JPH0692920A

JPH0692920A - 光学活性な（ｒ）−２−アシルアミノ−１−アリールエタノール誘導体、及びその製造方法

Info

Publication number: JPH0692920A
Application number: JP24668492A
Authority: JP
Inventors: Taeko Izumi; 多恵子泉
Original assignee: Kawaken Fine Chemicals Co Ltd
Current assignee: Kawaken Fine Chemicals Co Ltd
Priority date: 1992-09-16
Filing date: 1992-09-16
Publication date: 1994-04-05

Abstract

(57)【要約】【目的】アルカロイド、医薬品中間体、生理活性物質
として有用な（Ｒ）−１−アミノ−１−アリールエタノ
ール化合物を効率よく製造するための中間体、およびそ
れを簡便かつ高効率で製造する方法を提供する。【構成】下記一般式（Ｉ）：【化１】〔但し、Ｒ¹＝Ｃ_1-6脂肪族アシル基、芳香環、又は複
素環を有するアシル基、又は芳香族スルフォニル基、Ｒ
²＝アリール基〕の光学活性（Ｒ）−アシルアミノ−１
−アリールエタノール誘導体を得るために、下記一般式
（II）【化２】〔但し、Ｒ¹，Ｒ²は上記定義の通り〕のα−アシルア
ミノアセトフェノン誘導体を不活性溶剤中においてパン
酵素をもって処理する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、光学活性な（Ｒ）−２
−アシルアミノ−１−アリールエタノール誘導体、およ
びその製造方法に関するものである。光学活性（Ｒ）−
２−アシルアミノ−１−アリールエタノール誘導体は光
学活性（Ｒ）−１−アミノ−１−アリールエタノール化
合物の中間体として有用なものである。この光学活性
（Ｒ）−１−アミノ−１−アリールエタノール化合物
は、下記一般式（III)：

【化３】〔但し、式中Ｒ²はアリール基を表わす〕により表わさ
れるものであって、各種アルカロイド、医薬品などの合
成中間体、および生理活性物質としてきわめて有用なも
のである。

【０００２】

【従来の技術】式（III)を製造するための原料化合物と
して、種々のものが知られているが〔例えばテトラヘド
ロン(Tetrahedron) 、46巻、1653頁（1990年) シンセシ
ス(Synthesis) 、 575頁（1990年）〕、高純度のものを
簡便にかつ経済的に製造する原料化合物は知られていな
い。

【０００３】従って、簡易な操作で、光学純度の高い
（Ｒ）−２−アミノ−１−アリールエタノールを経済的
に製造することを可能にする新らしい中間体化合物の開
発が望まれている。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、光学純度の
高い（Ｒ）−２−アミノ−１−アリールエタノール（式
（III)）を簡易な操作により、効率よく経済的に製造す
るための中間体化合物、およびその製造方法を提供しよ
うとするものである。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、光学純度
のきわめて高い式（III)の化合物およびそのアシル誘導
体の簡便かつ高効率な製法について鋭意研究を重ねた結
果、（Ｒ）−２−アシルアミノ−１−アリールエタノー
ル誘導体が式（III)の化合物の製造のための中間体化合
物としてきわめて有用であることを見出し、かつ、この
化合物はα−アシルアミノアセトフェノン誘導体をパン
酵母をもって処理することにより効率よく製造し得るこ
とを見出して、本発明を完成した。

【０００６】すなわち本発明の（Ｒ）−２−アシルアミ
ノ−１−アリールエタノール誘導体は、下記一般式
（Ｉ）：

【化４】〔式中、Ｒ¹は、炭素数が１から６までの脂肪族アシル
基、芳香環または複素環を有するアシル基、または芳香
族スルフォニル基を表わし、Ｒ²はアリール基を表わ
す。〕で表わされるものである。

【０００７】また、本発明の（Ｒ）−２−アシルアミノ
−１−アリールエタノール誘導体の製造方法は、下記一
般式（II）：

【化５】〔式中、Ｒ¹は、炭素数が１から６までの脂肪族アシル
基、芳香環または複素環を有するアシル基、または芳香
族スルホニル基を表わし、Ｒ²はアリール基を表わ
す。〕で表わされるα−アシルアミノアセトフェノン誘
導体を、不活性溶剤中において、パン酵母により処理す
ることを特徴とするものである。

【０００８】本発明方法において、前記不活性溶媒とし
て水または有機溶剤が用いられることが好ましい。

【０００９】

【作用】本発明の（Ｒ）−２−アシルアミノ−１−アリ
ールエタノール誘導体は、式（Ｉ）の化学構造を有する
ものであるが、式（Ｉ）においてＲ¹により表わされる
脂肪族アシル基は１〜６炭素原子を有するものであっ
て、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチ
リル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロ
イル、ヘキサノイル基であり、好ましくはアセチル、プ
ロピオニル、ブチリル基であり、さらに好ましくは、ア
セチル基である。

【００１０】式（Ｉ）において、Ｒ¹により表わされる
芳香環を有するアシル基は、例えば、フェニル、ナフチ
ル基であり、好ましくは、フェニル基である。また、こ
の芳香環アシル基は、その環上に、置換基を有していて
もよく、この置換基としては、炭素数１から４のアルキ
ル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、又はブチル
基）、炭素数１から４のアルコキシ基（例えば、メトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、およびブトキシ基）、ハロ
ゲン原子（例えば、フルオリン、クロリン、ブロミン、
およびヨード原子）、またはニトロ基等から選ぶことが
できる。

【００１１】式（Ｉ）において、Ｒ¹により表わされる
複素環を有するアシル基は、例えばフロイル、チノイ
ル、ニコチノイル、およびイソニコチノイル基であり、
好ましくは、フロイル、チノイル基である。

【００１２】式（Ｉ）において、Ｒ¹により表わされる
芳香族スルホニル基としては、例えば、フェニル基、又
はナフチル基を有する芳香族スルホニル基等があげられ
る。また、その芳香環上に、置換基を有していてもよ
く、この置換基としては、炭素数１から４のアルキル基
（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
又はブチル基）、炭素数１から４のアルコキシ基（例え
ば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、又はブトキシ
基）、或はハロゲン原子（例えば、フルオリン、クロリ
ン、又はブロミン原子）から選ぶことができる。好まし
い芳香族スルホニル基は、トシル基（ｐ−トルエンスル
ホニル基）である。

【００１３】式（Ｉ）において、Ｒ²により表わされる
アリール基は、例えば、フェニル、又はナフチル基であ
り、好ましくは、フェニル基である。また、このアリー
ル基はその環上に置換基を有してもよく、この置換基と
しては、炭素数１から４のアルキル基（例えば、メチ
ル、エチル、プロピル、又はブチル基）、炭素数１から
４のアルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、又はブトキシ基）、ハロゲン原子（例えば、フ
ルオリン、クロリン、又はブロミン原子）などから選ぶ
ことができる。

【００１４】前記一般式（Ｉ）において、（１）Ｒ
¹は、炭素数１から６の脂肪族アシル基、芳香環、複素
環を持つアシル基、または芳香族スルホニル基を表わ
し、（２）Ｒ²は、フェニル基、またはその環上に置換
基を有するフェニル基である、ことが望ましい。

【００１５】さらに、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ¹および
Ｒ²として表１に示す基を有するものであることが好ま
しい。

【００１６】

【表１】

【００１７】本発明の式（Ｉ）の化合物は、下記の工程
（Ａ）によって容易に製造することができる。

【化６】〔上記式中、Ｒ¹及びＲ²は、前記定義の通り〕

【００１８】工程Ａは、式（Ｉ）の化合物を製造する本
発明方法であり、一般式（II）を有するα−アシルアミ
ノアセトフェノン誘導体を、不活性溶剤中において、パ
ン酵母をもって処理することによって式（Ｉ）の化合物
が得られる。

【００１９】本発明方法において使用されるパン酵母
は、通常製パンに使用される生酵母、ドライイースト、
およびアクリルアマイドポリマーのような高分子化合物
に固定させた固定化パン酵母などから選ぶことができ
る。

【００２０】本発明方法に使用される不活性溶剤は、反
応に関与しないものである限り、その種類、組成などに
限定はしないが、好ましくは、水、また有機溶剤が用い
られる。有機溶剤としては、例えば、エーテル、イソプ
ロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのよ
うなエーテル類、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン
のような脂肪族炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシ
レンのような芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、ジク
ロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロゲ
ン化炭化水素類などをあげることができるが、特に好ま
しくは、エーテル類、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水
素類である。

【００２１】本発明方法の反応温度は、通常０℃ないし
１００℃であることが好ましく、より好ましくは、２０
℃〜５０℃である。また反応に要する時間は、酵母の種
類、反応温度等によって異なるが、一般に３時間ないし
１５００時間（好ましくは１日ないし３０日）である。

【００２２】本発明方法により得られる反応混合物は、
式（Ｉ）の目的化合物及び式（II）の未反応化合物を含
むが、式（Ｉ）の化合物と、式（II）の化合物は常法に
従って反応混合物から分離捕集することができる。例え
ば、反応混合物からパン酵母を濾去し、更に溶剤を留去
した後、式（Ｉ）の化合物と式（II）の化合物とを、常
法、例えば、カラムクロマトグラフィー等により反応混
合物から分離捕集することができる。

【００２３】本発明の式（Ｉ）の化合物は、下記の工程
（Ｂ）により容易に医薬品等の合成重要中間体である光
学純度の高い式（III)の化合物に導くことができる。

【化７】〔上記式中、Ｒ¹及びＲ²は、前記定義の通り〕

【００２４】工程（Ｂ）は、式（Ｉ）の化合物から一般
式（III)を有する２−アミノ−１−アリールエタノール
誘導体を製造する工程であって、不活性溶剤中において
式（Ｉ）の化合物を希塩酸、または希硫酸等の酸類、も
しくは水酸化ナトリウム、または水酸化カリウムの水溶
液により処理してこれを加水分解することによって達成
される。

【００２５】工程（Ｂ）において使用される不活性溶剤
は、反応に関与しなければ特に制限されないが、例え
ば、水、テトラヒドロフラン、又はジオキサンのような
エーテル類、メタノール、エタノール、又はイソプロパ
ノールのようなアルコール類をあげることができるが、
好ましくはアルコール類、特に好ましくはメタノール、
エタノール、水である。

【００２６】工程（Ｂ）の反応温度は、通常０℃ないし
１５０℃であることが好ましく、より好ましくは、２０
℃ないし１００℃であり、また反応に要する時間は、反
応温度等によって異なるが、通常１０分ないし２４時間
である。反応終了後、式（III)の目的化合物は、常法に
従って反応混合物から採取される。例えば、反応混合物
から溶剤を留去することにより、あるいは、反応混合物
を水に混合し、加水分解剤が酸類の場合はアルカリで中
和し、あるいは加水分解剤がアルカリの場合はそのま
ま、水不混和性有機溶剤で抽出し、乾燥した後、溶剤を
留去することにより反応混合物から採取される。更に必
要に応じて、常法、例えば、カラムクロマトグラフィー
法、再結晶法等により式（III)の化合物を精製すること
ができる。

【００２７】

【実施例】下記実施例及び応用例により、本発明をさら
に詳細に説明する。実施例１（Ｒ）−２−アセトアミド−１−フェニルエタノールの
合成シュウクローズ（７０ｇ）の水溶液（７００ml）に、３
２℃でパン酵母（７０ｇ）を攪拌しながら少しずつ加
え、３０分間同温度で攪拌を続けた。この溶液にα−ア
セトアミドアセトフェノン（１ｇ）のエタノール（２０
ml）溶液を徐々に加え、３２℃で攪拌しながら、２日ご
とにパン酵母（５ｇ）、水（５０ml）を加え反応させ
た。２１日後、アセトン（２００ml）を加えて反応を停
止させ、濾過により酵母を除いた後、濾液を減圧で濃縮
し、クロロホルムで抽出、乾燥、再結晶により精製し、
無色結晶として（Ｒ）−２−アセトアミド−１−フェニ
ルエタノールを収率２０％で得た（光学純度２６％e
e）。融点：１３４〜１３７℃ 旋光度：〔α〕_D ²⁰＝−２２．５°（ｃ＝０．７５，Ｃ
ＨＣｌ₃) ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ：１．８
２（３Ｈ，ｓ），３．０９（２Ｈ，ｍ），４．４０（１
Ｈ，ｂｒ−ｓ），４．６１（１Ｈ，ｄ−ｄ），７．２８
（５Ｈ，ｓ），７．８４（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）

【００２８】応用例１（Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルエタノールの合成実施例１で得た（Ｒ）−２−アセトアミド−１−フェニ
ルエタノール（０．４８６ｇ）のメタノール溶液（１０
ml）に、１０％塩酸（５ml）を加えて２時間還流した。
これに水（５０ml）を加え、５％炭酸ソーダ溶液で中和
後、エーテルで抽出し、乾燥後、濃縮し、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶出溶剤：ヘキサン）で精製
し、淡黄色油状物０．３５７ｇを得た（収率９５％、光
学純度２６％）。融点：６１〜６３℃ 旋光度：〔α〕_D ²⁰＝−１２．４°（ｃ＝０．２５，Ｃ
ＨＣｌ₃) ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ：２．７２
（４Ｈ，ｂｒ−ｓ），４．６０（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），
７．３４（５Ｈ，ｍ）

【００２９】実施例２（Ｒ）−２−アセトアミド−１−（４−クロロフェニ
ル）エタノールの合成 α−アセトアミド−４−クロロアセトフェノン（１ｇ）
を、実施例１の場合と同様に処理し、無色結晶として
（Ｒ）−２−アセトアミド−１−（４−クロロフェニ
ル）エタノールを、収率７０％で得た（光学純度９０
％）。融点：１３５〜１３８℃ 旋光度：〔α〕_D ²⁰＝−５３．８°（ｃ＝０．１０，Ｃ
ＨＣｌ₃) ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ：１．８１
（３Ｈ，ｓ），３．１３（２Ｈ，ｍ），４．６２（１
Ｈ，ｍ），５．５０（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），７．３３（４
Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｂｒ−Ｈ）

【００３０】応用例２（Ｒ）−２−アミノ−１−（４−クロロフェニル）エタ
ノールの合成実施例２で得られた（Ｒ）−２−アセトアミド−１−
（４−クロロフェニル）エタノールを応用例１と同様に
処理して、（Ｒ）−２−アミノ−１−（４−クロロフェ
ニル）エタノールの無色結晶を、収率８５％で得た（光
学純度９０％）。融点：９６〜９８℃ 旋光度：〔α〕_D ²⁰＝−５８．６°（ｃ＝０．２１，Ｃ
ＨＣｌ₃) ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ：２．６５
（２Ｈ，ｂｒ−ｓ），２．８５（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），
４．７３（１Ｈ，ｓ），７．３８（４Ｈ，ｍ）

【００３１】実施例３（Ｒ）−２−アセトアミド−１−（４−メトキシフェニ
ル）エタノールの合成 α−アセトアミド−４−メトキシアセトフェノンを、実
施例１と同様に処理して、（Ｒ）−２−アセトアミド−
１−（４−メトキシフェニル）エタノールの無色結晶
を、収率７１％で得た（光学純度９９．４％）。融点：８８〜８９℃ 旋光度：〔α〕_D ²⁰＝−７２．４°（ｃ＝０．４５，Ｃ
ＨＣｌ₃) ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ：２．１３
（３Ｈ，ｓ），３．７８（３Ｈ，ｓ），４．１５（２
Ｈ，ｍ），４．４８（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），４．８５（１
Ｈ，ｂｒ−ｓ），６．７８（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），７．０
８（２Ｈ，ｄ），７．４３（２Ｈ，ｄ）

【００３２】応用例３（Ｒ）−２−アミノ−１−（４−メトキシフェニル）エ
タノールの合成実施例３で得られた（Ｒ）−２−アセトアミド−１−
（４−メトキシフェニル）エタノールを、応用例１と同
様に処理して、（Ｒ）−２−アミノ−１−（メトキシフ
ェニル）エタノールの無色結晶を８２％の収率で得た
（光学純度９９．４％）。融点：１０１〜１０３℃ 旋光度：〔α〕_D ²⁰＝−３９．２°（ｃ＝０．５８，Ｃ
ＨＣｌ₃) ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ：３．１４
（２Ｈ，ｍ），３．８１（３Ｈ，ｓ），４．８９（１
Ｈ，ｍ），７．０３（２Ｈ，ｄ），７．３８（２Ｈ，
ｄ）

【００３３】実施例４（Ｒ）−１−フェニル−２−（ｐ−トルエンスルフォア
ミド）エタノールの合成 α−（ｐ−トルエンスルフォアミド）アセトフェノン
を、実施例１と同様に処理して、（Ｒ）−１−フェニル
−２−（ｐ−トルエンスルフォアミド）エタノールの無
色結晶を、７２％の収率で得た（光学純度９４．３
％）。融点：９７〜９９℃ 旋光度：〔α〕_D ²⁰＝−７７．２°（ｃ＝０．２４，Ｃ
ＨＣｌ₃) ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ：２．４５
（３Ｈ，ｓ），３．２０（２Ｈ，ｍ），３．５２（１
Ｈ，ｂｒ−ｓ），４．８５（１Ｈ，ｄ−ｄ），７．１５
（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），７．３６（５Ｈ，ｓ），７．８０
（４Ｈ，ｄ）

【００３４】応用例４（Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルエタノールの合成（Ｒ）−１−フェニル−２−（ｐ−トルエンスルフォア
ミド）エタノールを、エタノール中、１５％塩酸と封管
中で５時間加水分解して、（Ｒ）−２−アミノ−１−フ
ェニルエタノールの無色結晶を６５％の収率で得た（光
学純度９４％）。旋光度：〔α〕_D ²⁰＝−４２．３°（ｃ＝０．４５，Ｃ
ＨＣｌ₃)

【００３５】

【発明の効果】本発明の光学活性（Ｒ）−２−アシルア
ミノ−１−アリールエタノール誘導体は、アルカロイ
ド、医薬品などの合成中間体および生理活性物質として
有用な光学活性（Ｒ）−１−アミノ−１−アリールエタ
ノール化合物の中間体化合物として有用なものであり、
この光学活性（Ｒ）−２−アシルアミノ−１−アリール
エタノール誘導体は本発明方法により、簡単な工程で、
効率よく製造することが可能である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所 //(Ｃ１２Ｐ 13/02 Ｃ１２Ｒ 1:645） (Ｃ１２Ｐ 17/00 Ｃ１２Ｒ 1:645）

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記一般式（Ｉ）：【化１】〔式中、Ｒ¹は、炭素数が１から６までの脂肪族アシル
基、芳香環または複素環を有するアシル基、または芳香
族スルフォニル基を表わし、Ｒ²はアリール基を表わ
す。〕で表わされる（Ｒ）−２−アシルアミノ−１−ア
リールエタノール誘導体。
【請求項２】下記一般式（II）：【化２】〔式中、Ｒ¹は、炭素数が１から６までの脂肪族アシル
基、芳香環または複素環を有するアシル基、または芳香
族スルホニル基を表わし、Ｒ²はアリール基を表わ
す。〕で表わされるα−アシルアミノアセトフェノン誘
導体を、不活性溶剤中において、パン酵母により処理す
ることを特徴とする、請求項１に記載の（Ｒ）−２−ア
シルアミノ−１−アリールエタノール誘導体の製造方
法。
【請求項３】不活性溶剤が水または有機溶剤である、
請求項２に記載の製造方法。