JPH0710749A - Ｓ（＋）−２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸と塩基性アミノ酸との塩を含有する医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 Ｌ−アルギニンおよびＬ−リシンから選ばれ
る塩基性アミノ酸とＳ（＋）−２−（４−イソブチルフ
ェニル）プロピオン酸との塩を含有する経口投与用の医
薬組成物。 【効果】 本発明の医薬組成物によれば、薬理効果を早
期に発現させることができる。また、本発明の医薬組成
物は、等価用量のイブプロフェンを含有する医薬組成物
に比べて到達し得るＳ（＋）−イブプロフェンの最高血
漿濃度が顕著に高いものである。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はＳ（＋）−２−（４−イ
ソブチルフェニル）プロピオン酸と塩基性アミノ酸との
塩を含有する経口投与用の医薬組成物に関し、さらに詳
しくは、Ｓ（＋）−２−（４−イソブチルフェニル）プ
ロピオン酸と、Ｌ−アルギニンおよびＬ−リシンの中か
ら選ばれる塩基性アミノ酸との塩を含有する経口投与用
の医薬組成物に関する。

【０００２】

【従来の技術】２−（４−イソブチルフェニル）プロピ
オン酸は、国際一般名を「イブプロフェン」という公知
の非ステロイド系抗炎症薬である（メルクインデック
ス、１１版、４８１２号、７７６ページ）。

【０００３】明確さと簡潔さを期するために、以下に本
明細書で用いる用語を掲げる。特に断らない限り本明細
書で言及するイブプロフェン、そのエナンチオマーの形
態、およびその塩基性アミノ酸との間に形成される塩は
次のものである。

【０００４】

【表１】イブプロフェン＝２−（４−イソブチルフェニ
ル）プロピオン酸のラセミ混合物 Ｓ（＋）−イブプロフェン＝２−（４−イソブチルフェ
ニル）プロピオン酸の（Ｓ）−エナンチオマー Ｒ（−）−イブプロフェン＝２−（４−イソブチルフェ
ニル）プロピオン酸の（Ｒ）−エナンチオマー イブプロフェン塩＝イブプロフェンと塩基性アミノ酸と
の塩 Ｓ（＋）−イブプロフェン塩＝Ｓ（＋）−イブプロフェ
ンと、Ｌ−アルギニンおよびＬ−リシンの中から選ばれ
る塩基性アミノ酸との塩 イブプロフェンアルギン酸塩＝イブプロフェンとＬ−ア
ルギニンとの塩 イブプロフェンリシン酸塩＝イブプロフェンとＬ−リシ
ンとの塩 Ｓ（＋）−イブプロフェンアルギン酸塩＝Ｓ（＋）−イ
ブプロフェンとＬ−アルギニンとの塩 Ｓ（＋）−イブプロフェンリシン酸塩＝Ｓ（＋）−イブ
プロフェンとＬ−リシンとの塩

【０００５】イブプロフェンはその鎮痛作用、抗炎症作
用および解熱作用によって、ラセミ混合物の形態、即ち
Ｓ（＋）−イブプロフェンとＲ（−）−イブプロフェン
という二つのエナンチオマーの１：１の混合物の形態で
広く治療に用いられている。数年来、Ｓ（＋）−イブプ
ロフェンは、イブプロフェンの医薬活性のあるエナンチ
オマーであることが知られている。

【０００６】文献によれば、Ｓ（＋）−イブプロフェン
は等価用量のイブプロフェンを投与する場合と比較し、
より優れた利点を有することが知られている。例えば国
際特許出願ＷＯ８９／００４２１号(Sunshine A.および
Laska E.M.)には、Ｓ（＋）−イブプロフェンはイブプ
ロフェンよりも急速な、そして結果としてより持続性の
ある鎮痛作用をもつと記載されている。

【０００７】同様に、ヨーロッパ特許出願第４２４０２
８号（メルク・アンド・カンパニー社）には、Ｓ（＋）
−イブプロフェンと塩基性アミノ酸との塩、例えばＬ−
リシン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−ヒスチジン、Ｄ−リシ
ン、Ｄ−アルギニン、Ｄ−ヒスチジン等との塩はイブプ
ロフェンよりも、またイブプロフェンの塩よりも、そし
てまたＳ（＋）−イブプロフェンよりも急速でより持続
性のある鎮痛作用をもつと記載されている。このヨーロ
ッパ特許出願第４２４０２８号には、特にＳ（＋）−イ
ブプロフェンとＬ−リシンまたはＤ−リシンとの塩の場
合により急速でより持続性のある鎮痛作用が認められる
と記載されている。

【０００８】上記出願では、Ｓ（＋）−イブプロフェ
ン、特にＳ（＋）−イブプロフェンと塩基性アミノ酸と
の間の塩が、その鎮痛効果の発現が早いことから口腔外
科、分娩後の子宮攣縮および月経困難症からくる中程度
の疼痛の鎮痛治療に効果があることが記載されている。
さらに、その効果は低い鎮痛用量において特に際立って
いるとも同文献には述べられている。

【０００９】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、低用量
のイブプロフェン、即ち通常２００ｍｇかそれ未満のイ
ブプロフェンでは、種々の炎症症状を伴っているときに
起こる激しい疼痛に対する鎮痛治療においては効果が認
められない。

【００１０】たとえば変形性関節症とその関連症候群、
変性または炎症性リウマチ性疾患、慢性関節リウマチ、
強直性脊椎炎、関節周囲および関節外リウマチ疾患など
の、程度を異にするとはいえ激しい炎症症状を伴った中
程度ないし激しい疼痛の治療は、非常に長期間を必要と
するものである。

【００１１】これらの個々の疾病の治療には、単回の投
与量および日単位量から見る限り高用量の非ステロイド
抗炎症薬が用いられている。たとえば、イブプロフェン
の場合、治療レベルの日単位量は６００から１８００ｍ
ｇであり、これを単回投与するか複数回に分けて投与す
る。

【００１２】従って、低用量で上記症状を効果的にかつ
有利に治療する医薬組成物が強く望まれている。

【００１３】

【課題を解決するための手段】このような実情におい
て、本発明者は鋭意検討を行った結果、Ｓ（＋）−イブ
プロフェンと塩基性アミノ酸との塩、特にＳ（＋）−イ
ブプロフェンとＬ−リシンおよびＬ−アルギニンから選
ばれる塩基性アミノ酸との塩をＳ（＋）−イブプロフェ
ン量に換算して２００ｍｇを超える用量で経口投与した
とき、格別の治療効果を示すことを見出し、本発明を完
成した。

【００１４】すなわち、本発明は、Ｌ−リシンおよびＬ
−アルギニンから選ばれる塩基性アミノ酸とＳ（＋）−
イブプロフェンとの間の塩と医薬として許容される担体
とを含み、ここにおいて前者の量がＳ（＋）−イブプロ
フェン量に換算して２００ｍｇより多いものである経口
投与用の医薬組成物を提供するものである。

【００１５】本発明の医薬組成物において、Ｓ（＋）−
イブプロフェン塩の量はＳ（＋）−イブプロフェンに換
算して２００ｍｇを超えるものであるが、好ましくは３
００〜８００ｍｇ、特に好ましくは３００ｍｇ又は４０
０ｍｇである。

【００１６】本発明の経口投与用医薬組成物は固体形態
でも液体形態でもよく、固体形態の医薬組成物として
は、粉末、顆粒、錠剤およびカプセル剤が挙げられる。
また、液体形態の医薬組成物としては、水性溶液、シロ
ップおよび口腔内滴剤が挙げられる。本発明においては
固体形態が好ましく、より好ましくは発泡性であってよ
い顆粒剤または錠剤である。

【００１７】医薬の形態に応じて、医薬として許容され
る担体は甘味剤、香味剤、稀釈剤、崩壊剤、滑沢剤およ
び増粘剤を含有することができる。甘味剤としては蔗
糖、ソルビトール、マンニトール、サッカリンおよびア
スパルテームなど、香味剤としては天然もしくは天然に
近いフレーバー、稀釈剤としては砂糖およびセルロー
ス、崩壊剤としては架橋ポリビニルピロリドン、炭酸水
素ナトリウム、および炭酸ナトリウム、滑沢剤としては
ステアリン酸マグネシウム、硬化ヒマシ油、ポリエチレ
ングリコール、増粘剤としては変性セルロース、ポリビ
ニルアルコールおよびポリビニルピロリドンが挙げられ
る。

【００１８】本発明医薬組成物は公知の方法によって調
製することができる。

【００１９】

【実施例】以下、実施例を挙げて本発明をさらに詳細に
説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるもの
ではない。

【００２０】実施例１ Ｓ（＋）−イブプロフェンアルギン酸塩を含有する顆粒
を調製した。すなわち、Ｓ（＋）−イブプロフェンアル
ギン酸塩（７３８ｇ）を篩にかけ、ミキサーに入れ、こ
こにサッカロース（２１６２ｇ）とフレーバー（１００
ｇ）を加えた。これらを混合した後、顆粒を小袋（各３
ｇ）に分け入れＳ（＋）−イブプロフェンが小袋１個あ
たり４００ｍｇになるようにした。また、顆粒を内容量
が１．５ｇまたは２．２５ｇになるように小袋に入れ、
Ｓ（＋）−イブプロフェンが小袋１個あたり３００ｍｇ
になるようにした。同様にして、２００ｍｇ相当のＳ
（＋）−イブプロフェンを含有し、内容量が１．５ｇの
小袋を比較例として調製した。

【００２１】実施例２ イブプロフェンアルギン酸塩を含有する比較例顆粒を調
製した。すなわち、イブプロフェンアルギン酸塩（１４
７６ｇ）を篩にかけ、ミキサーに入れ、ここにサッカロ
ース（１３２４ｇ）とフレーバー（１００ｇ）を加え
た。これらを混合した後、顆粒を小袋（各３ｇ）に分け
入れ、イブプロフェンが小袋１個あたり８００ｍｇにな
るようにした。また、顆粒を内容量が１．５ｇまたは
２．２５ｇになるよう小袋に入れ、Ｓ（＋）−イブプロ
フェンが小袋１個あたりそれぞれ４００ｍｇまたは６０
０ｍｇになるようにした。

【００２２】実施例３ Ｓ（＋）−イブプロフェンアルギン酸塩を含有する錠剤
を調製した。すなわち、Ｓ（＋）−イブプロフェンアル
ギン酸塩（７３８ｇ）を篩にかけ、炭酸水素ナトリウム
（３００ｇ）、架橋ポリビニルピロリドン（６０ｇ）お
よびステアリン酸マグネシウム（８ｇ）とともにミキサ
ーに入れた。これらを混合した後、顆粒を一錠１１０６
ｍｇで一錠あたりＳ（＋）−イブプロフェンを４００ｍ
ｇ含む錠剤とした。

【００２３】実施例４ Ｓ（＋）−イブプロフェンリシン酸塩を含有する顆粒を
調製した。すなわち、実施例１においてＳ（＋）−イブ
プロフェンアルギン酸塩の代わりに同等量のＳ（＋）−
イブプロフェンリシン酸塩を用いた以外は実施例１と同
様にして、Ｓ（＋）−イブプロフェン含有量が４００ｍ
ｇおよび３００ｍｇである小袋と２００ｍｇ相当のＳ
（＋）−イブプロフェンを含有する小袋を比較例として
調製した。

【００２４】実施例５ イブプロフェンリシン酸塩を含有する比較例顆粒を調製
した。すなわち、実施例２においてイブプロフェンアル
ギン酸塩の代わりに同等量のイブプロフェンリシン酸塩
を用いた以外は実施例２と同様にして、イブプロフェン
含有量が８００ｍｇ、４００ｍｇおよび６００ｍｇであ
る小袋を調製した。

【００２５】実施例６ Ｓ（＋）−イブプロフェンアルギン酸塩とイブプロフェ
ンアルギン酸塩との比較（４００ｍｇ対８００ｍｇ）を
行った。すなわち、実施例１において調製されたＳ
（＋）−イブプロフェン４００ｍｇをＳ（＋）−イブプ
ロフェンアルギン酸塩の形態で含有する顆粒（調製物Ａ
−１）の水性溶液１００ｍｌおよび実施例２において調
製されたイブプロフェン８００ｍｇをイブプロフェンア
ルギン酸塩の形態で含有する顆粒（調製物Ｂ−１）の水
性溶液１００ｍｌを平均年齢３５．２歳の７名の患者に
単回経口投与した。なお、各患者は外見的に健康で、特
に腎臓、肝臓および造血機能に関する限り問題はなかっ
た。

【００２６】確認のため交叉試験を計画した：各患者は
両調製物を時期を異にする二週間、投与の順序を無作為
にして治療した。二つの試験期間のそれぞれの期間にお
いて、調製物Ａ−１またはＢ−１の投与前に、静脈血の
基礎サンプルを朝の内に絶食下で各患者から採血した。
さらに治療後５、１０、１５、３０、４５、６０、９
０、１２０、２４０及び４８０分経過した後、静脈血サ
ンプルを採血した。この静脈血を遠心分離して血漿を
得、分析時まで−２０℃で保存した。血漿サンプル中の
活性成分は以下に示すＨＰＬＣ法によって分析定量し
た。

【００２７】クロマトグラフィーの条件： 装置：ＪＡＳＣＯ ＢＩＰ−１（ＵＶ検出器であるＵＶ
Ｉ ＤＥＣ−１００Ｖ付）。 カラム：Ｃｈｉｒａｌ ＡＧＰ〔１００×４．０ｍｍ、
５ミクロン（クロン・テック社製）、プレカラムである
Ｃｈｉｒａｌ ＡＧＰ、１０×３．０ｍｍ（クロン・テ
ック社製）を備えたもの〕。 移動相：０．０２Ｎのリン酸水素ナトリウムに溶解した
０．００１ＭのＮ，Ｎ−ジメチルオクチルアミン：アセ
トニトリル＝９９：１、ＮａＯＨ６ＭでｐＨ６．５とし
たもの。 流速：１．２ｍｌ／分。 波長：２３０ｎｍ。 内部標準：プロピル−ｐ−ヒドロキシベンゾエートのア
セトニトリル溶液とリン酸塩緩衝液０．０１Ｍ、ｐＨ
７．４。

【００２８】３Ｎの塩酸（１５０μｌ）、内部標準溶液
（５０μｌ）およびリン酸塩緩衝液（０．０１Ｍ、ｐＨ
７．４、３１．２５μｌ）を血漿（２５０μｌ）に加え
た。得られた溶液にシクロヘキサン（５ｍｌ）を加え、
１５分間混合し、３５００ｒｐｍで遠心分離したとこ
ろ、上層が分離された（３ｍｌ）。この抽出の操作を繰
り返した。溶媒を留去したのち、残査をリン酸塩緩衝液
（０．０１Ｍ、ｐＨ７．４、２５０μｌ）に溶解した。
溶液（５０μｌ）をクロマトグラフにかけた。前記の操
作条件下で、保持時間（ＲＴ）は以下の通りであった。

【００２９】

【表２】 Ｒ（−）−イブプロフェン ＲＴ＝ ３．５分 Ｓ（＋）−イブプロフェン ＲＴ＝ ４．８分 内部標準 ＲＴ＝１０．２分

【００３０】表３に、４００ｍｇのＳ（＋）−イブプロ
フェンを本発明のＳ（＋）−イブプロフェンアルギン酸
塩の形態で含有する小袋を溶解して得られた溶液（１０
０ｍｌ）を経口投与して治療（治療法Ａ−１）した後の
Ｓ（＋）−イブプロフェンの平均血漿中濃度と８００ｍ
ｇのイブプロフェンをイブプロフェンアルギン酸塩の形
態で含有する小袋を溶解して得られた溶液（１００ｍ
ｌ）を経口投与して治療（治療法Ｂ−１）した後のＳ
（＋）−イブプロフェンの平均血漿中濃度を示す。

【００３１】

【表３】

【００３２】生物学的利用率のパラメーター：以下のパ
ラメーターを計算した。 １） μｇ×分×ｍｌ^-1で表されるｔ＝０からｔ＝４８
０分（ＡＵＣ_obs＝ＡＵＣ_0-480）における血漿中のＳ
（＋）−イブプロフェン濃度の曲線下面積を、台形法
（Gibaldi M.および Perrier D., Pharmacokinetics,
293-296ページ,Marcel Dekker Inc., New York, 1975)
に従って計算した。

【００３３】２） ｔ＝０から無限大（ＡＵＣ_tot）の
血漿中のＳ（＋）−イブプロフェン濃度の曲線下面積
を、次の式により計算した。

【００３４】

【数１】ＡＵＣ_tot＝ＡＵＣ_0-480＋ＡＵＣ₄₈₀

【００３５】ここで、ＡＵＣ₄₈₀＝４８０分後の血漿中
の（Ｓ）−イブプロフェン濃度／Ｋ_e （Ｋ_e は排除定
数）。

【００３６】３） 分で表される平均ピーク時間（ｔ
_max ）を、個々のピーク時間を平均することにより得
た。

【００３７】４） μｇ／ｍｌで表される最高ピーク濃
度（Ｃ_max ）の平均ピークは、個々の濃度ピーク値を平
均して算出した。

【００３８】上記の生物学的利用率のパラメーターの値
を表４に示す。表４において、このパラメーターは、Ｓ
（＋）−イブプロフェンを４００ｍｇ含有する調製物Ａ
−１を経口投与した（治療法Ａ−１）後、およびイブプ
ロフェン８００ｍｇを含有する調製物Ｂ−１を経口投与
した（治療法Ｂ−１）後に算出した生物学的利用率のパ
ラメーターの平均値を示す。

【００３９】

【表４】

【００４０】＊：治療法Ａ−１で得られたＣ_max 値は治
療法Ｂ−１で得られた値よりも有意に高い。

【００４１】得られた薬物動態学的データから明らかな
ように、治療法Ａ−１（本発明医薬組成物の投与）によ
るＳ（＋）−イブプロフェンの吸収は、主として投与後
の最初の数分間において、治療法Ｂ−１によるＳ（＋）
−イブプロフェンの吸収より速く、また、到達した血漿
中濃度Ｃ_maxも治療法Ｂ−１によるよりも大幅に有意に
高かった。

【００４２】実施例７ Ｓ（＋）−イブプロフェンアルギン酸塩とイブプロフェ
ンアルギン酸塩との比較（２００ｍｇ対４００ｍｇ）を
行った。すなわち、実施例６に記載の実験計画を用い、
実施例１において調製した２００ｍｇのＳ（＋）−イブ
プロフェンをＳ（＋）−イブプロフェンアルギン酸塩と
して含有する顆粒（調製物Ｒ−１）の水性溶液１００ｍ
ｌ、および実施例２において調製した４００ｍｇのイブ
プロフェンをイブプロフェンアルギン酸塩として含有す
る顆粒（調製物Ｒ−２）の水性溶液１００ｍｌを投与し
た。

【００４３】調製物Ｒ−１を経口投与した（治療法Ｒ−
１）後のＳ（＋）−イブプロフェンの血漿中濃度および
調製物Ｒ−２を経口投与した（治療法Ｒ−２）後の血漿
中濃度を表５に示す。

【００４４】

【表５】

【００４５】生物学的利用率のパラメーターの値を表６
に示す。表６において、このパラメーターは、Ｓ（＋）
−イブプロフェンを２００ｍｇ含有する調製物Ｒ−１を
経口投与した（治療法Ｒ−１）後、およびイブプロフェ
ン４００ｍｇを含有する調製物Ｒ−２を経口投与した
（治療法Ｒ−２）後に算出した生物学的利用率のパラメ
ーターの平均値を示す。

【００４６】

【表６】

【００４７】＊：治療法Ｒ−１で得られたＣ_max 値は治
療法Ｒ−２で得られた値との有意の差はない。

【００４８】治療法Ｒ−１で得られた、Ｓ（＋）−イブ
プロフェンに関するの他の薬物動態学的パラメーター
も、治療法Ｒ−２で得られた値と有意の差を示していな
い。治療法Ｒ−２で得られた吸収を治療法Ｒ−１におけ
るＳ（＋）−イブプロフェンによる吸収と比較すると、
後者の吸収が速められているという傾向が認められた。

【００４９】実施例８ Ｓ（＋）−イブプロフェンリシン酸塩とイブプロフェン
リシン酸塩との比較（４００ｍｇ対８００ｍｇ）を行っ
た。すなわち、実施例６に記載の実験計画を用い、実施
例４において調製した４００ｍｇのＳ（＋）−イブプロ
フェンをＳ（＋）−イブプロフェンリシン酸塩として含
有する顆粒（調製物Ａ−２）の水性溶液１００ｍｌ、お
よび実施例５において調製した８００ｍｇのイブプロフ
ェンをイブプロフェンリシン酸塩として含有する顆粒
（調製物Ｂ−２）の水性溶液１００ｍｌを投与した。

【００５０】調製物Ａ−２を経口投与した（治療法Ａ−
２）後のＳ（＋）−イブプロフェンの血漿中濃度および
調製物Ｂ−２を経口投与した（治療法Ｂ−２）後のＳ
（＋）−イブプロフェンの血漿中濃度を表７に示す。

【００５１】

【表７】

【００５２】生物学的利用率のパラメーターの値を表８
に示す。表８において、このパラメーターは、Ｓ（＋）
−イブプロフェンを４００ｍｇ含有する調製物Ａ−２を
経口投与した（治療法Ａ−２）後、およびイブプロフェ
ン８００ｍｇを含有する調製物Ｂ−２を経口投与した
（治療法Ｂ−２）後に算出した生物学的利用率のパラメ
ーターの平均値を示す。

【００５３】

【表８】

【００５４】＊：治療法Ａ−２で得られたＣ_max 値は治
療法Ｂ−２で得られた値と比較して有意に高い。

【００５５】これらの薬物動態学的データから、明らか
に、治療法Ａ−２（本発明医薬組成物の投与）によるＳ
（＋）−イブプロフェンは、主として投与の最初の数分
間において、治療法Ｂ−２によるＳ（＋）−イブプロフ
ェンの吸収より急速で、かつ、到達した血漿中濃度Ｃ
_max は治療法Ｂ−２によるそれよりも大幅に有意に高か
った。

【００５６】実施例９ Ｓ（＋）−イブプロフェンリシン酸塩とイブプロフェン
リシン酸塩との比較（３００ｍｇ対６００ｍｇ）を行っ
た。すなわち、実施例６に記載の実験計画を用いて、実
施例４において調製した３００ｍｇのＳ（＋）−イブプ
ロフェンをＳ（＋）−イブプロフェンリシン酸塩として
含有する顆粒（調製物Ａ−３）の水性溶液１００ｍｌ、
および実施例５において調製した６００ｍｇのイブプロ
フェンをイブプロフェンリシン酸塩として含有する顆粒
（調製物Ｂ−３）の水性溶液１００ｍｌを投与した。

【００５７】調製物Ａ−３を経口投与した（治療法Ａ−
３）後のＳ（＋）−イブプロフェンの血漿中濃度および
調製物Ｂ−３を経口投与した（治療法Ｂ−３）後のＳ
（＋）−イブプロフェンの血漿中濃度を表９に示す。

【００５８】

【表９】

【００５９】生物学的利用率のパラメーターの値を表１
０に示す。表１０において、このパラメーターは、Ｓ
（＋）−イブプロフェンを３００ｍｇ含有する調製物Ａ
−３を経口投与した（治療法Ａ−３）後、およびイブプ
ロフェン６００ｍｇを含有する調製物Ｂ−３を経口投与
した（治療法Ｂ−３）後に算出した生物学的利用率のパ
ラメーターの平均値を示す。

【００６０】

【表１０】

【００６１】＊：治療法Ａ−３で得られたＣ_max 値は治
療法Ｂ−３で得られた値と比較して有意に高い。

【００６２】これらの薬物動態学的データから明らかな
ように、治療法Ａ−３（本発明医薬組成物の投与）によ
るＳ（＋）−イブプロフェンは、主として投与の最初の
数分間において、治療法Ｂ−３によるＳ（＋）−イブプ
ロフェンの吸収より急速で、かつ、到達した血漿中濃度
Ｃ_max は治療法Ｂ−３によるそれよりもかなり有意に高
いことがわかる。

【００６３】実施例１０ Ｓ（＋）−イブプロフェンリシン酸塩とイブプロフェン
リシン酸塩との比較（２００ｍｇ対４００ｍｇ）を行っ
た。すなわち、実施例６に記載の実験計画を用い、実施
例４において調製した２００ｍｇのＳ（＋）−イブプロ
フェンをＳ（＋）−イブプロフェンリシン酸塩として含
有する顆粒（調製物Ｒ−３）の水性溶液１００ｍｌ、お
よび実施例５において調製した４００ｍｇのイブプロフ
ェンをイブプロフェンリシン酸塩として含有する顆粒
（調製物Ｒ−４）の水性溶液１００ｍｌを投与した。

【００６４】調製物Ｒ−３を経口投与した（治療法Ｒ−
３）後のＳ（＋）−イブプロフェンの血漿中濃度および
調製物Ｒ−４を経口投与した（治療法Ｒ−４）後のＳ
（＋）−イブプロフェンの血漿中濃度を表１１に示す。

【００６５】

【表１１】

【００６６】生物学的利用率のパラメーターの値を表１
２に示す。表１２において、このパラメーターはＳ
（＋）−イブプロフェンを２００ｍｇ含有する調製物Ｒ
−３を経口投与した（治療法Ｒ−３）後、およびイブプ
ロフェン４００ｍｇを含有する調製物Ｒ−４を経口投与
した（治療法Ｒ−４）後に算出した生物学的利用率のパ
ラメーターの平均値を示す。

【００６７】

【表１２】

【００６８】＊：治療法Ｒ−３で得られたＣ_max 値は治
療法Ｒ−４で得られた値と比較して有意な差はない。

【００６９】実施例６、８および９に示したように、Ｓ
（＋）−イブプロフェン量に換算して４００ｍｇまたは
３００ｍｇのＳ（＋）−イブプロフェンアルギン酸塩ま
たはリシン酸塩に対応する活性成分を含有する本発明医
薬組成物を経口投与して得られるＳ（＋）−イブプロフ
ェンの最高血漿中濃度は、イブプロフェン量に換算して
８００ｍｇまたは６００ｍｇのイブプロフェンアルギン
酸塩またはリシン酸塩を活性成分として含有する類似の
医薬組成物を経口投与した場合に比べ１５〜２０％高
い。

【００７０】Ｓ（＋）−イブプロフェンアルギン酸塩ま
たはリシン酸塩を含有する医薬組成物をＳ（＋）−イブ
プロフェン量に換算して２００ｍｇ経口投与したときに
得られる最高血漿中濃度は、等価量のイブプロフェンア
ルギン酸塩またはリシン酸塩を投与したときに得られる
最高血漿中濃度とそれぞれ実質的に同等である（実施例
７および１０参照）ことは強調しておくべき点である。

【００７１】言い換えれば、Ｓ（＋）−イブプロフェン
をアルギン酸塩またはリシン酸塩の形態で２００ｍｇ投
与したときのＳ（＋）−イブプロフェンの最高血漿中濃
度は、ラセミ体のイブプロフェンをアルギン酸塩または
リシン酸塩の形態で４００ｍｇ投与したときのそれと等
しい。

【００７２】これに対し、３００ｍｇまたは４００ｍｇ
のＳ（＋）−イブプロフェンをアルギン酸塩またはリシ
ン酸塩の形態で投与したときのＳ（＋）−イブプロフェ
ンの最高血漿中濃度レベルは、ラセミ体のイブプロフェ
ンをアルギン酸塩またはリシン酸塩の形態で６００ｍｇ
または８００ｍｇ投与したときのイブプロフェンの最高
血漿中濃度を測定して得られる値より有意に高い。

【００７３】このことは、Ｓ（＋）−イブプロフェン塩
をＳ（＋）−イブプロフェン量に換算して２００ｍｇを
超える量経口投与したときのＳ（＋）−イブプロフェン
塩の薬理効果は、イブプロフェンを対応するイブプロフ
ェン塩の形態で同等量投与したときに得られる値より有
意に高いことを示している。

【００７４】実施例１１ 本発明組成物の効果を単回投与での治療を受けた患者に
ついて、無作為二重盲検試験を行うことによって検討し
た。

【００７５】患者の第一群を４００ｍｇのＳ（＋）−イ
ブプロフェンをＳ（＋）−イブプロフェンアルギン酸塩
として含有する水性溶液で治療し、第二群を８００ｍｇ
のイブプロフェンをイブプロフェンアルギン酸塩として
含有する水性溶液で治療した。患者は口腔外科的処置
（抜歯）によって引き起こされた鋭いまたは中程度の疼
痛を訴えていた。

【００７６】鎮痛効果の発現率と薬の有効性を評価する
のに、投与後０．５、１、１．５、２、３、４、５及び
６時間たったときの痛みの強度と痛みの減弱の度合い、
および痛みが消失した時点を調べた。その結果、本発明
組成物を投与した場合に得られる治療効果が比較医薬組
成物を投与した場合に比べ顕著に改善されていた。

【００７７】これに関し、重要な点は、改善が見られた
のは本発明によるＳ（＋）−イブプロフェン塩を含有し
た組成物、即ち２００ｍｇを超えるＳ（＋）−イブプロ
フェン量を含有する組成物についてであったという点で
ある；Ｓ（＋）−イブプロフェンを塩の形態で２００ｍ
ｇかそれ未満含有する公知の医薬組成物はそのような改
善された効果を示さない。

【００７８】実際面からは、このことは、同じ治療効果
を得るためにこれまで高用量での治療を必要としてきた
患者に投与されるべき用量を大幅に減らすことができ、
その結果副作用や毒性の危険を減少させることができる
ことを意味する。治療には活性成分の多量投与が必要と
される点、一日のうち何度も用いる必要性、および長い
治療期間を考慮したとき、上記の点が如何に治療上の利
点であるかは明らかである。

【００７９】また、既に強調して述べたように、Ｓ
（＋）−イブプロフェン塩を含有する本発明組成物が活
性成分をより少なく含む医薬組成物と異なる点は、さら
なる治療効果を有することである。

【００８０】

【発明の効果】本発明の医薬組成物によれば、薬理効果
を早期に発現させることができる。また、本発明の医薬
組成物は、等価用量のイブプロフェンを含有する医薬組
成物に比べて到達し得るＳ（＋）−イブプロフェンの最
高血漿濃度が顕著に高いものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジァン フランコ フォルナッシニ イタリア，20162 ミラノ，ヴィア ピア ネール 58 (72)発明者 アンニバーレ ギャザニーガ イタリア，20027 レスカルディナ ミラ ノ，ヴィア ゼネラーレ ポロ 22

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 Ｌ−アルギニンおよびＬ−リシンから選
   ばれる塩基性アミノ酸とＳ（＋）−イブプロフェンとの
   塩のＳ（＋）−イブプロフェン量に換算して２００ｍｇ
   より多い量を、医薬として許容される担体と共に含有す
   ることを特徴とする経口投与用の医薬組成物。
2. 【請求項２】 Ｓ（＋）−イブプロフェン塩の量がＳ
   （＋）−イブプロフェン量に換算して３００ｍｇから８
   ００ｍｇである請求項１記載の医薬組成物。
3. 【請求項３】 Ｓ（＋）−イブプロフェン塩の量がＳ
   （＋）−イブプロフェン４００ｍｇに相当する量である
   請求項１記載の医薬組成物。
4. 【請求項４】 Ｓ（＋）−イブプロフェン塩がＳ（＋）
   −イブプロフェンアルギン酸塩である請求項１記載の医
   薬組成物。
5. 【請求項５】 Ｓ（＋）−イブプロフェン塩がＳ（＋）
   −イブプロフェンリシン酸塩である請求項１記載の医薬
   組成物。
6. 【請求項６】 医薬組成物が炎症状態を伴うとともに中
   程度の疼痛ないし激しい疼痛を呈する疾病を治療するた
   めの経口投与用の医薬組成物である請求項１〜５のいず
   れかの項記載の医薬組成物。
7. 【請求項７】 医薬組成物が高用量の鎮痛剤および抗炎
   症剤を必要としている患者に投与される経口投与用の医
   薬組成物である請求項１〜５のいずれかの項記載の医薬
   組成物。