | Trustees Of The University Of Pennsylvania | Fluorinated and iodinated dopamine agents |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5822110B2 (ja) * | 1977-08-08 | 1983-05-06 | 塩野義製薬株式会社 | ベンズアミド誘導体の合成法 |
| FR2440946A2 (fr) * | 1978-01-20 | 1980-06-06 | Ile De France | Nouveaux benzamides heterocycliques substitues, leurs procedes de preparation et leur application comme modificateurs du comportement |
| SE411118B (sv) * | 1978-03-23 | 1979-12-03 | Astra Laekemedel Ab | Ett forfarande for framstellning av 2,6-dialkoxibensamider med terapentiska egenskaper |
| JPS55130957A (en) * | 1979-03-30 | 1980-10-11 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | Production of benzamide derivative |
| SE8101536L (sv) * | 1981-03-11 | 1982-09-12 | Astra Laekemedel Ab | Bensamid-derivat |
| SE8205135D0 (sv) * | 1982-09-09 | 1982-09-09 | Astra Laekemedel Ab | Benzamido-derivatives |
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1984
- 1984-01-31 SE SE8400478A patent/SE8400478D0/xx unknown
-
1985
- 1985-01-07 ZA ZA85158A patent/ZA85158B/xx unknown
- 1985-01-21 DE DE8585850022T patent/DE3569111D1/de not_active Expired
- 1985-01-21 EP EP85850022A patent/EP0156776B1/en not_active Expired
- 1985-01-21 NO NO850244A patent/NO171363C/no unknown
- 1985-01-21 AT AT85850022T patent/ATE41770T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-01-23 CA CA000472638A patent/CA1253869A/en not_active Expired
- 1985-01-25 AU AU38088/85A patent/AU575113B2/en not_active Ceased
- 1985-01-25 NZ NZ210939A patent/NZ210939A/xx unknown
- 1985-01-28 GB GB08502095A patent/GB2153354B/en not_active Expired
- 1985-01-28 PH PH31786A patent/PH22430A/en unknown
- 1985-01-29 DD DD85272829A patent/DD231349A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-01-29 DK DK38685A patent/DK38685A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-01-30 GR GR850268A patent/GR850268B/el unknown
- 1985-01-30 IE IE220/85A patent/IE57888B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-01-30 FI FI850398A patent/FI83771C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-01-30 JP JP60014622A patent/JPH07103097B2/ja not_active Expired - Lifetime
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- 1986-01-13 ES ES550826A patent/ES8801199A1/es not_active Expired
- 1986-01-13 ES ES550825A patent/ES8707712A1/es not_active Expired
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- 1988-02-29 PH PH36568A patent/PH24046A/en unknown
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- 1990-05-18 SG SG352/90A patent/SG35290G/en unknown
- 1990-07-12 HK HK530/90A patent/HK53090A/xx not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-03-22 CY CY1544A patent/CY1544A/en unknown
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