JPH0687864A - ピリミドフルオキサン - Google Patents
ピリミドフルオキサンInfo
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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-
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-
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-
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 式Ｉａの化合物並びに
の化合物とＨＲ１で示されるアミンとを反応させること
を特徴とする下記式Ｉａ 〔式中、Ｒ１は−ＮＨＲ６，−ＮＲ７Ｒ８，−ＮＨＯＨ
など、Ｒ２は水素又は−ＯＲ７、Ｒ６はＣ１〜６アルキ
ル又はＣ５〜７シクロアルキル、Ｒ７，Ｒ８はＣ１〜４
アルキルを示す〕のピリミドフルオキサンの製造方法。 【効果】 上記の化合物は心臓血管系疾患の防止又は予
防に及び勃起性機能不全の治療に有効である。
を特徴とする下記式Ｉａ 〔式中、Ｒ１は−ＮＨＲ６，−ＮＲ７Ｒ８，−ＮＨＯＨ
など、Ｒ２は水素又は−ＯＲ７、Ｒ６はＣ１〜６アルキ
ル又はＣ５〜７シクロアルキル、Ｒ７，Ｒ８はＣ１〜４
アルキルを示す〕のピリミドフルオキサンの製造方法。 【効果】 上記の化合物は心臓血管系疾患の防止又は予
防に及び勃起性機能不全の治療に有効である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はピリミドフルオキサン、
その製造方法及びこれを薬理学的有効物質として使用す
ることに関する。
その製造方法及びこれを薬理学的有効物質として使用す
ることに関する。
【０００２】
【従来の技術】ピリミドフルオキサンのクラスから成る
一連の化合物は、特に知られており、特に科学文献中に
記載されている（たとえば Arzneim.-Forsch. ３３（１
９８３）８０３；J. Chem. Soc., Perkin Trans I １９
７６，１３２７；J. Org. Chem. １９６８，２０８６；
J. Chem. Soc., Chem. Comm.１９８２，２６７及び６
０；Heterocycles １９７５，１１３；J. Het. Chem.
１９７３，９９３並びにドイツ特許公開第２７０３３６
９号明細書参照）。薬理学的有効物質として従来、非縮
合の、置換されたフルオキサンしか開示されていない
（たとえばヨーロッパ特許公開第００３８４３８号、第
００５４８７２号及び第００５４８７３号公報参照）。
一連の化合物は、特に知られており、特に科学文献中に
記載されている（たとえば Arzneim.-Forsch. ３３（１
９８３）８０３；J. Chem. Soc., Perkin Trans I １９
７６，１３２７；J. Org. Chem. １９６８，２０８６；
J. Chem. Soc., Chem. Comm.１９８２，２６７及び６
０；Heterocycles １９７５，１１３；J. Het. Chem.
１９７３，９９３並びにドイツ特許公開第２７０３３６
９号明細書参照）。薬理学的有効物質として従来、非縮
合の、置換されたフルオキサンしか開示されていない
（たとえばヨーロッパ特許公開第００３８４３８号、第
００５４８７２号及び第００５４８７３号公報参照）。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、一般式Ｉ
【０００４】
【化１０】
【０００５】（式中、Ａは
【０００６】
【化１１】
【０００７】を示し、この際夫々窒素原子はフルオキサ
ン環のＣ- ４を介して、炭素原子はＣ- ３を介して結合
する；Ｒ1 は -ＮＨＲ6 、 -ＮＲ7 Ｒ8 、 -Ｎ Ｘ、 -
ＮＨＯＨ、 -ＮＨ（ＣＨ2)nＹ、 -Ｎ〔（ＣＨ2)n Ｙ〕
2 又は -ＮＨ（ＣＨ2)m Ｚを示し；Ｒ2 は水素又は -Ｏ
Ｒ7 を示し；Ｒ3 は（Ｃ2-Ｃ4)- アルキルを示し；Ｒ4
は水素、（Ｃ1-Ｃ6)- アルキル、（Ｃ5-Ｃ7)- シクロア
ルキル、-ＣＨ2 Ｚ、 -ＣＨ2 ＣＯＯＲ7 、 -ＣＨ2 Ｃ
ＯＮＲ7 Ｒ8 、 -ＣＨ2 ＣＯＮ Ｘ 又は -(ＣＨ2)n
Ｙを示し；Ｒ5 は水素以外のＲ4 の意味の１つを示し；
Ｒ6 は（Ｃ1-Ｃ6)- アルキル又は（Ｃ5-Ｃ7)- シクロア
ルキルを示し；Ｒ7 及びＲ8 は相互に無関係に（Ｃ1-Ｃ
4)- アルキルを示し；Ｘは-(ＣＨ2)p - 、-(ＣＨ2)2-Ｏ
-(ＣＨ2)2-又は
ン環のＣ- ４を介して、炭素原子はＣ- ３を介して結合
する；Ｒ1 は -ＮＨＲ6 、 -ＮＲ7 Ｒ8 、 -Ｎ Ｘ、 -
ＮＨＯＨ、 -ＮＨ（ＣＨ2)nＹ、 -Ｎ〔（ＣＨ2)n Ｙ〕
2 又は -ＮＨ（ＣＨ2)m Ｚを示し；Ｒ2 は水素又は -Ｏ
Ｒ7 を示し；Ｒ3 は（Ｃ2-Ｃ4)- アルキルを示し；Ｒ4
は水素、（Ｃ1-Ｃ6)- アルキル、（Ｃ5-Ｃ7)- シクロア
ルキル、-ＣＨ2 Ｚ、 -ＣＨ2 ＣＯＯＲ7 、 -ＣＨ2 Ｃ
ＯＮＲ7 Ｒ8 、 -ＣＨ2 ＣＯＮ Ｘ 又は -(ＣＨ2)n
Ｙを示し；Ｒ5 は水素以外のＲ4 の意味の１つを示し；
Ｒ6 は（Ｃ1-Ｃ6)- アルキル又は（Ｃ5-Ｃ7)- シクロア
ルキルを示し；Ｒ7 及びＲ8 は相互に無関係に（Ｃ1-Ｃ
4)- アルキルを示し；Ｘは-(ＣＨ2)p - 、-(ＣＨ2)2-Ｏ
-(ＣＨ2)2-又は
【０００８】
【化１２】
【０００９】を示し；Ｙは -ＯＨ、 -ＯＲ7 又は -ＮＲ
7 Ｒ8 を示し、これは場合により置換されていてもよ
い；ｎは２，３又は４を示し；ｍは１又は２を示し；ｐ
は４，５又は６を示す。）のピリミドフルオキサン並び
にその薬理学的に妥当な酸付加塩に関する。
7 Ｒ8 を示し、これは場合により置換されていてもよ
い；ｎは２，３又は４を示し；ｍは１又は２を示し；ｐ
は４，５又は６を示す。）のピリミドフルオキサン並び
にその薬理学的に妥当な酸付加塩に関する。
【００１０】
【課題を解決するための手段】したがって本発明は、一
般式Ｉａ
般式Ｉａ
【００１１】
【化１３】
【００１２】一般式Ｉｂ
【００１３】
【化１４】
【００１４】並びに一般式Ｉｃ
【００１５】
【化１５】
【００１６】に関し、その際夫々残基Ｒ1 ないしＲ5 は
上述の意味を有する。Ｒ3,Ｒ4,Ｒ5,Ｒ6 並びにＲ7 及び
Ｒ8 が意味する（Ｃ2-Ｃ4)- 、（Ｃ1-Ｃ6)-又は（Ｃ1-
Ｃ4)- アルキル基は、直鎖状又は分枝状であってよい。
この様なアルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ- プロ
ピル、ｉ- プロピル、ｎ- ブチル、ｉ- ブチル、ｓ- ブ
チル、ｔ- ブチル並びにペンチル及びヘキシルである。
上述の意味を有する。Ｒ3,Ｒ4,Ｒ5,Ｒ6 並びにＲ7 及び
Ｒ8 が意味する（Ｃ2-Ｃ4)- 、（Ｃ1-Ｃ6)-又は（Ｃ1-
Ｃ4)- アルキル基は、直鎖状又は分枝状であってよい。
この様なアルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ- プロ
ピル、ｉ- プロピル、ｎ- ブチル、ｉ- ブチル、ｓ- ブ
チル、ｔ- ブチル並びにペンチル及びヘキシルである。
【００１７】Ｒ4,Ｒ5 又はＲ6 が意味する（Ｃ5-Ｃ7)-
シクロアルキルは、特にシクロペンチル、シクロヘキシ
ル及びシクロヘプチルである。Ｚが意味するアリール
は、特に（Ｃ6-Ｃ14)-アリールであり、この際フエニル
が好ましい。
シクロアルキルは、特にシクロペンチル、シクロヘキシ
ル及びシクロヘプチルである。Ｚが意味するアリール
は、特に（Ｃ6-Ｃ14)-アリールであり、この際フエニル
が好ましい。
【００１８】Ｚが意味するヘテロアリールは、５- ない
し７- 員環が好ましく、たとえばピロール又はピリジン
から由来する。α- ピリジル及びβ- ピリジルが好まし
い。Ｚが意味するアリール及びヘテロアリールは、置換
されていてもよい。適する置換基は、たとえば（Ｃ1-Ｃ
4)- アルキル、（Ｃ1-Ｃ4)- アルコキシ、アミノ、（Ｃ
1-Ｃ4)- アルキルアミノ、ジ-(Ｃ1-Ｃ4)- アルキルアミ
ノ、（Ｃ1-Ｃ6)- アルカノイルアミノ、ハロゲン、好ま
しくはフルオル、クロル又はブロム、ヒドロキシ、ニト
ロ又はシアノである。アリール又はヘテロアリールは、
上記置換基によって数回、たとえば２- 又は３- 回置換
されていてもよい。
し７- 員環が好ましく、たとえばピロール又はピリジン
から由来する。α- ピリジル及びβ- ピリジルが好まし
い。Ｚが意味するアリール及びヘテロアリールは、置換
されていてもよい。適する置換基は、たとえば（Ｃ1-Ｃ
4)- アルキル、（Ｃ1-Ｃ4)- アルコキシ、アミノ、（Ｃ
1-Ｃ4)- アルキルアミノ、ジ-(Ｃ1-Ｃ4)- アルキルアミ
ノ、（Ｃ1-Ｃ6)- アルカノイルアミノ、ハロゲン、好ま
しくはフルオル、クロル又はブロム、ヒドロキシ、ニト
ロ又はシアノである。アリール又はヘテロアリールは、
上記置換基によって数回、たとえば２- 又は３- 回置換
されていてもよい。
【００１９】好ましい置換されたアリール残基は、３，
４- ジメトキシフエニルである。残基Ｒ1,Ｒ4 及びＲ5
のうち、塩基性又は親水性基を有するものが好ましい。
Ｒ4 に関しては、付加的に水素も好ましい。
４- ジメトキシフエニルである。残基Ｒ1,Ｒ4 及びＲ5
のうち、塩基性又は親水性基を有するものが好ましい。
Ｒ4 に関しては、付加的に水素も好ましい。
【００２０】特に好ましい残基Ｒ1 は２-(ピリジルメチ
ル）アミノ、３-(ピリジルメチル）アミノ、２- ヒドロ
キシエチルアミノ、２- メトキシエチルアミノ、２- ジ
エチルアミノエチルアミノ、２-(３，４- ジメトキシフ
エニル) エチルアミノ、ｎ-ブチルアミノ、Ｎ，Ｎ- ジ-
(２- ヒドロキシエチル) アミノ、Ｎ- メチル- ピペリ
ジノ又はモルホノである。
ル）アミノ、３-(ピリジルメチル）アミノ、２- ヒドロ
キシエチルアミノ、２- メトキシエチルアミノ、２- ジ
エチルアミノエチルアミノ、２-(３，４- ジメトキシフ
エニル) エチルアミノ、ｎ-ブチルアミノ、Ｎ，Ｎ- ジ-
(２- ヒドロキシエチル) アミノ、Ｎ- メチル- ピペリ
ジノ又はモルホノである。
【００２１】特に好ましい残基Ｒ4 は水素、メチル、ベ
ンジル、エトキシカルボニルメチル、ジメチルアミノカ
ルボニルメチル、モルホリノカルボニルメチル、２- ピ
リジルメチル又は３- ピリジルメチルである。
ンジル、エトキシカルボニルメチル、ジメチルアミノカ
ルボニルメチル、モルホリノカルボニルメチル、２- ピ
リジルメチル又は３- ピリジルメチルである。
【００２２】特に好ましい残基Ｒ5 は、水素以外の特に
好ましい残基Ｒ4 である。Ｒ2 は、水素、メトキシ又は
エトキシを示すのが好ましい。Ｒ3 はエチルを示すのが
好ましい。
好ましい残基Ｒ4 である。Ｒ2 は、水素、メトキシ又は
エトキシを示すのが好ましい。Ｒ3 はエチルを示すのが
好ましい。
【００２３】特に好ましい一般式Ｉの本発明による化合
物は、６- エチル- 〔１．２．５〕オキサジアゾロ
〔３，４- ｄ〕ピリミジン- ５，７（４Ｈ，６Ｈ)-ジオ
ン -１-オキシド並びに５- メトキシ -７- 〔（３- ピ
リジルメチル)-アミノ〕- 〔１．２．５〕- オキサジア
ゾロ〔３，４-d〕ピリミジン -１- オキシドである。
物は、６- エチル- 〔１．２．５〕オキサジアゾロ
〔３，４- ｄ〕ピリミジン- ５，７（４Ｈ，６Ｈ)-ジオ
ン -１-オキシド並びに５- メトキシ -７- 〔（３- ピ
リジルメチル)-アミノ〕- 〔１．２．５〕- オキサジア
ゾロ〔３，４-d〕ピリミジン -１- オキシドである。
【００２４】本発明による一般式Ｉａの化合物は、たと
えば一般式ＩＩ
えば一般式ＩＩ
【００２５】
【化１６】
【００２６】（式中Ｒ2 及びＲ7 は、上述の意味を有す
る。）の化合物と一般式ＨＲ1(式中Ｒ1 は上述の意味を
有する。）のアミンとを反応させることによって製造す
ることができる。その際アルコキシ基 -ＯＲ7 を、アミ
ノ基 -Ｒ1 によって置き換える。
る。）の化合物と一般式ＨＲ1(式中Ｒ1 は上述の意味を
有する。）のアミンとを反応させることによって製造す
ることができる。その際アルコキシ基 -ＯＲ7 を、アミ
ノ基 -Ｒ1 によって置き換える。
【００２７】反応を、有機溶剤又は分散剤、たとえば低
級アルコール、エーテル又はエステル中で、好ましくは
メタノール又はエタノール中で実施するのが好ましい。
反応は、アミンの化学量論量の添加後０〜６０℃の温度
で進行する。反応を、２０〜４０℃で実施するのが好ま
しい。
級アルコール、エーテル又はエステル中で、好ましくは
メタノール又はエタノール中で実施するのが好ましい。
反応は、アミンの化学量論量の添加後０〜６０℃の温度
で進行する。反応を、２０〜４０℃で実施するのが好ま
しい。
【００２８】一般式ＩＩの化合物は公知であるか（たと
えばＲ2 ＝Ｈ及びＲ7 ＝メチル；ビンダー(Binder)等、
Arzneim.-Forsch.３３（１９８３）８０３；Ｒ2 ＝メト
キシ及びＲ7 ＝メチル；ヌツ(Nutiu) 、ブルトン(Boult
on), J. Chem. Soc. PerkinTrans.１，１９７６，１３
２７）又は公知方法と同様に製造することができる。た
とえば次の式に従って式ＩＩＩの２，４，６- トリクロ
ルピリミジンからアルカリ金属アルコラート２当量との
反応によって一般式ＩＶの化合物が得られ、更にこれを
ニトロソ化し、一般式Ｖの化合物となすことができる。
ヒドラジンとの反応は、一般式ＶＩの化合物に変える。
最後にこれを水性塩酸中で亜硝酸ナトリウムと反応さ
せ、次いで溶剤、たとえばテトラヒドロフラン、クロロ
ホルム又はトルオール中で６５〜１１０℃に窒素離脱下
に加熱して、一般式ＩＩａの化合物に変えることができ
る。別に一般式Ｖの化合物を、テトラヒドロフラン中で
ナトリウムアジドとの加熱によっても直接一般式ＩＩａ
の化合物に変換することができる。
えばＲ2 ＝Ｈ及びＲ7 ＝メチル；ビンダー(Binder)等、
Arzneim.-Forsch.３３（１９８３）８０３；Ｒ2 ＝メト
キシ及びＲ7 ＝メチル；ヌツ(Nutiu) 、ブルトン(Boult
on), J. Chem. Soc. PerkinTrans.１，１９７６，１３
２７）又は公知方法と同様に製造することができる。た
とえば次の式に従って式ＩＩＩの２，４，６- トリクロ
ルピリミジンからアルカリ金属アルコラート２当量との
反応によって一般式ＩＶの化合物が得られ、更にこれを
ニトロソ化し、一般式Ｖの化合物となすことができる。
ヒドラジンとの反応は、一般式ＶＩの化合物に変える。
最後にこれを水性塩酸中で亜硝酸ナトリウムと反応さ
せ、次いで溶剤、たとえばテトラヒドロフラン、クロロ
ホルム又はトルオール中で６５〜１１０℃に窒素離脱下
に加熱して、一般式ＩＩａの化合物に変えることができ
る。別に一般式Ｖの化合物を、テトラヒドロフラン中で
ナトリウムアジドとの加熱によっても直接一般式ＩＩａ
の化合物に変換することができる。
【００２９】
【化１７】
【００３０】一般式Ｉｂの化合物を、たとえば次の反応
式に従って一般式ＶＩＩの化合物から高沸点有機溶剤、
たとえばトルオール、キシロール、ジオキサン又はジメ
チルホルムアミド中で、好ましくは１０％酢酸の存在下
に９０〜１５０℃の温度で加熱して得ることができる。
この際生じる一般式Ｉｂ／１の化合物を、本発明の一般
式Ｉｂ／２の化合物（式中Ｒ4'は水素以外のＲ4 の意味
を有する。）に、一般式Ｒ4'Ｈａｌの化合物（式中Ｈａ
ｌはクロル、ブロム、ヨード、メシラート又はトシラー
トを示す。）を用いる塩基触媒されたアルキル化によっ
て変える。
式に従って一般式ＶＩＩの化合物から高沸点有機溶剤、
たとえばトルオール、キシロール、ジオキサン又はジメ
チルホルムアミド中で、好ましくは１０％酢酸の存在下
に９０〜１５０℃の温度で加熱して得ることができる。
この際生じる一般式Ｉｂ／１の化合物を、本発明の一般
式Ｉｂ／２の化合物（式中Ｒ4'は水素以外のＲ4 の意味
を有する。）に、一般式Ｒ4'Ｈａｌの化合物（式中Ｈａ
ｌはクロル、ブロム、ヨード、メシラート又はトシラー
トを示す。）を用いる塩基触媒されたアルキル化によっ
て変える。
【００３１】このアルキル化を、極性有機溶剤、たとえ
ばテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタ
ノール、アセトニトリル又はこの溶剤の混合物中で、好
ましくはテトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミド
中で実施する。塩基としてアルカリ金属ヒドリド、たと
えばナトリウムヒドリド及びリチウムヒドリド又は炭酸
アルカリ、たとえば炭酸カリウムを、好ましくはモル量
で使用することができる。反応を一般に４０〜１５０℃
で、好ましくは５０〜１００℃で実施する。
ばテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタ
ノール、アセトニトリル又はこの溶剤の混合物中で、好
ましくはテトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミド
中で実施する。塩基としてアルカリ金属ヒドリド、たと
えばナトリウムヒドリド及びリチウムヒドリド又は炭酸
アルカリ、たとえば炭酸カリウムを、好ましくはモル量
で使用することができる。反応を一般に４０〜１５０℃
で、好ましくは５０〜１００℃で実施する。
【００３２】
【化１８】
【００３３】一般式ＶＩＩＩの化合物は、たとえば次の
原則的に公知方法で製造することができる：一般式ＶＩ
Ｉの１- アルキル -４- クロルウラシル（ドイツ特許第
１１３９５０５号明細書）から、一般式ＩＸの化合物が
ニトロソ化によって得られ、これとナトリウムアジドと
の反応は、一般式ＶＩＩのニトロテトラゾロピリミジン
（又は対応する異性体ニトロアジドピリミジン）を生じ
る。
原則的に公知方法で製造することができる：一般式ＶＩ
Ｉの１- アルキル -４- クロルウラシル（ドイツ特許第
１１３９５０５号明細書）から、一般式ＩＸの化合物が
ニトロソ化によって得られ、これとナトリウムアジドと
の反応は、一般式ＶＩＩのニトロテトラゾロピリミジン
（又は対応する異性体ニトロアジドピリミジン）を生じ
る。
【００３４】
【化１９】
【００３５】しかし一般式Ｉｂ／２の化合物の合成に、
一般式ＶＩＩＩの化合物を先ず一般式Ｘ
一般式ＶＩＩＩの化合物を先ず一般式Ｘ
【００３６】
【化２０】
【００３７】の１，３- ジアルキル -４- クロル- ウラ
シルに変換し (プフライダー(Pfleiderer)等、Chem. Be
r.１１１（１９７８）９８２）、次いで上述の様にニト
ロソ化し、ナトリウムアジドで置き換え、加熱すること
ができる。
シルに変換し (プフライダー(Pfleiderer)等、Chem. Be
r.１１１（１９７８）９８２）、次いで上述の様にニト
ロソ化し、ナトリウムアジドで置き換え、加熱すること
ができる。
【００３８】一般式Ｉｃの化合物を、たとえば一般式Ｘ
Ｉ
Ｉ
【００３９】
【化２１】
【００４０】の化合物から、一般式Ｒ5 Ｈａｌの化合物
（式中Ｒ5 は上述の意味を有し、Ｈａｌはクロル、ブロ
ム、ヨード、メシラート又はトシラートを示す。）を用
いて塩基触媒されたアルキル化によって製造することが
できる。
（式中Ｒ5 は上述の意味を有し、Ｈａｌはクロル、ブロ
ム、ヨード、メシラート又はトシラートを示す。）を用
いて塩基触媒されたアルキル化によって製造することが
できる。
【００４１】このアルキル化を、極性有機溶剤、たとえ
ばテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタ
ノール、アセトニトリル又はこの溶剤の混合物中で、好
ましくはテトラヒドロフラン中で実施する。塩基として
アルカリ金属ヒドリド、たとえばナトリウムヒドリド及
びリチウムヒドリド又は炭酸アルカリ、たとえば炭酸カ
リウム、好ましくはリチウムヒドリドを使用するのが好
ましい。反応を、一般に２０〜１５０℃で、好ましくは
２０〜６５℃で実施する。
ばテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタ
ノール、アセトニトリル又はこの溶剤の混合物中で、好
ましくはテトラヒドロフラン中で実施する。塩基として
アルカリ金属ヒドリド、たとえばナトリウムヒドリド及
びリチウムヒドリド又は炭酸アルカリ、たとえば炭酸カ
リウム、好ましくはリチウムヒドリドを使用するのが好
ましい。反応を、一般に２０〜１５０℃で、好ましくは
２０〜６５℃で実施する。
【００４２】一般式ＸＩの化合物（式中Ｒ2 は水素を示
す。）は公知であり、テンプル(Temple)等、J. Org. Ch
em. ３３（１９６８）２０８６に記載されている。対応
する化合物（式中Ｒ2 は -ＯＲ7 を示す。）を、一般式
ＸＩＩ
す。）は公知であり、テンプル(Temple)等、J. Org. Ch
em. ３３（１９６８）２０８６に記載されている。対応
する化合物（式中Ｒ2 は -ＯＲ7 を示す。）を、一般式
ＸＩＩ
【００４３】
【化２２】
【００４４】の化合物からクロル原子をヒドロキシ基で
置き換え、次いでニトロソ化し、ナトリウムアジドと反
応させることによって製造することができる。一般式Ｘ
ＩＩの化合物それ自体を、式ＸＩＩＩ
置き換え、次いでニトロソ化し、ナトリウムアジドと反
応させることによって製造することができる。一般式Ｘ
ＩＩの化合物それ自体を、式ＸＩＩＩ
【００４５】
【化２３】
【００４６】の化合物とナトリウムエチラート及びホス
ホルオキシクロリドとの反応によって又は式ＩＩＩの化
合物からナトリウムエチラートを用いて製造することが
できる。
ホルオキシクロリドとの反応によって又は式ＩＩＩの化
合物からナトリウムエチラートを用いて製造することが
できる。
【００４７】一般式Ｉの本発明による化合物（Ｒ1,Ｒ4
又はＲ5 が塩基性基を含有する。）は無機- 又は有機-
酸と共に塩を形成する。薬理学的に妥当な酸付加塩の形
成のために適する酸はたとえば次のものである：塩化水
素、臭化水素、ナフタリンジスルホン酸、特にナフタリ
ンジスルホン酸（１．５）、リン酸、硝酸、硫酸、シュ
ウ酸、乳酸、酒石酸、酢酸、サリチル酸、安息香酸、ギ
酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン
酸、コハク酸、ピメリン酸、フマール酸、リンゴ酸、ス
ルフアミン酸、フエニルプロピオン酸、グリコン酸、ア
スコルビン酸、クエン酸、アジピン酸。酸付加塩は常法
で好ましくは適する溶剤又は希釈剤中で成分を一緒にし
て製造することができる。
又はＲ5 が塩基性基を含有する。）は無機- 又は有機-
酸と共に塩を形成する。薬理学的に妥当な酸付加塩の形
成のために適する酸はたとえば次のものである：塩化水
素、臭化水素、ナフタリンジスルホン酸、特にナフタリ
ンジスルホン酸（１．５）、リン酸、硝酸、硫酸、シュ
ウ酸、乳酸、酒石酸、酢酸、サリチル酸、安息香酸、ギ
酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン
酸、コハク酸、ピメリン酸、フマール酸、リンゴ酸、ス
ルフアミン酸、フエニルプロピオン酸、グリコン酸、ア
スコルビン酸、クエン酸、アジピン酸。酸付加塩は常法
で好ましくは適する溶剤又は希釈剤中で成分を一緒にし
て製造することができる。
【００４８】一般式Ｉの化合物及びその薬理学的に妥当
な酸付加塩は、価値ある薬理学的性質を有する。モルモ
ットのカリウム- 脱分極された肺動脈のモデルで、これ
は低濃度で長く持続する弛緩を導く。この作用を、ＮＯ
- 媒介されたメカニズムを示すオキシヘモグロビンで阻
害することができる。グエニル酸シクラーゼとして、一
酸化窒素は環状グアノシンモノホスフアートの増加を導
き、このホスフアートは、平滑筋に於て弛緩を、血小板
に於て抗付着及び抗凝集作用を引き起す。その上一酸化
窒素は学習工程で、肝機能の調節、免疫防禦敗血症ショ
ック及び勃起性機能不全にかかわる。したがって一般式
Ｉの化合物及びその薬理学的に妥当な酸付加塩を上記症
状に使用することができる。しかも特にＮＯ- 供与体が
狭心症の治療及び予防に適するのが分る。
な酸付加塩は、価値ある薬理学的性質を有する。モルモ
ットのカリウム- 脱分極された肺動脈のモデルで、これ
は低濃度で長く持続する弛緩を導く。この作用を、ＮＯ
- 媒介されたメカニズムを示すオキシヘモグロビンで阻
害することができる。グエニル酸シクラーゼとして、一
酸化窒素は環状グアノシンモノホスフアートの増加を導
き、このホスフアートは、平滑筋に於て弛緩を、血小板
に於て抗付着及び抗凝集作用を引き起す。その上一酸化
窒素は学習工程で、肝機能の調節、免疫防禦敗血症ショ
ック及び勃起性機能不全にかかわる。したがって一般式
Ｉの化合物及びその薬理学的に妥当な酸付加塩を上記症
状に使用することができる。しかも特にＮＯ- 供与体が
狭心症の治療及び予防に適するのが分る。
【００４９】したがって一般式Ｉの化合物及びその薬理
学的に妥当な酸付加塩は人に薬剤として単独で、相互の
混合物として又は薬学的調製物の形で投与することがで
きる。この調製物は腸内又は腸管外適用を許可し、有効
成分として少なくとも１個の一般式Ｉの化合物又はその
酸付加塩の有効投薬量を通常の薬学的な申し分のない担
体及び添加物と共に含有する。
学的に妥当な酸付加塩は人に薬剤として単独で、相互の
混合物として又は薬学的調製物の形で投与することがで
きる。この調製物は腸内又は腸管外適用を許可し、有効
成分として少なくとも１個の一般式Ｉの化合物又はその
酸付加塩の有効投薬量を通常の薬学的な申し分のない担
体及び添加物と共に含有する。
【００５０】薬剤をたとえば丸剤、錠剤、ラック錠剤、
糖衣丸、硬及び軟ゼラチンカプセル、溶液、シロップ、
エマルジョン、懸濁液又はエアゾール混合物の形で経口
投与することができる。しかし投与を直腸に、たとえば
坐剤の形で、又は腸管外に、たとえば注射溶液の形で、
又は経皮に、たとえば軟膏又はチンキの形で行うことも
できる。
糖衣丸、硬及び軟ゼラチンカプセル、溶液、シロップ、
エマルジョン、懸濁液又はエアゾール混合物の形で経口
投与することができる。しかし投与を直腸に、たとえば
坐剤の形で、又は腸管外に、たとえば注射溶液の形で、
又は経皮に、たとえば軟膏又はチンキの形で行うことも
できる。
【００５１】薬学的調製物の製造のために薬学的に不活
性な無機又は有機担体物質を使用することができる。丸
剤、錠剤、糖衣丸及び硬ゼラチンカプセルの製造にあた
りたとえば乳糖、トウモロコシ澱粉又はその誘導体、タ
ルク、ステアリン酸又はその塩等々を使用することがで
きる。軟ゼラチンカプセル及び坐剤に対する担体物質は
脂質、ロウ、半固形の及び液状ポリオール、天然又は硬
化油等々である。溶液及びシロップの製造に対する担体
物質はたとえば水、ショ糖、転化糖、ブドウ糖、ポリオ
ール等々が適当である。注射溶液の製造に対する担体物
質はたとえば水、アルコール、グリセリン、ポリオー
ル、植物油等々が適当である。
性な無機又は有機担体物質を使用することができる。丸
剤、錠剤、糖衣丸及び硬ゼラチンカプセルの製造にあた
りたとえば乳糖、トウモロコシ澱粉又はその誘導体、タ
ルク、ステアリン酸又はその塩等々を使用することがで
きる。軟ゼラチンカプセル及び坐剤に対する担体物質は
脂質、ロウ、半固形の及び液状ポリオール、天然又は硬
化油等々である。溶液及びシロップの製造に対する担体
物質はたとえば水、ショ糖、転化糖、ブドウ糖、ポリオ
ール等々が適当である。注射溶液の製造に対する担体物
質はたとえば水、アルコール、グリセリン、ポリオー
ル、植物油等々が適当である。
【００５２】薬学的調製物は有効物質及び担体物質の他
に更に添加物質、たとえば充填物質、増量剤、砕解剤、
結合剤、滑剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、保存剤、甘味
料、着色料、嗜好料又は香料、緩衝物質、更に溶剤又は
溶解媒体、蓄積硬化を生じるための剤、並びに浸透圧の
変化のための剤、被覆剤又は酸化防止剤を含有すること
ができる。この調製物は２- 又は数種の式Ｉ又はその薬
理学的に妥当な酸付加塩及び更にその他の治療上有効な
物質を含有することもできる。
に更に添加物質、たとえば充填物質、増量剤、砕解剤、
結合剤、滑剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、保存剤、甘味
料、着色料、嗜好料又は香料、緩衝物質、更に溶剤又は
溶解媒体、蓄積硬化を生じるための剤、並びに浸透圧の
変化のための剤、被覆剤又は酸化防止剤を含有すること
ができる。この調製物は２- 又は数種の式Ｉ又はその薬
理学的に妥当な酸付加塩及び更にその他の治療上有効な
物質を含有することもできる。
【００５３】この様なその他の治療上有効な物質はたと
えばβ- 受容体遮断剤、たとえばプロプラノロール、ピ
ンドロール、メトプロロール；血管拡張剤、たとえばカ
ルボクロメイ；鎮静剤、たとえばバルビツール酸誘導
体、１，４- ベンゾジアゼピン及びメプロバメート; 利
尿剤、たとえばクロロチアジド; 強心剤、たとえばジギ
タリス調製物; 血圧降下剤、たとえばヒドララジン、ジ
ヒドララジン、ラミプリル、プラゾシン; クロニジン、
ラウオルフィアーアルカロイド; 血液中の脂肪酸含有を
降下させる剤、たとえばベンザフィブラート、フエノフ
ィブラート; 血栓予防のための剤、たとえばフエンプロ
コウモン。
えばβ- 受容体遮断剤、たとえばプロプラノロール、ピ
ンドロール、メトプロロール；血管拡張剤、たとえばカ
ルボクロメイ；鎮静剤、たとえばバルビツール酸誘導
体、１，４- ベンゾジアゼピン及びメプロバメート; 利
尿剤、たとえばクロロチアジド; 強心剤、たとえばジギ
タリス調製物; 血圧降下剤、たとえばヒドララジン、ジ
ヒドララジン、ラミプリル、プラゾシン; クロニジン、
ラウオルフィアーアルカロイド; 血液中の脂肪酸含有を
降下させる剤、たとえばベンザフィブラート、フエノフ
ィブラート; 血栓予防のための剤、たとえばフエンプロ
コウモン。
【００５４】一般式Ｉの化合物、その薬理学的に妥当な
酸付加塩及び薬学的調製物──これは一般式Ｉの化合物
又はその薬理学的に妥当な酸付加塩を有効物質として含
有する──は人に心臓血管系疾患の防止又は予防に於て
使用することができる。これはたとえば抗高血圧症薬剤
として高血圧の種々の形態に於て、狭心症等の防止又は
予防に使用することができる。更にこれを勃起性機能不
全の治療に使用することもできる。投薬量は広い範囲内
で変化することができ、夫々個々の場合に個人の適用性
に適合する。一般に一個人あたり経口投与で一日投薬量
約０．５〜１００ｍｇ、好ましくは１〜２０ｍｇが定説
である。他の投薬形態の場合一日投薬量は有効物質の良
好な吸収のゆえに類似の量範囲で，すなわち一般に同様
に０．５〜１００ｍｇ／人である。一日投薬量は一般に
数回、たとえば２ないし４回の投与に分ける。
酸付加塩及び薬学的調製物──これは一般式Ｉの化合物
又はその薬理学的に妥当な酸付加塩を有効物質として含
有する──は人に心臓血管系疾患の防止又は予防に於て
使用することができる。これはたとえば抗高血圧症薬剤
として高血圧の種々の形態に於て、狭心症等の防止又は
予防に使用することができる。更にこれを勃起性機能不
全の治療に使用することもできる。投薬量は広い範囲内
で変化することができ、夫々個々の場合に個人の適用性
に適合する。一般に一個人あたり経口投与で一日投薬量
約０．５〜１００ｍｇ、好ましくは１〜２０ｍｇが定説
である。他の投薬形態の場合一日投薬量は有効物質の良
好な吸収のゆえに類似の量範囲で，すなわち一般に同様
に０．５〜１００ｍｇ／人である。一日投薬量は一般に
数回、たとえば２ないし４回の投与に分ける。
【００５５】
７- モルホリノ- 〔１，２，５〕オキサジアゾロ〔３，
４- ｄ〕ピリミジン -１- オキシド ７- メトキシ- 〔１，２，５〕オキサジアゾロ〔３，４
- ｄ〕ピリミジン -１- オキシド３．０ｇ（１８ｍｍｏ
ｌ）(Arzneim.-Forsch. ３３（１９８３）８０３）及び
エタノール１００ｍｌを有する混合物に、エタノール２
０ｍｌ中にモルホリン１．６ｇ（１８ｍｍｏｌ）を有す
る溶液を加える。室温で４時間撹拌後、溶剤を減圧蒸留
し、残量物をイソプロパノールから再結晶する。７- モ
ルホリノ- 〔１，２，５〕オキサジアゾロ- 〔３，４-
ｄ〕ピリミジン -１- オキシド３．６ｇ（９０％）が得
られる。 融点：１４５−１４７℃ 〔例２〕 ７-(２- メトキシエチルアミノ)-〔１，２，５〕オキサ
ジアゾロ- 〔３，４- ｄ〕ピリミジン -１- オキシド メタノール１２０ｍｌ中に７- メトキシ- 〔１，２，
５〕オキサジアゾロ〔３，４- ｄ〕ピリミジン -１- オ
キシド４．０ｇ（２４ｍｍｏｌ）を有する懸濁液に、メ
タノール５ｍｌ中にメトキシエチルアミン１．８ｇ（２
４ｍｍｏｌ）を有する溶液を滴下する。出発化合物が溶
解し、その後直ちに生成物が反応混合物から沈殿する。
３０分後沈殿を吸引濾取し、メタノールで洗滌する。７
-(２- メトキシエチルアミノ)-〔１，２，５〕オキサジ
アゾロ〔３，４- ｄ〕ピリミジン -１- オキシド３．４
ｇ（６８％）が得られる。 融点：１３５−１３７℃（エタノール）。
４- ｄ〕ピリミジン -１- オキシド ７- メトキシ- 〔１，２，５〕オキサジアゾロ〔３，４
- ｄ〕ピリミジン -１- オキシド３．０ｇ（１８ｍｍｏ
ｌ）(Arzneim.-Forsch. ３３（１９８３）８０３）及び
エタノール１００ｍｌを有する混合物に、エタノール２
０ｍｌ中にモルホリン１．６ｇ（１８ｍｍｏｌ）を有す
る溶液を加える。室温で４時間撹拌後、溶剤を減圧蒸留
し、残量物をイソプロパノールから再結晶する。７- モ
ルホリノ- 〔１，２，５〕オキサジアゾロ- 〔３，４-
ｄ〕ピリミジン -１- オキシド３．６ｇ（９０％）が得
られる。 融点：１４５−１４７℃ 〔例２〕 ７-(２- メトキシエチルアミノ)-〔１，２，５〕オキサ
ジアゾロ- 〔３，４- ｄ〕ピリミジン -１- オキシド メタノール１２０ｍｌ中に７- メトキシ- 〔１，２，
５〕オキサジアゾロ〔３，４- ｄ〕ピリミジン -１- オ
キシド４．０ｇ（２４ｍｍｏｌ）を有する懸濁液に、メ
タノール５ｍｌ中にメトキシエチルアミン１．８ｇ（２
４ｍｍｏｌ）を有する溶液を滴下する。出発化合物が溶
解し、その後直ちに生成物が反応混合物から沈殿する。
３０分後沈殿を吸引濾取し、メタノールで洗滌する。７
-(２- メトキシエチルアミノ)-〔１，２，５〕オキサジ
アゾロ〔３，４- ｄ〕ピリミジン -１- オキシド３．４
ｇ（６８％）が得られる。 融点：１３５−１３７℃（エタノール）。
【００５６】〔例３〕 ７-(２- ジエチルアミノエチルアミノ)-５- メトキシ-
〔１，２，５〕- オキサジアゾロ〔３，４- ｄ〕ピリミ
ジン -１- オキシド ５，７- ジメトキシ- 〔１，２，５〕オキサジアゾロ
〔３，４- ｄ〕ピリミジン -１- オキシド３．０ｇ（１
５ｍｍｏｌ）(J. Chem. Soc. Perkin Trans.１，１９７
６，１３２７）、ジエチルアミノエチルアミン１．７５
ｇ（１５ｍｍｏｌ）及びメタノール１２０ｍｌから成る
混合物を、２時間室温で撹拌し、次いで回転蒸発器で蒸
発する。残留物を熱時イソプロパノール中に溶解し、濾
過し、同一量の熱い石油エーテルを加える。一晩放置
後、７-(２- ジエチルアミノエチルアミノ)-５- メトキ
シ- 〔１，２，５〕オキサジアゾロ〔３，４- ｄ〕ピリ
ミジン-１- オキシド２．５ｇ（５９％）が晶出する。 融点：１０５−１０７℃。
〔１，２，５〕- オキサジアゾロ〔３，４- ｄ〕ピリミ
ジン -１- オキシド ５，７- ジメトキシ- 〔１，２，５〕オキサジアゾロ
〔３，４- ｄ〕ピリミジン -１- オキシド３．０ｇ（１
５ｍｍｏｌ）(J. Chem. Soc. Perkin Trans.１，１９７
６，１３２７）、ジエチルアミノエチルアミン１．７５
ｇ（１５ｍｍｏｌ）及びメタノール１２０ｍｌから成る
混合物を、２時間室温で撹拌し、次いで回転蒸発器で蒸
発する。残留物を熱時イソプロパノール中に溶解し、濾
過し、同一量の熱い石油エーテルを加える。一晩放置
後、７-(２- ジエチルアミノエチルアミノ)-５- メトキ
シ- 〔１，２，５〕オキサジアゾロ〔３，４- ｄ〕ピリ
ミジン-１- オキシド２．５ｇ（５９％）が晶出する。 融点：１０５−１０７℃。
【００５７】〔例４〕 ５- メトキシ -７-(３- ピコリルアミノ)-〔１，２，
５〕オキサジアゾロ- 〔３，４- ｄ〕ピリミジン -１-
オキシド ５，７- ジメトキシ〔１，２，５〕オキサジアゾロ
〔３，４- ｄ〕ピリミジン-１- オキシド３．０ｇ（１
５ｍｍｏｌ）及び３- ピコリルアミン１．６ｇ（１５ｍ
ｍｏｌ）から、例３と同様に５- メトキシ -７-(３- ピ
コリルアミノ)-〔１，２，５〕オキサジアゾロ〔３，４
- ｄ〕ピリミジン -１- オキシド０．７５ｇ（１８％）
が得られる。 融点：１３６−１３８℃ 〔例５〕 ６- エチル- 〔１，２，５〕オキサジアゾロ〔３，４-
ｄ〕ピリミジン -５，７（４Ｈ，６Ｈ)-ジオン -１- オ
キシド ａ）１- エチル -４- クロルウラシル６７．５ｇ（０．
３９モル）（ドイツ特許第１１３８５０５号明細書）
を、氷冷下に濃硫酸３６０ｇ中に入れる。発煙硝酸７０
ｍｌを５−１０℃で滴下し、更に２時間５℃で撹拌し、
次いで反応混合物を氷７００ｇ上に加える。２時間の撹
拌後、沈殿した生成物を吸引濾取し、水洗し、減圧で乾
燥する。１- エチル -４- クロル -５- ニトロウラシル
６３ｇ（７４％）が得られる。 融点：１８２℃。 ｂ）１- エチル -４- クロル -５- ニトロウラシル６
１．５ｇ（０．２８モル）を、ナトリウムアジド３６．
４ｇ（０．５６モル）と共にＴＨＦ３５００ｍｌ中で７
時間還流加熱する。一晩放置後、析出した沈殿（９０
ｇ）を吸引濾取し、１時間アセトン８５０ｍｌと共に撹
拌する。アセトン抽出物の濃縮は、６- エチル-８- ニ
トロテトラゾロ- 〔１，５- ｃ〕ピリミジン -５，７
（１Ｈ，６Ｈ)-ジオン５３ｇ（８４％）を生じる。 ｃ）６- エチル -８- ニトロテトラゾロ〔１，５- ｃ〕
ピリミジン -５，７（１Ｈ，６Ｈ)-ジオン２０．０ｇ
を、キシロール２０００ｍｌ中で氷酢酸２００ｍｌと共
に７時間１２０℃に加熱する。少量の 溶解部分を濾過
し、濾液を減圧蒸発し、油状残留物をメチレンクロリド
で粉砕して、結晶化する。６- エチル- 〔１，２，５〕
オキサジアゾロ〔３，４- ｄ〕ピリミジン -５，７（４
Ｈ，６Ｈ)-ジオン -１- オキシド１３．５ｇ（７７％）
が得られる。融点：１４１−１４２℃。
５〕オキサジアゾロ- 〔３，４- ｄ〕ピリミジン -１-
オキシド ５，７- ジメトキシ〔１，２，５〕オキサジアゾロ
〔３，４- ｄ〕ピリミジン-１- オキシド３．０ｇ（１
５ｍｍｏｌ）及び３- ピコリルアミン１．６ｇ（１５ｍ
ｍｏｌ）から、例３と同様に５- メトキシ -７-(３- ピ
コリルアミノ)-〔１，２，５〕オキサジアゾロ〔３，４
- ｄ〕ピリミジン -１- オキシド０．７５ｇ（１８％）
が得られる。 融点：１３６−１３８℃ 〔例５〕 ６- エチル- 〔１，２，５〕オキサジアゾロ〔３，４-
ｄ〕ピリミジン -５，７（４Ｈ，６Ｈ)-ジオン -１- オ
キシド ａ）１- エチル -４- クロルウラシル６７．５ｇ（０．
３９モル）（ドイツ特許第１１３８５０５号明細書）
を、氷冷下に濃硫酸３６０ｇ中に入れる。発煙硝酸７０
ｍｌを５−１０℃で滴下し、更に２時間５℃で撹拌し、
次いで反応混合物を氷７００ｇ上に加える。２時間の撹
拌後、沈殿した生成物を吸引濾取し、水洗し、減圧で乾
燥する。１- エチル -４- クロル -５- ニトロウラシル
６３ｇ（７４％）が得られる。 融点：１８２℃。 ｂ）１- エチル -４- クロル -５- ニトロウラシル６
１．５ｇ（０．２８モル）を、ナトリウムアジド３６．
４ｇ（０．５６モル）と共にＴＨＦ３５００ｍｌ中で７
時間還流加熱する。一晩放置後、析出した沈殿（９０
ｇ）を吸引濾取し、１時間アセトン８５０ｍｌと共に撹
拌する。アセトン抽出物の濃縮は、６- エチル-８- ニ
トロテトラゾロ- 〔１，５- ｃ〕ピリミジン -５，７
（１Ｈ，６Ｈ)-ジオン５３ｇ（８４％）を生じる。 ｃ）６- エチル -８- ニトロテトラゾロ〔１，５- ｃ〕
ピリミジン -５，７（１Ｈ，６Ｈ)-ジオン２０．０ｇ
を、キシロール２０００ｍｌ中で氷酢酸２００ｍｌと共
に７時間１２０℃に加熱する。少量の 溶解部分を濾過
し、濾液を減圧蒸発し、油状残留物をメチレンクロリド
で粉砕して、結晶化する。６- エチル- 〔１，２，５〕
オキサジアゾロ〔３，４- ｄ〕ピリミジン -５，７（４
Ｈ，６Ｈ)-ジオン -１- オキシド１３．５ｇ（７７％）
が得られる。融点：１４１−１４２℃。
【００５８】〔例６〕 ６- エチル -４- モルホリノカルボニルメチル- 〔１，
２，５〕オキサジアゾロ〔３，４- ｄ〕ピリミジン -
５，７（４Ｈ，６Ｈ)-ジオン -１- オキシド ａ）ＴＨＦ５００ｍｌ中にブロムアセチルブロミド５８
ｇ（０．２８モル）を有する溶液に、モルホリン５０ｇ
（０．５７モル）を１０℃で滴下する。２時間後、沈殿
したモルホリンヒドロブロミドを濾過し、蒸発し、１１
０℃／０．５トルで減圧蒸留する。無色結晶としてブロ
ムアセチルモルホリド３９ｇ（６７％）が得られ、これ
はわずかに室温以上で融解する。 ｂ）ＤＭＦ１５０ｍｌ中に６- エチル〔１，２，５〕オ
キサジアゾロ〔３，４-ｄ〕ピリミジン -５，７（４
Ｈ，６Ｈ)-ジオン -１- オキシド５．０ｇ（２５ｍｍｏ
ｌ）を有する溶液に、リチウムヒドリド０．３ｇ（３８
ｍｍｏｌ）を滴下する。３０分６０℃に加熱し、次いで
ＤＭＦ５０ｍｌ中にブロムアセチルモノホリド８．０ｇ
（３８ｍｍｏｌ）を有する溶液を滴下する。６０℃で更
に９０分後、ＤＭＦを回転蒸発器で著しく留去し、残留
物に水を加え、酢酸エステルで抽出する。酢酸エステル
抽出物を、結晶化が開始するまで蒸発し、６- エチル -
４- モルホリノ- カルボニルメチル- 〔１，２，５〕オ
キサジアゾロ- 〔３，４- ｄ〕ピリミジン -５，７（４
Ｈ，６Ｈ)-ジオン -１- オキシド３．０ｇ（３７％）が
得られる。 融点：２０５℃。
２，５〕オキサジアゾロ〔３，４- ｄ〕ピリミジン -
５，７（４Ｈ，６Ｈ)-ジオン -１- オキシド ａ）ＴＨＦ５００ｍｌ中にブロムアセチルブロミド５８
ｇ（０．２８モル）を有する溶液に、モルホリン５０ｇ
（０．５７モル）を１０℃で滴下する。２時間後、沈殿
したモルホリンヒドロブロミドを濾過し、蒸発し、１１
０℃／０．５トルで減圧蒸留する。無色結晶としてブロ
ムアセチルモルホリド３９ｇ（６７％）が得られ、これ
はわずかに室温以上で融解する。 ｂ）ＤＭＦ１５０ｍｌ中に６- エチル〔１，２，５〕オ
キサジアゾロ〔３，４-ｄ〕ピリミジン -５，７（４
Ｈ，６Ｈ)-ジオン -１- オキシド５．０ｇ（２５ｍｍｏ
ｌ）を有する溶液に、リチウムヒドリド０．３ｇ（３８
ｍｍｏｌ）を滴下する。３０分６０℃に加熱し、次いで
ＤＭＦ５０ｍｌ中にブロムアセチルモノホリド８．０ｇ
（３８ｍｍｏｌ）を有する溶液を滴下する。６０℃で更
に９０分後、ＤＭＦを回転蒸発器で著しく留去し、残留
物に水を加え、酢酸エステルで抽出する。酢酸エステル
抽出物を、結晶化が開始するまで蒸発し、６- エチル -
４- モルホリノ- カルボニルメチル- 〔１，２，５〕オ
キサジアゾロ- 〔３，４- ｄ〕ピリミジン -５，７（４
Ｈ，６Ｈ)-ジオン -１- オキシド３．０ｇ（３７％）が
得られる。 融点：２０５℃。
【００５９】〔例７〕 ６- エチル -４-(３- ピリジルメチル)-〔１，２，５〕
オキサジアゾロ- 〔３，４- ｄ〕- ピリミジン -５，７
（４Ｈ，６Ｈ)-ジオン -１- オキシド ＤＭＦ２５０ｍｌ中に６- エチル -〔１，２，５〕オキ
サジアゾロ〔３，４-ｄ〕ピリミジン -５，７（４Ｈ，
６Ｈ)-ジオン -１- オキシド５．０ｇ（２５ｍｍｏｌ）
を有する溶液に、リチウムヒドリド０．４８ｇ（６０ｍ
ｍｏｌ）を滴下する。１５分間６０℃に加熱し、次いで
３- ピコリルクロリドヒドロクロリド４．９ｇ（３０ｍ
ｍｏｌ）を加え、３時間８０℃に加熱する。次いで著し
く蒸発し、酢酸エステルで取り、１０％塩酸で抽出す
る。水性抽出物を中和し、酢酸エステルで抽出する。易
揮発性不純物を１００℃／０．５トルまで減圧蒸発し、
残留物をクロマトグラフィー分離する。高粘性油状物と
して６- エチル -４-(３- ピリジルメチル)-〔１，２，
５〕オキサジアゾロ〔３，４- ｄ〕ピリミジン -５，７
（４Ｈ，６Ｈ)-ジオン -１- オキシド１．４ｇ（２０
％）が得られる。13 Ｃ- ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ＝１２．７（ｑ），３
７．０（ｔ），４４．１（ｔ），１０１．６（ｓ），１
２３．７（ｄ），１３０．７（ｓ），１３５．７
（ｄ），１４９．１（ｄ），１４９．２（ｄ），１４
９．３（ｓ），１５１．６（ｓ），１５１．６（ｓ） 〔例８〕 ６- メチル- 〔１，２，５（オキサジアゾロ〔３，４-
ｄ〕ピリミジン -７（６Ｈ)-オン -１- オキシド ＴＨＦ３０ｍｌ中に７- ヒドロキシ -〔１，２，５〕オ
キサジアゾロ〔３，４- ｄ〕ピリミジン -１- オキシド
３．０ｇ（２０ｍｍｏｌ）（Ｃ．テンプル、Ｃ．Ｌ．ク
スナー(Kussner) 、Ｊ．Ａ．モントゴメリー(Montgomer
y)、J. Org.Chem. ３３（１９６８）２０８６）を有す
る溶液を、ＴＨＦ２０ｍｌ中にリチウムヒドリド０．１
８ｇ（２２．５ｍｍｏｌ）を有する懸濁液に滴下する。
３０分間４０℃に加熱し、次いで室温でＴＨＦ１０ｍｌ
中のメチレンクロリド１１．５ｇ（８０ｍｍｏｌ）を滴
下し、２日放置する。酢酸エステル３００ｍｌで希釈
し、３回水洗し、硫酸マグネシウムを介して乾燥し、減
圧で蒸発する。イソプロパノールから再結晶後、６- メ
チル- 〔１，２，５〕オキサジアゾロ〔３，４- ｄ〕ピ
リミジン -７（６Ｈ)-オン -１- オキシド１．９ｇ（５
７％）が得られる。 融点：１３６−１３８℃13 Ｃ- ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ＝３３．０（ｑ），１０
３．０（ｓ），１５２．０（ｓ），１５５．２（ｄ），
１５８．５（ｓ） 〔例９〕 ６-(Ｎ，Ｎ- ジメチルアミノカルボニルメチル)-〔１，
２，５〕オキサジアゾロ〔３，４- ｄ〕ピリミジン -７
（６Ｈ)-オン -１- オキシド ７- ヒドロキシ- 〔１，２，５〕オキサジアゾロ〔３，
４- ｄ〕ピリミジン -１- オキシド４．６ｇ（３０ｍｍ
ｏｌ）及びリチウムヒドリド０．２８ｇ（３５ｍｍｏ
ｌ）を、ＴＨＦ６５ｍｌ中で３０分間５０℃に加熱す
る。次いでＴＨＦ１０ｍｌ中に２- クロル -Ｎ，Ｎ- ジ
メチルアセトアミド４．６ｇ（３８ｍｍｏｌ）を有する
溶液を滴下し、４時間還流加熱する。溶剤を、回転蒸発
器で完全に除去し、残留物を２時間水３０ｍｌと共に撹
拌する。沈殿を吸引濾取し、ＴＨＦから再結晶し、６-
(Ｎ，Ｎ- ジメチルアミノカルボニルメチル）〔１，
２，５〕オキサジアゾロ〔３，４- ｄ〕ピリミジン -７
（６Ｈ)-オン -１- オキシド２．４ｇ（３３％）が得ら
れる。 融点：２２９−２３０℃ 前記処理工程と同様に、次の例を合成する。構造を全分
析並びに 1Ｈ- 及び13Ｃ- ＮＭＲスペクトルによって確
認する。
オキサジアゾロ- 〔３，４- ｄ〕- ピリミジン -５，７
（４Ｈ，６Ｈ)-ジオン -１- オキシド ＤＭＦ２５０ｍｌ中に６- エチル -〔１，２，５〕オキ
サジアゾロ〔３，４-ｄ〕ピリミジン -５，７（４Ｈ，
６Ｈ)-ジオン -１- オキシド５．０ｇ（２５ｍｍｏｌ）
を有する溶液に、リチウムヒドリド０．４８ｇ（６０ｍ
ｍｏｌ）を滴下する。１５分間６０℃に加熱し、次いで
３- ピコリルクロリドヒドロクロリド４．９ｇ（３０ｍ
ｍｏｌ）を加え、３時間８０℃に加熱する。次いで著し
く蒸発し、酢酸エステルで取り、１０％塩酸で抽出す
る。水性抽出物を中和し、酢酸エステルで抽出する。易
揮発性不純物を１００℃／０．５トルまで減圧蒸発し、
残留物をクロマトグラフィー分離する。高粘性油状物と
して６- エチル -４-(３- ピリジルメチル)-〔１，２，
５〕オキサジアゾロ〔３，４- ｄ〕ピリミジン -５，７
（４Ｈ，６Ｈ)-ジオン -１- オキシド１．４ｇ（２０
％）が得られる。13 Ｃ- ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ＝１２．７（ｑ），３
７．０（ｔ），４４．１（ｔ），１０１．６（ｓ），１
２３．７（ｄ），１３０．７（ｓ），１３５．７
（ｄ），１４９．１（ｄ），１４９．２（ｄ），１４
９．３（ｓ），１５１．６（ｓ），１５１．６（ｓ） 〔例８〕 ６- メチル- 〔１，２，５（オキサジアゾロ〔３，４-
ｄ〕ピリミジン -７（６Ｈ)-オン -１- オキシド ＴＨＦ３０ｍｌ中に７- ヒドロキシ -〔１，２，５〕オ
キサジアゾロ〔３，４- ｄ〕ピリミジン -１- オキシド
３．０ｇ（２０ｍｍｏｌ）（Ｃ．テンプル、Ｃ．Ｌ．ク
スナー(Kussner) 、Ｊ．Ａ．モントゴメリー(Montgomer
y)、J. Org.Chem. ３３（１９６８）２０８６）を有す
る溶液を、ＴＨＦ２０ｍｌ中にリチウムヒドリド０．１
８ｇ（２２．５ｍｍｏｌ）を有する懸濁液に滴下する。
３０分間４０℃に加熱し、次いで室温でＴＨＦ１０ｍｌ
中のメチレンクロリド１１．５ｇ（８０ｍｍｏｌ）を滴
下し、２日放置する。酢酸エステル３００ｍｌで希釈
し、３回水洗し、硫酸マグネシウムを介して乾燥し、減
圧で蒸発する。イソプロパノールから再結晶後、６- メ
チル- 〔１，２，５〕オキサジアゾロ〔３，４- ｄ〕ピ
リミジン -７（６Ｈ)-オン -１- オキシド１．９ｇ（５
７％）が得られる。 融点：１３６−１３８℃13 Ｃ- ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ＝３３．０（ｑ），１０
３．０（ｓ），１５２．０（ｓ），１５５．２（ｄ），
１５８．５（ｓ） 〔例９〕 ６-(Ｎ，Ｎ- ジメチルアミノカルボニルメチル)-〔１，
２，５〕オキサジアゾロ〔３，４- ｄ〕ピリミジン -７
（６Ｈ)-オン -１- オキシド ７- ヒドロキシ- 〔１，２，５〕オキサジアゾロ〔３，
４- ｄ〕ピリミジン -１- オキシド４．６ｇ（３０ｍｍ
ｏｌ）及びリチウムヒドリド０．２８ｇ（３５ｍｍｏ
ｌ）を、ＴＨＦ６５ｍｌ中で３０分間５０℃に加熱す
る。次いでＴＨＦ１０ｍｌ中に２- クロル -Ｎ，Ｎ- ジ
メチルアセトアミド４．６ｇ（３８ｍｍｏｌ）を有する
溶液を滴下し、４時間還流加熱する。溶剤を、回転蒸発
器で完全に除去し、残留物を２時間水３０ｍｌと共に撹
拌する。沈殿を吸引濾取し、ＴＨＦから再結晶し、６-
(Ｎ，Ｎ- ジメチルアミノカルボニルメチル）〔１，
２，５〕オキサジアゾロ〔３，４- ｄ〕ピリミジン -７
（６Ｈ)-オン -１- オキシド２．４ｇ（３３％）が得ら
れる。 融点：２２９−２３０℃ 前記処理工程と同様に、次の例を合成する。構造を全分
析並びに 1Ｈ- 及び13Ｃ- ＮＭＲスペクトルによって確
認する。
【００６０】〔例１０〕 ７- ヒドロキシアミノ -５- メトキシ- 〔１，２，５〕
オキサジアゾロ- 〔３，４- ｄ〕ピリミジン -１ -オキ
シド 融点：１７９℃ 〔例１１〕 ７ -ｎ- ブチルアミノ -５- メトキシ -〔１，２，５〕
オキサジアゾロ -〔３，４- ｄ〕ピリミジン -１- オキ
シド 融点：７７−７９℃ 〔例１２〕 ７-(２- ヒドロキシエチルアミノ)-〔１，２，５〕オキ
サジアゾロ- 〔３，４-ｄ〕ピリミジン -１- オキシド 融点：１１７−１１９℃ 〔例１３〕 ５- メトキシ -７-(Ｎ- メチルピペラジノ)-〔１，２，
５〕オキサジアゾロ- 〔３，４- ｄ〕ピリミジン -１-
オキシド 融点：１５５−１５６℃ 〔例１４〕 ７-(Ｎ，Ｎ- ジ-(２- ヒドロキシエチル）アミノ)-５-
メトキシ- 〔１，２，５〕オキサジアゾロ〔３，４-
ｄ〕ピリミジン -１- オキシド 融点：１６０−１６１℃ 〔例１５〕 ６- エチル -４- メチル- 〔１，２，５〕オキサジアゾ
ロ〔３，４- ｄ〕ピリミジン -５，７（４Ｈ，６Ｈ)-ジ
オン -１- オキシド 融点：１６０−１６２℃ 〔例１６〕 ４- ベンジル -６- エチル- 〔１，２，５〕オキサジア
ゾロ- 〔３，４- ｄ〕ピリミジン -５，７（４Ｈ，６
Ｈ)-ジオン -１- オキシド 融点：１３７−１３９℃ 〔例１７〕 ６- ベンジル- 〔１，２，５〕オキサジアゾロ〔３，４
- ｄ〕ピリミジン -７（６Ｈ)-オン -１- オキシド 融点：１６５−１７０℃ 〔例１８〕 ６- モルホリノカルボニルメチル- 〔１，２，５〕ピリ
ミジン -７（６Ｈ)-オン-１- オキシド 融点：７０−８５℃ 〔例１９〕 ６- エトキシカルボニルメチル- 〔１，２，５〕オキサ
ジアゾロ- 〔３，４- ｄ〕ピリミジン -７（６Ｈ)-オン
-１- オキシド 融点：１６３−１６５℃ 〔例２０〕 ５- メトキシ -７-(２- メトキシエチルアミノ)-〔１，
２，５〕オキサジアゾロ〔３，４- ｄ〕ピリミジン -１
- オキシド 融点：１３０−１３１℃ 〔例２１〕 ７-(２- ヒドロキシエチルアミノ)-５- メトキシ-
〔１，２，５〕オキサジアゾロ〔３，４- ｄ〕ピリミジ
ン -１- オキシド 融点：１４３−１４４℃ 〔例２２〕 ７-(２-(３，４- ジメトキシフエニル) エチルアミノ)
５- メトキシ- 〔１，２，５〕オキサジアゾロ〔３，４
- ｄ〕ピリミジン -１- オキシド 融点：１２６−１２８℃ 〔例２３〕 ６-(３- ピコリル)-〔１，２，５〕オキサジアゾロ
〔３，４- ｄ〕ピリミジン -７-(６Ｈ)-オン -１- オキ
シド- ヒドロクロリド ７- ヒドロキシ- 〔１，２，５〕オキサジアゾロ〔３，
４- ｄ〕- ピリミジン-１- オキシド５．０ｇ（３３ｍ
ｍｏｌ）及びリチウムヒドリド０．３ｇ（３８ｍｍｏ
ｌ）を、ＴＨＦ７０ｍｌ中で３分間５０℃に加熱する。
ＤＭＦ３０ｍｌ中に３- ピコリルクロリド５．９ｇ（４
６ｍｍｏｌ）を有する溶液の添加後、２時間６０℃に加
熱する。溶剤を回転蒸発器で完全に除去し、残留物を数
回ＴＨＦで砕解する。一緒にされたＴＨＦ- 抽出物から
生成物を、エーテル性塩酸の添加によって沈殿させ、メ
タノールから再結晶させる。６-(３- ピコリル)-〔１，
２，５〕オキサジアゾロ〔３，４- ｄ〕ピリミジン -７
（６Ｈ)-オン -１- オキシド- ヒドロクロリド１ｇが得
られる。 融点：２０５−２０７℃
オキサジアゾロ- 〔３，４- ｄ〕ピリミジン -１ -オキ
シド 融点：１７９℃ 〔例１１〕 ７ -ｎ- ブチルアミノ -５- メトキシ -〔１，２，５〕
オキサジアゾロ -〔３，４- ｄ〕ピリミジン -１- オキ
シド 融点：７７−７９℃ 〔例１２〕 ７-(２- ヒドロキシエチルアミノ)-〔１，２，５〕オキ
サジアゾロ- 〔３，４-ｄ〕ピリミジン -１- オキシド 融点：１１７−１１９℃ 〔例１３〕 ５- メトキシ -７-(Ｎ- メチルピペラジノ)-〔１，２，
５〕オキサジアゾロ- 〔３，４- ｄ〕ピリミジン -１-
オキシド 融点：１５５−１５６℃ 〔例１４〕 ７-(Ｎ，Ｎ- ジ-(２- ヒドロキシエチル）アミノ)-５-
メトキシ- 〔１，２，５〕オキサジアゾロ〔３，４-
ｄ〕ピリミジン -１- オキシド 融点：１６０−１６１℃ 〔例１５〕 ６- エチル -４- メチル- 〔１，２，５〕オキサジアゾ
ロ〔３，４- ｄ〕ピリミジン -５，７（４Ｈ，６Ｈ)-ジ
オン -１- オキシド 融点：１６０−１６２℃ 〔例１６〕 ４- ベンジル -６- エチル- 〔１，２，５〕オキサジア
ゾロ- 〔３，４- ｄ〕ピリミジン -５，７（４Ｈ，６
Ｈ)-ジオン -１- オキシド 融点：１３７−１３９℃ 〔例１７〕 ６- ベンジル- 〔１，２，５〕オキサジアゾロ〔３，４
- ｄ〕ピリミジン -７（６Ｈ)-オン -１- オキシド 融点：１６５−１７０℃ 〔例１８〕 ６- モルホリノカルボニルメチル- 〔１，２，５〕ピリ
ミジン -７（６Ｈ)-オン-１- オキシド 融点：７０−８５℃ 〔例１９〕 ６- エトキシカルボニルメチル- 〔１，２，５〕オキサ
ジアゾロ- 〔３，４- ｄ〕ピリミジン -７（６Ｈ)-オン
-１- オキシド 融点：１６３−１６５℃ 〔例２０〕 ５- メトキシ -７-(２- メトキシエチルアミノ)-〔１，
２，５〕オキサジアゾロ〔３，４- ｄ〕ピリミジン -１
- オキシド 融点：１３０−１３１℃ 〔例２１〕 ７-(２- ヒドロキシエチルアミノ)-５- メトキシ-
〔１，２，５〕オキサジアゾロ〔３，４- ｄ〕ピリミジ
ン -１- オキシド 融点：１４３−１４４℃ 〔例２２〕 ７-(２-(３，４- ジメトキシフエニル) エチルアミノ)
５- メトキシ- 〔１，２，５〕オキサジアゾロ〔３，４
- ｄ〕ピリミジン -１- オキシド 融点：１２６−１２８℃ 〔例２３〕 ６-(３- ピコリル)-〔１，２，５〕オキサジアゾロ
〔３，４- ｄ〕ピリミジン -７-(６Ｈ)-オン -１- オキ
シド- ヒドロクロリド ７- ヒドロキシ- 〔１，２，５〕オキサジアゾロ〔３，
４- ｄ〕- ピリミジン-１- オキシド５．０ｇ（３３ｍ
ｍｏｌ）及びリチウムヒドリド０．３ｇ（３８ｍｍｏ
ｌ）を、ＴＨＦ７０ｍｌ中で３分間５０℃に加熱する。
ＤＭＦ３０ｍｌ中に３- ピコリルクロリド５．９ｇ（４
６ｍｍｏｌ）を有する溶液の添加後、２時間６０℃に加
熱する。溶剤を回転蒸発器で完全に除去し、残留物を数
回ＴＨＦで砕解する。一緒にされたＴＨＦ- 抽出物から
生成物を、エーテル性塩酸の添加によって沈殿させ、メ
タノールから再結晶させる。６-(３- ピコリル)-〔１，
２，５〕オキサジアゾロ〔３，４- ｄ〕ピリミジン -７
（６Ｈ)-オン -１- オキシド- ヒドロクロリド１ｇが得
られる。 融点：２０５−２０７℃
【００６１】
【発明の効果】本発明の化合物は心臓血管系疾患の防止
又は予防に及び勃起性機能不全の治療に有効である。
又は予防に及び勃起性機能不全の治療に有効である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ヘルム−ト・ボーン ドイツ連邦共和国、シエ−ネック１、クラ ンツベルクリング、11
Claims (11)
- 【請求項１】 一般式Ｉ 【化１】 （式中、Ａは 【化２】 を示し、 この際夫々窒素原子はフルオキサン環のＣ- ４を介し
て、炭素原子はＣ- ３を介して結合する；Ｒ1 は -ＮＨ
Ｒ6 、- ＮＲ7 Ｒ8 、 -ＮＸ、 -ＮＨＯＨ、 -ＮＨ（Ｃ
Ｈ2)n Ｙ、 -Ｎ〔（ＣＨ2)n Ｙ〕2 又は -ＮＨ（ＣＨ2)
m Ｚを示し；Ｒ2 は水素又は -ＯＲ7 を示し；Ｒ3 は
（Ｃ2-Ｃ4)- アルキルを示し；Ｒ4 は水素、（Ｃ1-Ｃ6)
- アルキル、（Ｃ5-Ｃ7)- シクロアルキル、 -ＣＨ2 Ｚ、 -ＣＨ2 ＣＯＯＲ7 、 -ＣＨ2 ＣＯＮＲ7
Ｒ8 、 -ＣＨ2 ＣＯＮ Ｘ 又は-(ＣＨ2)n Ｙを示し；
Ｒ5 は水素以外のＲ4 の意味の１つを示し；Ｒ6 は（Ｃ
1-Ｃ6)- アルキル又は（Ｃ5-Ｃ7)- シクロアルキルを示
し；Ｒ7 及びＲ8 は相互に無関係に（Ｃ1-Ｃ4)- アルキ
ルを示し；Ｘは-(ＣＨ2)p - 、-(ＣＨ2)2-Ｏ-（ＣＨ2)2
-又は 【化３】 を示し；Ｙは -ＯＨ、 -ＯＲ7 又は -ＮＲ7 Ｒ8 を示
し；Ｚはアリール又はヘテロアリールを示し、これは場
合により置換されていてもよい；ｎは２，３又は４を示
し；ｍは１又は２を示し；ｐは４，５又は６を示す。）
のピリミドフルオキサン並びにその薬理学的に妥当な酸
付加塩。 - 【請求項２】 Ｒ1 は２-(ピリジルメチル）アミノ、３
-(ピリジルメチル）アミノ、２- ヒドロキシエチルアミ
ノ、２- メトキシエチルアミノ、２- ジエチルアミノエ
チルアミノ、２-(３，４- ジメトキシフエニル) エチル
アミノ、ｎ-ブチルアミノ、Ｎ，Ｎ- ジ-(２- ヒドロキ
シエチル) アミノ、Ｎ- メチル- ピペリジノ又はモルホ
リノを示す、請求項１記載のピリミドフルオキサン。 - 【請求項３】 Ｒ2 は水素、メトキシ又はエトキシを示
す、請求項１又は２記載のピリミドフルオキサン。 - 【請求項４】 Ｒ3 はエチルを示す、請求項１記載のピ
リミドフルオキサン。 - 【請求項５】 Ｒ4 は水素、メチル、ベンジル、エトキ
シカルボニルメチル、ジメチルアミノカルボニルメチ
ル、モルホリノカルボニルメチル、２- ピリジルメチル
又は３- ピリジルメチルを示す。請求項１又は４記載の
ピリミドフルオキサン。 - 【請求項６】 Ｒ5 はメチル、ベンジル、エトキシカル
ボニルメチル、ジメチルアミノカルボニルメチル、モル
ホリノカルボニルメチル、２- ピリジルメチル又は３-
ピリジルメチルを示す、請求項１又は２記載のピリミド
フルオキサン。 - 【請求項７】 一般式ＩＩ 【化４】 （式中Ｒ7 は請求項１記載の意味を有する。）の化合物
と一般式ＨＲ1 （式中Ｒ1 は請求項１記載の意味を有す
る。）のアミンとを反応させることを特徴とする、一般
式Ｉａ 【化５】 （式中Ｒ1 及びＲ2 は請求項１記載の意味を有する。）
のピリミドフルオキサンの製造方法。 - 【請求項８】 一般式Ｉｂ 【化６】 （式中Ｒ3 及びＲ4 は、請求項１記載の意味を有す
る。）のピリミドフルオキサンを製造するにあたり、下
記反応式に従って、一般式ＶＩＩの化合物を高沸点有機
溶剤中で加熱して、一般式Ｉｂ／１の化合物に変え、場
合によりこれを一般式４' Ｈａｌの化合物（式中Ｈａｌ
はクロル、ブロム、ヨード、メシラート又はトシラート
を示す。）の塩基触媒化されたアルキル化によって、一
般式Ｉｂ／２の化合物（式中Ｒ4'は請求項１に於ける水
素以外のＲ4の意味を示す。）に変える； 【化７】 ことを特徴とする、上記一般式Ｉｂの化合物を製造する
方法。 - 【請求項９】 一般式Ｉｃ 【化８】 （式中Ｒ2 及びＲ5 は、請求項１記載の意味を有す
る。）のピリミドフルオキサンを製造するにあたり、一
般式ＸＩ 【化９】 の化合物と一般式Ｒ5 Ｈａｌの化合物（式中Ｒ5 は請求
項１記載の意味を有し、Ｈａｌはクロル、ブロム、ヨー
ド、メシラート又はトシラートを示す。）とを塩基触媒
作用下に反応させることを特徴とする、上記一般式Ｉｃ
の化合物の製造方法。 - 【請求項１０】 有効物質として請求項１記載の一般式
Ｉのピリミドフルオキサン又はその薬理学的に相容な塩
と薬学的に妥当な担体- 及び添加物質及び場合により更
に他の薬理学的に有効な物質１又は数種とを一緒に含有
することを特徴とする薬学的調製物。 - 【請求項１１】 請求項１記載のピリミドフルオキサン
又はその薬理学的に妥当な酸付加塩を、心臓血管系疾患
の防止又は予防に、特に狭心症の防止又は予防に、及び
勃起性機能不全の治療に使用する方法。
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