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JPH0695941B2 - 新規抗生物質 - Google Patents

新規抗生物質

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Publication number
JPH0695941B2
JPH0695941B2 JP59145866A JP14586684A JPH0695941B2 JP H0695941 B2 JPH0695941 B2 JP H0695941B2 JP 59145866 A JP59145866 A JP 59145866A JP 14586684 A JP14586684 A JP 14586684A JP H0695941 B2 JPH0695941 B2 JP H0695941B2
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JP
Japan
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complex
aad216
produced
acetonitrile
nov
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
JP59145866A
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JPS6041491A (ja
Inventor
ベテイ・アン・ボウイー
デイビツド・ジヨン・ニユーマン
マーシヤ・キヤスリン・シヤーラー
ロバート・デイビツド・シトリン
ジヨセフ・ロナルド・バレンタ
Original Assignee
スミスクライン・ベツクマン・コ−ポレイシヨン
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by スミスクライン・ベツクマン・コ−ポレイシヨン filed Critical スミスクライン・ベツクマン・コ−ポレイシヨン
Publication of JPS6041491A publication Critical patent/JPS6041491A/ja
Publication of JPH0695941B2 publication Critical patent/JPH0695941B2/ja
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Expired - Lifetime legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
    • C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
    • C12N1/205—Bacterial isolates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P1/00—Preparation of compounds or compositions, not provided for in groups C12P3/00 - C12P39/00, by using microorganisms or enzymes
    • C12P1/06—Preparation of compounds or compositions, not provided for in groups C12P3/00 - C12P39/00, by using microorganisms or enzymes by using actinomycetales
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
    • C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
    • C12R2001/01—Bacteria or Actinomycetales ; using bacteria or Actinomycetales
    • C12R2001/04—Actinomyces

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Description

【発明の詳細な説明】 発明の要約 本発明はバンコマイシン群の新規抗生物質と、その製造
および回収に関する。さらに本発明は新規微生物、キブ
デロスポランジウム・アリダム（Kibdelosporangium ar
idum Shearer,gen.nov.,sp.nov.;SK＆F-AAD216）ATCC39
323にも関する。さらに詳しくは、本発明は本明細書中
でAAD216複合体と称する抗生物質に関し、この複合体
は、同化可能な窒素源および炭素源を含有する水性栄養
培地中で、深部好気的条件下にキブデロスポランジウム
・アリダムを実質的な量のAAD216複合体が該微生物によ
り生産されるまで培養することによつて製造され、所望
により、この培養液からAAD216複合体を回収してもよ
い。
さらに、本発明はAAD216複合体の新規生物活性成分であ
るAAD216A、AAD216BおよびAAD216Cを提供するもので、
これらはクロマトグラフイー手段によってAAD216複合体
から個々の該抗生物質化合物を単離することにより製造
できる。抗生物質AAD216複合体およびその主要な生物活
性成分であるAAD216A、AAD216BおよびAAD216Cは全て抗
菌活性を示す。AAD216複合体、AAD216A、AAD216Bおよび
AAD216Cは、成長促進剤およびウシ乳腺炎の治療のよう
な動物の健康のための適用に対しても有用である。
詳細な説明 新規抗生物質AAD216複合体、およびその主要な生物活性
成分であるAAD216A、AAD216BおよびAAD216Cは、新規微
生物であるキブデロスポランジウム・アリダム（Kibdel
osporangium aridum Shearer,gen.nov.,sp.nov.;SK＆F-
AAD216）の発酵によつて生産される。該微生物は、アリ
ゾナ州・カウンテイーの砂漠地帯で採取された土壌試料
から単離された。生物学的に純粋な該微生物の培養菌は
アメリカン・タイプ・カルチヤー・コレクシヨン（Amer
ican Type Culture Cllection,Rockville,Maryland）
に、寄託番号ATCC39323の下に寄託されている。
AAD216複合体とはキブデロスポランジウム・アリダムの
発酵によつて産生される各抗生物質の混合物をさす。抗
生物質の発酵による生産に精通している者ならば容易に
理解できるように、AAD216複合体中の該個々もしくは各
要素抗生物質の割合およびそれらの存在は、発酵工程の
条件によつて変動する。AAD216複合体は、発酵ブロス全
体を過することにより澄明とし、粗AAD216複合体を０
〜10℃にて、pH3で塩酸を用いて沈殿させることによ
り、発酵培地より回収できる。次いで沈殿をpH約６〜８
に調節して水に溶解し、樹脂カラムに適用して水性メタ
ノールで溶出する。得られた溶出液を凍結乾燥してAAD2
16複合体を得、これをクロマトグラフイーに付すと高濃
度AAD216複合体が得られる。高濃度AAD216複合体は、典
型的にはAAD216A、AAD216BおよびAAD216Cの混合物を40
〜85重量％を含有する。
高濃度AAD216複合体は分析用HPLCによれば、pH約６にお
いて、29重量％のAAD216A、10重量％のAAD216Bおよび10
重量％のAAD216Cを含有し、以下の特性を有する： ａ）300〜350℃で分解する淡黄白色の固体である； （ｂ）およその元素組成は、C53.22％、H6.14％、N3.73
％および灰分0.28％である； （ｃ）臭化カリウム中での赤外スペクトルは以下の波数
においてピークを示す:3400、2920、1660、1600、151
0、1460、1430、1390、1320、1240、1150、1060、およ
び1020cm-1； （ｄ）アセトニトリル：水（1:1）中での紫外スペクト
ルの吸収極大値は、中性および酸性条件下、280nmにお
いてE1%＝43.9、塩基性条件下で301nmにおいてE1%＝56.
8を示す； （ｅ）過ヨウ素酸塩により陽性反応、ニンヒドリンによ
り陰性反応である；そして （ｆ）水、メタノール、ジメチルスルホキシドおよびジ
メチルホルムアミドに可溶性であり、エタノール、アセ
トニトリル、アセトン、ジエチルエーテルおよび脂肪族
炭化水素に不溶性である。
純粋な個々の抗生物質成分AAD216A、AAD216BおよびAAD2
16Cは、調製用高速液体クロマトグラフイー（HPLC）を
用いてAAD216複合体から分離することができる。典型的
には、AAD216複合体を、pH6の0.1Nリン酸塩緩衝液中
で、20〜28％のアセトニトリルを用いた段階的勾配溶出
によりクロマトグラフイーに付す。分析用HPLCにより判
定した適当な分画を合わせ、樹脂カラム上で脱塩し、凍
結乾燥すると、所望の純粋な個々の抗生物質成分、AAD2
16A、AAD216BおよびAAD216Cが得られる。
pH約６における抗生物質AAD216Aは以下の特性を有す
る： （ａ）300°〜350℃で分解する淡黄白色固体である； （ｂ）実験式C81H82N8O30Cl4を有する； （ｃ）水分含量が10.80％の場合、およその元素組成はC
48.20％、H5.01％、N5.21％、Cl6.43％であり、硫黄ま
たは有機リンを含まない； （ｄ）臭化カリウム中での赤外吸収スペクトルは以下の
波数においてピークを示す:3400、2920、1660、1600、1
510、1460、1430、1390、1320、1300、1240、1150、106
0、および1020cm-1； （ｅ）Ｍ＋Ｈによる高速原子衝撃（FAB）マススペクト
ルは1787（主原子団）である； （ｆ）アセトニトリル：水（1:1）中での紫外スペクト
ルの吸収極大値は、中性および酸性条件下で280nmにお
いてE1%＝51、塩基性で301nm条件下においてE1%＝73を
示す； （ｇ）CD3OD：D2O（1:9）中、90.56MHz、pH8.5における
炭素磁気共鳴スペクトルは、標準としてのTMSと比較し
て以下の化学シフト値（ppm）を示す:177.7、177.5、17
5.5、174.6、171.5、170.8、170.4、170.2、169.1、16
1.8、158.6、157.9、155.1、155.0、152.5、151.9、15
1.6、150.7、146.0、144.3、141.7、138.8、138.3、13
6.0、134.6、134.5、133.7、130.8、129.8、129.4、12
8.9、128.6、127.4、127.0、126.2、125.6、125.1、12
2.7、122.3、120.9、119.6、118.3、116.4、110.5、10
9.6、108.3、104.2、103.3、103.1、100.7、98.1、78.
4、74.4、73.9、73.3、72.0、71.6、71.3、70.7、67.
3、65.6、63.6、62.3、61.6、60.2、56.8、56.3、55.
8、54.9、37.2、32.7、32.2、29.8、29.6、29.5、26.
2、23.0および14.5; （ｈ）比旋光度は▲〔α〕25 D▼＝−66°（Ｃ＝0.3、H2
O中）である； （ｉ）過ヨウ素酸塩により陽性反応、ニンヒドリンによ
り陰性反応を示す； （ｊ）水、メタノール、ジメチルスルホキシド、ジメチ
ルホルムアミドに可溶性であり、エタノール、アセトニ
トリル、アセトン、ジエチルエーテルおよび脂肪族炭化
水素に不溶性である；そして （ｋ）アセトニトリル：水（3:7）中でのpKa値は以下の
通りである:3.0、4.9、7.4、8.4、10.0および10.3。10.
3以上のpKa値は測定していない。
抗生物質AAD216BはpH約６において以下の特性を有す
る： （ａ）300°〜350℃で分解する淡黄白色固体である； （ｂ）実験式C82H84N8O30Cl4を有する； （ｃ）水分含量が10.8％の場合、およその元素組成はC4
9.67％、H5.07％、N5.19％、Cl6.70％であり、硫黄また
は有機リンを含まない； （ｄ）臭化カリウム中での赤外吸収スペクトルは以下の
波数においてピークを示す:3400、2920、1660、1600、1
510、1460、1430、1390、1300、1240、1150、1060およ
び1020cm-1； （ｅ）Ｍ＋Ｈによる高速原子衝撃（FAB）マススペクト
ル1801（主原子団）である； （ｆ）アセトニトリル：水（1:1）中での紫外スペクト
ルの吸収極大値は、中性および酸性条件下で280nmにお
いてE1%＝55、塩基性条件下で301nmにおいてE1%＝72.5
を示す； （ｇ）CD3OD：D2O（1:9）中、90.56MHz、pH8.5における
炭素磁気共鳴スペクトルは、標準としてのTMSと比較し
て以下の化学シフト値（ppm）を示す:177.9、177.4、17
5.6、174.4、171.6、170.9、170.5、170.4、169.3、16
2.4、158.7、158.1、155.2、155.0、152.6、151.3、15
0.7、146.0、144.3、141.3、138.8、138.3、136.1、13
4.7、133.6、130.7、129.9、129.8、129.4、129.0、12
8.7、127.7、127.5、127.0、126.3、125.7、124.7、12
2.8、122.3、120.9、119.9、119.6、118.4、116.7、11
0.5、109.6、108.5、104.2、103.3、103.1、100.6、98.
1、78.5、74.4、73.9、73.4、72.1、71.7、71.2、70.
8、67.3、65.5、63.7、62.3、61.6、60.3、56.8、56.
2、55.9、55.0、39.6、37.3、32.7、30.2、30.0、29.
7、28.4、27.8、26.3、および23.3; （ｈ）比旋光度は▲〔α〕25 D▼＝−59°（Ｃ＝1.0、H2
O中）である； （ｉ）過ヨウ素酸塩により陽性反応、ニンヒドリンによ
り陰性反応を示す； （ｊ）水、メタノール、ジメチルスルホキシド、ジメチ
ルホルムアミドに可溶性であり、エタノール、アセトニ
トリル、アセトン、ジエチルエーテル、および脂肪族炭
化水素に不溶性である；そして、 （ｋ）アセトニトリル：水（3:7）中でのpKa値は以下の
通りである:3.0、4.5、7.5、8.5および9.7。9.7以上のp
Ka値は測定していない。
抗生物質AAD216CはpH約６において以下の特性を有す
る： （ａ）300〜350℃で分解する淡黄白色固体である； （ｂ）実験式C83H86N8O30Cl4を有する。
（ｃ）水分含量が8.2％の場合、およその元素組成はC4
7.89％、H5.09％、N4.95％、Cl6.39％、灰分3.69％であ
り、硫黄または有機リンを含まない； （ｄ）臭化カリウム中での赤外吸収スペクトルは以下の
波数においてピークを示す:3400、2920、1660、1600、1
505、1430、1390、1295、1240、1150、1060および1020c
m-1； （ｅ）Ｍ＋Ｈによる高速原子衝撃（FAB）マススペクト
ルは1815（主原子団）である； （ｆ）アセトニトリル：水（1:1）中での紫外スペクト
ルの吸収極大値は、中性および酸性条件下で280nmにお
いてE1%＝51、塩基性条件下で301nmにおいてE1%＝75を
示す； （ｇ）CD3OD：D2O（1:9）中、90.56MHz、pH8.5における
炭素磁気共鳴スペクトルは、TMSを内部標準として以下
の化学シフト値（ppm）を示す:177.9、177.2、175.7、1
73.6、171.5、170.8、170.6、170.2、169.3、158.6、15
7.8、155.2、154.9、152.7、151.9、150.9、146.0、14
4.3、141.3、138.8、138.4、136.0、134.9、134.7、13
3.8、130.8、129.9、129.8、129.3、129.1、127.7、12
7.5、127.0、126.4、125.3、122.7、121.0、119.7、11
8.3、116.1、110.4、109.6、108.1、104.1、103.2、10
1.5、98.0、78.6、74.6、73.9、73.4、72.1、71.7、71.
3、70.3、67.3、65.1、63.7、62.5、61.6、60.3、56.
8、56.3、55.3、54.9、39.7、37.4、32.6、32.3、30.
5、30.4、30.2、29.9、28.6、28.1、26.4、23.4および2
2.0; （ｈ）比旋光度は▲〔α〕25 D▼＝−50.6（Ｃ＝0.6、H2
O中）である； （ｉ）過ヨウ素酸塩により陽性反応、ニンヒドリンによ
り陰性反応を示す； （ｊ）水、メタノール、ジメチルスルホキシド、ジメチ
ルホルムアミドに可溶性であり、エタノール、アセトニ
トリル、アセトン、ジエチルエーテルおよび脂肪族炭化
水素に不溶性である；そして （ｋ）アセトニトリル：水（3:7）中でのpKa値は以下の
通りである:3.0、4.2、7.2、8.2、9.9および10.3。10.3
以上のpKa値は測定していない。
AAD216複合体およびその主たる生物活性成分であるAAD2
16A、AAD216BおよびAAD216Cの新規性はバンコマイシン
／リストセチン群の既知の抗生物質と比較することによ
り確認された。すなわち、以下の第１表に示すごとく、
AAD216A、AAD216BおよびAAD216Cについて、バチルス・
ズブチルス（B.subtilis）に対する活性を調べる薄層ク
ロマトグラフイーによつて得たRf値を既知の抗生物質と
比較した。
加えて、以下の第２表に示すように、逆相高速液体クロ
マトグラフイーにおけるAAD216A、AAD216BおよびAAD216
Cの保持時間を既知の抗生物質と比較すると、両者は相
異なることがわかつた。
AAD216A、AAD216BおよびAAD216Cを個別に6N塩酸中で還
流下に18時間完全に加水分解したところ、標準アミノ酸
分析で検出可能な通常のアミノ酸を生成しなかつた。こ
の加水分解産物中には、高速液体クロマトグラフイーお
よびFABマススペクトルにより、標品試料と比較してバ
ンコマイシン群の抗生物質に共通するアクチノイデイン
酸の存在が確認できた。さらに、AAD216A、AAD216Bおよ
びAAD216Cを1N塩酸中、還流下に４時間個別に加水分解
すると、マンノースが生成したが、リストサミン、グル
コサミンまたはバンコサミンは生成しなかつた。
微生物 キブデロスポランジウム・アリダム（Kibdelosporangiu
m aridum SK＆F-AAD-216）ATCC39323の保存培養を馬鈴
薯−人参またはオートミール寒天の薄層上で維持した。
形態学的観察を水寒天、薄い馬鈴薯−人参寒天、オート
ミール寒天および土壊抽出物寒天の平板上で行なつた。
生化学的および生理学的試験用の接種物は、増殖培養の
入つた凍結乾燥バイアルの内容物を、グルコース−酵母
エキスブロスを入れたフラスコに加え、これをロータリ
ー・シエーカー上、28℃、250RPMで３〜６日間保持する
ことにより調製する。この培養物を遠心分離して収集
し、減菌蒸留水で３回洗浄する。生化学的および生理学
的試験のためのインキユベーシヨン温度は28℃である。
平板培地についての結果の読み取りは21日目まで種々の
時点で行なつた。試験管培地の多くは28日将までの種々
の時点で読み取りを行なつた。しかしながら、尿素、ア
ラントインおよび馬尿酸塩の分解についての試験、なら
びに硝酸塩の還元についての試験は、６週間の間読み取
りを行なつた。
キブデロスポランジウム・アリダム（K.aridum）を種づ
けした栄養寒天平板上に重層としてBBL感受性デイスク
を置くことにより、抗生物質に対するキブデロスポラン
ジウム・アリダムの感受性を調べた。28℃で１週間イン
キュベーシヨンした後、阻止帯の直径を測定した。
形態学 キブデロスポランジウム・アリダムは菌糸体を形成する
線状生物であつて、この菌糸体は（１）寒天を貫通し、
寒天の表面に緊密な層を形成する基底菌糸体および
（２）分生胞子および／または胞子曩様構造体の鎖状体
を有する気生菌糸体とに区別される。気生菌糸体または
基底菌糸体には運動性要素は見出せなかつた。キブデロ
スポランジウム・アリダムは多くの培地で特徴のある結
晶を寒天中に産生する。
基底菌糸体：キブデロスポランジウム・アリダムはよく
発達した基底菌糸体を産生し、これは置換なしの無糸分
裂を受けうる。長く分枝した菌糸は隔膜を有し、直径約
0.4μｍ〜1.0μｍである。基底菌糸体上には共通した柄
から放射状に伸びた、隔膜を有する二叉に分枝した菌糸
からなる特殊な構造が存在する。
気生菌糸体：キブデロスポランジウム・アリダムの気生
菌糸体は、桿状で平滑な壁を持つ胞子の鎖を生成し、そ
の長さは不規則（0.4μｍ×0.8μｍ〜2.8μｍ）であ
る。この胞子鎖は通常極めて長く、鎖１本当り50個以上
の胞子を有するが、10個またはそれ以下の胞子を有する
短い鎖もまた少数であるが普通に存在する。胞子鎖は先
端または短い側枝上に生成しうる。
キブデロスポランジウム・アリダムの気生菌糸体は、ほ
とんどの培地において胞子曩様構造体をも生成する。こ
れらは先端に、または短い側枝上に生成しうる。胞子曩
様構造体および胞子鎖は同一の気生菌糸に生成しうる。
成熟時にはこれらの胞子曩様構造体はおよその直径が９
μｍ〜22μｍの球形となり、明瞭な壁によつて囲まれ
た、無定形のマトリツクス中に包埋された、有隔分枝菌
糸から構成される。寒天上にのせると、これら胞子曩様
構造体は直接１本またはそれ以上の発芽管を生成して発
芽する。
化学的分類 ベツカーらの方法〔Becker et al.,Appl.Microbil.,12,
421〜23〔1964）〕により分析したキブデロスポランジ
ウム・アリダムの精製細胞壁調製物は2,6−ジアミノピ
メリン酸のメリ異性体、アラニン、グルタミン酸、グル
コサミンおよびムラミン酸ならびにガラクトースおよび
ごく微量のアラビノースを含有していた。レケバリアー
の方法〔Lechevalier,M.P.,J.Lab.Clin.Med.,71,934〜4
4（1968）〕により分析した全細胞加水分解物は、ガラ
クトース、グルコース、マンノース、リボース、ラムノ
ースおよびアラビノースを含有し、痕跡量のマデユロー
スもまた存在することがあつた。レケバリアーらの方法
〔Lechevalier et al.,Can.J.Microbiol.,19,965〜72
（1973）〕により脂質パターンについて分析した細胞抽
出物には、どのタイプのミコール酸も存在しなかつた。
存在したリン脂質は、ホスフアチジルエタノールアミ
ン、ホスフアチジルメチルエタノールアミン、ジホスフ
アチジルグリセロール、ホスフアチジルイノシトールお
よびホスフアチジルイノシトールマンノサイドであつ
た。このようにキブデロスポランジウム・アリダムは、
全細胞の糖パターンとして痕跡量のマデユロースを伴う
Ａ型〔Lechevalier et.al.,Int.J.Syst.Bacteriol.,20,
435〜43（1970）〕およびリン脂質パターンとしてホス
フアチジルメチルエタノールアミンを伴うP II型〔Lech
evalier et.al.,Biochem.System.Ecol.,5,249〜60（197
7）〕であるIV型の細胞壁を有する。
生理学的および生化学的特性 キブデロスポランジウム・アリダムはグラム陽性であ
り、耐酸性ではない。嫌気性条件下では発育しない。発
育に適した温度範囲は15℃〜42℃であり、45℃において
もわずかに発育する。10℃での発育は一様でなく、50℃
では発育しない。硫化水素を生産する。ミルクをペプト
ン化する。ゼラチンを加水分解および液化する。硝酸塩
を亜硝酸塩に還元しない。メラニン色素を産生する。カ
ゼイン、Ｌ−チロシン、ヒポキサンチン、グアニン、エ
ラスチンおよびテストステロンを加水分解するが、アデ
ニン、キサンチンおよびセルロース（アビセル）は加水
分解しない。カタラーゼおよびホスフアターゼを生産す
る。尿素、エスクリンおよび馬尿酸を分解する；アラン
トイン分解試験は弱陽性である。８％NaCl中では発育せ
ず、５％〜７％のNaCl中での発育は一様でない。リゾチ
ームブロス中では発育しない。Ｌ−アラビノース、Ｄ−
セロビオース、デキストリン、デキストロース、Ｄ−フ
ルクトース、グリセロール、グリコーゲン、Ｄ−ガラク
トース、ｉ−イノシトール、ラクトース、Ｄ−マンニト
ール、Ｄ−マンノース、α−メチル−Ｄ−グルコシド、
α−メチル−Ｄ−マンノシド、メリビオース、Ｄ−メレ
ジトース、ラフイノース、ラムノース、Ｄ−リボース、
シユークロース、トレハロース、Ｄ−キシロースおよび
マルトースから酸を生成する。ズルシトール、ｉ−エリ
スリトール、イヌリン、Ｄ−ソルビトールまたはＬ−ソ
ルボースからは酸を生成しない。クエン酸塩、マレイン
酸塩、コハク酸塩、シユウ酸塩、乳酸塩、酢酸塩、ピル
ビン酸塩、プロピオン酸塩およびギ酸塩を利用し、安息
香酸塩および酒石酸塩は利用しない。
抗生物質感受性 拡散法によれば、キブデロスポランジウム・アリダムは
ゲンタマイシン（10μｇ）、トブラマイシン（10μ
ｇ）、ストレプトマイシン（10μｇ）、バンコマイシン
（30μｇ）、ペニシリン（10単位）、バシトラシン（２
単位）、リンコマイシン（２μｇ）、クリンダマイシン
（２μｇ）およびセフアロチン（30μｇ）を含浸させた
デイスクに対し耐性であつた。クロルテトラサイクリン
（５μｇ）は18mmの阻止帯を形成し、テトラサイクリン
（５μｇ）は11〜12mm、リフアンピン（５μｇ）は11〜
15mm、ノボビオシン（５μｇ）は27〜28mmの阻止帯を形
成した。全ての阻止帯には少なくとも数個の耐性コロニ
ーが存在した。
種々の培地上のキブデロスポランジウム・アリダムの特
徴 培養は全て密閉ペトリ皿缶中、28℃でインキユベート
し、21日目まで時々観察を行なつた。培養物の色は、IS
CC-NBS Centroid Color Chartsまたはthe Dictionary o
f Color〔Maerz,A.およびM.R.Paul 2nd.ed.New York:Mc
Grraw Hill Book Co.,Inc.（1950）〕のいずれかの色
彩チツプと比較して判定した。
酵母エキス−麦芽エキス寒天−発育優秀；栄養増殖形、
灰味がかつた黄茶色；気生菌糸体、無しまたは極めて
稀、白、胞子鎖および胞子曩様構造体の存在；黄茶色の
可溶性色素；寒天中に特有の結晶の存在。
オートミール寒天−発育良好；栄養増殖形、灰白色ない
し黄茶色；気生菌糸体、稀、白、多数の胞子鎖および胞
子曩様体の存在；可溶性色素無し；寒天中に特有の結晶
の存在。
グリセロール−アスパラギン寒天−発育相当ないし良
好；栄養増殖形、淡黄茶色；気生菌糸体、稀ないし中程
度、白、少数の胞子鎖および存在したとしても極めてわ
ずかの胞子曩様構造体の存在；淡灰味がかつた黄茶色の
可溶性色素；寒天中に特有の結晶の存在。
無機塩デンプン寒天−発育良好；栄養増殖形、灰白色な
いし黄茶色；気生菌糸体、稀、白、胞子鎖および胞子曩
様構造体の存在；可溶性色素無し；寒天中に特有の結晶
の存在。
ツアペツク−シユークロース寒天−発育良好；栄養増殖
形、灰白色ないし黄茶色；気生菌糸体、稀、白、胞子鎖
および胞子曩様構造体の存在；淡灰味がかつた黄色ない
し淡黄茶色の可溶性色素の存在；寒天中に特有の結晶の
存在。
ベネツト寒天−発育良好ないし優秀；栄養増殖形、灰味
がかつた黄茶色；気生菌子体、無しないし稀、白、胞子
鎖および胞子曩様構造体の存在；黄茶色の可溶性色素；
寒天中に結晶を見出せず。
栄養寒天−発育相当ないし良好；栄養増殖形、黄茶色；
気生菌糸体、稀ないし中程度、白、胞子鎖および胞子曩
様構造体はほとんど存在せず；黄茶色の可溶性色素；寒
天中に特有の結晶が種々の程度に存在。
薄い馬鈴薯−人参寒天−発育相当、比較的扁平；栄養増
殖形、灰白色ないし黄茶色；気生菌糸体、稀ないし中程
度、白、多数の胞子鎖および胞子曩様構造体の存在；可
溶性色素無し；寒天中に結晶は見出せず。
ペプトン−酵母エキス・鉄寒天−発育良好；栄養増殖
形、青銅茶色（Maerz ＆ Paul 16C9）；気生菌糸体、な
し；暗茶色味がかつた黒色色素；寒天中に結晶は見出せ
ず。
デンプン−カゼイン硝酸塩寒天−発育良好；栄養菌糸
体、灰白色ないし黄茶色；気生菌糸体、稀、白、胞子鎖
および胞子曩様構造体の存在；淡黄茶色の可溶性色素が
種々の程度に存在；寒天中に特有の結晶の存在。
酵母エキス−グルコース寒天−発育良好ないし優秀；栄
養増殖形、暗黄茶色ないし灰味がかつた黄茶色；気生菌
糸体、見えず、400倍においてまばらな胞子鎖が存在す
るが胞子曩様構造体は存在せず；暗黄茶色の可溶性色
素；寒天中に特有の結晶の存在。
キブデロスポランジウム・アリダムの特徴をバージエの
マニユアル（Berger's Manual of Determinative Bacte
riology,the Approved List of Bacterial Names）およ
びその他の最近の分類学文献に掲げられている放線菌の
記載と比較すると、キブデロスポランジウム・アリダム
はかつて記載された放線菌の種とは大変異なつており、
かつて記載された放線菌のいずれの属にも入れることが
できない。放線菌の他の属に存在する胞子曩は真正胞子
小胞であり、成熟時には不動胞子または遊走子を含有
し、これらは最後に胞子曩壁の破裂または溶解によつて
放出される。広範な観察と巧みな操作にもかかわらず、
キブデロスポランジウム・アリダムの胞子曩様構造体か
らの胞子の放出は全く認められなかつた。寒天上にのせ
ると、キブデロスポランジウム・アリダムの胞子曩様構
造体は１本またはそれ以上の発芽管を胞子曩様構造体か
ら直接産生することによつて発芽する。
ATCC39323株を、ここに新しい属キブデロスポランジウ
ム・アリダム（Kibdelos:ギリシヤ語、形容詞、誤り
の、あいまいな;Spora:ギリシヤ語、名詞、種;angium:
ギリシヤ語、名詞、容器：より）の１つの種として記載
する；これを特定する形容語アリダム（aridus:ラテン
語、形容詞、乾いた、乾燥した）は、該培養体が単離さ
れた砂漠の土壌を意味する。
AAD216複合体の調製 AAD216複合体は、ATCC39323の特性を有するキブデロス
ポランジウムの１菌株、または公知の方法によつて得ら
れるその活性変異株もしくは誘導体を、深部好気的条件
下に水性栄養培地中で培養することによつて製造でき
る。この生物は、同化可能な炭素源、例えば同化可能な
炭水化物を含有する栄養培地中で発育する。適応な炭素
源の例としてシユークロース、ラクトース、マルトー
ス、マンノース、フルクトース、グルコース、および可
溶性デンプンが挙られる。栄養培地はさらに、フイツシ
ユ・ミール、ペプトン、大豆粉、ピーナツツミール、綿
実ミールまたはコーン・ステイープ・リカーのような同
化可能な窒素源をも含有する。栄養無機塩類もまた培地
に配合することができる。このような塩類には、ナトリ
ウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、リン酸
塩、硫酸塩、塩化物、臭化物、硝酸塩、炭酸塩などのイ
オンを供給し得る通常の塩類のいずれもが包含される。
AAD216複合体の産生は、この生物の十分な発育を促進す
る温度、例えば15°〜42℃で行なうことができ、約25°
〜28℃の温度で好都合に行なわれる。
培地は普通中性であるが、正確なpHは、使用する個々の
培地により5.0および9.0の間で変わり得る。
発酵はエルレンマイヤーフラスコ中で、または種々の容
量の実験室用もしくは工業用フアーメンター中で行なう
ことができる。タンク発酵を行なう場合、この微生物の
栄養細胞を含む少量の培地を接種することにより栄養ブ
ロス中で栄養増殖形接種物を調製することが望ましい。
このようにして接種物を得た後これを無菌的に抗生物質
の大規模生産用の発酵タンクに移す。栄養増殖形接種物
に使用する培地は大規模発酵用のものと同じにすること
もできるが、また、別の培地を使うこともできる。
深部好気的培養法の慣例に従つて、滅菌空気を培地中に
通気する。撹拌は、発酵工業において一般に知られてい
る撹拌器によつて維持することができる。
一般に、当該複合体の至適産生は、撹拌ジヤーフアーメ
ンターまたはタンクフアーメンター中、インキユベーシ
ヨン時間約144〜186時間後に達成される。発酵過程は分
析用HPLCにより追跡することができる。
このようにして生産したAAD216複合体は、新規な生物活
性成分または個々の抗微生物要素AAD216A、AAD216Bおよ
びAAD216Cを含み、これら前記のように単離することが
できる。
生物学的活性データ AAD216複合体、高濃度AAD216複合体、AAD216A、AAD216
B、AAD216Cおよびバンコマイシンのin vitroにおける最
小阻止濃度（MIC）を、多くの微生物について標準微量
滴定検定法を用いて測定した。結果を以下の表Ａ〜Ｅに
示す。
LD50が46.8のスタフイロコツカス・アウレウス（Staph.
aureus）HH127をマウスに腹腔内皮下感染させ、感染の
１および５時間後に各抗生物質による処置を行なうこと
により、AAD216A、AAD216B、AAD216Cおよびバンコマイ
シンのin vivo活性をED50として測定した。ED50は以下
の通りであつた:AAD216A、5.0mg/Kg;AAD216B、5.0mg/K
g;AAD216C、7.5mg/Kg;バンコマイシン、1.76mg/Kg。
AAD216複合体およびその主生物活性要素であるAAD216
A、AAD216BおよびAAD216Cならびにこれらの混合物を含
む本発明の抗生物質は、抗菌活性を示す。本発明はま
た、前記抗生物質化合物の少なくとも１種および薬学的
に許容できる担体を含有する医薬組成物も包含する。こ
の組成物は、さらに他の抗菌剤を含有してもよい。該組
成物は所望の投与経路に適したいかなる剤型とすること
もできる。このような組成物の例としては、錠剤、カプ
セル剤、丸剤、散剤および顆粒剤のごとき経口投与用固
体組成物；溶液、懸濁液、シロツプおよびエリキシルの
ごとき経口投与用液体組成物；滅菌溶液、懸濁液または
乳液のごとき非経口投与用製剤が挙げられる。
抗菌剤としての使用に当たり、本組成物は該活性成分の
濃度が処置されるべき個々の微生物に対する最小阻止濃
度より大となるように投与する。
AAD216複合体およびその構成成分であるAAD216A、AAD21
6BおよびAAD216Cの活性を、最小阻止濃度（MIC）を測定
する常套の寒天希釈法を用いて、総計58個のウシ乳腺炎
単離菌に対しin vitroで測定した。AAD216複合体、AAD2
16A、AAD216BおよびAAD216CのMICは各々0.25〜＞128μg
/ml、0.13〜＞128μg/ml、0.06〜＞128μg/mlおよび0.0
6〜＞128μg/mlの範囲であつた。これに比べ、バンコマ
イシンは同じ微生物について0.25〜＞128μg/mlの範囲
のMICを有する。
成長促進活性 ブタおよび家禽のような単胃動物への利用性を予測する
ためにブタのin vitroモデルにおいて、肉牛、乳牛およ
びヒツジ生産への利用性を予測するために反すう胃（ル
ーメン）のin vitroモデルを用い、また、ひな鳥の成長
モデルにおいてin vivoでAAD216複合体およびその構成
成分であるAAD216A、AAD216BおよびAAD216Cの成長促進
活性を測定した。
ブタのin vitroモデル ヨークシヤー雄ブタを外科的に処置して回盲接合部より
15cmの箇所に回腸カニユーレを入れるか、または虫垂と
盲腸の起点部分との中間に盲腸カニユーレを入れる。動
物を１日４回摂飼させ、30Kgの動物においては体重の4.
5％、100Kgの動物においては体重の2.5％に摂飼料を制
限する。このブタの成長飼料組成は以下の通りである： カニユーレを通しての物質のサンプリングは、最初の朝
の摂餌後150〜180分に始め、必要な物質の量によりそれ
以後30〜120分間適宜続ける。この試料は５℃以下にな
らない砕氷中に保持し、絶えず二酸化炭素を通気する。
採取した物質を過する。この液が被験および対照試
料のインキユベーシヨン用の接種物となる。通気した接
種物2.25mlを各々栄養溶液0.75mlおよび被験化合物0.5m
gの入つた10本の通気試験管に入れる。被験化合物の試
験管と共に４本のブランク対照試験管を、撹拌しながら
37℃で５時間インキユベートする。インキユベートしな
いさらに４本の不活化試験管を含める。
この試験管をそれぞれメタリン酸の25％溶液0.60mlで処
理し、次いで分析するまで−４℃で保存する。試料を融
解し20,000rpmで25分間遠心分離する。上澄液をデカン
テーシヨンし、ガスクロマトグラフイーおよび自動分析
の試料とする。この結果をコンピユーターに入力し、ブ
ランク対照値を100％として結果を算出する。バージニ
アマイシンおよびバンコマイシンを正の対照として使用
する。
反すう胃in vitroモデル 反すう胃in vitroモデルの実験方法はブタのin vitroモ
デルと同様な、ただし、以下の改変を施したものであ
る。
（１）400Kgの去勢ウシを外科的に処置して反すう胃に
カニユーレを入れる。
（２）動物は１日１回以下の飼料を与える：仕上飼料 w/w% 綿実外皮 44.0 粉砕コーン 22.0 アルフアルフア干し草１″ 20.0 ペレツト補足剤＊ 10.0 液体糖蜜 4.0 100.0 ＊ペレツト補足剤 w/w% 大豆油ミール（50％蛋白） 50.0 中挽コーン 32.5 D/リン酸カルシウム 6.50 通常塩 2.50 粉砕石灰石（Thomasville） 3.50 尿素 2.50 ビタミンＡおよびD2プレミツクス＊＊ 2.50 100.00 ＊＊ビタミンＡおよびD2プレミツクス w/w% ビタミンＡ（30,000IU/gm） 5.87 ビタミンD2（16,000,000IU/lb） 0.50 細かく挽いたコーン 93.63 100.00 （３）VFA産生は産生された総VFAに対するプロピオネー
トの産生割合（％）として記載する。
（４）カニユーレからの試料採取は、摂餌の120分後に
行なう。
ひな鳥の成長試験 生後１日のプロイラーひな鳥を、体重、健康、および性
別によつて選別し、温度80°Ｆ、湿度40％の環境に調節
した部屋に入れる。ひな鳥は自由に摂餌させる。水は自
由に与える。ライ麦またはコーン基礎飼料を順化期間
（１および２日間）の間与え、次いで、３〜17日の間試
験または対照条件の下に本化合物を混合する。試験また
は対照群用に各々８個（64羽のひな鳥）または16個（12
8羽のひな鳥）のおりを使用する。ライ麦基礎飼料 本発明の飼料組成物は、AAD216複合体、AAD216A、AAD21
6B、AAD216Cまたはこれらの混合物より成る群から選ば
れる動物の成長速度および飼料効率を改善に有効な、か
つ動物が飼料の摂取を減ずるほど毒性または有害ではな
い量の活性成分を補足した、肉および乳生産用動物の通
常飼料からなる。公知のごとく、該活性成分の量は、成
分の価格、動物の種および大きさ、活性化合物の相対的
活性または基礎飼料として用いる飼料の型により変わ
る。
ブタおよび家禽用の代表的な飼料は以下の通りである： 体重40〜100ポンドのブタの成長のためのブタ用飼料は
以下の処方により調製する： コーン、粉砕 78.15％ 大豆油ミール、44％ 17.0 ％ 肉くず、50％ 3.0 ％ かき殻香料 0.4 ％ ボーン・ミール 0.5 ％ 酸化亜鉛 0.01％ ビタミンＡ、Ｂ、B12およびＤ補足剤 適宜 ブロイラー用ひな鳥飼料は以下の処方を用いて調製す
る。
黄色コーン・ミール 67.35％ 大豆油ミール 24.00％ メンハーデン・フイツシユ・ミール 6.00％ 蒸したボーン・ミール 1.00％ 粉砕石灰石 1.00％ ヨウ素化塩 0.34％ 25％塩化コリン 0.13％ ビタミンB12 0.10％ 硫酸マンガン 0.02％ ビタミンミツクス 0.06％ 離乳から肥育また仕上飼料までのブタの飼料に補足する
ことができる。ブタは約2lb/日（25lbのブタ）から9lb/
日（150lbのブタ）摂飼する。ほとんどの飼料は、豆類
の貯蔵飼料、小麦のぬか、エンバク、大麦、糖蜜または
蛋白補足剤を添加したコーン基剤からなる。
家禽用飼料は、開始飼料、ブロイラー飼料および産卵用
飼料からなる。これらの飼料は通常、粉砕コーン、コー
ン・ミールまたは大豆ミールを基礎とする。ブロイラー
飼料はしばしば添加脂肪、蛋白質およびビタミンのよう
な高エネルギー補足剤を含む。七面鳥用飼料も同様であ
るが、これは開始飼料および発育飼料のみから成る。ニ
ワトリまたはキジは、0.3〜0.3lbs/日の飼料を摂取し、
七面鳥はその２倍を摂取する。見積摂飼量は、肉生産動
物の体重および年令に依存する。
AAD216複合、AAD216A、AAD216B、AAD216Cまたはこれら
の混合物より成る群から選ばれる活性成分を、このよう
な飼料と均一に混合して補強飼料を得、次いで、これを
通例のごとく、大抵は、自由に摂取させる。これを行な
うには、都合よくは、本発明の補足生長促進剤のプレミ
ツクスを、所望により、駆虫剤、窒素源または抗生物
質、例えばバージニアマイシンもしくはオキシテトラサ
イクリンのようなこの分野で知られた他の添加剤と合
し、また合せずして調製し、飼料配合業者または飼育業
者に販売する。AAD216複合体、AAD216A、AAD216B、AAD2
16Cまたはこれらの混合物からなる群から選ばれる活性
成分のプレミツクス中の濃度は、普通５〜75重量％、ま
たは完全な飼料中の濃度の100〜2000倍である。プレミ
ツクスの形態は液体でも、固体でもよい。プレミツクス
の担体としては、コーン油、綿実油、糖蜜またはデイス
テイラーズ・ソリユブルが液体のプレミツクス調製物に
使われる。シユークロース、乳糖、コーン・ミール、粉
砕コーン、小麦粉、炭酸カルシウムまたは大豆ミールが
固体のプレミツクス調製物の基剤としてしばしば用いら
れる。次いで、このプレミツクス組成物は目的とする動
物に与える全飼料と均一に混合される。このようなプレ
ミツクス組成物も本明細書で用いる「飼料組成物」なる
語に包含される。
AAD216複合体、AAD216A、AAD216B、AAD216Cまたはこれ
らの混合物より成る群から選ばれる活性成分の完成飼料
中の濃度は、非毒性であつて活性な量であり、例えば、
活性成分が全飼料の約１〜1000重量ppm、または約２〜1
15g/tの範囲から選ばれる。有利には、該活性成分の非
毒性量は10〜50ppmの範囲から選ばれる。
本発明方法は、単胃または反すう胃の、肉または乳生産
動物、特に肉牛および乳牛、ヒツジ、ブタならびに家禽
に対し、AAD216複合体、AAD216A、AAD216B、AAD216Cま
たはこれらの混合物より成る群から選ばれる活性成分の
成長促進有効かつ非毒性量を与えることからなる。その
他の単胃動物で、消化管が盲腸または盲腸に似た室での
発酵によつて特徴付けられるのは、ウサギおよびウマで
ある。
前記の補足飼料は公知の方法により動物に与えられる。
牧場、囲いまたは飼育棚で自由に摂餌させるのが、動物
の成長および乳分泌率を増し、給餌作業の効率を高める
のに最も簡便である。
つぎに実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する
が、これらに限定されるものではない。
以下の実施例で使われる栄養培地は、下記の組成を有す
る。発酵の収量は分析用HPLCにより標品定量試料と比較
して得た。
本実験を通じて培地13（Ｈ）をSK＆F-AAD216種菌の増殖
に使用した。培地13（Ｈ）の構成成分は以下の通りであ
る：デンプン、15g/l;シユークロース、5g/l;デキスト
ロース、5g/l;HY−大豆、7.5g/l;コーン・ステイープ・
リカー、5g/l;K2HPO4、1.5g/l;NaCl、0.5g/l;CaCO3、1.
5g/l;およびミネラル「Ｓ」、5ml/l;pH7.0。
ミネラル「Ｓ」は以下のような組成を有する：ZnSO47H2
O、2.8g/l;Fe(NH4)2HC6H5O7、2.7g/l;CuSO4・5H2O、0.12
5g/l;MnSO4・H2O、1.0g/l;CoCl2・6H2O、0.1g/l;Na2B4O7・
H2O、0.09g/l;およびNa2MoO4・2H2O、0.05g/l。
培地V-2の構成成分は以下の通りである：大豆粉、15g/
l;ビート糖蜜、10g/l;グルコース、10g/l;Estransan4
（メチルオレエート）、10g/l;およびNaCl、0.3g/l、pH
7.2。
実施例１ 第１種菌段階 キブデロスポランジウム・アリダムの斜面培養の全部
を、滅菌水10mlに懸濁し、培地13H500mlを入れた4lのア
スピレーター瓶に無菌的に接種する。ロータリーシエー
カー上250rpmで３日間28℃でインキユベートした後、成
熟した培養物を実施例２の14lのガラス容器のフアーメ
ンターへの接種に使用し、第二種菌段階を作る。
実施例２ 第二種菌段階 滅菌した培地13H10lを入れた14l容のガラス容器フアー
メンター（New Brunswick Model 19）に、実施例１の栄
養培養500mlを無菌的に接種する。この容器を以下の条
件により操作する： 撹拌:400rpm、０〜72時間 通気:0.4v/v/m＊、０〜72時間 温度:28℃ ＊v/v/m−培地１容量当り、１分間当りの空気の容量 得られた栄養培養5lを次に実施例３の75l容フアーメン
ターに接種し、第三種菌段階を作る。
実施例３ 第３種菌段階 75l容のフアーメンター（Cemapec）を実施例２と同様の
方法で作動させる。実施例２で得た栄養培養5lを、培地
13H50lを入れた75l容のフアーメンターへの接種に使用
する。発酵装置は以下のごとく動かした。
撹拌:250rpm、０〜72時間 通気:0.4v/v/m、０〜72時間 温度:28℃ 得られた栄養培養のうち50lを、引き続き所望のAAD216
複合体を生産するため実施例４の750l容フアーメンター
に接種するのに使用する。
実施例４ AAD216複合体の産生 750l容のフアーメンター（ABEC）を実施例３と同様の方
法で操作する。実施例３の栄養培養50lを、培地V-2 600
lを入れた750l容のフアーメンターに無菌的に接種する
のに使用する。フアーメンターは以下のように作動させ
る： 撹拌:120rpm、０〜168時間 通気:0.3v/v/m、０〜168時間 温度:26℃ この発酵ブロスは、以下のような個々の抗生物質成分で
構成されるAAD216複合体を含有していた:AAD216A＝50μ
g/ml;AAD216B＝60.8μg/ml;およびAAD216C＝43.5μg/m
l。
実施例５ AAD216複合体の生産 実施例４と同様の方法で450l容フアーメンター（Chemap
ec）を操作する。実施例３にしたがつて製造した栄養培
養（第３種菌段階）30lを、培地V-2300lを入れた450l容
フアーメンターに無菌的に接種するのに使用する。フア
ーメンターは以下のように作動させる： 撹拌:120rpm、０〜168時間 通気:0.4〜0.5v/v/m 温度:26℃。
この発酵ブロスは、以下のような個々の抗生物質成分で
構成されるAAD216複合体を含有していた:AAD216A＝46.2
μg/ml;AAD216B＝75μg/mk;およびAAD216C＝48μg/ml。
実施例６ AAD216複合体の分離 実施例４で得た発酵ブロスの全量（600l）を、過助剤
（Hyflo Supercel、Johns-Manville Products Corp.）
を使用し、回転ドラム過（Komline-Sanderson、Labor
atory Scale Model）によりブロスのそのままのpH（pH
7.7〜8.2）にて清澄化させる。ブロスの液（420l）
を、冷浴（メタノール／ドライアイス）中に入れたバツ
ト中、100l容のバツチ処理により４℃に冷却する。次い
で、撹拌しつつpHが3.0となるまで濃塩酸を徐々に加え
ることにより、この冷却したブロス液を沈殿させる。
得られた沈殿を、前記のように過助剤を用いて回転真
空過によつて回収する。過助剤−生成物の沈殿ケー
キを脱イオン水（55l）と混合し、pH7.0で10分間抽出す
る。かくして得られた水性抽出液をホワツトマン＊４
紙で過して過助剤を除く。得られた液を流速0.5
容量／時のXAD-7樹脂カラム（8.5×110cm）２本に適用
する。８容量の脱イオン水（pH7.0）で洗浄後、所望のA
AD216複合体を水性メタノール（50〜100％）で溶出する
ことにより回収する。所望のAAD216複合体を含有するメ
タノール性溶出液を上昇薄膜エバポレーター（rising f
ilm evaporator）を用いて35℃で濃縮する。得られた水
性濃縮液をビルチス（Virtis）の棚板凍結乾燥器上で凍
結乾燥し、AAD216複合体を85.1gを得た。
このAAD216複合体をWhatman Partisil Prep 40 ODS-3
（1Kg）上、Jobin Yvon Chromatospac-Prep100（15〜33
％アセトニトリル−0.1M pH3.2のリン酸緩衝液の段階勾
配）によりクロマトグラフイーに付すと、高濃度AAD216
複合体が得られ、これは分析用HPLCによればAAD216A1.8
8g、AAD216B2.6g、およびAAD216C2.8gを含有していた。
実施例７ AAD216A、AAD216BおよびAAD216Cの分離 分析用HPLCにより、AAD216A0.42g、AAD216B1.39g、およ
びAAD216C0.08gを含有していた実施例６で分離した高濃
度AAD216複合体の試料（38g、非脱塩）を、0.1M、pH6の
リン酸緩衝液中の15％アセトニトリル１に溶解し、pH
を6.3に調節する。この溶液を、Whatman Partisil 40
（ODS-3）（50cm×4.8cm）のカラムを付けたWaters Pre
p 500 HPLCに流速200ml/分で適用する。ついで、以下
の勾配を使用してカラムを溶出する： （１）極性物質（UV検出器210nmにて）が溶出するまで
は20％水性アセトニトリルおよび緩衝液； （２）AAD216Aが溶出するまでは24％アセトニトリル緩
衝液； （３）AA216Bが溶出するまでは26％アセトニトリル緩衝
液； （４）AAD216Cが溶出するまでは28％アセトニトリル緩
衝液；および （５）50％水性アセトニトリル。
HPLCカラムより溶出させた適当な分画を引き続き下記の
ごとく脱塩し、純粋な個々の抗生物質を得る:AAD216A、
0.25g;AAD216B、1.05g;およびAAD216C、0.06g。
脱塩方法は、HPLCからの適当な分画をプールし、減圧で
アセトニトリルを除去する工程を含む。得られた水性試
料をXAD-7樹脂カラムにのせ、流出液の電導度が25マイ
クロMHOより小さくなるまで脱イオン水で溶出する。次
いでカラムを水性アセトニトリル（40〜60％）で溶出
し、溶離液を凍結乾燥して所望の生成物を得る。
実施例８ 高濃度AAD216複合体の分離 AAD216A0.69g、AAD216B0.23g、AAD216C0.21g（HPLC分
析）を含む実施例６のXAD-7の方法により分離したAAD21
6複合体の試料10gを、17.5％のアセトニトリルおよび0.
1M、pH6のリン酸緩衝液に溶解する。pHを6.3に調節し、
この溶液をWhatman Partisil Prep 40（ODS-3）を充填
した50cm×4.8cmのカラムを装着したWaters Prep 500
高速液体クロマトグラフイーにかける。カラムは、極性
物質を除くため20％アセトニトリルおよび緩衝液で溶出
し、次いで28％アセトニトリル緩衝液で溶出すると、高
濃度AAD216複合体がアセトニトリル−緩衝液中に得られ
る。溶出液中のアセトニトリルを減圧除去し、得られた
水性溶液をXAD-7樹脂カラムに適用し、溶出液の電導度
が25マイクロMHOより小さくなるまで脱イオン水で洗浄
する。次にカラムを水性アセトニトリル（40〜60％）で
溶出し、溶出液を凍結乾燥すると、AAD216A0.59g、AAD2
16B0.20g、およびAAD216C0.20gを含有する高濃度AAD216
複合体が得られる。
実施例９ 分離の別法 別法として、回収量を最大とするため、XAD-7での精製
後のAAD216複合体を実施例７の方法を用いてクロマトグ
ラフイーに付すと、AAD216A、AAD216B、およびAAD216C
が比較的純粋な状態で得られる。
４回の個々の工程より得たAAD216A（分析用HPLCによれ
ば3.9g、2.6gおよび2.2gのAAD216Aを含有）を合わせ、
再度同じHPLCにおいて、22％アセトニトリルおよび0.1
M、pH6のリン酸緩衝液により同じように溶出させるクロ
マトグラフイーに付すと、脱塩後に中程の溶出液から高
度に精製された状態のAAD216A4.6gが得られる。他の分
画はさらに精製するために再使用する。
同じ個々の工程より得られたAAD216B（分析用HPLCによ
れば2.5g、3.7g、3.7gおよび1.4gを含有）を合わせ、再
度同じHPLCにおいて、26％アセトニトリルおよび0.1M、
pH6のリン酸緩衝液により溶出させるクロマトグラフイ
ーに付すと、脱塩後に中程の溶出液から高度に精製され
た状態のAAD216B2.7gが得られる。他の分画はさらに精
製するために再使用する。
実施例10 高濃度AAD216複合体の別途分離 実施例６の方法にしたがつて分離した。およそ720mgのA
AD216A、AAD216BおよびAAD216Cを含有するAAD216複合体
を水（200ml）に溶解し、過する。この液を0.02M、
pH7.0のリン酸ナトリウム緩衝液中の親和クロマトグラ
フイー吸着剤Affi-Gel 10-Dala-Dala（Dala-Dala 633m
g）70mlと混和し〔方法の概略についてはCuatrecasas
等、Biochemistry.Vol.11.No.12.pp2291〜2298（1972）
を参照のこと〕、おだやかに1/2時間撹拌する。この混
合物をカラムに注ぎ、水層を溶出する。カラムを0.02M
pH7.0リン酸緩衝液（２×250ml）;0.5M NH4OAc、pH7.8
（２×250ml）；H2O（250ml）;0.1M pH7.8NH4OAc（250m
l）；H2O（250ml）;40％水性アセトニトリル（70ml）;4
0％水性アセトニトリル（1400ml;および0.4M NaHCO3中
の30％アセトニトリル（２×250ml）で洗浄する。40％
アセトニトリル1400mlの分画を凍結乾燥すると、AAD216
A224mg、AAD216B133mg、およびAAD216C158mgを含有する
高濃度AAD216複合体607mgが得られた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ１２Ｒ 1:01） (72)発明者 マーシヤ・キヤスリン・シヤーラー アメリカ合衆国ペンシルベニア州19428、 コンシヨホツケン、アーデン・ロード 380番 (72)発明者 ロバート・デイビツド・シトリン アメリカ合衆国ペンシルベニア州19462、 プリモス・ミーテイング、シーラ・ロード 2076番 (72)発明者 ジヨセフ・ロナルド・バレンタ アメリカ合衆国ペンシルベニア州19087、 ストラフオード、オールド・イーグル・ス クール・ロード427番

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】AAD216A、AAD216BもしくはAAD216C、また
    はこれらの混合物からなる抗生物質AAD216複合体であっ
    て、キブデロスポランジウム・アリダム（Kibdelospora
    ngiumaridum Shearer,gen.nov.,sp.nov.）ATCC39323
    を、同化可能な窒素源および炭素源を含有する液体栄養
    培地中で、深部好気的条件下に、実質的な量のAAD216複
    合体が生産されるまで培養し、生産されたAAD216複合体
    を分離することにより製造され、pH約６において、以下
    の特性： （ａ）300〜350℃で分解する淡黄白色の固体である： （ｂ）およその元素組成は、C53.22％、H6.14％、N3.73
    ％および灰分0.28％である； （ｃ）臭化カリウム中での赤外スペクトルは、以下の波
    数においてピークを示す:3400、2920、1660、1600、151
    0、1460、1430、1390、1320、1240、1150、1060および1
    020cm-1； （ｄ）アセトニトリル：水（1:1）中での紫外スペクト
    ルの吸収極大値は、中性および酸性条件下で280nmにお
    いてE1%＝43.9、塩基性条件下で301nmにおいてE1%＝56.
    8を示す； （ｅ）過ヨウ素酸塩により陽性反応、ニンヒドリンによ
    り陰性反応である；そして （ｆ）水、メタノール、ジメチルスルホキシドおよびジ
    メチルホルムアミドに可溶性であり、エタノール、アセ
    トニトリル、アセトン、ジエチルエーテルおよび脂肪族
    炭化水素に不溶性である； を有することを特徴とする抗生物質AAD216複合体。
  2. 【請求項２】AAD216A、AAD216BおよびAAD216Cの混合物
    を40〜85重量％含有する特許請求の範囲第１項記載の抗
    生物質AAD216複合体。
  3. 【請求項３】AAD216A、AAD216BおよびAAD216Cの混合物
    を85重量％含有する特許請求の範囲第２項記載の抗生物
    質AAD216複合体。
  4. 【請求項４】AAD216A、AAD216BもしくはAAD216C、また
    はこれらの混合物からなり、pH約６において、以下の特
    性： （ａ）300〜350℃で分解する淡黄白色の固体である： （ｂ）およその元素組成は、C53.22％、H6.14％、N3.73
    ％および灰分0.28％である； （ｃ）臭化カリウム中での赤外スペクトルは、以下の波
    数においてピークを示す:3400、2920、1660、1600、151
    0、1460、1430、1390、1320、1240、1150、1060および1
    020cm-1； （ｄ）アセトニトリル：水（1:1）中での紫外スペクト
    ルの吸収極大値は、中性および酸性条件下で280nmにお
    いてE1%＝43.9、塩基性条件下で301nmにおいてE1%＝56.
    8を示す； （ｅ）過ヨウ素酸塩により陽性反応、ニンヒドリンによ
    り陰性反応である；そして （ｆ）水、メタノール、ジメチルスルホキシドおよびジ
    メチルホルムアミドに可溶性であり、エタノール、アセ
    トニトリル、アセトン、ジエチルエーテルおよび脂肪族
    炭化水素に不溶性である； を有する抗生物質AAD216複合体の製造方法であって、 キブデロスポランジウム・アリダム（Kibdelosporangiu
    maridum Shearer,gen.nov.,sp.nov.）ATCC39323を、同
    化可能な窒素源および炭素源を含有する液体栄養培地中
    で、深部好気的条件下に、実質的な量のAAD216複合体が
    生産されるまで培養し、生産されたAAD216複合体を分離
    することを特徴とする製造方法。
  5. 【請求項５】高濃度の抗生物質AAD216複合体の分離を行
    なう特許請求の範囲第４項記載の製造方法。
  6. 【請求項６】微生物の培養を15°〜42℃の温度で行なう
    特許請求の範囲第４項記載の製造方法。
  7. 【請求項７】微生物の培養を３〜８日間継続する特許請
    求の範囲第４項記載の製造方法。
  8. 【請求項８】キブデロスポランジウム・アリダム（Kibd
    elosporangiumaridum Shearer,gen.nov.,sp.nov.）ATCC
    39323を、同化可能な窒素源および炭素源を含有する液
    体栄養培地中で、深部好気的条件下に、実質的な量のAA
    D216複合体が生産されるまで培養し、生産されたAAD216
    複合体を分離することにより製造され、pH約６におい
    て、以下の特性： （ａ）300〜350℃で分解する淡黄白色の固体である： （ｂ）およその元素組成は、C53.22％、H6.14％、N3.73
    ％および灰分0.28％である； （ｃ）臭化カリウム中での赤外スペクトルは、以下の波
    数においてピークを示す:3400、2920、1660、1600、151
    0、1460、1430、1390、1320、1240、1150、1060および1
    020cm-1； （ｄ）アセトニトリル：水（1:1）中での紫外スペクト
    ルの吸収極大値は、中性および酸性条件下で280nmにお
    いてE1%＝43.9、塩基性条件下で301nmにおいてE1%＝56.
    8を示す； （ｅ）過ヨウ素酸塩により陽性反応、ニンヒドリンによ
    り陰性反応である；そして （ｆ）水、メタノール、ジメチルスルホキシドおよびジ
    メチルホルムアミドに可溶性であり、エタノール、アセ
    トニトリル、アセトン、ジエチルエーテルおよび脂肪族
    炭化水素に不溶性である； を有する抗生物質AAD216複合体および薬学的に許容でき
    る担体からなる抗菌剤組成物。
  9. 【請求項９】キブデロスポランジウム・アリダム（Kibd
    elosporangiumaridum Shearer,gen.nov.,sp.nov.）ATCC
    39323を、同化可能な窒素源および炭素源を含有する液
    体栄養培地中で、深部好気的条件下に、実質的な量のAA
    D216複合体が生産されるまで培養し、生産されたAAD216
    複合体を分離することにより製造され、pH約６におい
    て、以下の特性： （ａ）300〜350℃で分解する淡黄白色の固体である： （ｂ）およその元素組成は、C53.22％、H6.14％、N3.73
    ％および灰分0.28％である； （ｃ）臭化カリウム中での赤外スペクトルは、以下の波
    数においてピークを示す:3400、2920、1660、1600、151
    0、1460、1430、1390、1320、1240、1150、1060および1
    020cm-1； （ｄ）アセトニトリル：水（1:1）中での紫外スペクト
    ルの吸収極大値は、中性および酸性条件下で280nmにお
    いてE1%＝43.9、塩基性条件下で301nmにおいてE1%＝56.
    8を示す； （ｅ）過ヨウ素酸塩により陽性反応、ニンヒドリンによ
    り陰性反応である；そして （ｆ）水、メタノール、ジメチルスルホキシドおよびジ
    メチルホルムアミドに可溶性であり、エタノール、アセ
    トニトリル、アセトン、ジエチルエーテルおよび脂肪族
    炭化水素に不溶性である； を有する抗生物質AAD216複合体の非毒性量を添加した動
    物用飼料組成物。
  10. 【請求項１０】キブデロスポランジウム・アリダム（Ki
    bdelosporangiumaridum Shearer,gen.nov.,sp.nov.）AT
    CC39323を、同化可能な窒素源および炭素源を含有する
    液体栄養培地中で、深部好気的条件下に、実質的な量の
    AAD216複合体が生産されるまで培養し、生産されたAAD2
    16複合体を分離することにより製造され、pH約６におい
    て、以下の特性： （ａ）300〜350℃で分解する淡黄白色の固体である： （ｂ）およその元素組成は、C53.22％、H6.14％、N3.73
    ％および灰分0.28％である； （ｃ）臭化カリウム中での赤外スペクトルは、以下の波
    数においてピークを示す:3400、2920、1660、1600、151
    0、1460、1430、1390、1320、1240、1150、1060および1
    020cm-1； （ｄ）アセトニトリル：水（1:1）中での紫外スペクト
    ルの吸収極大値は、中性および酸性条件下で280nmにお
    いてE1%＝43.9、塩基性条件下で301nmにおいてE1%＝56.
    8を示す； （ｅ）過ヨウ素酸塩により陽性反応、ニンヒドリンによ
    り陰性反応である；そして （ｆ）水、メタノール、ジメチルスルホキシドおよびジ
    メチルホルムアミドに可溶性であり、エタノール、アセ
    トニトリル、アセトン、ジエチルエーテルおよび脂肪族
    炭化水素に不溶性である； を有する抗生物質AAD216複合体およびプレミックス賦形
    剤からなる動物用飼料プレミックス組成物。
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