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JPH07104351B2 - 脂質代謝異常検出用キット - Google Patents

脂質代謝異常検出用キット

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Publication number
JPH07104351B2
JPH07104351B2 JP23189389A JP23189389A JPH07104351B2 JP H07104351 B2 JPH07104351 B2 JP H07104351B2 JP 23189389 A JP23189389 A JP 23189389A JP 23189389 A JP23189389 A JP 23189389A JP H07104351 B2 JPH07104351 B2 JP H07104351B2
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JP
Japan
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lipid metabolism
kit
lipoprotein
present
abnormal lipid
Prior art date
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JP23189389A
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JPH02216460A (ja
Inventor
正一 足立
俊光 斉藤
紀美代 大谷
亜紀 田村
Original Assignee
株式会社日本抗体研究所
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Publication date
Application filed by 株式会社日本抗体研究所 filed Critical 株式会社日本抗体研究所
Priority to JP23189389A priority Critical patent/JPH07104351B2/ja
Priority to DE1989606742 priority patent/DE68906742T2/de
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Publication of JPH02216460A publication Critical patent/JPH02216460A/ja
Publication of JPH07104351B2 publication Critical patent/JPH07104351B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

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    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/92—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving lipids, e.g. cholesterol, lipoproteins, or their receptors
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/04—Endocrine or metabolic disorders
    • G01N2800/044—Hyperlipemia or hypolipemia, e.g. dyslipidaemia, obesity

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Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は脂質代謝異常の検出用キット、より詳しくは特
に心筋梗塞等の心疾患や、糖尿病、脳卒中等の脳血管障
害等の各種動脈硬化性疾患の発症因子としての脂質代謝
異常の臨床検査乃至診断に有用な新しい検出用キット及
び該キットを利用して脂質代謝異常を検出する方法に関
する。
従来の技術 脂質代謝異常とは、リポ蛋白の合成、分泌、異化の過程
で之等のいずれかが異常をきたす状態と定義でき、これ
は先天性リポ蛋白代謝異常と後天性リポ蛋白代謝異常と
に分類される。
また、上記脂質代謝異常は、種々の疾患、例えば心筋梗
塞等の心疾患、脳卒中等の脳血管障害等の各種動脈硬化
性疾患等の発症の重大な因子（リスクファクター）とさ
れており、之等疾患の進展、予後等に重大な影響を及ぼ
すことが知られており、該脂質代謝異常の検出は、各種
の臨床検査乃至診断に極めて重要な成果をもたらす。
従来、上記脂質代謝異常の検出法としては、血液中の総
コレステロール値をパラメーターとするものが最も一般
的に定着している。この方法は、血液中の総コレステロ
ール値を常法、例えば酵素法により測定し、該値が臨床
的及び経験的に設定された域値（正常域）を逸脱する場
合を脂質代謝異常として検出するものである。また近
年、血液中のリポ蛋白、即ち脂質とアポ蛋白との結合物
を比重により分画し、このうち特に高比重のリポ蛋白
（高密度リポ蛋白、HDL）のコレステロール値を測定
し、このHDL−コレステロール値そのもの又は該値に対
する総コレステロール値から該値を引いた値、所謂動脈
硬化指数を、脂質代謝異常の検出パラメーターとする方
法も行なわれている。
しかしながら、現在までに蓄積された多くの免疫学的検
査の結果及び臨床的知見によれば、之等従来の脂質代謝
異常の検出方法は、実際の脂質代謝異常を必ずしも的確
に反映するものではなく、殊に臨床上その意義は低いこ
とがしばしば指摘されている。即ち、上記従来法はいず
れも総コレステロール値又はこれとHDLコレステロール
値を測定するものであって、これらの測定値はいずれも
脂質代謝異常とは必ずしも関連しない。特に総コレステ
ロール値の高値は虚血性心疾患のリスクファクターの一
つとしての意義は有する〔例えばMed.Clin.North Am.,5
8,363−379（1974）参照〕が、疾患と直接結びつくもの
ではなく、その検出方法による脂質代謝正常群における
疾患の発生や高度脂質代謝異常群における恒常的な健全
性等は、いずれも何ら希なものではない。またHDL−コ
レステロール値及びこれを基準とする動脈硬化指数をパ
ラメーターとする場合も、上記と同様に実際の脂質代謝
異常を必ずしも的確に反映するものではない〔動脈硬
化、14（４）,931−936（1986）等参照〕。
更に、最近の知見によると実際の脂質代謝異常には、超
低比重リポ蛋白（VLDL）等のリポ蛋白が生体内で何らか
の作用を受けることにより生成すると考えられる変性リ
ポ蛋白（異常β−VLDL,abnormal β−migrating very l
ow density lipoproteins）が、重大な影響を及ぼすと
いう報告が種々なされている〔例えばHui,D.Y.,Innerar
ity,T.L.,＆ Mahley,R.W.,J.Biol.Chem.,259,860−869
（1984）:Gonen B et al.,Diabetes,30,875（1981）等
参照〕。
従って、この変性リポ蛋白を検出できれば、脂質代謝異
常を正確に検出でき、これは該脂質代謝異常をもたらす
各種疾患の的確な診断手段として、殊に疾患の発見、進
展状態、治療方法の把握等の臨床分野において非常に有
効であると考えられるが、上記変性リポ蛋白の実体は現
在尚不明確で、その検出手段も現在知られていない。
発明が解決しようとする課題 本発明の目的は、脂質代謝異常を正確に検出でき、該脂
質代謝異常をもたらす各種疾患の発見、進展状態、治療
効果の把握等を可能とする、臨床上非常に有効な新しい
検出手段、そのためのキットを提供することにある。
本発明者は、上記目的より鋭意研究を重ねた結果、健常
人の総血漿リポ蛋白（脂質）は、アポ蛋白Ａ−Ｉを構成
成分とするリポ蛋白（アポＡ−Ｉ含有リポ蛋白）及びア
ポ蛋白Ｂ−100を構成成分とするリポ蛋白（アポＢ−100
含有リポ蛋白）から実質的になりたっており、他のリポ
蛋白は存在しないのに対して、脂質異常患者では、上記
アポＡ−Ｉ含有リポ蛋白及びアポＢ−100含有リポ蛋白
以外に、前記変性リポ蛋白と呼ばれる如き他のリポ蛋白
が存在するという事実、従って、上記総血漿リポ蛋白の
測定値と、アポＡ−Ｉ含有リポ蛋白及びアポＢ−100含
有リポ蛋白の測定値合計との対比によれば、上記変性リ
ポ蛋白を指標とした脂質異常が検出できるという事実、
特に予め調製された特定の抗体を含むアフィニティゲル
混合物と被検血液とを接触させるときには、上記アポＡ
−Ｉ含有リポ蛋白及びアポＢ−100含有リポ蛋白が見事
に系外に除去でき、残りの系（上記変性リポ蛋白を含む
か否か）の脂質測定によって、健常人と脂質代謝異常患
者とを確実に区別できるという事実を見出だした。本発
明はこの新しい知見に基いて完成されたものである。
課題を解決するための手段 即ち、本発明はアポ蛋白Ａ−Ｉに対するモノクローナル
抗体を結合させたアフィニティゲルとアポ蛋白Ｂ−100
に対するモノクローナル抗体を結合させたアフィニティ
ゲルとの混合物を必須成分として含有することを特徴と
する脂質異常検出用キットに係わる。
本発明キットは、血液中総リポ蛋白からアポ蛋白Ａ−Ｉ
含有リポ蛋白及びアポ蛋白Ｂ−100含有リポ蛋白を除い
たリポ蛋白、即ち前記変性リポ蛋白と考えられるリポ蛋
白（以下単に「変性リポ蛋白」という）を測定するため
のものであり、本発明によれば、上記キットを利用して
測定される変性リポ蛋白量をパラメーターとして、脂質
代謝異常の検出及びこれによる各種疾患の臨床検査乃至
診断を行ない得る。即ち、上記変性リポ蛋白は、脂質代
謝が正常な場合は血液中には殆んど存在しないが、脂質
代謝異常の程度に応じてその存在量が増加し、該異常を
的確に反映するものであり、本発明キットの利用によれ
ばこの脂質代謝異常を正確に測定、検出できる。
以下、本発明キット及びその利用による変性リポ蛋白の
検定乃至脂質代謝異常の検定法につき詳述する。
本発明キットを利用した検定法において、検体としては
血液、特に空腹時の血清又は血漿が好ましく、之等は被
検者より採決後、常法に従い調製できる。
血液中のリポ蛋白は、コレステロール、トリグリセライ
ド、リン脂質、遊離脂肪酸等の脂質とアポ蛋白とが結合
して存在しているのであるから、変性リポ蛋白としては
その総量、その脂質のいずれか又は全部、そのアポ蛋白
の総量等をいずれも用い得、之等のコレステロール値
は、例えば酵素法により測定できる。
本発明に係わるキットは、アポ蛋白Ａ−Ｉに対するモノ
クローナル抗体（抗アポ蛋白Ａ−Ｉ抗体）及びアポ蛋白
Ｂ−100に対するモノクローナル抗体（抗アポ蛋白Ｂ−1
00抗体）を結合させたアフィニテイゲルの混合物をその
まま又は振盪及び遠心分離が可能なチューブに調製して
おくことが好ましく、また予め適当な緩衝液、例えば0.
01Mトリス塩酸緩衝液（pH7.4）＋0.15M NaCl等の緩衝
液で上記ゲルを平衡化しておくのが好ましい。更に上記
緩衝液には、例えばアジ化ナトリウム等の通常の保存剤
を含ませることができる。
本発明に用いるアフィニテイゲルは、通常の方法で調製
できる。つまり、抗アポ蛋白Ａ−Ｉ抗体及び抗アポ蛋白
Ｂ−100抗体のそれぞれをブロモシアン等で活性化させ
たアフィニティゲルにカップリングさせ、その後両者を
混合し、適当な緩衝液にて平衡化する。ここで用いられ
る抗体としては、抗ヒトアポＡ−Ｉモノクローナル抗体
及び抗体ヒトアポＢ−100モノクローナル抗体（いずれ
も株式会社日本抗体研究所構造）を代表例として例示で
きるが、特に之等に限定されるものではない。また用い
られるアフィニティゲルの代表例としては、例えば予め
ブロモシアン等で活性化されたセファロース4B（ファル
マシア社製）等を例示でき、カップリング反応は上記ゲ
ルと蛋白とのカップリング反応に慣用される常法に従
い、通常pH8〜10の範囲でゲル1ml当たり約１〜10mg（Ig
G）の抗体を用いて、室温（約20〜25℃）下に２時間以
内で実施できる。
本発明キットの必須成分とする上記ゲル混合物における
抗アポ蛋白Ａ−Ｉ抗体及び抗アポ蛋白Ｂ−100抗体の配
合割合は、特に限定されるものではなく、適宜決定でき
るが、通常前者に対して後者を等重量以上、好ましくは
約１〜２倍重量の範囲から選択するのが望ましい。また
得られるゲル混合物のpHは一般には約７〜7.5の範囲に
調製されるのが好適である。
かくして調整されるゲル混合物を必須成分とする本発明
キットには、更に必要に応じてサッカロースやウシ血清
蛋白等の安定化剤及び／又は保存剤を添加配合できる。
この保存剤はキットの使用に際し実験値に悪影響を与え
ないものから選択され、例えば代表的には希釈したアジ
化ナトリウム（sodium azide）等を使用できる。また本
発明キットには水溶性もしくは水と混和し得るグリセリ
ン、アルコール類、グリコール類、グリコールエーテル
類等を含有させることもできる。
本発明キットを利用した変性リポ蛋白の検出の好ましい
一実施態様によれば、まず本発明キットの必須成分とす
るアフィニティゲル混合物を振盪及び遠心可能な適当な
容器乃至テストチューブに入れ、適当な緩衝液で平衡化
させた後、該容器内に所定量の被検血清を加え、室温で
静値又は振盪して反応させた後、比較的低速度（約800
〜1000rpm）で遠心分離し、得られる上清にコレステロ
ール発色試薬を加えて所定時間インキュベートした後、
該上清の脂質又はアポ蛋白を吸光度測定器により測定す
ることによって、被検血清中の変性リポ蛋白量を測定す
ることができる。この方法における被検血清の使用量
は、通常本発明ゲル混合物重量の約1/8重量程度、好ま
しくは1/4〜1/16重量程度とするのがよい。
発明の効果 本発明キットの利用によれば、変性リポ蛋白を簡便に測
定でき、これを脂質代謝異常のパラメーターとして該異
常を容易且つ有効に検出できる。殊に、血液中の変性リ
ポ蛋白量は脂質代謝異常及びその程度を的確に反映する
ものであり、本発明キットを用いた脂質代謝異常の検出
によれば、前記した各種疾患の発見、進展、治療効果の
把握等、特に従来の検出法では把握できなかった心筋梗
塞等の心疾患や肥満等の病態の把握を充分且つ有効に行
ない得る。
実施例 以下、本発明を更に詳しく説明するため実施例を挙げ
る。
実施例 １ （１） 患者より空腹時EDTA採決し、遠心分離（2500〜
3000rpm）して血漿を得た。
得られた各血漿について、トリグリセライド量を酵素法
（TG−555、協和メディクス社製）により測定した。ま
たコレステロール量を酵素法（Mereko Test CHO、関東
化学社製、2ml/10μ血漿、37℃、10分間インキュベー
ト）により測定（365nmでの吸光度測定）した。
（２） 上記血漿20μを試験管に加え、抗アポＡ−Ｉ
モノクローナル抗体及び抗アポＢ−100モノクローナル
抗体をそれぞれ結合させたアフィニティゲル（ゲル1ml
当り各抗体を蛋白量として10mgずつカップリング反応さ
せたブロムシアン活性化セファロース−4B）を含有する
反応液（各ゲルを等量の0.01Mトリス塩酸緩衝液（pH7.
4）に混和して調製したもの、各抗体のそれぞれ80μ
を含む）600μを分注し、振盪を30分間行ない、その
後15分間静置して上清200μを分取した。
該上清にMercko Test CHO（関東化学社製）2mlを添加
し、37℃で20分間インキュベート後、該血清中のコレス
テロール量を365nmでの吸光度測定により求めた。
（３） その結果、トリグリセライドがコレステロール
に比べて高い相関を示しており、このことより、外因性
脂質代謝異常の一つの指標であるカイロミクロンレムナ
ント及び内因性脂質代謝異常の一つの指標である異常VL
DL（β−）あるいはIDLを反映する変性リポ蛋白の検出
が行ない得ることが確認できた。
（４） また、上記において複数の健常人を検体とし
て、同様にして血漿コレステロール値及び変性リポ蛋白
量を求めた。
その相関関係を、横軸に血漿コレステロール値（mg/d
l）、縦軸に変性リポ蛋白量（mg/dl）を取り第１図に示
す。
該図より、本発明キットの利用により、健常人の変性リ
ポ蛋白量を、コレステロール値とは関連なく常に０付近
に測定できることが判る。
（５） 比較のため、本発明キットを用いた上記方法に
代えて以下の方法を実施した。この方法は抗アポＡ−Ｉ
モノクローナル抗体結合アフィニティゲルを充填したカ
ラムと、抗アポＢ−100モノクローナル抗体結合アフィ
ニティゲルを充填したカラムとを用いて、血漿中のアポ
蛋白Ａ−Ｉ含有リポ蛋白（吸着画分）とアポ蛋白Ｂ−10
0含有リポ蛋白（吸着画分）とのそれぞれのコレステロ
ール値を求め、之等を加算した値を血漿総コレステロー
ル値から差引くことによって、変性リポ蛋白のコレステ
ロール値を求めるものであり、以下の通り行なわれた。
即ち、抗アポＡ−Ｉモノクローナル抗体結合アフィニテ
ィゲルを充填したミニカラムと、抗アポＢ−100モノク
ローナル抗体結合アフィニティゲルを充填したミニカラ
ムとに、各々前記（４）と同一の複数の健常人からの血
漿250μを流して吸着させ、カラムを0.01MPBS緩衝液
（pH7.2）20mlで洗浄後、1M酢酸及び0.5M NaCl混液10m
lで溶出させ、溶出液に1/2倍量の3.5Mトリス塩酸緩衝液
を加え、その1mlにMercko Test CHO（関東化学社製）2m
lを添加し、37℃で30分間インキュベートした後、コレ
ステロール量を365nmでの吸光度測定により求めた。
次いで上記で求めたコレステロール値を血漿総コレステ
ロール値当たりの比として、下記式（Ｉ）に従うパラメ
ーター（Ｐ）を算出した。
但し、Ａは血漿総コレステロール値（mg/dl）を、Ｂは
血漿から分離したアポ蛋白Ａ−Ｉ含有リポ蛋白のコレス
テロール値（mg/dl）を、Ｃは血漿から分離したアポ蛋
白Ｂ−100含有リポ蛋白のコレステロール値（mg/dl）を
それぞれ示す。
得られた結果（血漿総コレステロール値:TCHO）及び変
性リポ蛋白コレステロール値:LipoZ−CHO）を、前記
（４）記載の本発明方法と対比して、下記第１表に示
す。
上記第１表より、本発明のキットを利用する方法によれ
ば、比較法に比べて、より正確に変性リポ蛋白量を測定
でき、バラツキのないことが判ると共に、本発明の測定
法は、それ自体容易且つ簡便であり、非常に優れたもの
であることが明らかである。
（６） 更に、上記（４）において健常人に代えて糖尿
病患者、虚血性心疾患患者、脳血管障害患者のそれぞれ
複数人（各５名）を検体として、同様にして本発明キッ
トを利用して変性リポ蛋白コレステロール値（LipoZ−C
HO、mg/dl）を求めると共に、総コレステロール値（TCH
O）、トリグリセライド値（TG）、高密度リポ蛋白コレ
ステロール値（HDL−Ｃ）をそれぞれ求めた。
即ち、上記（１）と同様にして調製した各患者の血漿20
μを試験管に加え、抗アポＡ−Ｉモノクローナル抗体
及び抗アポＢ−100モノクローナル抗体をそれぞれ結合
させたアフィニティゲル（ゲル1ml当り各抗体を蛋白量
として10mgずつカップリング反応させたブロムシアン活
性化セファロース−4B）を含有する反応液（各ゲルを等
量の0.15M NaCl含有0.01Mトリム塩酸緩衝液（pH7.4）
に混和して調製した、各抗体のそれぞれ160μを含
む）600μを分注し、30分間振盪後、10分間静置して
上清200μを分取し、次に該上清にMercko Test CHO
（関東化学社製）2mlを添加し、37℃で20分間インキュ
ベート後、該上清中のLipo−Ｚ−CHO量を吸光度測定に
より求めた。
結果を各患者毎に下記第２表に示す。
（７） 更にWHOが定めている高脂血症の型分類に従っ
て分類された患者の血漿を用いて、変性リポ蛋白量を上
記（１）と同様にして測定した。
その結果を下記第３表に示す。
実施例 ２ 実施例１に従うトリグリセライド（TG）及び総コレステ
ロール（TCHO）測定値が高値［TG＞150、TCHO＞250］を
示し、高脂血症を呈すると判断された患者につき、98日
間に亘って毎日朝晩プロブコール500mg（250mg錠２錠）
を投与し、その投与開始前（治療前）及び投与期間終了
後に、それぞれ実施例１と同様にして、トリグリセライ
ド値及び血漿コレステロール値を測定すると共に、実施
例１に示したと同一の本発明キットを利用して、変性リ
ポ蛋白値を測定した。
その結果、トリグリセライド値は、治療前値425から治
療後値389に変化した。また、血漿コレステロール値の
変化は第２図（１）に、変性リポ蛋白値は第２図（２）
に示す通りであった。
之等の図から、本発明によれば症状に対応する正確な変
性リポ蛋白の測定が可能であり、疾患の診断が行ない得
ることが判る。
【図面の簡単な説明】
第１図は本発明キットを利用した変性リポ蛋白の測定値
と血漿コレステロール値との相関を調べた図であり、第
２図（１）及び（２）は、高脂血症患者の血漿コレステ
ロール値及び変性リポ蛋白値を治療前に測定した結果を
示す図である。

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】アポ蛋白Ａ−Ｉに対するモノクローナル抗
    体を結合させたアフィニティゲルとアポ蛋白Ｂ−100に
    対するモノクローナル抗体を結合させたアフィニティゲ
    ルとを必須成分として含有することを特徴とする脂質代
    謝異常検出用キット。
JP23189389A 1988-09-29 1989-09-06 脂質代謝異常検出用キット Expired - Lifetime JPH07104351B2 (ja)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP23189389A JPH07104351B2 (ja) 1988-09-29 1989-09-06 脂質代謝異常検出用キット
DE1989606742 DE68906742T2 (de) 1988-09-29 1989-09-28 Testsatz zum Nachweis von denaturierten Lipoproteinen.
EP89117937A EP0361468B1 (en) 1988-09-29 1989-09-28 A kit for the detection of denatured lipoproteins

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP24498788 1988-09-29
JP63-244987 1988-09-29
JP23189389A JPH07104351B2 (ja) 1988-09-29 1989-09-06 脂質代謝異常検出用キット

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH02216460A JPH02216460A (ja) 1990-08-29
JPH07104351B2 true JPH07104351B2 (ja) 1995-11-13

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ID=26530168

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP23189389A Expired - Lifetime JPH07104351B2 (ja) 1988-09-29 1989-09-06 脂質代謝異常検出用キット

Country Status (3)

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JP (1) JPH07104351B2 (ja)
DE (1) DE68906742T2 (ja)

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