JPH07108851B2 - 固形のむしば予防用口内組成物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明はチューインガムまたはトローチの形状をもつ固
形のむしば予防用（抗う食性、anticariogenic）口内組
成物に関する。より詳細には、本発明は飲食後に歯垢内
に生じる酸を中和するために用いるむしば予防用製品に
関する。

背景技術 先行技術は食物および甘味飲料などのむしば誘因作用を
抑制する手段を以前から追求してきた。

歯を細菌の攻撃に対して防御する方法が幾つかある。こ
れについて説明するためには後述の今日受け入れられて
いるむしばの理論についての簡単な記述を参照された
い。

口腔は通常は均衡の保たれた生物学的環境である。食物
が口腔内に入ると、これは歯によつて微粒子に分割さ
れ、同時に唾液によつて柔かくされる。生物学的環境に
は更に口内に存在する微生物叢が含まれる。

上記の微生物叢には細菌、特に特定の群の細菌、すなわ
ち炭水化物を酸素の不在下で有機酸（特に乳酸）に分解
しうる通性嫌気性菌が含まれる。この酸は歯のエナメル
質およびその下層の象牙質を攻撃し、これにより鉱物質
が減少する。ある反応は薄いエナメル質の層が溶解する
ことを含む。反復作用によりむしばまたは“歯に穴”が
生じる可能性がある。鉱物質減少が起こる臨界pH値は5.
5である。この値よりも低いとエナメル質および下層の
象牙質が溶解する。5.5よりも高いpHではエナメル質お
よび象牙質が再鉱化される。

再鉱化は唾液からの成分により象牙質およびエナメル質
が再生されることからなる。しかし効果的な再鉱化を得
るには鉱物質減少が進行しすぎてはならない。

歯の鉱物質減少には、口内に通性嫌気性細菌、炭水化
物、水、嫌気的条件、および適正な温度の存在が必要で
ある。これらの条件が存在しない場合、この過程は起こ
らない。

従つてむしばの形成を防止する種々の方法がある。

歯垢を除去することにより嫌気的条件を避けることが可
能である（例えば歯ブラシ、デンタルフロス、つまよう
じによるか、または研摩による歯の清掃）。酸に対する
エナメル質の抵抗性は例えばフツ素処理により高めるこ
とができる（フツ素を含有する練り歯みがきにより歯を
みがく、フツ素を含有する薬剤ですすぐか、またはうが
いする）。通性嫌気性細菌は例えば解糖を妨げることに
より不活化できる。

生成した酸をできるだけ速やかに確実に中和することが
可能である。最後に、歯の清掃を改善するために唾液の
産生を促進することができる（“自然の防御機構”）。
ここ数十年間に、人々に歯の手入れ、特に甘いものを食
べるのを減らすこと、およびフツ素配合練り歯みがきで
少なくとも１日２回は歯みがきすることを教えるために
多くのことがなされた。更に特定の地域では飲料水にフ
ツ素が添加されている。これらの方策にも拘わらず、む
しばはなお増加している。フツ素配合練り歯みがきは、
歯を１日２回ていねいにみがくと、むしばの頻度を30〜
40％低下させる。

むし歯の危険度が最も大きいグループは出たばかりの永
久歯をもつ子供である。特に多くの子供は望まれるほど
規則的に歯みがきをしない。西ドイツにおける調査か
ら、1970/1971年に１％の子供が全く歯みがきをせず、1
0％の子供は不規則に歯みがきをしたことが示された。
歯みがきをしている子供のうち2/3においてはそれぞれ
の歯みがきに１分以下しかかけていない。更に多くの子
供が砂糖で甘味をつけた食品をしばしば食べており、こ
れはきまつた食事の間、およびその後歯みがきをするの
が困難な状況のもとで行われる場合が多い。

実際に歯みがきするのが困難であるかまたは不可能であ
る特定の状況、例えば昼食後、軽食後、また長時間の会
議に関係している場合、および旅行中には、大人も歯を
簡単に清掃することが必要となる。

このように、日常的な歯みがきに対する適切な補助とし
て簡単なかつ実用的な様式で利用できる手段が本質的に
求められている。この要求を満たす試みがすでに知られ
ている。

その成果として特にソルビトールにより甘味をつけた砂
糖無添加チューインガムがある。ソルビトールは普通の
条件下で分解して有機酸になることはなく、従つてむし
ばを形成する危険性を生じないが普通どおりに唾液の分
泌を高めるからである。この種の製品の利点はこれが歯
に対して無害である点であるがこの型の砂糖無添加チュ
ーインガムを噛んでも能動的なむしば予防にはならな
い。

フツ素は練り歯みがきの成分であるほかに口内洗剤、ト
ローチ、およびチューインガム中にも用いられている。
特にチューインガムはポケツトまたはバツグに入れて持
ち歩くのに適している。しかし前記のようにフツ素は酸
の攻撃に対するエナメル質の抵抗性をある程度高めうる
にすぎない。更にフツ素の摂取に関連した毒性の観点も
考慮しなければならない。

酸を中和するために各種のアルカリ性物質を用いる試み
もなされている。例えば酸化マグネシアを含有するチュ
ーインガム組成物に関するノルウエー特許第46,152号明
細書（1929）を参照されたい。しかしこの種の物質を含
有する製品はその味のため全く成功していない。

JADA96:651−655（1978）にはトリメタホスフエートを
含有するチューインガムについての３年間継続した臨床
研究が記載されている。結果は満足できるものでなかつ
た。

シー・テイー・グローブおよびシー・ジエイ・グロー
ブ、1934:“むしばの生物学的観点”、デント・コスモ
ス（Dent.Cosmos）76:1029、ならびにシー・ジー・グロ
ーブおよびシー・テイー・グローブ、1935:“アンモニ
アがむしばの免疫化因子であることを示す、ヒト唾液に
ついての化学的研究”、ジエイ・アメリ．デント．ア
ソ．（J.Amer.dent.Ass.）22:247は、彼らが唾液の尿素
に由来すると推定しているアンモニアがヒトのむしば免
疫に関与すると確信した。彼らはアンモニアが歯垢の形
成を減少させることにより作用すると推定した。しかし
他の多くの科学者がむしば形成の傾向と唾液中のアンモ
ニア濃度とのこの関係を証明することができなかつた
（ジエイ・ホワイトおよびアール・ダブリユー・バンテ
イング、1935:“唾液中のアンモニアとむしばの関係の
可能性についての研究”、ジエイ・アメリ．デント．ア
ソ．（J.Amer.dent.Ass.）22:468、ジー・イー・ヤング
バーグ、1935−36:“唾液性アンモニアおよびこれとむ
しばの関係”、ジエイ．デン．リサ．（J.dent.Res.）1
5:247、エム．カルシヤン、1936:“むしばの存在および
活動に関係するヒト唾液中の因子”、ジエイ．デイト．
リサ．（J.dent.Res.）15:383−293）。

アイ．クラインバーグおよびジー．エツチ．ジエンスキ
ンス、1964:“食前食後の口内の種々の領域における歯
垢のpH、ならびにこれらと残留唾液のpHおよび流速との
関係”、イン．アルチス．オラル．バイオロ．（In Arc
hs.Oral Biol.）9:493−516に、インビボ歯垢pHは唾液
のpHよりも高いことが示され、このことは歯垢細菌のウ
レアーゼが唾液の尿素をアンモニアに変えるという事実
に基づくものであるという仮説が提示された。この学説
はテイー・エム・ハツセル、1972:“ラジオテレメトリ
ーにより評価した歯間pHにアセトヒドロキサム酸が与え
る影響”、ヘルブ．オドント．アクタ（Helv.odont.Act
a）16:27−31により支持された。ここにはウレアーゼ阻
害剤を用いるとうがい水および歯間歯垢のpHが低下する
ことがインビボ研究により示されている。

アール・エム・ステフアン、1940:“むしばおよび他の
歯科疾患の病因および治療に関連して重要と思われる２
因子”、サイエンス92:578−579は唾液中の尿素に由来
するアンモニアは炭水化物を含む食物の摂取後に生成し
た歯垢酸類の一部を中和するであろうという意見であつ
た。更に彼は、歯の表面の歯垢および口腔内のpHが濃カ
ルバミド溶液（合成尿素）による上昇によつて8.5にま
で上昇したと述べている。

尿素およびアンモニウム塩を分有する歯みがき剤を用い
た臨床試験が相反する結果を与え、急速に関心が弱まつ
た（概説についてはビー・レゴラテイ、1971:“口腔病
態生理学におけるアンモニアおよび尿素−文献概説”、
ヘルブ．オドント．アクタ（Helv.Odont.Acta）15:追補
７、139−146を参照されたい）。

スベリツジズ・タンドレークアルフエルブルヅ・タイド
ニング（Sveriges Tandlakarforbunds Tidning）No.8,1
963のリプリントにおいてジー・フロステルおよびアイ
・エリツクソンは尿素を炭水化物含有食品、例えば菓
子、チヨコレート、マーマレード、キヤンデーにむしば
抑制の可能性をもつ手段として添加することにつき述べ
ている。彼らは食品に尿素が含有されると、炭水化物含
有食品にむしば形成作用がある場合これを除去または低
下させうるであろうと結論した。しかし、むしば予防の
分野で最も認められている科学者らのうちのある人々が
その後行つた試験により、尿素は歯垢およびむしばの低
減に関して無効であるという結論が示された。エー・ア
ール・フアイアストーンらのカリエス・リサ．（Caries
Res.）16:112−117、1982を参照されたい。尿素は無効
であると述べられているのに対し、尿素過酸化水素（Ur
ea hydrogen peroxide）および過酸化改組は歯垢の蓄積
およびむしばの頻度を低減させるのに極めて有効である
と述べられている。米国特許第4,302,441号明細書（ハ
ンス・アール・ミユーレマンら）には、活性尿素過酸化
水素を含有するグリセリン不含の固形口内製剤が歯垢の
発酵性炭水化物により形成される酸を中和するのに有効
であると述べられている。これら２報文は前記リプリン
トよりも約20年後のものであり、両者とも尿素自体を有
効なむしば予防用組成物の調製に使用できるということ
に対する直接的な先入観を表わしている。これに対し尿
素過酸水素は有効かつ安定な口内製剤の調製に利用でき
ると考えられている。上記の後年の試験はすべて、むし
ば予防効果が過酸化水素部分によるものであるとしてい
るからである。

現在、固体尿素過酸化水素を含有する２種の歯みがき用
チューインガム製品がデンマークで市販されている。す
なわち、フエルテイン・ラボラトリーズA/S製のV6
^＋（登録商標）およびフエロサン製のカロキシン（Caro
xin.登録商標）であり、後者は1927年以来市販されてい
る。デンマーク医薬品カタログからこれら両製品におい
てH₂O₂が有効成分であると考えられているようである。
これらの製品は間食の後に使用することにより有効であ
ることが試験によつて証明された。これらは速やかに噛
む（そしやくする）ことにより歯垢のpHを鉱物質減少に
関する前記の臨界pH5.5を越える水準にまで高めるから
である。しかし化粧品に関するダイレクテイブ76/768に
おいてEEC委員会は内用組成物に過酸化水素を添加する
ことを禁止した。

英国特許第673,670号明細書には歯垢中の酸を中和する
ための歯みがき剤が示されており、これは尿素およびウ
レアーゼを含有するチユーインガムが含まれる。ウレア
ーゼを含有するこの種のチユーインガムは、ウレアーゼ
の不活化に導く変性を避けるために厳密に水分を含まな
い条件下で製造および保存されなければならず、また処
理温度は50〜60℃よりも低く維持されなければならな
い。

一般的なチユーインガムの製造によれば水が存在しなけ
ればならず、また混合過程では温度が60℃に上昇し、局
部的には80°になる。従つて英国特許第673,670号明細
書に提示されたチユーインガムは尿素およびウレアーゼ
の分解なしに一般法により製造することはできない。

上記に提示されたウレアーゼを含有するチユーインガム
製品を水分のない形で製造し、50℃よりも低い混合温度
を採用することは困難であり、得られる製品は疑いもな
く不満足な官能的性質をもつであろう。製造過程全体に
おいてこの製剤は沸騰錠の製造に必要な条件に相当する
乾燥雰囲気により囲まれていなければならない。このよ
うな条件を確立することは極めて経費がかかり、また必
要な低湿度の部屋は製造従業員にとつて不快である。

さらにウレアーゼの変性および分解を避けるために温度
が50℃を越えないことを保証するためには、混合および
押出しの過程で冷却する必要がある。このように低い混
合温度では、均質な製品を得ることが極めて困難にな
る。

最後に、尿素およびウレアーゼを共に含有する製品は特
殊な防湿包装を必要とし、恐らくこれは乾燥剤をも（例
えばタブレツトの形で）内包しなければならないであろ
う。

今回、意外にも唾液中に存在する他の塩基と異なり尿素
をチユーインガムまたはトローチの形の固形のむしば予
防用口内組成物の唯一の有効成分として使用できること
がわかつた。この種の組成物は、健康に対する危険性な
しに、また他の塩基を用いた場合に生じる悪い味なし
に、補助的な歯の手入れを容易に行うことに関する上記
の問題を解決する。

さらにこの組成物は、EEC委員会の化粧品に関するダイ
レクテイブ76/768により与えられた、前記の過酸化水素
含有製品に代わる製品に関する要求を満たす。

最後に、本発明による製品は特殊な処置なしに、それぞ
れチユーインガムおよびトローチの製造のための一般的
な条件下で一般的な装置により製造できる。これによ
り、その製造は例えば上記のウレアーゼ含有製品の製造
よりも経費が少なく、より単純となる。

発明の記述 本発明の目的は、先行技術がもつ前記の欠点を克服する
チユーインガムまたはトローチの形の新規な固形のむし
ば予防用口内組成物を提供することである。

本発明の上記および他の目的、利点および特色は、一般
的なチユーインガムまたはトローチの成分のほかに組成
物が唯一の有効成分として尿素または口腔内で支配的な
条件下で尿素を放出しうる薬理学的に受容できる物質
を、任意のコーチングは考慮に入れずに組成物の総重量
に対し尿素として計算して0.6〜４重量％の量で含有す
ることを特徴とする、飲食後に歯垢中の酸を中和するた
めに用いられるチユーインガムまたはトローチの形の固
形のむしば予防用口内組成物によつて達成される。

このように本発明による組成物は過酸化水素を含有しな
い点で注目すべきであり、従つてこれは前記のEECダイ
レクテイブ76/768と対立しない。さらにこの組成物は有
効成分が唾液の天然成分であるので生物学的に受容で
き、無毒性である（米国GRASリストの指示を参照された
い）。これは、有効成分が指示された用量で経口摂取さ
れる場合、受容できる味をもつことも含む。本発明によ
る組成物は尿素と歯の接触期間を延長し、その結果むし
ば予防効果が改良される。

この組成物を飲食後に摂取することにより、むしばの危
険度が本質的に低下する。これは、この組成物を飲食後
に一定期間噛むとpHが上昇することを明瞭に証明したイ
ンビボ試験によつて証明された。この組成物は噛みこな
される製品であるという状況は、第１にこの製品の有効
成分が口内に分散し、むしば予防効果を必要とする部位
および歯みがきによつて効果的に歯を清掃することがし
ばしば困難である部位に達すること、第２にこの製品が
口内に留まることは必要なpH上昇を与えるのに十分であ
ることを保証する。第３に、組成物が咀嚼可能な形状で
あることにより唾液分泌改良効果を与え、高い唾液分泌
はむしば予防効果にとつて決定的に重要である。

本発明による組成物の作用をテレメトリーによる歯垢pH
測定によつて試験した。むしばと歯垢pHの関係は周知で
あり、即ちテイー・イムフエルドにより“むしばの危険
度が低い食品の確認、モノグラフス・イン・オラル・サ
イエンス”、11巻、83−85頁、エツチ・エム・マイヤー
ス編カルゲル、バーゼル、1983に記載されている。この
報文中で彼は歯垢のpH測定系において酸の産生を全く、
または僅かしか示さない食品はラツトおよびヒトについ
て試験した際にむしば増大作用をもたないと報告してい
る。他方、動物およびヒトについて試験した際にむしば
を生じる食品は何れも酸を産生することも、テレメトリ
ーによる歯間歯垢pH試験によつて示された。従つて、テ
レメトリーによる歯垢pH測定がむしばの進行の可能性に
ついての重要な指示法であること、また歯垢における酸
の中和手段が有効なむしば予防手段であることが一般に
受け入れられている。

本発明による組成物は、これが口内に十分に長期間、好
ましくは少なくとも10分間留まるのを保証するために
は、チユーインガムまたはトローチとして配合されなけ
ればならない。この様式の場合、飲食により産生された
歯垢酸を効果的に中和する可能性が保証される。

本発明による組成物を飲食直後にかむ（chew）かまたは
しやぶる（suck）と、口腔内、好ましくは大量の歯垢が
ある部位において目的とする酸中和効果が得られる。

本発明による組成物を用いることにより、普通はpHが5.
5よりも低いpHにまで低下し、これが通常約30〜40分間
持続する状態が除かれる。本発明による組成物をそれぞ
れの飲食後に、また間食後にも、上記の、すでに臨界的
な30〜40分以内に用いることにより、鉱物質減少期が更
に延長されるのが避けられる。鉱物質減少期がより長時
間持続するほどむしばの確率が高くなるというのは事実
である。

本発明方法による組成物を上記の方法で用いることによ
り、飲食後に酸が瞬時に確実に中和され、歯垢のpHを5.
5以上に維持することができる。本発明による組成物を
摂取することの将来性は、さらに付加的な好ましい副作
用として、炭水化物、例えばスナツク、キヤンデーおよ
びアイスを間食することに対する渇望がもはや生じない
か、または少なくとも遅延されることを含む。

本発明による組成物の効果は幾つかの過程の協調にもと
づものであると考えられる。この組成物をかむか又はし
やぶることにより唾液の分泌および結果的に唾液の流れ
が歯垢環境の希釈およびすすぎを共に行うほどに増加す
る。更に唾液という天然の緩衝液系は存在する酸の一定
の中和が起こることを意味する。本発明による組成物は
その含有尿素ができるだけ速やかに放出されるように配
合されているので、この組成物の含有尿素によつてpHを
5.5以上に維持するために効果的な、酸の中和が達成さ
れる。放出された尿素はウレアーゼによつて瞬時に炭酸
アンモニウムに変えられ、さらにアンモニアおよび二酸
化炭素に変えられる。アンモニアは存在する酸および徐
々に産生される酸と瞬時に反応し、これにより歯垢のpH
は5.5よりも低い鉱物質減少水準から5.5以上の再鉱化水
準にまで高まり、pHは使用した本発明組成物を連続的に
かみ、および／またはなめることによつてこの状態に保
たれる。

実際には、該当する者はその人がどこにいても実際上の
問題なしに１枚もしくは２枚以上のチユーインガムまた
は１個もしくは２個以上のトローチを摂取することがで
きるので、媒介物としての唾液中への尿素の放出を食事
の終了直後に行わせることができる。これに対し、ある
人が適切な製品で歯みがきをするか口をすすぐことはめ
つたにできない。本発明による組成物を用いて尿素を直
ちに放出させることは、通常むしばの主因である酸が高
濃度になるのを避けうることを意味する。

この組成物がチユーインガムまたはトローチとしての物
理的形態をもつことは、この組成物のキヤリヤーが唾液
を介して口内で常にその位置を変え、これによつて歯間
など到達しにくい場所にすら酸中和用の尿素が効果的に
は分散するのが保証されることを意味する。歯間では経
験的によれば破片が特に多量に酸を産生し、従つて特に
高い酸中和作用が要求される。

前記のように、酸を瞬時に中和することだけでなく、pH
が5.5よりも低下しないことを保証することも重要であ
る。大部分の食物および飲料水を摂取した際に、一定部
分の炭水化物が歯垢に沈着する。歯垢または炭水化物を
除去しないならば、酸を直ちに中和することが必要であ
るだけでなく、残存する炭水化物残渣のために現在産生
されている酸（pHを5.5よりも低下させる危険性をも
つ）を中和しうることも必要である。

本発明による組成物は、唾液により放出される緩衝剤と
合わせた尿素含量が炭水化物摂取後に歯垢内に存在する
酸の量を大幅に相殺するように配合される。

発明の好ましい形態の記述 本発明による好ましい組成物は各用量単位に少なくとも
5mgの尿素を含有する。実際に、十分な効果を保証する
ためには尿素の摂取量は常に少なくとも5mgでなければ
ならない。この必要な5mgは勿論常に一度に数枚のチユ
ーインガムの形で、あるいは数個のトローチまたはチユ
ーインガムとトローチの双方の形で摂取することができ
る。本発明による組成物は組成物全体の重量に対し0.6
〜４重量％の尿素を含有することが好ましい。実際にこ
の範囲の含量が最良の結果を与えた。本発明による組成
物の好ましい効果を有効に利用するためには、本発明に
よる組成物を飲食の直後に、歯垢酸類の中和に十分な量
の有効尿素成分が放出されるのに十分な期間噛むか又は
しやぶる必要がある。十分な期間とは通常は少なくとも
30秒、好ましくは10分の期間を意味する。組成物をどの
くらいの期間使用しうるかについては制限はなく、勿論
有効な噛む、またはしやぶる過程をどのくらい続けたい
かにより制限される。

この組成物を口内に長時間入れておくことにより、上記
の唾液分泌促進と合わせて、新たなスナツク、キヤンデ
ーケーキ、アイスなどをほしがる傾向が少なくなるとい
う利点が保証され、これにより歯垢pHが再鉱化水準に保
たれる期間をできるだけ長くすることができる。

大部分の人々は１枚のチユーインガムまたは１個のトロ
ーチを例えば毎食後に摂取するだけでむしば減少効果を
得ると同時に口内の衛生状態を改善するという快適な可
能性に魅力を感じるるであろうと予想されるにちがいな
い。この点に関しては、本発明による組成物は各種添加
物、例えば香味剤添加物または甘味剤を含有させること
により極めて魅力的なものになしうると言える。チユー
インガムおよびトローチ用の通常の添加物はすべて勿論
添加できる。

本発明によるチユーインガムは有利には下記の組成をも
つであろう。

ガム基剤 15 −50重量％ 甘味剤 40 −80重量％ 香味剤 0.5−4 重量％ 尿素 0.8−4 重量％ 水、着色剤など 0 −5 重量％ 任意のコーチングは考慮に入れてない。

本発明によるトローチは有利には下記の組成をもつであ
ろう。

甘味剤 80 −99重量％ 香味剤 0 −4 重量％ 滑剤 0 −4 重量％ 尿素 0.6 −4 重量％ 水、着色剤など0 −4 重量％ 本発明による組成物をチユーインガムとして配合する場
合、その形状は既知の型のチユーインガム、例えば所望
によりコーチングされたチユーインガム片、およびチユ
ーインガムステツクもしくは希望する任意の種々の形状
の何れからも、意図する用途に応じて選ぶことができ
る。チユーインガムは風船ガムを含めて如何なる性状の
ものであつてもよい。本発明によるチユーインガムに使
用できるチユーインガム基剤については制限はない。普
通の型のチユーインガム基剤、例えばエル・エー・ドレ
フユス・カンパニーまたはカフオザ・ガムA/Sから得ら
れるものが一般に適しているが、特別に製造された配合
物も使用できる。その配合は前記のように目的とする型
のチユーインガムまたは目的とする型の構造に依存す
る。ガム基剤に適した原料には、米国チユーインガム基
剤規定−連邦法冷、タイトル21、172.615項による物質
が含まれる。

ガム基剤の重量は、任意のコーチングを考慮に入れない
で組成物全体の重量に対し約15〜約90重量％、好ましく
は30〜40重量％の範囲にある。

適切な香味剤の例としては以下のものが挙げられる。ペ
パーミント、ウインターグリーン、ユーカリ、スペアミ
ント、フルーツフレーバー、菓子および練り歯みがきに
使用できる他の香味剤。香味剤混合物を含む。

本発明による組成物中の甘味成分としては、歯に有害で
ない甘味剤の使用が推奨される。その例はソルビトー
ル、キシリトール、ライカシン（Lycasin.登録商標）、
グリセリン、アスパルテイム、サツカリン、サイクラメ
ートならびにそれらの混合物またはそれらと他の適切な
甘味剤との混合物である。

本発明による組成物は、約40〜約80重量％好ましくは50
〜70重量％の量の粉末ソルビトールおよび／またはキシ
リトールを含むことが好ましい。

ソルビトール、ライカシン、および／またはグリセリン
の70重量％水溶液が０〜30重量％、好ましくは約０〜15
重量％の量存在することが有利である。

有効成分である尿素は次式の構造をもち、 NH₂−CO−NH₂ 融点132〜133℃の白色結晶質固体である。これは水に易
溶性、エタノールおよびメタノールに僅かに可溶性、エ
ーテルおよびクロロホルムに実質的に不溶性である。用
いる尿素の品質は有効な薬局方、例えばフアルム・ノル
ド（Pharm.Nord.）1963−USP××１またはBP80に従うも
のでなければならない。

尿素のほかに本発明による組成物は口内で支配的な条件
下で尿素を放出しうる薬理学的に受容できる物質を含有
してもよい。その例は尿素と無機化合物たとえば硫酸マ
グネシウム、リン酸カルシウム、塩化ナトリウムなどと
の塩および付加化合物である。

本発明による組成物の尿素含量は0.6〜４重量％であ
る。組成物が極めて少量の尿素を含有する場合、比較的
多量の組成物を摂取する必要がある。尿素の摂取量が存
在する歯垢酸類の量を中和するのに十分であるように常
に注意を払わなければならないからである。この量は通
常は少なくとも5mgの尿素である。

本発明による組成物の用量単位の重量は通常は約0.5〜
約20.0gの範囲にある。次表は種々の型の製品の好まし
い範囲を示す。

コーチングなしのチユーインガム 750 −3500mg 糖衣付きのチユーインガムタブレツト1200 −6000mg チユーインガムステイツク 1.5− 5.0g 風船ガム 1.0 − 7.5g 圧縮成形トローチ 0.5 − 3.0g 注型トローチ 0.5 − 3.0g 本発明によるトローチが勿論チユーインガム薬剤ではな
く滑剤を含有しなければならないという事実を別とし
て、トローチの適切な成分は実質的にチユーインガムに
関連して記述したものに対応する。

トローチは勿論トローチに常用される添加物を何れも含
有しうる。

チユーインガムまたはトローチの形状の口内投与するた
めのむしば予防用組成物を示す以下の実施例によつて、
本発明を更に説明する。

実施例 実施例1. 下記の組成のコーチングなしチユーインガム成分 重量％ チユーインガム基剤 42.0 キシリトール粉末 54.5 ウインターグリーンフレーバー 2.25 尿素 1.25 上記組成物80gから100枚のチユーインガムを製造した。
各片は10mgの尿素を含有していた。

実施例2. 下記の組成のコーチングなしチユーインガム成分 重量％ チユーインガム基剤 35.5 ソルビトール粉末 51.5 ライカシン 10.0 スペアミントフレーバー 2.0 尿素 1.5 上記組成物100gから100枚のチユーインガムを製造し
た。各片は15mgの尿素を含有していた。

実施例3. 下記組成のコーチングなしチユーインガム：成分 重量％ チユーインガム基剤 37.5 ソルビトール粉末 53.0 グリセリン 5.0 ペパーミントフレーバー 2.0 尿素 2.5 上記組成物80gから100枚のチユーインガムを製造した。
各片は20mgの尿素を含有していた。

実施例4.成分 重量％ チユーインガム基剤 40.0 キシリトール粉末 52.5 グリセロール 3.0 ユーカリフレーバー 2.5 尿素 2.0 上記組成物100gから100枚のチユーインガムを製造し
た。各片は20mgの尿素を含有していた。

実施例5.成分 重量％ チユーインガム基剤 35.5 ソルビトール粉末 44.5 ソルビトール70％ 15.0 スペアミント 2.0 尿素 3.0 上記組成物100gから100枚のチユーインガムを製造し
た。各片は30mgの尿素を含有していた。

実施例6.成分 重量％ チユーインガム基剤 31.0 ソルビトール粉末 52.0 ライカシン 15.0 フルーツフレーバー 1.0 尿素 1.0 上記組成物300gから100枚のチユーインガムを製造し
た。各片は30mgの尿素を含有していた。

実施例7. 適切な味、外観、内容物および包装系の保護を保証する
ために、実施例１〜６により製造したチユーインガムタ
ブレツトをみがき仕上げにより、またはA,BもしくはＣ
によるフイルムを施すことにより、真のコーチング（糖
衣層）および／または薄い表面層でコーチングした。

A:ソルビトール、70％溶液として B:キシリトール、70.0％ 水30.0％ C:カルナウバろう25g みつろう 所望により着色剤、顔料、結合剤および／または追加の
水を混和した。

表面層は一般的な糖衣容器で、各片当たり目的重量が得
られるまで施された。

実施例8. 下記組成の風船ガムを製造した。成分 重量％ チユーインガム基剤 20.0 ソルビトール粉末 68.2 ソルビトール70％ 10.0 フレーバー 0.8 尿素 1.0 上記組成物500gから100枚の風船ガムを製造した。各片
は50mgの尿素を含有していた。

実施例9. 下記組成のチユーインガムステイツクを調製した。成分 重量％ チユーインガム基剤 25.0 ソルビトール粉末 64.0 ライカシン 10.0 フレーバー 1.0 尿素 1.0 上記組成物300gから100枚のチユーインガムステイツク
を製造した。各ステイツクが30mgの尿素を含有してい
た。

実施例10. 下記組成のトローチを圧縮成形により製造した。成分 重量％ ソルビトール粉末 96.5 ペパーミントフレーバー 0.5 ステアリン酸マグネシウム 1.0 尿素 2.0 各成分を混合し、一般的な打錠機により打錠した。

上記組成物100gから100錠を製造した。各錠が20mgの尿
素を含有していた。

実施例11. 下記組成のトローチを注型した。成分 重量％ アラビアゴム 35.0 ソルビトール 62.7 ペパーミントフレーバー 0.3 尿素 2.0 各成分を混合し、約1.5gのトローチに注型した。各トロ
ーチが20mgの尿素を含有していた。

実施例12. 下記組成のチユーインガム片を製造した。成分 重量％ チユーインガム基剤 37.5 ソルビトール粉末 51.5 グリセリン 5.0 ペパーミントフレーバー 2.0 尿素・硫酸カルシウム付加化合物 4.0 4(CH₄N₂O)．CaSO₄ 上記組成物80gから100枚のチユーインガムを製造した。
各片が28mgの4(CH₄N₂O)．CaSO₄を含有し、20mgの尿素を
放出可能であつた。

実施例１〜11において、口腔内で支配的な条件下で尿素
を放出しうる薬理学的に受容できる他の物質１種または
２種以上（例えば上記の付加化合物）を尿素の代りに用
いることができる。このように入れかえる場合、その組
成物中に用いられている尿素の量の代りに、勿論等量の
尿素を放出しうる量の尿素放出物質を用いるべきであ
る。

使用できる物質の他の例は下記の通りである。

6(CH₄N₂O)．MgSO₁．2H₂OおよびCH₄N₂O．NaC₁．H₂O等量
の例は下記の通りである。

6(CH₄N₂O)．MgSO₄．2H₂O 尿素の指示量の1.4倍 4(CH₄N₂O)．CaSO₄ 尿素の指示量の1.6倍 CH₄N₂O．NaC₁．H₂O 尿素の指示量の2.3倍 試験結果 本発明による組成物のむしば予防効果を下記の試験によ
り証明した。

まず、本発明による組成物の用量単位中の最適尿素含量
を判定するために試験を行つた。

それぞれ尿素0,5,10,15,20および30mgの尿素含量をもつ
用量単位につき、砂糖をシヨ糖入りすすぎ液の形で予か
じめ摂取した直後に摂取することにより試験した。

被験者について、上記のシヨ糖によるすすぎののち本発
明による被験製品を10分間かむ期間中、テレメトリーに
よる歯垢pH測定を行つた。このかむ期間ののち30分間、
歯垢pH測定を続けた。その結果は、20mgの尿素を含有す
る用量単位により最良の結果が得られたことを示した。
すでに5mgの尿素によつて明らかなpH上昇効果が得ら
れ、この効果は尿素を含まない組成物によつて得られる
効果よりも著しく良好であつた。用量単位当たり20mgを
越える尿素含量はそれ以上の本質的な利点を与えなかつ
た。

比較実験 臨床試験はチユーリツヒ大学歯学部、歯周疾患学および
予防歯科学生体工学ユニツト、歯科学研究所において、
ドクター・テイー・インフエルドの指導のもとに行われ
た。

１）シヨ糖溶液（15ml、0.3モル/l）で２分間すすいだ
後、30分間の監視期間。

２）１）で用いたシヨ糖溶液で２分間すすぎ、15分間の
休憩期間、 一般的にシヨ糖無添加型のソルビトール甘味チユーイン
ガム（ガム31）を10分間かみ、次いで30分間の監視期
間。

３）２）と同じ試験順序、但しシヨ糖無添加のソルビト
ール甘味チユーインガムが20mgの尿素を含有する（ガム
32）。

各試験順の前に、被験者は中性パラフインを約３分間か
み、次いで約15分間の休憩期間を置いた。

５人につきラテン方格システムにより試験を行い、各試
験順を各人に付き３回反復した。

試験は二重盲検試験として行われた。

テレメトリーによる測定（歯垢pH）を一連の試験全体に
わたつて監視し、記録した。

下記の表Ｉは、２種のガムをかんでいる期間中の即時中
和効果をシヨ糖すすぎ後に達した最低値とガムをかんで
いる間に達した最高値との歯垢pHの差で表わしたもの、
およびガムの長期中和効果をシヨ糖すすぎ後に達した最
低値とガムをかんだのち30分間の監視期間中に達した最
低値との歯垢pHの差で表わしたものを示す。表Ｉに示し
た結果は15回の一連の試験により得たものの平均であ
る。表Ｉ 即時中和効果 長期中和効果 ガム31 （ΔpH） （ΔpH） 比較用ガム 1.81 0.95 ガム32 本発明による 2.35 1.14 長期中和効果は、歯垢pHを時間に対してプロツトした曲
線から得た方格面積（pH×分）に基づいて表わすことも
できる。ガムをかんだのちおよびシヨ糖すすぎ後の30分
間の監視期間中の、pH5.7よりも上方のpH曲線およびpH
5.7の水平線により限定された方格面積（試験順１）、
対照）は臨界pH5.7の上方、すなわち臨界水準の安全側
の累積期間を表わす。

同じpH曲線に基づいて、ガムをかんだのちおよびシヨ糖
すすぎ後の30分間の監視期間中の、pH5.7よりも下方のp
H曲線およびpH5.7の水平線により限定される方格面積
（pH×分）（対照）は、臨界pH5.7の水準の下側にある
時間および距離の総合累積、すなわちむしばの危険度の
総合的尺度を与える。15回の一連の試験による平均値を
表IIに示す。

表Ｉおよび表IIに示した結果に基づいて下記のように結
論できる。

１）被験者が発酵し易い炭水化物（例えばシヨ糖）を摂
取すると、トエナメル質が30〜40分間鉱物質減少状態に
置かれるであろう。

２）歯垢をもつ被験者が発酵しやすい炭水化物を摂取し
たのちシヨ糖無添加のチユーインガムをかむと、殆んど
瞬間的な中和が起こる（ガム31）。10分間かむ間にpHは
臨界pH5.7を越え、ここで再鉱化が起こる。しかしこれ
はかむ期間の終了時までに臨界値よりも低下する。

３）シヨ糖無添加のチユーインガムに20mgの尿素を添加
すると、瞬間的な中和の増大および中和の持続の増大が
共に起こる。かんでいる間中、pHは臨界値（5.7）より
も低下しないと思われる（ガム32）。

尿素20mgを含むシヨ糖無添加のチユーインガムはヒトの
酸性化した歯垢層を中和することにつき、尿素を含まな
いシヨ糖無添加のチユーインガムに比べてはるかに有効
であると結論できる。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般的なチューインガムまたはトローチの
   成分の外に組成物が唯一の有効成分として尿素または口
   腔内で普通の条件下で尿素を放出し得る薬理学的に受容
   できる物質を、任意のコーチングは考慮に入れずに組成
   物の総重量に対する尿素量として計算して0.6〜４重量
   ％の量で含有することを特徴とする、飲食後に歯垢中の
   酸を中和するめめに用いられるチューインガムまたはト
   ローチの形状を持つ固形の虫歯予防用口内組成物。
2. 【請求項２】各用量単位が少なくとも5mgの尿素、また
   は口腔内で普通の条件下で少なくとも5mgの尿素を放出
   し得る量の薬理学的に受容できる物質を含有することを
   特徴とする、請求の範囲第１項に記載の組成物。
3. 【請求項３】任意のコーチングを考慮に入れずに、実質
   的に下記の組成 ガム基剤 15 −50重量％ 甘味剤 40 −80重量％ 香味剤 0.5− 4重量％ 尿素 0.8− 4重量％ 水、着色剤など 0 − 5重量％ であることを特徴とする、チューインガムとして処方さ
   れた請求の範囲第１項に記載の組成物。
4. 【請求項４】実質的に 甘味剤 80 −99重量％ 香味剤 0 − 4重量％ 滑剤 0 − 4重量％ 尿素 0.6− 4重量％ 水、着色剤など 0 − 4重量％ を含有することを特徴とする、トローチとして処方され
   た請求の範囲第１項に記載の組成物。