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JPH0692385B2 - 新規なチオフェン誘導体 - Google Patents

新規なチオフェン誘導体

Info

Publication number
JPH0692385B2
JPH0692385B2 JP2320602A JP32060290A JPH0692385B2 JP H0692385 B2 JPH0692385 B2 JP H0692385B2 JP 2320602 A JP2320602 A JP 2320602A JP 32060290 A JP32060290 A JP 32060290A JP H0692385 B2 JPH0692385 B2 JP H0692385B2
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JP
Japan
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thiophene
dimethylpentyl
trimethoxybenzyl
piperazinyl
hydrochloride
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Expired - Lifetime
Application number
JP2320602A
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JPH03190872A (ja
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ウイエルズビッキ ミシェル
ソウベール フレデリック
ボネ ジャックリーヌ
ブリセ マルティーヌ
トルジマン シャルル
Original Assignee
アディール エ コンパニー
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by アディール エ コンパニー filed Critical アディール エ コンパニー
Publication of JPH03190872A publication Critical patent/JPH03190872A/ja
Publication of JPH0692385B2 publication Critical patent/JPH0692385B2/ja
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規なチオフェン誘導体、その製造方法およ
びこれらの誘導体を含有する医薬組成物に関する。
本発明は特に、下記の一般式Ｉで示されるチオフェン誘
導体に関する： 〔式中、Ｘは、水素原子またはハロゲン原子を表わす
か、あるいはそれぞれ炭素原子１〜５個を有する、直鎖
状または分枝鎖状のアルキル基またはアルコキシ基、あ
るいは各アルキル基が炭素原子１〜５個を有するジアル
キルアミノ基を表わし； ｎは、１または２を表わし； ａは、２〜６の整数を表わし； ｂは、２または３を表わし； ｃは、１または２を表わし、そしてｂ＋ｃは４であり； R1およびR2は、同一または異なっていてもよく、それぞ
れ水素原子を表わすか、あるいは炭素原子１〜５個を有
するアルキル基を表わし、あるいは R1およびR2は、これらが結合している炭素原子と一緒に
なって、炭素原子３〜６個を有する炭化水素環を形成し
ており；そして ＲおよびＲ′は、同一または異なっていてもよく、それ
ぞれ水素原子を表わすか、あるいは炭素原子１〜５個を
有するアルキル基を表わし、あるいは ＲおよびＲ′は、これらが結合している窒素原子と一緒
になって、５員または６員のヘテロ環状基を形成してお
り、このヘテロ環状基は、酸素原子または第二の窒素原
子を含有していてもよく、この第二の窒素原子はそれ自
体、炭素原子１〜５個を有する、直鎖状または分枝鎖状
のアルキル基によって、あるいはそのアルキル基が炭素
原子１〜５個を有し、そしてそのアリール基が置換基と
して１個または２個以上のハロゲン原子あるいはそれぞ
れ炭素原子１〜５個を有するアルキル基またはアルコキ
シを有していてもよいアリールアルキル基によって置換
されていてもよい〕。
本発明に最も近似する従来技術としては、特に次の刊行
物をあげることができる： 特許DE.3,407,510（この特許は、とりわけ、抗炎症活性
を有する、式： で示される酸化合物に関する）、 F.F.KNAPP等による、Journal of Nuclear Medicine、27
（４）、521〜531頁（1986年）（この刊行物には、特に
式： で示されるエステル化合物が記載されている。） および M.M.GOODMANNらによる、J.Mrd.Chem.27、390〜397頁（1
984年）（この刊行物には、中でも、式： で示される誘導体が記載されている。） これらの刊行物の中で、本発明の主題を構成する一般式
Ｉで示されるアミン化合物を記載または示唆するものは
なく、また本発明によるこのアミン化合物が有する抗−
再吸収性骨活性は、これら従来技術に係る、構造的に最
も近似する酸化合物およびエステル化合物に関して全く
記載されていない。
本発明はまた、一般式Ｉで示される誘導体の製造方法に
関し、この方法は、一般式II: （式中、Ｘ、ｎ、ａ、ｂ、ｃ、R1およびR2は、前記定義
のとおりである） で示される酸化合物を、たとえばチオニルクロライドに
よって、一般式III: （式中、Ｘ、ｎ、ａ、ｂ、ｃ、R1およびR2は、前記定義
のとおりである） で示される、相当する酸クロライド化合物に変換し、こ
の酸クロライドを使用し、一般式IV （式中、R1およびR2は、前記定義のとおりである） で示されるアミンをアシル化し、このようにして得られ
る、一般式V: （式中、Ｘ、ｎ、ａ、ｂ、ｃ、R1、R2、ＲおよびＲ′
は、前記定義のとおりである） で示されるアミド化合物を還元することを特徴とする。
この還元は、適当な溶媒、たとえばエーテルなどの中
で、還流の下に、LiAlH4を使用して行なうと、特に有利
である。
出発物質として使用する、一般式IIで示される酸化合物
は、一般式： で示される酸化合物から出発し、この化合物を一般式： で示される、相当する酸クロライド化合物に変換し、こ
の生成物を等モル量のチオフェンとともに、AlCl3また
はSnCl4の存在の下にフリーデル−クラフツ反応させ、
一般式A: で示される化合物を生成させ、この生成物を、カリウム
およびヒドラジンの存在の下に、ウオルフ−キシュナー
（Wolff-Kishner）還元させ、一般式B: で示される化合物を生成させ、この生成物を、一般式： で示される、置換無水グルタル酸とフリーデル−クラフ
ツ反応させ、一般式C: で示される化合物を生成させ、この生成物をウオルフ−
キシュナー還元によって、一般式IIで示される酸化合物
を生成させることによるか、あるいは、チオフェン及び
一般式： で示される置換無水グルタル酸化合物から出発し、この
化合物を、ニトロベンゼン中で、AlCl3の存在の下に、
フリーデル−クラフツ反応させ、一般式D: で示される化合物を生成させ、この生成物をウオルフ−
キシュナー法に従い、ヒドラジンおよび水酸化カリウム
を使用して還元し、一般式E: で示される酸化合物を生成させ、この生成物をCH3OH／
パラ−トルエンンスルホン酸によってエステル化し、一
般式F: で示されるエステルを生成させ、この生成物をSnCl4お
よびCH2Cl2を用いて、フリーデル−クラフツアシル化
し、一般式G: で示されるエステルを生成させ、この生成物を、ヒドラ
ジンおよび水酸化カリウムを使用するウオルフ−キシュ
ナー還元によって、一般式IIで示される酸化合物を生成
させることによって、製造される。上記各式において、
変数Ｘ、ｎ、ａ、ｂ、ｃ、R1、R2、ＲおよびＲ′は前記
の意味を有する。
一般式Ｉで示される誘導体は、生理学的に許容性の酸と
塩を形成し、これらの塩は本発明の範囲内に包含され
る。
一般式Ｉで示される化合物の合成における中間生成物で
ある、一般式Ｖで示されるアミド化合物は新規生成物で
あり、これらの化合物は本発明内に包含される。
本発明の誘導体は、特に骨代謝に対して、有用な薬理学
的および治療的性質を有する。J.J.REYNOLDS等によって
開示された方法〔CalC.Tiss.Res.4,339〜349頁（1970
年）〕に従い、培養マウス頭蓋冠に対し、レチノイン酸
を用いて行なわれた、骨の異常再吸収試験において、本
発明の誘導体は、10-6〜５×10-5のモル濃度で、５〜20
％の抗再吸収活性を示した。
一例として、この試験において、例８の目的化合物であ
る化合物は、第１図に示されている活性を示した。第１
図において、縦軸の各数値は平均値±S.Dである。対照
平均値との比較において、＊Ｐ＜0.05,＊＊Ｐ＜0.01,＊
＊＊Ｐ＜0.001。カッコ内の数値は被処置頭蓋冠の数を
表わす）。
さらにまた、本発明の或る化合物、特に例９の目的化合
物である化合物は、イソビトロで骨形成に対し、刺激活
性を示した〔M.C.MEIKLE等によって開示された方法（Ca
lCif.Tissue Int.34,359〜364頁（1982年））に従い培
養されたマウス頭蓋冠の骨組織において、10-6〜10-5Ｍ
の濃度で、3H−プロリンの取り込みに関して試験する方
法による〕。
これらの化合物は、10-6〜10-5ＭのIC50値で、骨代謝に
対して有用な性質を示し、しかもアラキドン酸のリポキ
シゲナーゼ依存性代謝物の放出に対し、抑制活性を保有
する（イオノホア（Ａ（ionop-hore A）23187によって
刺激されたラットにおけるポリヌクレエートによるアラ
キドン酸の代謝物の生合成を研究する方法に従い、放射
能検出によるHPLCによって測定する）。
他方、これらの化合物は、マウスに対する急性経口投与
で無毒性である（LD50≧1000mg/kg）。
これらの結果として、本発明の化合物の薬理学的性質お
よび無毒性によって、これらの化合物は骨組織の消失を
特徴とする病理学的症状、たとえば、骨粗性症、ページ
ェット病、歯周炎、およびリウマチ性多発性関節炎に使
用することができる。
本発明はまた、活性成分として、一般式Ｉで示される化
合物またはその生理学的に許容性の塩を、適当な調剤用
賦形剤、たとえばグルコース、乳糖、デンプン、タル
ク、エチルセルロース、ステアリン酸マグネシウムまた
はカカオ脂などと混合して、含有する医薬組成物に関す
る。
このようにして得られる医薬組成物は、一般に投与量形
態であり、たとえば錠剤、糖衣錠、ゼラチン被覆丸剤、
坐薬、注射用および飲用溶液の形態であることができ、
対象の場合に応じて、経口、直腸または非経口投与する
ことができる。
次例は本発明を説明するものである。
I.一般式IIで示される出発物質の合成： Ａ）第一の方法 ａ）一般式Ａで示される誘導体の製造 ヒドロケイ皮酸150.18g（１モル）を、攪拌しながら、
冷たいチオニルクロライド95ml（1.3モル）中に少しづ
つ加える。この反応混合物を１時間攪拌し、次いでガス
の発生が止むまで、40℃に加熱する。過剰のチオニルク
ロライドを減圧の下に留去する。
このようにして得られた酸クロライドおよびチオフェン
82.55g（1.1モル）を、無水ジクロロメタン1.2l溶解す
る。温度を、ブラインで０℃に調整する。塩化スズ312.
6g（1.2モル）を、激しく攪拌しながら、かつまた温度
を０℃に維持しながら、滴下して加える。０℃で１時間
後に、この反応混合物を室温で12時間攪拌し、6N HCl溶
液600mlで加水分解し、デカンテーションし、次いでこ
の水相を各回100mlのジクロロメタンで、４回抽出す
る。有機相をセライトに通して濾過し、HClの規定溶
液、NaOHの規定溶液および水で洗浄し、次いで硫酸マグ
ネシウム上で乾燥させ、次いで獣炭で脱色させる。溶剤
を留去した後に、粗製油状物216gが残る。
この粗生成物は、蒸留し、２−（３−フェニルプロピオ
ニル）−チオフェンを得ることができる、沸点／10-2to
rr＝135℃。
この方法でまた、下記の表１にあげられている生成物が
製造された。
ｂ）一般式Ｂで示される誘導体の製造 ２−（３−フェニルプロピオニル）−チオフェン90g
（0.416モル）を、トリエチレングリコール500ml中に導
入する。攪拌しながら、70℃に加熱することによって、
溶解させる。ヒドラジン一水和物（80％）62g（1.56モ
ル）を一度に加える。温度を100℃に高める。水酸化カ
リウム75g（1.335モル）を次いで迅速に加え、還流を45
分間維持する。
生成された水を、温度が210〜220℃に達するまで留去す
る。このようにして、還流を２時間維持し、次いで反応
混合物の温度を40℃に調整する。この混合物を水400ml
および濃度HCl 100mlで加水分解し、次いでエーテル250
mlで、次いで各回80mlのエーテルで三回、順次抽出す
る。有機相を、HClの規定溶液、水、重炭酸ナトリウム
の飽和水溶液、次いで水で順次洗浄し、次いでMgSO4上
で乾燥させ、次いで獣炭で脱色させる。溶剤を留去する
と、２−（３−フェニルプロピル）−チオフェン70gが
粗製油状物の形態で得られる。
この方法で、下記の表２に記載の生成物が製造された。
ｃ）一般式Ｃで示される誘導体の製造 ２−（３−フェニルプロピオニル）−チオフェン35g
（0.173モル）および3,3−ジメチル無水グルタル酸27.0
5（0.190モル）をニトロベンゼン500ml中に溶解する。
この反応混合物の温度を０℃に調整し、次いで塩化アル
ミニウム57.67g（0.433モル）を激しく攪拌しながら、
かつまた温度を５℃に維持しながら、少しづつ加える。
５℃で１時間の後に、室温で12時間、攪拌を続ける。
この混合物を、濃HCl 50mlを含有する氷500g上に注ぎ入
れる。攪拌しながら、２時間、加水分解を続け、次いで
有機相を、ほとんどデカンテーションにより除去し、次
いでニトロベンゼンを蒸気蒸留により留去する。
酸生成物を各回、100mlのエーテルで３回抽出し、有機
相をMgSO4上で乾燥させ、次いで溶剤を留去する。残留
物を飽和重炭酸ナトリウム溶液200ml中に溶解し、エー
テル50mlで抽出し、次いで獣炭で脱色させる。この水性
溶液は、4N HCl水溶液で酸性にし、各回100mlのエーテ
ルで３回抽出する。この有機相を1N HCl水溶液で、次い
で水で洗浄し、次いでMgSO4上で３時間乾燥させる。溶
剤を留去すると、淡黄色油状物55gが得られる。この油
状生成物は、ゆっくり結晶化し、５−（３−フェニルプ
ロピル）−２−（3,3−ジメチルグルタリル）−チオフ
ェンが得られる。
この方法で、下記の表３に記載の生成物がまた、製造さ
れた。
ｄ）一般式IIで示される誘導体の製造： ５−（３−フェニルプロピル）−２−（3,3−ジメチル
グルタリル）−チオフェン50g（0.145モル）を、トリエ
チレングリコール250ml中に溶解する。
温度を70℃に調整し、次いでヒドラジン一水和物（80
％）28.5mg（0.536モル）を加える。
温度を100℃に高め、次いで水酸化カリウム24.4g（0.43
5モル）を加える。還流を45分間、維持し、次いで水
を、温度が210〜220℃に達するまで、留去する。
次いで、還流を２時間続ける。
この反応混合物を、濃度HCl 35mlが添加されている水30
0mlで加水分解し、次いで各回100mlのエーテルで３回抽
出する。
有機相をN HCl水溶液で、次いで水で洗浄し、MgSO4上で
乾燥させ、次いで獣炭で脱色させる。
溶剤を留去すると、無色油状物41.5gが得られ、この生
成物はゆっくり結晶化し、５−（３−フェニルプロピ
ル）−２−（４−カルボキシ−3,3−ジメチルブチル）
−チオフェンが得られる。
この方法で、下記の表４に記載の生成物が製造された： B.第二の方法 ａ）一般式Ｄで示される誘導体の製造 チオフェン42.07g（0.5モル）および3,3−ジメチル無水
グルタル酸71.07g（0.55モル）をニトロベンゼン1500ml
中に溶解する。この反応混合物を、ブライン浴中で０〜
２℃に冷却し、次いで激しく攪拌しながら、また反応混
合物の温度を５℃より低い温度に維持しながら、塩化ア
ルミニウム166.67g（1.25モル）を少しづつ加える。こ
の反応を０〜５℃の温度で30分間続けさせ、次いで室温
で10時間で完了させる。
この反応混合物を、水／氷混合物3lで加水分解する。濃
HCl 217mlを加えた後に、有機相をデカンテーションに
より分離し、ニトロベンゼンを蒸気蒸留により除去し、
残留する水相を各回200mlのエチルエーテルで３回抽出
する。エーテル相を熱め、HClの規定水溶液で、次いで
水で洗浄する。硫酸マグネシウムおよび獣炭で処理した
後に、溶剤を留去すると、ゆっくり結晶化する淡黄色油
状物106.5gが得られる（収率:94％）。
この生成物は、水中で再結晶させることができ、濾過お
よび乾燥の後に、２−（3,3−ジメチルグルタリル）−
チオフェンが白色固形物の形態で得られる。
融点:70℃ この方法で次の表５に記載の生成物が製造された。
ｂ）一般式Ｅで示される誘導体の製造： ２−（3,3−ジメチルグルタリル）−チオフェン17.5g
（0.0773モル）を、トリエチレングリコール100ml中に
懸濁させる。温度を70℃に調整し、溶解が完了するまで
攪拌を続ける。80％ヒドラジン一水和物10.83g（0.27モ
ル）を加える。温度を100℃に上げ、次いで水酸化カリ
ウムペレット13g（0.23モル）を加える。
還流を30分間維持し、次いで生成された水を約１時間に
わたって留去する。温度は200〜210℃に上昇する。この
温度で１時間後に反応は完了する。
この反応混合物を20℃に冷却させた後に、水300mlで加
水分解し、次いで濃塩酸で中性にする。
この水相を各回100mlのエチルエーテルで、３回抽出
し、次いでエーテル相をHClの規定水溶液で、次いで水
で洗浄する。無水硫酸マグネシウムおよび獣炭で処理し
た後に、溶剤を留去し、ゆっくりと結晶化する淡黄色油
状物14.37gが得られ、５−（２−チエニル）3,3−ジメ
チルペンタン酸が得られる。
収率:80％。
この方法で、下記の表６に記載の生成物が製造された： ｃ）一般式Ｆで示される誘導体の製造： ５−（２−チエニル）3,3−ジメチルペンタン酸13g（0.
0612モル）を触媒量（0.025g）のｐ−トルエンスルホン
酸の存在の下に、無水メタノール200ml中の溶解する。
この混合物を還流する温度まで加熱し、次いで還流温度
で20時間維持する。出発物質の酸化化合物が存在しない
ことを堪忍した後に（薄層クロマトグラフィによる）、
メタノールを留去し、残留物をエチルエーテル中に取り
入れる。このエーテル相を水で洗浄し、無水MgSO4で処
理し、次いで獣炭で処理した後に、溶剤を留去し、得ら
れる粗製油状物をクロマトグラフィ処理し、（SiO2／CH
2Cl2）、無色油状物12.25gを得る。収率:88％。
この方法で、表６の酸化合物のメチルエステル、すなわ
ち、下記の表７に記載の生成物が製造された。
ｄ）一般式Ｇで示される誘導体の製造： ５−（２−チエニル）3,3−ジメチルペンタン酸メチル
エステル7g（0.0309モル）および等量のｐ−フルオロフ
ェニルプロパン酸クロライド〔この化合物は、ｐ−フル
オロフェニルプロパン酸5.2g（0.0309モル）およびSOCl
23.36mlから製造される〕を無水メチレンクロライド175
ml中に溶解する。この溶液を０℃に維持し、塩化スズ4.
52ml（0.0386モル）を、激しく攪拌しながら滴下して加
える。反応は、０℃で30分、次いで室温で一夜のうちに
完了する。
この反応混合物を、濃HCl 50mlで酸性にされている水／
氷混合物500mlで加水分解する。４時間攪拌した後に、
有機相をデカンテーションにより分離し、水相は、各回
100mlのジクロロメタンで３回抽出する。
有機相を、HClの規定水溶液、重炭酸ナオリウム飽和水
溶液、次いで水で洗浄し、次いでMgSo4および獣炭で処
理し、次に濃縮乾燥させ、粗製油状11.06gを得る。この
油状物をクロマトグラフィ処理し（SiO2／CH2Cl2）、無
色油状物10.48gを得る。収率:90.5％。
この方法で、下記の表８に記載の生成物が製造された： ｅ）一般式IIで示される誘導体の製造： メチル５−［５−（３−ｐ−フルロフェニルプロピオニ
ル）−２−チエニル］−3,3−ジメチルペンタノエート1
0.48g（0.0278モル）を、70℃に加熱されているトリエ
チレングリコール80ml中に溶解する。80％ヒドラジン一
水和物3.12g（0.1974モル）を加える。
温度を100℃に上げ、水酸化カリウムペレット4.68（0.0
83モル）を一度に加える。30分間還流させた後に、生成
された水を１時間の間に留去する。この間に、温度は21
0〜220℃に上昇する。この温度で１時間後に、反応は完
了する。20℃に冷却させた後に、この反応混合物を、濃
HCl 30mlで酸性にされている水200mlで加水分解し、各
回100mlの硫酸エーテルで３回抽出する。エーテル相を
集め、HClの規定溶液で、次いで水で洗浄し、次に無水M
gSo4で次いで獣炭で処理し、濃縮乾燥させる。
得られる粗製油状物10.5gをクロマトグラフィ処理し（S
iO2／CH2Cl2）、無色油状物9.10gを得る。
収率:94％。
この方法で、下記の表９に記載の生成物が製造された： II.一般式Ｉで示される誘導体の合成： Ａ）一般式Ｖで示される誘導体の製造： ５−（３−フェニルプロピル）−２−（４−カルボキシ
−3,3−ジメチルブチル）−チオフェン16.5g（0.05モ
ル）およびチオニルクロライド6.5g（0.055モル）を、
無水クロロホルム300ml中に溶解し、ガスの発生が止む
まで、攪拌を維持する。次いで、溶媒および過剰のチオ
ニルクロライドを減圧の下に留去する。
このようにして得られ、無水エーテル250ml中に溶解さ
れている酸クロライド化合物および無水エーテル150ml
中に溶解されているモルホリン8.71g（0.1モル）を、磁
気攪拌されている無水エーテル100ml中に、同時滴に注
ぎ入れる。
20分間後に、生成されたモルホリン塩酸塩を濾別し、エ
ーテルで洗浄する。
エーテル相を各回30mlの水で２回洗浄し、MgSo4上で乾
燥させ、次いで獣炭で脱色させる。
溶剤を蒸発させ、５−（３−フェニルプロピル）−２−
（3,3−ジメチル−４−Ｎ−モルホリノカルボニルブチ
ル）−チオフェンを18.8gの無色油状物として得る。
この方法で、下記の表10に記載の生成物が製造された： Ｂ）一般式Ｉで示される誘導体の製造： ５−（３−フェニルプロピル）−２−（3,3−ジメチル
−４−Ｎ−モルホリキカルボニルブチル）−チオフェン
18g（0.045モル）をエーテル150mlに溶解し、この溶液
を還流の下に、 エーテル200ml中の水素化アルミニウムリチウム4g（0.1
モル）の懸濁液中に、滴下して加える。
還流を、添加後の２時間維持し、次いでこの反応混合物
を20℃に冷却させ、次いで水4mlで、4N水酸化ナトリウ
ム水溶液4mlで、次いで水8mlで注意深く加水分解する。
生成された固形物を濾別し、エーテルで洗浄する。
このエーテル相を各回50mlの水で３回抽出し、MgSo4上
で乾燥させ、獣炭で脱色させ、次いで濃縮乾燥させる。
残留物をSiO2でクロマトグラフィ処理する（溶剤：CH2C
l2−CH3COOC2H5、95:5）。
アミノ生成物を含有する画分を濃縮乾燥させる。残留物
を無水エーテル600ml中に採り入れ、次いでエーテル中
に溶解されているHClの等量を添加することによって、
相当する塩酸塩を得る。１時間攪拌した後に、この塩酸
塩を濾別し、エーテルで洗浄し、吸引濾過し、次いで減
圧の下に乾燥させる。５−（３−フェニルプロピル）−
２−3,3−ジメチル−５−Ｎ−モルホリノペンチル）−
チオフェン塩酸塩16gが白色固形物の形態で得られる
（下記表IIの例８参照）。
この方法で、下記の表11に記載の例１〜51に相当する生
成物を製造した。この表において、M.P.は融点を表す。
【図面の簡単な説明】
第１図は、J.J.REYNOLDS等により開示された方法に従
い、培養マウス頭蓋冠に対し、レチノイン酸を用いて行
われた、骨の異常再吸収試験における、本発明による例
８の化合物が示す活性を、対照平均値と比較して示すグ
ラフである； ＊Ｐ＜0.05、＊＊Ｐ＜0.01、＊＊＊Ｐ＜0.001。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 マルティーヌ ブリセ フランス国 カエン，プラス ドゥ ラン シアンヌ ブシェリー ６ (72)発明者 シャルル トルジマン フランス国 ブローニュ，ケ レ ガロ 21

Claims (32)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式I: 〔式中、Ｘは、水素原子またはハロゲン原子を表わす
    か、あるいは、それぞれ炭素原子１〜５個を有する、直
    鎖状または分枝鎖状のアルキル基またはアルコキシ基、
    あるいは各アルキル基が炭素原子１〜５個を有するジア
    ルキルアミノ基を表わし； ｎは、１または２を表わし； ａは、２〜６の整数を表わし； ｂは、２または３を表わし； ｃは、１または２を表わし、そしてｂ＋ｃは４であり； R1およびR2は、同一または異なっていてもよく、それぞ
    れ水素原子を表わすか、あるいは炭素原子１〜５個を有
    するアルキル基を表わし、あるいは R1およびR2は、これらが結合している炭素原子と一緒に
    なって、炭素原子３〜６個を有する炭化水素環を形成し
    ており；そして ＲおよびＲ′は、同一または異なっていてもよく、それ
    ぞれ水素原子を表わすか、あるいは炭素原子１〜５個を
    有するアルキル基を表わし、あるいは ＲおよびＲ′は、これらが結合している窒素原子と一緒
    になって、５員または６員のヘテロ環状基を形成してお
    り、このヘテロ環状基は、酸素原子または第二の窒素原
    子を含有していてもよく、この第二の窒素原子はそれ自
    体、炭素原子１〜５個を有するアルキル基によって、あ
    るいはそのアルキル基が炭素原子１〜５個を有し、そし
    てそのアリール基が非置換であるか、または置換基とし
    て、１個または２個以上のハロゲン原子あるいはそれぞ
    れ炭素原子１〜５個を有するアルキル基またはアルコキ
    シ基を有するアリールアルキル基によって、置換されて
    いてもよい〕 で示されるチオフェン誘導体。
  2. 【請求項２】請求項１に記載の誘導体の、適当な酸によ
    る生理学的に許容性の塩。
  3. 【請求項３】５−（２−フェニルエチル）−２−（５−
    Ｎ−モルホリノ−3,3−ジメチルペンチル）−チオフェ
    ンおよびその塩酸塩。
  4. 【請求項４】５−（２−ｐ−メチルフェニルエチル）−
    ２−（５−Ｎ−モルホリノ−3,3−ジメチルペンチル）
    −チオフェンおよびその塩酸塩。
  5. 【請求項５】５−（３−フェニルプロピル）−２−（５
    −Ｎ−モルホリノペンチル）−チオフェンおよびそのメ
    タンスルホン酸塩。
  6. 【請求項６】５−（３−ｐ−メチルフェニルプロピル）
    −２−（５−Ｎ−モルホリノペンチル）−チオフェンお
    よびその塩酸塩。
  7. 【請求項７】５−（３−フェニルプロピル）−２−（５
    −Ｎ−モルホリノ−３−メチルペンチル）−チオフェン
    およびその塩酸塩。
  8. 【請求項８】５−（３−ｐ−メチルフェニルプロピル）
    −２−（５−Ｎ−モルホリノ−３−メチルペンチル）−
    チオフェンおよびその塩酸塩。
  9. 【請求項９】５−（３−ｐ−フルオロフェニルプロピ
    ル）−２−（５−Ｎ−モリホリノ−３−メチルペンチ
    ル）−チオフェンおよびその塩酸塩。
  10. 【請求項１０】５−（３−フェニルプロピル）−２−
    （５−Ｎ−モルホリノ−3,3−ジメチルペンチル）−チ
    オフェンおよびそのメタンスルホン酸塩。
  11. 【請求項１１】５−（３−ｐ−メチルフェニルプロピ
    ル）−２−（５−Ｎ−モルホリノ−3,3−ジメチルペン
    チル）−チオフェンおよびその塩酸塩。
  12. 【請求項１２】５−（３−ｐ−フルオロフェニルプロピ
    ル）−２−（５−Ｎ−モリホリノ−3,3−ジメチルペン
    チル）−チオフェンおよびその塩酸塩。
  13. 【請求項１３】５−（３−ｍ−フルオロフェニルプロピ
    ル）−２−（５−Ｎ−モルホリノ−3,3−ジメチルペン
    チル）−チオフェンおよびその塩酸塩。
  14. 【請求項１４】５−（３−ｏ−クロロフェニルプロピ
    ル）−２−（５−Ｎ−モルホリノ−3,3−ジメチルペン
    チル）−チオフェンおよびその塩酸塩。
  15. 【請求項１５】５−（３−フェニルプロピル）−２−
    （５−Ｎ−モルホリノ−3,3−テトラメチレンペンチ
    ル）−チオフェンおよびその塩酸塩。
  16. 【請求項１６】５−（３−ｐ−フルオロフェニルプロピ
    ル）−２−｛５−〔４−（2,3,4−トリメトキシベンジ
    ル）−ピペラジニル〕−3,3−ジメチルペンチル｝−チ
    オフェンおよびその二塩酸塩。
  17. 【請求項１７】５−（３−ｐ−メチルフェニルプロピ
    ル）−２−（５−Ｎ−モルホリノ−4,4−ジメチルペン
    チル）−チオフェンおよびその塩酸塩。
  18. 【請求項１８】５−（３−フェニルプロピル）−２−
    ｛５−〔４−（2,3,4−トリメトキシベンジル）−ピペ
    ラジニル〕−3,3−ジメチルペンチル｝−チオフェンお
    よびその二塩酸塩。
  19. 【請求項１９】５−（３−ｍ−フルオロフェニルプロピ
    ル）−２−｛５−〔４−（2,3,4−トリメトキシベンジ
    ル）−ピペラジニル〕−3,3−ジメチルペンチル｝−チ
    オフェンおよびその二塩酸塩。
  20. 【請求項２０】５−（３−ｐ−メチルフェニルプロピ
    ル）−２−｛５−〔４−（2,3,4−トリメトキシベンジ
    ル）−ピペラジニル〕−3,3−ジメチルペンチル｝−チ
    オフェンおよびその二塩酸塩。
  21. 【請求項２１】５−（３−ｍ−フルオロフェニルプロピ
    ル）−２−｛５−〔４−（2,3,4−トリメトキシベンジ
    ル）−ピペラジニル〕−３−メチルペンチル｝−チオフ
    ェン。
  22. 【請求項２２】５−（２−ｐ−メチルフェニルエチル）
    −２−｛５−〔４−（2,3,4−トリメトキシベンジル）
    −ピペラジニル〕−３−メチルペンチル｝−チオフェ
    ン。
  23. 【請求項２３】５−（２−ｐ−メチルフェニルエチル）
    −２−｛５−〔４−（2,3,4−トリメトキシベンジル）
    −ピペラジニル〕−3,3−ジメチルペンチル｝−チオフ
    ェン。
  24. 【請求項２４】５−（６−フェニルヘキシル）−２−
    ｛５−〔４−（2,3,4−トリメトキシベンジル）−ピペ
    ラジニル〕−3,3−ジメチルペンチル｝−チオフェン。
  25. 【請求項２５】５−〔３−（2,4−ジメチルフェニル）
    プロピル〕−２−｛５−〔４−（2,3,4−トリメトキシ
    ベンジル）−ピペラジニル〕−３−メチルペンチル｝−
    チオフェン。
  26. 【請求項２６】５−〔３−（2,4−ジメチルフェニル）
    −プロピル〕−２−｛５−〔４−（2,3,4−トリメトキ
    シベンジル）−ピペラジニル〕−3,3−ジメチルペンチ
    ル｝−チオフェン。
  27. 【請求項２７】５−〔３−（3,5−ジメチルフェニル）
    −プロピル〕−２−｛５−〔４−（2,3,4−トリメトキ
    シベンジル）−ピペラジニル〕−３−メチルペンチル｝
    −チオフェン。
  28. 【請求項２８】５−〔３−（3,5−ジメチルフェニル）
    −プロピル〕−２−｛５−〔４−（2,3,4−トリメトキ
    シベンジル）−ピペラジニル〕−3,3−ジメチルペンチ
    ル｝−チオフェン。
  29. 【請求項２９】５−（４−ｐ−メチルフェニルブチル）
    −２−｛５−〔４−（2,3,4−トリメトキシベンジル）
    −ピペラジニル〕−３−メチルペンチル｝−チオフェ
    ン。
  30. 【請求項３０】５−（４−ｐ−メチルフェニルブチル）
    −２−｛５−〔４−（2,3,4−トリメトキシベンジル）
    −ピペラジニル〕−3,3−ジメチルペンチル｝−チオフ
    ェン。
  31. 【請求項３１】活性成分として、請求項１〜30のいずれ
    か１項に記載の誘導体を、１または２以上の適当な調剤
    用賦形剤とともに含有する、骨組織の消失を特徴とする
    病理学的症状の治療用医薬組成物。
  32. 【請求項３２】請求項１に定義されている誘導体Ｉの合
    成における中間生成物として使用される新規化学生成物
    としての一般式V: （式中、Ｘ、ｎ、ａ、ｂ、ｃ、R1、R2、ＲおよびＲ′は
    請求項１に定義されているとおりである）で示されるア
    ミド化合物。
JP2320602A 1989-11-24 1990-11-22 新規なチオフェン誘導体 Expired - Lifetime JPH0692385B2 (ja)

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