JPH07106303B2 - 中空糸型血漿分離膜及びその製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は新規な構造を有する中空糸型血漿分離膜及びそ
の製造方法に関し、更に詳しくは表面活性層が特定構造
の孔形状を有する血漿分離膜及びその製造方法に関する
ものである。

（従来の技術） 中空糸型分離膜はその膜面積に比してその容積をコンパ
クトにし得、且つその分離方式をクロスフロー瀘過とい
う膜分離上有利な形式をとり得るので精密瀘過や限外
過、更にはかん水の淡水化、超純水の精製といった工業
的用途から近年においては血液浄化分野といった医療用
途にまで幅広く利用されている。その中でも精密瀘過膜
に対する需要は大きくその用途も超純水の精製に代表さ
れる工業的分野にとどまらず、ビン詰生ビールやワイン
製造における除菌といった食品工業分野から更には近年
の医学技術の進歩に伴った難治性疾病の治療に用いる血
漿交換膜としての利用、年々需要が増す血漿製剤製造の
要求に応えるための新しい採血漿用分離膜といった医療
用途に至るまで広範な利用がなされるに至っている。

ところで日本国は世界でも有数の血漿消費国であり、し
かも消費する血漿の90％以上まで輸入に頼っているのが
現状である。しかし乍ら、血漿といった人間に固有の貴
重な資源を輸入に依存しながら大量に消費する日本に対
する国際世論の反発は強いものがある。また国内事情に
おいても輸入した血漿製剤に由来すると考えられるAIDS
（エイズ）感染といった不幸なトラブルが既におこって
おり、AIDS等の危険性のない安全な血漿を国内で確保す
べくそのための有用な方法として健常人よりの採血漿が
既に厚生省の下に積極的に進められている。

この様な採血漿用又は治療用血漿交換用に従来より中空
糸型分離膜が採用されてきているが、高分子量血漿蛋白
質の透過性は充分ではなかった。つまりこの透過性能は
経時的におこる目づまり、foulingが原因して顕著に低
下することになり、採血漿者及び患者の負担が増大する
トラブルに繋がっていた。これは従来の中空糸型分離膜
が製膜条件によって軸方向に対して配向されたフィブリ
ル構造を有することに起因している。一般にこの様な目
づまり、fouling現象はfoulingを濃度分極として把える
方法がとられており、そのため耐fouling特性を向上さ
せる手段として膜そのものの孔構造を改良するよりもむ
しろ膜面上での剪断速度を増大させて濃度分極層を減少
させるべく中空糸の内径を減少させる等の動力学的手段
を採用することが一般的であった。しかしこの様な手段
だけでは膜の透過速度の向上は計れても溶質の透過に及
ぼす耐fouling特性の向上ははかり得るものではなかっ
た。

この様に血漿中の巨大蛋白質の透過は膜の目づまりとい
ったfoulingと直接関係するものである。実際血漿製剤
原料確保としての採血漿用血漿分離において最も重要な
ことは凝固第８因子の採取でありこの分子量約1,000,00
0程度の巨大蛋白質の透過性が低値である従来の膜法血
漿分離の欠点は致命的なものであった。同様に従来の膜
は治療用血漿分離においても免疫複合体等の透過性が低
く治療効果をあげることができないものでもあった。

（発明が解決しようとする問題点） 以上の欠点を改良する為に、本発明者らは血漿透過特性
の劣化防止について鋭意研究した結果、溶質の耐foulin
g特性は膜の透水速度をあまり大きくせずに、膜の孔径
を著しく大きくすることにより改善されることを見い出
した。つまり膜の分離を行なう面が複数の粒状ポリマー
が集合してなる粒状集合体により孔の輪郭部を形成され
てなる孔構造を有することによって高分子量血漿蛋白質
の透過性を高められることが可能であることを見い出し
て本発明を完成するに至った。

（問題点を解決するための手段） 即ち、本発明は分離のおこなわれる表面活性層が複数の
粒状ポリマーが集合してなる粒状集合体により孔の輪郭
が形成されてなる孔構造を有することを特徴とするセル
ロースアセテート系中空糸型血漿分離膜であって、更に
この分離膜を製造する方法に関するものである。

本願発明において粒状ポリマーとは、形状が粒子状とな
っているポリマーをいい、その長径は約0.1〜１μｍで
ある。具体的には、第１図ａ及び第２図ａに認められる
ような粒子状に形成されたポリマーをいう。なお、本願
発明において長径とはその形状の最も長い部分の距離を
いう。

本願発明において粒状集合体とは、複数の粒状ポリマー
が集合して孔の輪郭を形成するものをいい、粒状集合体
の外側の長径は約0.5〜10μｍ、粒状集合体の内側の長
径、つまり孔の長径は約0.1〜８μｍである。具体的に
は、第１図ａ及び第２図ａに認められるような粒子状に
形成されたポリマーが集合して、孔の輪郭を形成するも
のという。

本願発明において粒状集合体により孔の輪郭を形成され
てなる孔構造とは、孔が粒状集合体の中心部の空間より
なり、孔の輪郭が粒状集合体よりなる、孔構造をいう。

本発明に係る中空糸型血漿分離膜は以下の方法によって
製造される。即ち、重合体濃度が20重量％以上であり、
かつ非プロトン性極性溶媒及び非溶媒を使用して紡糸原
液を作製し、しかる後該紡糸原液及び内液を二重管ノズ
ルより吐出し、下記条件で凝固させて膜孔径を制御する
ことによって製造される。

凝固条件:0＜T₁−T₂≦40（℃）（ここでT₁は吐出温度、
T₂は凝固浴温度）、かつ凝固浴及び内液中の溶媒及び非
溶媒の濃度≧50重量％ 本発明において最も重要な点は分離がおこなわれる表面
活性層を後述の実施例で示す様な粒状集合体から形成さ
れる孔構造とすることであり、またこれは上記凝固条件
の採用と直接関係している。

以下本発明の製造方法を順に説明する。

紡糸原液調製 重合体濃度が20重量％以上であり、かつ溶媒として150
℃以上の沸点を有する非プロトン性極性溶媒、及び非溶
媒を用いて紡糸原液を作製する。非プロトン性極性溶媒
としてはＮ−メチルピロリドン（bp202℃）、ジメチル
ホルムアミド（bp153℃）、ジメチルアセトアミド（bp1
64℃）、ジメチルスルホキシド（bp189℃）等が、また
非溶媒としては水と相溶性を有するエチレングリコー
ル、トリエチレングリコール、ポリエチレングリコー
ル、グリセリン、ポリプロピレングリコール等の多価ア
ルコールやメタノール、エタノールなどのアルコール
類、水などが使用できるが、これらに限定されるもので
はない。この非溶媒を使う目的は分離膜に充分な透水性
を与え、かつ大孔径のポアを有する粒状集合構造をもた
せるためである。

この様に重合体を溶媒及び非溶媒に混合、溶解させて紡
糸原液を作製するが、この時重要な点はポリマー濃度で
ある。つまりこれまでは大孔径の分離膜を製膜するため
にはポリマー濃度を低目に設定し透水速度を高めること
が一般的であったが、この様な低ポリマー濃度ではポリ
マー間の凝集が阻害され大孔径を有する粒状重合体構造
を有する膜を製造することは不可能であった。本発明は
従来の方法とは逆に高ポリマー濃度で適度の透水速度、
大孔部を有する膜を製造するものである。本発明におい
てはポリマー濃度を20重量％以上に調製することが必要
である。これが20重量％未満では大孔径を有する膜を製
膜できないので好ましくない。

吐出、凝固工程 上述の様に作製した紡糸原液は脱泡処理、加熱処理、瀘
過処理を施して二重管ノズルより吐出する。吐出時に中
空糸の中空部に内液を流下させることが重要である。内
液は前記の溶媒及び非溶媒の用いる水溶液性の凝固性液
体であり、これらの溶媒及び非溶媒の濃度を50重量％以
上に設定することが必要である。

また吐出後中空糸は凝固浴で凝固させるがこの場合の凝
固条件についても上記の内液同様溶媒及び非溶媒の濃度
を50重量％以上に設定することが必要である。

即ち、凝固浴及び内液に高い濃度の溶媒、非溶媒系を用
いることによりはじめて凝固時に形成されるポリマーの
粒子径をでき得る限り大きくし膜構造を粒状集合体構造
となし、血漿蛋白質透過性の優れた血漿分離膜が得られ
る。つまり凝固浴及び内液の溶媒及び非溶媒の濃度（溶
媒と非溶媒の合計した濃度）が50重量％未満では多孔質
膜を形成する凝固速度がはやすぎるために中空糸外表面
は非常に緻密となると共に中空糸内表面に粒状集合体構
造が形成されないものとなる。

更に粒状集合体構造を形成させるにあたっての重要な点
は凝固時の凝固浴温度（T₂）と二重管ノズルの吐出温度
（T₁）とを０＜T₁−T₂≦40（℃）の関係を満たす様に設
定することにある。つまり（T₁−T₂）の温度差がない場
合は凝固が不充分であり膜孔形成がなされないし、又
（T₁−T₂）が40℃をこえると前述の凝固条件が外れる場
合同様多孔質膜形成時の凝固速度がはやすぎるために本
発明の目的とする粒状構造をうることができず好ましく
ない。

水洗、捲取工程 前述の凝固工程を経た中空糸は引続き水洗工程に付され
余分の溶媒、非溶媒を除去したのち適度な熱処理を施し
捲きとられる。更にこのあと又はこの前にグリセリン等
の多価アルコール等による親水化処理を施し、いわゆる
ぬれ性を付することが望ましい。

以上の諸工程を採用することにより高分子量血漿蛋白質
の透過性を著しく高め得る、膜の分離を行なう面が大き
な粒状集合体を形成した孔構造を有する中空糸型血漿分
離膜がえられた。なお、本発明に使用する重合体は、セ
ルロースアセテート、セルローストリアセテート等のセ
ルロース系重合体が好ましいが、これに限定されるもの
ではない。

この様にして得られた中空糸型血漿分離膜は血漿適合性
の優れた接着剤（例えばウレタン系の接着剤）等により
通常の方法でモジュールにつくられ、更にこのモジュー
ルに滅菌処理を施したあと最終製品として使用される。

（実施例） 以下本発明の実施例を記載する。

実施例１、２及び比較例１、２、３ 重合体としてセルローストリアセテート（CTA）、溶媒
としてＮ−メチルピロリドン（NMP）、非溶媒としてポ
リエチレングリコール（PEG）を用い第１〜５表に示す
成分比率で分離膜の製作を行った。

実施例１ まず第１表に示す成分比に調製したポリマー濃度Ｐ＝25
wt/wt％の紡糸用原料を加熱、混合し、紡糸用ドープと
した後、脱泡、瀘過処理を行い、第１表に示す成分の内
液と共にノズル吐出温度T₁を85℃とした二重管ノズルに
導き、第１表に示す成分比の凝固浴（凝固浴温度T₂＝75
℃）に導き凝固を行い中空糸型血漿分離膜を得た。尚こ
こで得た中空糸型血漿分離膜はさらに水洗により余分な
溶媒、非溶媒を除去した後、121℃のオートクレーブ処
理により膜を安定化した後、グリセリン処理を施し、乾
燥させ最終的な中空糸分離膜とした。

実施例２ 実施例２においては第２表に示す様に紡糸用ドープ中の
ポリマー濃度をＰ＝22.5wt/wt％に、非溶媒をPEG600
に、凝固浴濃度をＣ＝63.5wt/wt％に、凝固浴温度をT₂
＝70℃に変化させた外は実施例１と同様の操作を行い中
空糸型血漿分離膜を得た。

比較例１ 比較例１においては第３表に示す様に凝固浴温度T₂＝40
℃としT₁−T₂＝85−40＞40℃とした外は実施例１と全く
同様の操作を行う中空糸型血漿分離膜を得た。

比較例２ 比較例２においては紡糸用ドープのポリマー濃度Ｐ＝2
2.5wt％とし、各液のNMP/PEG比を6/4とし、凝固浴濃度
Ｃ＝45wt/wt％とし、T₂＝75℃とした外は実施例１と同
様の操作により中空糸型血漿分離膜を得た。

比較例３ 比較例３においては紡糸用原液のポリマー濃度Ｐ＝15wt
％とし各液のNMP/PEG比を6/4とし凝固浴濃度Ｃ＝75wt％
凝固浴温度T₂＝35℃とした外は実施例１と同様の操作に
より中空糸型血漿分離膜を得た。

これらの実施例及び比較例で得られた血漿分離膜の性能
を第６表に示す。

尚ここで透水速度とは、一定圧力（50mmHg）の膜間圧力
を中空糸内面にかけた時中空糸内面から中空糸外部へ流
れ出る水の透過速度を37℃で測定して求めたものであ
る。また、2rmax（最大孔径）とはエタノールにおける
バブルポイント法により求めた最大孔径である。また血
漿の透過特性とは、種々の血漿蛋白質の混合物である血
漿の過において血漿中でも最も巨大な蛋白質でありリ
ポ蛋白質の透過特性をリポ蛋白の指標であるTcho（総コ
レステロール）のSieving Coefficientを指標とし37℃
膜間圧力差25mmHgにおいて抗凝固剤添加牛血漿を用い0.
015m²の膜面積を有する中空糸型ミニモジュールにより
１時間にわたってのSieving Coefficientの経時変化を
評価したものである。尚ここでSieving Coefficient（S
C値）とはモジュールに供給される血漿中のTcho濃度をC
in、モジュール出口側での血漿中のTcho濃度をCout、モ
ジュールを透過した血漿中のTcho濃度をCfilとする時SC
＝2xCfil/（Cin＋Cout）として定義されるものである。
膜の物性値をみた場合比較例１の膜のみ最大孔径2rmax
が小さく血漿分離膜としての性能が低いことが推察され
るが、それ以外の実施例１、２比較例２、３の膜におい
ては2ymax0.31〜0.37とほぼそろっており、血漿蛋白質
の高い透過性能が期待された。実際に血漿の透過特性を
評価したところ、性能が低いことが予測された比較例１
の膜はたしかにTchoの透過能が初期で0.63と低いうえに
60分値では0.32までと大きくfoulingを示し血漿分離膜
としては実用に供し得ないことが判明した。尚、実施例
においては５分値から60分値迄安定して高い透過性能を
示し蛋白質の透過能（SC）の耐フアウリング性に優れる
血漿採取特性の良い分離膜であることが判明した。とこ
ろで比較例２、３の膜において、比較例２の膜ではその
最大孔径2rmaxが0.31μｍと大きいにもかかわらず血漿
蛋白質（Tcho）の透過性は著しく低く血漿分離膜として
は全く実用に供し得ない。さらに比較例３の膜において
は初期の透過性はSC0.91と高いが、経時的に大きくfoul
ingを起こし結局Totalとしては巨大血漿蛋白質の高い透
過性を維持することができない従来迄の膜の弊害を端的
に示していた。このことは膜の物性値からは予想できな
い結果であり従来の膜が持っている別の要因例えば従来
の膜の膜構造に帰因するのであろうと推測される。

更に実施例１、２及び比較例１、２、３で得られた中空
糸型血漿分離膜の膜構造（電顕写真）を第１乃至５図に
示す。この膜構造は水洗した中空糸分離膜を凍結乾燥し
走査型電顕により5000倍の写真をそれぞれ膜の内表面
（第１〜５図のａ）及び外表面（第１〜５図のｂ）につ
いて撮ったものである。いずれの膜においても中空糸内
表面が膜の分離面にあたるものであるがその内表面にお
いて実施例においては本発明の特徴である粒状集合体構
造が得られているのに対し比較例では観察される孔径が
それぞれ異なるとはいえいずれもかなりフィブリル状に
配向した網目構造をとっていることがわかる。比較例の
膜における血漿蛋白質透過性劣化特性はそれらの膜構造
のもつフィブリル状に配向した網目構造に起因するもの
と考えられそれに対し分離を行う内表面が粒状充填構造
を有する実施例に基づく血漿分離膜は血漿分離特性に優
れた分離膜であることがわかる。

【図面の簡単な説明】

第１図乃至第５図は本発明及び比較例で得られた血漿分
離膜の内表面及び外表面の電顕写真を示す。各々につい
てａは内表面を、ｂは外表面のものを表わす。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】分離のおこなわれる表面活性層が複数の粒
   状ポリマーが集合してなる粒状集合体により孔の輪郭が
   形成されてなる孔構造を有することを特徴とするセルロ
   ースアセテート系中空糸型血漿分離膜。
2. 【請求項２】重合体濃度が20％以上であり、かつ溶媒と
   して150℃以上の沸点を有する非プロトン性極性溶媒及
   び非溶媒を使用して紡糸原液を作製し、しかる後該紡糸
   原液ならびに内液を二重管ノズルより吐出し、下記条件
   で凝固させて膜孔径を制御することを特徴とするセルロ
   ースアセテート系中空糸型血漿分離膜の製造方法。 凝固条件:0＜T₁−T₂≦40℃（ここでT₁は吐出温度、T₂は
   凝固浴温度）、かつ凝固浴及び内液中の溶媒及び非溶媒
   の濃度≧50重量％
3. 【請求項３】凝固浴が紡糸原液の溶媒、非溶媒と同じ成
   分の水溶液である特許請求の範囲第２項記載の製造方
   法。
4. 【請求項４】内液が紡糸原液の溶媒、非溶媒と同一成分
   である水溶液性の凝固性液体である特許請求の範囲第２
   項記載の製造方法。