JPH069549A - 光学活性アジリジン−２−カルボン酸誘導体及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 次式（II） 【化１】 （上式中、Ｒ¹ は水素原子またはアルキル基であり、Ｒ
² はカルボキシル基の保護基であり、そしてＸはハロゲ
ン原子である）で表される出発原料を弱塩基の存在下で
分子内環化反応にかけて次式（Ｉ） 【化２】 （上式中、Ｒ¹ 及びＲ² は上記定義に同じである）で表
されるアジリジン誘導を製造する方法を提供する。ま
た、上記Ｒ¹ が水素原子であって、Ｒ² がメチル基もし
くはベンジル基である組み合わせからなる化合物を除く
新規アジリジン誘導体が提供される。 【効果】 安価な原料から各種化合物の合成中間体とし
て有用なＮ−トリフェニルメチル置換アジリジン誘導体
が効率よく製造される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規化合物及びそれら
を含む２（Ｓ）−または２（Ｒ）−，３（Ｓ）−または
３（Ｒ）−アジリジン−２−カルボン酸誘導体の製造方
法に関する。これらの化合物は各種化合物、特に、農
薬、医薬等の合成中間体として有用である。

【０００２】

【従来の技術】Ｎ−トリフェニルメチル−（Ｓ）−アジ
リジン−２−カルボン酸誘導体として、３位が水素原子
であって、２位カルボキシル基の保護基がベンジル基で
あるものは、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，
第５１巻、１５７７頁に、また、３位が水素原子であっ
て、２位カルボキシル基の保護基がメチル基であるもの
は、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，第２１巻、２３９
頁、米国特許第４，６２２，４１８号及び同４，６０
３，０１１号明細書により文献既知の化合物である。

【０００３】これらの化合物は有機合成化学協会紙、第
４２巻、１４頁、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃ
ｏｍｍｕｎ．，１９８７年、１５３頁、Ｔｅｔｒａｈｅ
ｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、第３０巻、４０７３頁に記
載のように、各種化合物の有用な合成中間体として知ら
れている。上記式（Ｉ）で示される光学活性なアジリジ
ン−２−カルボン酸誘導体の従来の合成法としては、
Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，第５１巻、１
５７７頁、及びＢｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐ
ｎ．，第５２巻、３５７９頁に記載のように、（Ｓ）−
セリンまたは（Ｓ）−スレオニンからベンジルエステル
化、Ｎ−トリフェニルメチル化、水酸基のトシル化、次
いで塩基の存在下の分子内環化反応という数段階の反応
を経て合成する方法がある。しかしながらこの方法は原
料として非常に高価な（Ｓ）−セリンまたは（Ｓ）−ス
レオニンを必要としているために必ずしも工業的に有利
な方法であるとはいいがたかった。また、特開昭５７
−１４６７５１号公報に開示されている方法で得られる
ラセミ体のアジリジン−２−カルボン酸を適当な光学分
割で、（Ｓ）−体と（Ｒ）−体に分割後、カルボキシル
基とアミノ基を保護し、誘導体に変換する方法もある
が、この方法では不安定なアジリジン−２−カルボン酸
を取り扱う必要があり、工業的に有利な方法ではない。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、新規
な２（Ｓ），３（Ｒ）−アリジン−２−カルボン酸誘導
体と、それらを含む２（Ｓ）−または２（Ｒ）−，３
（Ｓ）−または３（Ｒ）−アジリジン−２−カルボン酸
誘導体の製造方法を提供するものである。また、本発明
は、従来の方法と比較して、安価な原料より出発し、生
産効率が高くしかも高収率に、目的物である光学活性な
アジリジン−２−カルボン酸を得る事が出来る製造方法
の開発を意図したものである。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明によれば、次式
（II）

【０００６】

【化４】

【０００７】（上式中、Ｒ¹ は水素原子またはアルキル
基であり、Ｒ² はカルボキシル基の保護基であり、そし
てＸはハロゲン原子である）で表される２（Ｓ）−また
は２（Ｒ）−，３（Ｓ）または３（Ｒ）−Ｎ−トリフェ
ニルメチル−３−ハロアラニン誘導体を、ニトリル溶媒
中で弱塩基の存在下に、分子内環化反応を行なうことを
特徴とする次式（Ｉ）

【０００８】

【化５】

【０００９】（上式中、Ｒ¹ は水素原子またはアルキル
基であり、そしてＲ² はカルボキシル基の保護基であ
る）で表される２（Ｓ）−または２（Ｒ）−，３（Ｓ）
または３（Ｒ）−アジリジン−２−カルボン酸誘導体の
製造方法が提供される。

【００１０】さらに、上記式（Ｉ）の範囲内の化合物で
あって、次式（Ｉ−ａ）

【００１１】

【化６】

【００１２】（上式中、Ｒ^1-a は水素原子またはアルキ
ル基であり、そしてＲ^2-a はカルボキシル基の保護基で
あるが、但し、Ｒ^1-a が水素原子であってＲ^2-a がメチ
ル基もしくはベンジル基である場合を除く）で表される
新規２（Ｓ），３（Ｒ）−アジリジン−２−カルボン酸
誘導体も提供される。

【００１３】本明細書において置換を特定する際に用い
るＲ¹ 及びＲ^1-a にいうアルキル基としては、その鎖長
または形状（直鎖もしくは分岐鎖）は特に制限されるも
のでなく、それを利用して生成される最終目的化合物に
応じて適当に選ばれるが、通常、炭素数１０個以下の直
鎖及び分岐鎖のものを挙げることができる。さらに、合
成中間体としての利用性や出発原料の製造の容易さを考
慮すると、炭素数５個以下の低級アルキル基が好まし
い。従って、Ｒ¹ 及びＲ^1-a の好ましい具体的な基とし
ては、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル
基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチ
ル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペ
ンチル基、ｉｓｏ−ペンチル基等が挙げられる。

【００１４】Ｒ² 及びＲ^2-a は、アミノ酸誘導体または
ペプチド合成分野で通常使用されるカルボキシル基の保
護基であって、例えば、未置換もしくは置換ベンジル
基、ジフェニルメチル基等のアラルキル基、Ｒ¹ につい
て定義するようなアルキル基、特に、それらの低級アル
キル基を好ましいものとして挙げることができる。

【００１５】式（II）で表される出発原料は、それ自体
既知の方法で製造される３−ハロ−α−アミノ酸類のエ
ステルを通常のアミノ基の保護条件下、例えば、トリエ
チルアミンの存在下、クロロトリフェニルメタンでＮ−
トリフェニルメチル化して得ることができる。３−ハロ
−α−アミノ酸またはそのエステルの製造方法として
は、例えば、特公昭５８−２２１４０号公報、特開昭５
７−１８８５４８号公報等に記載の方法またはそれらの
改良方法によって製造することができるが、Ｒ¹ が水素
原子またはメチル基を表す３−ハロ−アラニンまたはメ
チルアラニン誘導体は、酵素変換方法を使用して３−ハ
ロ−２−ケトプロピオン酸または酪酸からそれらの光学
活性体を安価に製造することができる（国際公開ＷＯ９
２／０５２６８号明細書参照）。式（II）のＸで表わさ
れるハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ
素原子のものが利用できるが、原料製造の容易性及び本
発明の脱ハロゲン化水素反応の効率を考慮すると、塩素
原子が特に好ましい。

【００１６】従って、本発明の方法は、上記のように安
価に供給される（Ｒ）−または（Ｓ）−３−クロロアラ
ニン、または３−クロロ−２−アミノ酪酸のアミノ基を
トリフェニルメチル基で保護した化合物を用い、これら
をアセトニトリル等のニトリル溶媒中、フッ化カリウ
ム、亜硫酸水素カリウム等の弱塩基を加え、分子内環化
反応を行うことが特に有利である。

【００１７】分子内環化反応を行うのに使用される弱塩
基としては、上記フッ化カリウム（ＫＦ）、亜硫酸水素
カリウム（ＫＨＳＯ₃ ）を始め、ＮａＦ，ＡｇＦ，Ｋ₂
ＳＯ ₃ ，Ｋ₂ ＨＰＯ₄ ，Ｋ₂ ＷＯ₄ ，Ｋ₂ Ｓ₂ Ｏ₅ とい
った無機塩類や、トリエチルアミン、ジイソプロピルエ
チルアミンといった有機３級アミン類等を挙げることが
できる。しかしながら、塩基として、ＣｓＦ，ＮａＨＣ
Ｏ₃ ，Ｎａ₂ ＣＯ₃ ，ＮａＯＨ，ＫＯＨ、アルキルリチ
ウム等の強塩基を用いると、脱ハロゲン化水素や加水分
解等の副反応が生じるため好ましくない。上記弱塩基の
使用量は式（II）で示される３−クロロアラニン誘導体
に対して等モル量で充分であるが、過剰に使用すること
によって反応は促進される傾向にある。反応に際して使
用されるニトリル溶媒としては、アセトニトリル、プロ
ピオニトリル、ブチロニトリル、バレロニトリルといっ
たニトリル系の溶媒が挙げられる。反応温度は室温から
１５０℃の範囲が好ましく、その中でも反応時間と副反
応の制御という点から、アセトニトリルの沸点である９
０℃近辺が特に好ましい。

【００１８】反応生成物は、反応液よりジクロロメタ
ン、酢酸エチル、ジエチルエーテルといった有機溶媒を
用いて抽出し、乾燥後濃縮するだけで、ほぼ純粋な目的
物を得る事が出来る。また必要に応じて、シリカゲルカ
ラムや再結晶等の精製操作を行う事により、純品を得る
事が出来る。

【００１９】こうして得られる式（Ｉ）の化合物のう
ち、Ｒ¹ が水素原子であって、そしてＲ² がメチル基も
しくはベンジル基の組み合わせからなる化合物は、前述
のように既知化合物であるが、これらの化合物を除くも
のは従来技術文献に未載であり、新規アジリジン誘導体
である。従って、本発明はまた、上記式（Ｉ−ａ）で表
される新規化合物も提供される。

【００２０】

【実施例】以下、実施例に基いて、本発明を更に詳細に
説明する。

【００２１】実施例１ Ｎ−（トリフェニルメチル）−
（Ｓ）−アジリジン−２−カルボン酸ベンジルの合成

【００２２】

【化７】

【００２３】Ｎ−（トリフェニルメチル）−３−クロロ
−Ｌ−アラニンベンジルエステル１１４mg（０．２５mm
ol）を無水アセトニトリル（１５mL）に溶解したのち、
亜硫酸水素カリウム３００mg（２．５mmol）を加え４８
時間加熱還流を行った。室温まで冷却後、５％炭酸水素
ナトリウム水溶液（５mL）を加え反応を停止し、ジクロ
ルメタン（１５mL×２回）で抽出した。有機層を無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、分取用シリカゲル薄層クロマ
トグラフィーで精製し、ジイソプロピルエーテル／ヘキ
サンで再結晶することにより、Ｎ−（トリフェニルメチ
ル）−（Ｓ）−アジリジン−２−カルボン酸ベンジル１
００mgを無色針状結晶として得た。収率９５％。

【００２４】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，４００MHz ）
δ：７．４７〜７．４９（ｍ，６Ｈ），７．３１〜７．
３９（ｍ，６Ｈ），７．１８〜７．２５（ｍ，８Ｈ），
５．２１（ＡＢｑ，２Ｈ），２．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ
＝１．５，２．５Hz），１．９２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
２．５，６．２Hz），１．４１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．
５，６．２Hz）¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，１００MHz ）δ：１７１．
４，１４３．６，１３５．８，１２９．３，１２８．
６，１２８．４，１２８．３，１２７．７，１２６．
９，７４．４，６６．７，３１．８，２８．８

【００２５】ＩＲ（液膜）ν：３０６０，３０３０，１
７４０，１５９０，１４８５，１４４５，１２３５，１
１７０，１０１５，７４５，７０５，６９５，６２５cm
^-1 融点：１１５−１１６℃ 〔α〕_D ＝−９６．９（Ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ₃ ） 光学純度：＞９９％e.e.（Ｐｄ−炭素を触媒とした水素
添加により得られた、Ｌ−アラニンを光学活性なカラム
〔Ｃｒｏｗｎｐａｋ ＣＲ（−）、ダイセル化学社製〕
を用いたＨＰＬＣ分析により決定。）（なお、上記のe.
e.とは鏡像体過剰率（Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ Ｅｘ
ｃｅｓｓ）を示す。）

【００２６】実施例２ Ｎ−（トリフェニルメチル）−
（Ｓ）−アジリジン−２−カルボン酸メチルの合成

【００２７】

【化８】

【００２８】Ｎ−（トリフェニルメチル）−３−クロロ
−Ｌ−アラニンメチルエステル１５２mg（０．４mmol）
を無水アセトニトリル（２５mL）に溶解したのち、亜硫
酸水素カリウム４８０mg（４．０mmol）を加え５４時間
加熱還流を行った。室温まで冷却後、５％炭酸水素ナト
リウム水溶液（５mL）を加え反応を停止し、ジクロルメ
タン（２０mL×２回）で抽出した。有機層を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、分取用シリカゲル薄層クロマトグ
ラフィーで精製して、Ｎ−（トリフェニルメチル）−
（Ｓ）−アジリジン−２−カルボン酸メチル１２０mgを
無色結晶として得た。収率９０％。

【００２９】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，４００MHz ）
δ：７．５０（ｍ，６Ｈ），７．２３（ｍ，６Ｈ），
７．２２（ｍ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．２
５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４，３．４Hz），１．８９
（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４，５．９Hz），１．４１（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４，５．９Hz）¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，１００MHz ）δ：１７２．
０，１４３．６，１２９．３，１２７．７，１２７．
０，７４．４，５２．１，３１．７，２８．７

【００３０】ＩＲ（液膜）ν：３０６０，３０３０，２
９５０，１７５０，１５９０，１４９０，１４５０，１
３９０，１２４５，１２００，１１８０，１０８０，１
０３５，１０１５，７４５，７１０，６３０cm^-1 〔α〕_D ＝−７３．０（Ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ₃ ）、融
点：９２−９５℃ 光学純度：＞９９％e.e.（Ｐｄ−炭素を触媒とした水素
添加、次いで酸加水分解により得られた、Ｌ−アラニン
を光学活性なカラム〔Ｃｒｏｗｎｐａｋ ＣＲ（−）、
ダイセル化学社製〕を用いたＨＰＬＣ分析により決
定。）

【００３１】実施例３ Ｎ−（トリフェニルメチル）−
（Ｓ）−アジリジン−２−カルボン酸エチルの合成

【００３２】

【化９】

【００３３】Ｎ−（トリフェニルメチル）−３−クロロ
−Ｌ−アラニンエチルエステル１５６mg（０．４mmol）
を無水アセトニトリル（２５mL）に溶解したのち、亜硫
酸水素カリウム４８０mg（４．０mmol）を加え６８時間
加熱還流を行った。室温まで冷却後、５％炭酸水素ナト
リウム水溶液（５mL）を加え反応を停止し、ジクロルメ
タン（２０mL×２回）で抽出した。有機層を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、分取用シリカゲル薄層クロマトグ
ラフィーで精製して、Ｎ−（トリフェニルメチル）−
（Ｓ）−アジリジン−２−カルボン酸エチル１３５mgを
無色油状物質として得た。収率９５％。

【００３４】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，４００MHz ）
δ：７．４９〜７．５２（ｍ，６Ｈ），７．１９〜７．
３２（ｍ，９Ｈ），４．２３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．３H
z），２．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０，２．５H
z），１．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，５．１H
z），１．３９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０，５．１H
z），１．２９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Hz）¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，１００MHz ）δ：１７１．
５，１４３．７，１２９．４，１２７．６，１２６．
９，７４．４，６０．９，３１．８，２８．６，１４．
３

【００３５】ＩＲ（液膜）ν：３０６０，３０３０，２
９７５，１７４０，１５９０，１４８５，１４４５，１
２３５，１１８０，１０３０，１０００，７４５，７０
５，６３０cm^-1 〔α〕_D ＝−７５．０（Ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ₃ ） 光学純度：＞９９％e.e.（実施例２に記載の方法と同様
にして決定）

【００３６】実施例４ Ｎ−（トリフェニルメチル）−
（Ｓ）−アジリジン−２−カルボン酸−ｎ−プロピルの
合成

【００３７】

【化１０】

【００３８】Ｎ−（トリフェニルメチル）−３−クロロ
−Ｌ−アラニン−ｎ−プロピルエステル１６４mg（０．
４mmol）を無水アセトニトリル（２５mL）に溶解したの
ち、亜硫酸水素カリウム４８０mg（４．０mmol）を加え
６３時間加熱還流を行った。室温まで冷却後、５％炭酸
水素ナトリウム水溶液（５mL）を加え反応を停止し、ジ
クロルメタン（２０mL×２回）で抽出した。有機層を無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、分取用シリカゲル薄層ク
ロマトグラフィーで精製して、Ｎ−（トリフェニルメチ
ル）−（Ｓ）−アジリジン−２−カルボン酸−ｎ−プロ
ピル１４０mgを無色油状物質として得た。収率９４％。

【００３９】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，４００MHz ）
δ：７．４９〜７．５１（ｍ，６Ｈ），７．１９〜７．
２９（ｍ，９Ｈ），４．１４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９H
z），２．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，３．０H
z），１．８８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０，６．３H
z），１．６８（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｄｄ，１Ｈ，
Ｊ＝１．５，６．３Hz），０．９６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝
７．４Hz）¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，１００MHz ）δ：１７１．
６，１４３．７，１２９．３，１２７．６，１２６．
９，７４．３，６６．５，３１．８，２８．６，２２．
０，１０．３

【００４０】ＩＲ（液膜）ν：３０５５，３０３０，２
９７０，１７４５，１５９０，１４８５，１４４５，１
２３５，１１８０，１０７５，１０１５，７４５，７０
５，６３０cm^-1 〔α〕_D ＝−８７．０（Ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ₃ ） 光学純度：＞９９％e.e.（実施例２に記載の方法と同様
にして決定）

【００４１】実施例５ Ｎ−（トリフェニルメチル）−
（Ｓ）−アジリジン−２−カルボン酸−ｎ−ブチルの合
成

【００４２】

【化１１】

【００４３】Ｎ−（トリフェニルメチル）−３−クロロ
−Ｌ−アラニン−ｎ−ブチエステル８５mg（０．２mmo
l）を無水アセトニトリル（１０mL）に溶解したのち、
亜硫酸水素カリウム２４０mg（２mmol）を加え４８時間
加熱還流を行った。室温まで冷却後、５％炭酸水素ナト
リウム水溶液（５mL）を加え反応を停止し、ジクロルメ
タン（１５mL×２回）で抽出した。有機層を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、分取用シリカゲル薄層クロマトグ
ラフィーで精製して、Ｎ−（トリフェニルメチル）−
（Ｓ）−アジリジン−２−カルボン酸−ｎ−ブチル７
５．０mgを無色油状物質として得た。収率９８％。

【００４４】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，４００MHz ）
δ：７．１９〜７．３３（ｍ，１５Ｈ），４．１８
（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Hz），２．２５（ｄｄ，１Ｈ，
Ｊ＝１．５，２．７Hz），１．８８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
２．７，６．０Hz），１．６８（ｍ，２Ｈ），１．３９
（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，６．０Hz），１．３８
（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Hz）¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，１００MHz ）δ：１７１．
６，１４３．７，１２９．３，１２７．６，１２６．
９，７４．３，６４．８，３１．８，３０．７，２８．
６，１９．１，１３．７

【００４５】ＩＲ（液膜）ν：３０５０，２９５５，２
９３０，１７４５，１５９０，１４８５，１４４５，１
２３５，１１８０，１０７５，１０２５，１０１０，７
４５，７０５，６３０cm^-1 〔α〕_D ＝−７９．０（Ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ₃ ） 光学純度：＞９９％e.e.（実施例２に記載の方法と同様
にして決定）

【００４６】実施例６ Ｎ−（トリフェニルメチル）−
（Ｓ）−アジリジン−２−カルボン酸−ｎ−ペンチルの
合成

【００４７】

【化１２】

【００４８】Ｎ−（トリフェニルメチル）−３−クロロ
−Ｌ−アラニン−ｎ−ペンチルエステル３０mg（０．０
７mmol）を無水アセトニトリル（５mL）に溶解したの
ち、亜硫酸水素カリウム８４mg（０．７mmol）を加え５
０時間加熱還流を行った。室温まで冷却後、５％炭酸水
素ナトリウム水溶液（５mL）を加え反応を停止し、ジク
ロルメタン（１０mL×２回）で抽出した。有機層を無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、分取用シリカゲル薄層クロ
マトグラフィーで精製して、Ｎ−（トリフェニルメチ
ル）−（Ｓ）−アジリジン−２−カルボン酸−ｎ−ペン
チル２６．０mgを無色油状物質として得た。収率９２
％。

【００４９】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，４００MHz ）
δ：７．１〜７．４８（ｍ，１５Ｈ），４．１０（ｔ，
２Ｈ，Ｊ＝６．８Hz），２．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
１．４，２．９Hz），１．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．
９，５．９Hz），１．６０（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４，５．９Hz），１．２８（ｍ，４
Ｈ），０．８４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Hz）¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，１００MHz ）δ：１７１．
６，１４３．７，１２９．３，１２７．６，１２６．
９，７４．２，６５．１，３１．８，２８．６，２８．
４，２８．０，２２．３，１３．９

【００５０】ＩＲ（液膜）ν：３０５５，３０３０，２
９８０，１７４５，１５９０，１４８５，１４４５，１
２３５，１１８０，１０３０，１０１５，７４５，７０
５，６３０cm^-1 〔α〕_D ＝−６７．５（Ｃ＝０．４，ＣＨＣｌ₃ ） 光学純度：＞９９％e.e.（実施例２に記載の方法と同様
にして決定）

【００５１】実施例７ Ｎ−（トリフェニルメチル）−
（Ｓ）−アジリジン−２−カルボン酸−イソプロピルの
合成

【００５２】

【化１３】

【００５３】Ｎ−（トリフェニルメチル）−３−クロロ
−Ｌ−アラニン−イソプロピルエステル３９mg（０．０
９６mmol）を無水アセトニトリル（７mL）に溶解したの
ち、亜硫酸水素カリウム１２０mg（１mmol）を加え８１
時間加熱還流を行った。室温まで冷却後、５％炭酸水素
ナトリウム水溶液（５mL）を加え反応を停止し、ジクロ
ルメタン（１０mL×２回）で抽出した。有機層を無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、分取用シリカゲル薄層クロマ
トグラフィーで精製して、Ｎ−（トリフェニルメチル）
−（Ｓ）−アジリジン−２−カルボン酸−イソプロピル
３４．５mgを無色油状物質として得た。収率９７％。

【００５４】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，４００MHz ）
δ：７．２０〜７．５１（ｍ，１５Ｈ），５．１３
（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，
２．９Hz），１．８４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９，５．
９Hz），１．３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，５．９H
z），１．２７（ｄｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．３，９．２Hz）¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，１００MHz ）δ：１７１．
４，１４４．０，１２９．７，１２７．９，１２７．
２，７６．６，６８．６，３２．２，２８．８，２２．
１，２２．０

【００５５】ＩＲ（液膜）ν：３０６０，２９８０，２
９３０，１７４５，１５９５，１４９０，１４４５，１
３８５，１２４５，１１９５，１１１０，１０９０，１
０１５，７３０，７１０，６３０cm^-1 〔α〕_D ＝−６５．０（Ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ₃ ） 光学純度：＞９９％e.e.（実施例２に記載の方法と同様
にして決定）

【００５６】実施例８ Ｎ−（トリフェニルメチル）−
（Ｓ）−アジリジン−２−カルボン酸−イソブチルの合
成

【００５７】

【化１４】

【００５８】Ｎ−（トリフェニルメチル）−３−クロロ
−Ｌ−アラニン−イソブチルエステル５０mg（０．１２
mmol）を無水アセトニトリル（１０mL）に溶解したの
ち、亜硫酸水素カリウム１４４mg（１．２mmol）を加え
８１時間加熱還流を行った。室温まで冷却後、５％炭酸
水素ナトリウム水溶液（５mL）を加え反応を停止し、ジ
クロルメタン（１５mL×２回）で抽出した。有機層を無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、分取用シリカゲル薄層ク
ロマトグラフィーで精製して、Ｎ−（トリフェニルメチ
ル）−（Ｓ）−アジリジン−２−カルボン酸−イソブチ
ル４４．３mgを無色油状物質として得た。収率９６％。

【００５９】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，４００MHz ）
δ：７．１９〜７．５２（ｍ，１５Ｈ），３．９７
（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Hz），２．２５（ｄｄ，１Ｈ，
Ｊ＝１．５，２．５Hz），１．９８（ｍ，１Ｈ），１．
８８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，６．８Hz），１．４０
（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，６．８Hz），０．９５２
（ｄｄ，６Ｈ，Ｊ＝２．４，６．９Hz）¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，１００MHz ）δ：１７１．
６，１４３．７，１２９．３，１２７．６，１２６．
９，７４．３，７１．０，３１．８，２８．６，２７．
８，１９．１

【００６０】ＩＲ（液膜）ν：３０６０，２９６０，２
８７０，１７４５，１５９５，１４８５，１４４５，１
４０５，１３８５，１２２５，１１８０，１０８０，１
０３０，９８５，７６５，７４５，７０５，６３０cm^-1 〔α〕_D ＝−６５．０（Ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ₃ ） 光学純度：＞９９％e.e.（実施例２に記載の方法と同様
にして決定）

【００６１】実施例９ Ｎ−（トリフェニルメチル）−
（２Ｓ，３Ｒ）−３−メチル−アジリジン−２−カルボ
ン酸メチルエステルの合成

【００６２】

【化１５】

【００６３】Ｎ−（トリフェニルメチル）−（２Ｒ，３
Ｓ）−２−アミノ−３−クロロ酪酸メチルエステル１０
５mg（０．２７mmol）を無水アセトニトリル（１５mL）
に溶解したのち、亜硫酸水素カリウム３２５mg（２．７
mmol）を加え６３時間加熱還流を行った。室温まで冷却
後、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（５mL）を加え反応
を停止し、ジクロルメタン（２０mL×２回）で抽出し
た。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、分取用シ
リカゲル薄層クロマトグラフィーで精製して、Ｎ−（ト
リフェニルメチル）−（２Ｓ，３Ｒ）−３−メチル−ア
ジリジン−２−カルボン酸メチルエステル９４．５mgを
無色油状物質として得た。収率９８％。

【００６４】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，４００MHz ）
δ：７．１９〜７．５３（ｍ，１５Ｈ），３．７４
（ｓ，３Ｈ），１．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Hz），
１．６３（ｄｑ，１Ｈ，Ｊ＝５．３，６．８Hz），１．
３７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝５．３Hz）¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，１００MHz ）δ：１７０．
７，１４３．９，１２９．４，１２７．６，１２６．
８，７５．０，５１．８，３５．９，３４．８，１３．
３

【００６５】ＩＲ（液膜）ν：３０６０，３０２０，２
９４０，１７４５，１５９５，１４９０，１４４５，１
３８０，１２３０，１１９５，１１７５，１１２０，１
０５０，１０３０，７６５，７４５，７０５，６３０cm
^-1 〔α〕_D ＝−６１．０（Ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ₃ ） 光学純度：＞９９％e.e.（実施例２と同様の操作により
得られた、Ｌ−α−アミノ酪酸の光学活性なカラムを用
いるＨＰＬＣ分析により決定。）

【００６６】実施例１０ Ｎ−（トリフェニルメチル）
−（Ｒ）−アジリジン−２−カルボン酸ベンジルの合成

【００６７】

【化１６】

【００６８】Ｎ−（トリフェニルメチル）−３−クロロ
−Ｄ−アラニンベンジルエステル１１４mg（０．２５mm
ol）を無水アセトニトリル（１５mL）に溶解したのち、
亜硫酸水素カリウム３００mg（２．５mmol）を加え４８
時間加熱還流を行った。室温まで冷却後、５％炭酸水素
ナトリウム水溶液（５mL）を加え反応を停止し、ジクロ
ルメタン（１５mL×２回）で抽出した。有機層を無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、分取用シリカゲル薄層クロマ
トグラフィーで精製して、Ｎ−（トリフェニルメチル）
−（Ｒ）−アジリジン−２−カルボン酸ベンジル１０２
mgを無色結晶として得た。収率９７％。

【００６９】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，４００MHz ）
δ：７．４７〜７．４９（ｍ，６Ｈ），７．３１〜７．
３９（ｍ，６Ｈ），７．１８〜７．２５（ｍ，８Ｈ），
５．２０（ＡＢｑ，２Ｈ），２．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ
＝１．５，２．５Hz），１．９３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
２．５，６．２Hz），１．４１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．
５，６．２Hz）¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，１００MHz ）δ：１７１．
４，１４３．６，１３５．８，１２９．３，１２８．
６，１２８．４，１２８．３，１２７．７，１２６．
９，７４．３，６６．７，３１．８，２８．８

【００７０】ＩＲ（液膜）ν：３０６０，３０３０，１
７４０，１５９０，１４８５，１４４５，１２３５，１
１７０，１０１５，７４５，７０５，６９５，６２５cm
^-1融点：１１３−１１５℃ 〔α〕_D ＝＋９６．３（Ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ₃ ） 光学純度：＞９９％e.e.（実施例１に記載の方法と同様
にして得たＤ−アラニンから決定）

【００７１】以下の実施例１１〜１３では、単に弱塩基
の種類による影響を見るだけのため、反応時間を実施例
１〜１０に比べて短くして行っているので、収率が低く
なっているが、反応時間を長くすれば定量的に反応は進
行する。以下の実施例中には理論収率を同時に記載し
た。

【００７２】実施例１１ Ｎ−（トリフェニルメチル）
−（Ｓ）−アジリジン−２−カルボン酸−ベンジルの合
成

【００７３】

【化１７】

【００７４】Ｎ−（トリフェニルメチル）−３−クロロ
−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル４５．６mg（０．１
mmol）に各種弱塩基１mmolを加え、無水アセトニトリル
５mL中で２０時間加熱還流下反応を行った。実施例１記
載と同様な方法で後処理、抽出を行った。第１表に用い
た各弱塩基と得られたＮ−（トリフェニルメチル）−
（Ｓ）−アジリジン−２−カルボン酸−ベンジルの収率
を示した。

【００７５】 第 １ 表 ─────────────────────────────────── 塩基 収率（％） 原料回収分からの理論収率（％） ─────────────────────────────────── ＫＦ ３７ ６９ ─────────────────────────────────── ＡｇＦ ３７ ５７ ─────────────────────────────────── ＫＨＳＯ₃ ３４ １００ ─────────────────────────────────── Ｋ₂ ＳＯ₃ ３３ １００ ─────────────────────────────────── Ｋ₂ ＨＰＯ₄ ２９ １００ ─────────────────────────────────── Ｋ₂ ＷＯ₄ ３７ １００ ─────────────────────────────────── Ｋ₂ Ｓ₂ Ｏ₅ ３２ １００ ─────────────────────────────────── トリエチルアミン ３４ １００ ─────────────────────────────────── ジイソプロピルエチルアミン ２４ １００ ───────────────────────────────────

【００７６】実施例１２ Ｎ−（トリフェニルメチル）
−（Ｓ）−アジリジン−２−カルボン酸−ベンジルの合
成

【００７７】

【化１８】

【００７８】Ｎ−（トリフェニルメチル）−３−クロロ
−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル４５．６mg（０．１
mmol）に亜硫酸水素カリウム１２０mg（１mmol）を加
え、各種ニトリル５mL中で２０時間加熱還流下反応を行
った。実施例１記載と同様な方法で後処理、抽出を行っ
た。第２表に用いた溶媒と得られたＮ−（トリフェニル
メチル）−（Ｓ）−アジリジン−２−カルボン酸−ベン
ジルの収率を示した。

【００７９】 第 ２ 表 ──────────────────────────────── 溶媒 収率（％） 原料回収分からの理論収率（％） ──────────────────────────────── アセトニトリル ３４ １００ ──────────────────────────────── プロピオニトリル ３６ １００ ──────────────────────────────── ブチロニトリル ２９ １００ ──────────────────────────────── バレロニトリル ２６ １００ ────────────────────────────────

【００８０】実施例１３ Ｎ−（トリフェニルメチル）
−（Ｓ）−アジリジン−２−カルボン酸−ベンジルの合
成

【００８１】

【化１９】

【００８２】Ｎ−（トリフェニルメチル）−３−クロロ
−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル４５．６mg（０．１
mmol）に亜硫酸水素カリウムを各等量加え、アセトニト
リル５mL中で２０時間加熱還流下反応を行った。実施例
１記載と同様な方法で後処理、抽出を行った。第３表に
用いた亜硫酸水素カリウムの等量と得られたＮ−（トリ
フェニルメチル）−（Ｓ）−アジリジン−２−カルボン
酸−ベンジルの収率を示した。

【００８３】 第 ３ 表 ──────────────────────────────── ＫＨＳＯ₃ 等量 収率（％） 原料回収分からの理論収率（％） ──────────────────────────────── ２ ２０ １００ ──────────────────────────────── ５ ３６ １００ ──────────────────────────────── １０ ３４ １００ ──────────────────────────────── １５ ３３ １００ ──────────────────────────────── ２０ ３２ １００ ──────────────────────────────── ３０ ３０ １００ ────────────────────────────────

【００８４】

【発明の効果】本発明の化合物は、光学活性α−アミノ
酸の有用な合成中間体であり、産業上の利用が期待され
ていた。しかしその汎用な製造法が無く、充分な成果が
上がっていなかった。本発明に従えば、特に、安価に供
給される（Ｄ）−または（Ｌ）−３−クロロアラニン、
または３−クロロ−２−アミノ酪酸より３段階で、安価
な弱塩基を用いて、収率良く、新規化合物を含む目的の
光学活性なアジリジン−２−カルボン酸誘導体の合成が
可能となり、本化合物の工業的で安価な製造方法が提供
できる。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 次式（Ｉ−ａ） 【化１】 （上式中、Ｒ^1-a は水素原子またはアルキル基であり、
   そしてＲ^2-a はカルボキシル基の保護基であるが、但
   し、Ｒ^1-a が水素原子であってＲ^2-a がメチル基もしく
   はベンジル基である場合を除く）で表される２（Ｓ），
   ３（Ｒ）−アジリジン−２−カルボン酸誘導体。
2. 【請求項２】 次式（II） 【化２】 （上式中、Ｒ¹ は水素原子またはアルキル基であり、Ｒ
   ² はカルボキシル基の保護基であり、そしてＸはハロゲ
   ン原子である）で表される２（Ｓ）−または２（Ｒ）
   −，３（Ｓ）または３（Ｒ）−Ｎ−トリフェニルメチル
   −３−ハロアラニン誘導体を、ニトリル溶媒中で弱塩基
   の存在下に、分子内環化反応を行なうことを特徴とする
   次式（Ｉ） 【化３】 （上式中、Ｒ¹ は水素原子またはアルキル基であり、そ
   してＲ² はカルボキシル基の保護基である）で表される
   ２（Ｓ）−または２（Ｒ）−，３（Ｓ）または３（Ｒ）
   −アジリジン−２−カルボン酸誘導体の製造方法。