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JPH0686404B2 - α−ヒドロキシアリ−ルアルカン酸の製造方法 - Google Patents

α−ヒドロキシアリ−ルアルカン酸の製造方法

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Publication number
JPH0686404B2
JPH0686404B2 JP60019827A JP1982785A JPH0686404B2 JP H0686404 B2 JPH0686404 B2 JP H0686404B2 JP 60019827 A JP60019827 A JP 60019827A JP 1982785 A JP1982785 A JP 1982785A JP H0686404 B2 JPH0686404 B2 JP H0686404B2
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acid
mol
formula
group
naphthyl
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JP60019827A
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クラウデイオ・ジヨルダーノ
フルビオ・ウツゲリ
フランチエスコ・ミニスチ
Original Assignee
ザンボン・エス．ピ−．エイ．
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Publication date
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First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=11157969&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JPH0686404(B2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by ザンボン・エス．ピ−．エイ． filed Critical ザンボン・エス．ピ−．エイ．
Publication of JPS60188339A publication Critical patent/JPS60188339A/ja
Publication of JPH0686404B2 publication Critical patent/JPH0686404B2/ja
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/30—Compounds having groups
    • C07C43/315—Compounds having groups containing oxygen atoms singly bound to carbon atoms not being acetal carbon atoms
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、式（Ｉ） （式中Ar＝できる限りC1−C3アルキルで置換されるフエ
ニルあるいはナフチル;OH;C1−C3アルコキシル；ハロゲ
ンあるいはフエニルおよびＲ＝C1−C6直鎖あるいは分枝
鎖アルキル）のα−ヒドロキシアリールアルカン酸の新
規製造方法に関する。
式（Ｉ）のα−ヒドロキシアリールアルカン酸は、公知
の防炎剤（米国特許第3,978,116号）であり、あるいは
それらの酸は、治療作用をもつ公知の生成物合成におけ
る有用な中間体である。
例として、２−（４′−ヒドロキシフエニル）のエステ
ルがアテノロール（Atenonol）（β−ブロッカー）の合
成の中間体であり;2（３′−クロロ−４′−ヒドロキシ
フエニル）−酢酸がアルクロフエナック（Alclofenac）
（防炎生成物）の合成の中間体であり;2−（２′−ヒド
ロキシフエニル）−酢酸がフエンクロフエナック（Fenc
lofenac）（防炎剤）の合成の中間体であり;2−（４′
−ヒドロキシ−３−メトキシフエニル）−酢酸がプロパ
ニジド（Propanidid）（麻酔剤）の合成の中間体であ
り;2−（３′−ヒドロキシフエニル）−プロピオン酸が
フエノプロフエン（Fenoprofen）（防炎剤）の合成の中
間体であり;2−（６′−ヒドロキシ−２′−ナフチル）
−プロピオン酸がナプロキセン（Naproxen）（防炎剤）
の合成の中間体である。
特に、最後の生成物は、式（Ｉ）の２−（６′−ヒドロ
キシ−２′−ナフチル）−プロピオン酸の簡単なエステ
ル化によって得られる。
式（Ｉ）の化合物を製造するため本発明による新規な方
法は、要するに下記の反応に基づいている。
すなわち （式中、ArおよびＲか上文に規定されたようなものであ
り；等しいがあるいは異なっているR1およびR2がC1−C6
アルキル基、C3−C6アルケニルあるいはアルクニル基で
あり、あるいは共に結合し、３〜７炭素原子から成る飽
和あるいは不飽和複素環式環を形成し;X＝Cl,Br;I; Ｍ＝好ましくはアルカリおよびアルカリ土類カチオン、
テトラアルキルアンモニウム、テトラアルキルアルソニ
ウムおよびテトラアルキルホスホニウム基から成る群か
ら選択されるフエノラートの反対イオンである）。
従って、この新規な方法は本質的にケタール（式II）の
転位よりなり、これはケタール基に対してαにある離脱
基を含みまたアリール基にフェノラート基を含有するも
のであり、次に酸（Ｉ）を遊離するため加水分解よりな
るものである。
ケタール（II）の転位は、水性あるいは有機媒体におい
て短時間内に０ないし100℃の範囲内から成る温度で行
なわれる。
ケタールの転位を用いてα−アリールアルカン酸をつく
るため既に多数の方法を説明した。
ヨーロッパ特許出願第81200210.3号は、確かに下記の式 （式中Ｘ＝ハロゲン、Ｒ′,R″,R＝アルキル基および
Ar＝アリール基、リユイズ酸存在下）のケタールの転位
によるα−アリールアルカン酸の製法を開示している。
この場合では最終生成物は、触媒として使用される重金
属塩によって汚染され、かつ分離困難である。
ヨーロッパ特許出願第81304154.8号は、その前に示され
かつ出発生成物として下記の式 （式中R1，R3，R4，R5＝アルキル基、およびAr＝アリー
ル基）のケタールを使用する方法と同様な方法を開示
し、およびその転位を、高温時中性あるいは塩基性条件
下水での加水分解によるかあるいはリユイス酸およびト
リアルキルシリル誘導体のうちで選択された酸素に対す
る親和性を有する化合物の添加によって行なわせる。
この方法は、常に長時間および高温を要し、かつ酸素に
対する親和性をもつ化合物を使用すべきで、この方法が
最終生成物純化の問題をもっている。
この公知の方法によると、Arが置換アリール基にするこ
ともできるが、しかしこの種の方法は、いかなる場合に
もフエノラート型式の置換基の使用を要求しない。今や
図らずも当出願人は、アリールアルキルケタールがそれ
らのアリール基においてフエノラート型式の置換基から
成る場合、常に100℃より低い低温度で、また短時間内
に、いかなる種類の促進剤を加える必要なくα−アリー
ルアルカン酸へのアリールアルキルケタールの転位を行
なうようにできることを発見した。
この転位反応が式（II）のケタールから行なわれる温度
および時間の条件下、アリール基による置換基のない、
あるいは異なる性質の置換基をもつおよび特にエーテル
基を含む対応するケタールは、転位を行なわないか、あ
るいは無視できる範囲しか転位されない。
極めて緩かな反応条件下、最終生成物に対する不純物と
される異物質を添加することなく起る方法の工業上の観
点から見た有効性が直ちに明瞭である。
本発明による新規方法においてその反応媒体が全く予測
できない程限界的でないように思われ、水であるいはプ
ロトン性あるいは非プロトン性、極性あるいは非極性有
機溶媒で作業することができる。
化合物の式（II） （式中Ar,R,R1，R2,X,Mが上述されたようなものであ
る）は、新規化合物である。
この新規化合物は、適当な条件下対応するヒドロキシア
リールアルキルケトンを塩化しついでケタール化する
か、あるいは直接にヒドロキシアリールアルキルケター
ルの塩化によってつくることができる。
好ましくは、本発明によると、それらの化合物は、その
中で転位が行なわれる反応混合物の内部に直接つくられ
る。
従って本発明の別の局面を構成する具体例は次のとおり
であり、化合物（II）の製法は下記の式 （式中R3＝Ｈ、−COR4，−SO2R5，−Si(R6)3，R4および
R5が同一あるいは互いに異なるものにされており、また
直鎖あるいは分枝鎖C1−C4アルキルに等しくされてお
り、またR5＝−CH3あるいは−C6H4-CH3；またしかしな
がらR3＝塩基性環境でフエノール性ヒドロキシルによっ
て置換されている基（1981年、ウイリーおよびサンズ
版；チー・ダブリュー・グリーンによる“有機合成にお
ける保護基”）;R,ArおよびＸは前に規定されたとおり
である）で示される化合物より出発して、強塩基の添加
によって、フエノール性ヒドロキシルを塩化、および中
間体分離を伴うことなく反応混合物中に生成する式（I
I）のフェノラートを式（Ｉ）のヒドロキシアリールア
ルカン酸に引き続き直接転位させる手段からなる。
その場合、この方法は、概略的に下記の全反応によって
示される。すなわち、 （式中R,R1，R2，R3,Ar,Xが前に規定されるようなもの
である）。しかしこの全反応は、強塩基の存在下、極め
て緩かな条件のもと、換言すれば、０ないし100℃の範
囲内から成る温度で、および比較的短時間内にケタール
を転位し、および直接に反応混合物で酸あるいはアルカ
リ加水分解を行なうことによって遂行される。
実際上、本発明による方法は、その好ましい実施例で
は、塩化する塩基の少なくとも化学量論量での式（II
I）の化合物の処理から成る。
この新規な方法の遂行に適当な塩基として、テトラアル
キルアンモニウム、テトラアルキルアルソニウムあるい
はテトラアルキルホスホニウム塩基に加えて、アルカリ
金属あるいはアルカリ土類金属のヒドロキシド、アルコ
キシド、カーボネート、ビカーボネート、および水素化
物を挙げることができる。
前に述べたように、この反応媒体が水あるいは溶解され
るケタール、および使用される塩基に関係して適宜選択
される有機溶媒にすることができる。本発明による方法
を遂行するため限界的に必要な フェノラート基へ−OHあるいは-OR3の転位を確保させる
ように、塩基溶媒系がこのようなアルカリ度であるのが
確かに必要である。
特に適当な媒体は、水に加えて、メタノール、エタノー
ル、ベンゼン、トルエン、DMF、THF、ジクロロエタンお
よび類似の生成物であり、しかしながら特定の限定がな
いが、しかし塩基溶媒系から誘導する溶媒である。
転位が終了する場合、塩基あるいは酸は、得られる生成
物を加水分解する目的に対して、添加され、アルカリ加
水分解の場合には酸の塩が得られ、酸加水分解の場合に
は遊離酸が得られる。
ともかく、最終生成物は、高い収率で生成され、また通
常の分離技術を用いて、適当な溶媒から抽出および沈殿
によって反応混合物から高い純度水準で容易に最終生成
物を単離することができる。
ヒドロキシルにおいて遊離あるいは基R3によって保護さ
れる式（III）のα−置換ヒドロキシアリールケタール
類は、それらの多くが新規生成物であるけれども、慣用
の方法によってつくられる。一般に、基Ｘが適当なハロ
ゲン化剤を用いて対応するヒドロキシアルキルケトンチ
エーンへ先づ選択的に導入され、またそれから得られる
生成物は、R1およびR2に対して前文で示される定義に従
って選択されるアルコールあるいはグリコールとの反応
によってそれらのケタールへ転位される。
しかしながらアルカリ環境で遊離あるいは不安定な基で
保護されるヒドロキシルの存在がアリールアルキルケト
ンのアリール基でこれらの化合物を特に反応性にさせる
ので、ハロゲン化段階（あるいはしかしα−位置の置換
段階）および次のケタール生成段階は、鎖のハロゲン化
の場合には、選択性の観点から、おまけにケタール生成
の場合には反応時間および温度の観点から特に好ましい
ように進行する。本発明による新規な方法の実施の作業
態様を十分明示し、従ってこの方法の再現を一層容易に
するため以下若干の重要な例を報告し、それらの例は、
請求の範囲をどんな方法にしても限定しているものとし
て構成されていない。
完全にするため、それらの実施の態様は、式（III）の
化合物の先駆物質の製造が報告される。なぜならば、既
に言及されているように、アリール基で遊離あるいは保
護ヒドロキシル基の存在がケトンのハロゲン化およびケ
タール化の段階をも有利に改変させるからである。
第１例 ２−（４′−ヒドロキシフエニル）−プロピオン酸の製
法 ａ）ケトン臭素処理 ４′−ヒドロキシプロピオフエノン（175g;1.16モ
ル）、テトラブチルアンモニウムプレブレミド（641.65
g;1.33モル）のテトラヒドロフラン（2.3l）での混合物
が窒素雰囲気下で８時間攪拌されながら40℃で加熱され
る。
それからこの混合物が水（5l）へ注がれかつトルエンで
抽出される。トルエン抽出物が水で洗浄され、硫酸ナト
リウムで乾燥され、またこの溶媒が蒸発される。その油
状残留物は、塩化メチレン／ヘキサン、1/1の混合物か
ら結晶化され、２−ブロモ−（４′−ヒドロキシフエニ
ル−プロパン−１−オン（203g;0.88モル；収率76％）
を生ずる。融点95°〜97℃。1 H-NMR（CDCl3 TMS）ppm;1.9（d.3H.J＝7Hz）;5.4（q.1
H.J＝7Hz）;5.9（s.1H広い）;6.9〜8.3（AB q.4H）；60
MHZ装置。
I.R.:C＝Ｏストレッチング1.660cm-1(nujol)。
ｂ）Br−ケトンケタール化 ２−ブロモ−（４′−ヒドロキシフエニル）−プロパン
−１−オン（40g;0.147モル）、2,2−ジメチル−1,3−
プロパンジオール（36.32g;0.348モル）、トルエンスル
ホン酸（1.74g;0.009モル）のトルエン（175ml）での混
合物が還流される一方、この反応の間に生成される水を
共沸蒸留する。
この反応は、４時間後に完了する。その混合物が室温へ
冷却されかつ10％の重炭酸マナトリウム水溶液（500m
l）へ注がれ；有機相が分離されかつ水性相がトルエン
で抽出される。有機相およびトルエン抽出物が結合され
かつ硫酸ナトリムウ上で乾燥され、また溶媒が蒸発され
る。残留物は、ヘキサン／エチルエーテル1/1の混合物
から結晶され、２−（１′−プロモエチル）−5,5−ジ
メチル−２′（４′−ヒドロキシフエニル）−1,3−ジ
オヘキサン（32g;1.10モル；収率70％）を生ずる。融点
115°〜118℃。1 H-NMR（CDCl3 TMS）ppm;0.6（s.2H）;1.4（s.3H）;1.6
（d.3HJ＝7Hz）;3.45（s.2H）;3.5（s.2H）;4.2（q.1H.
J＝7Hz）;5.4（s.広い1H）;6.8〜7.5（ABq.4H J＝Hz）6
0MHZ装置。
I.R.:C＝Ｏストレッチングなし ｃ）ケタール転位および加水分解 ナトリウムメトキシドの溶液（0.012モル）が窒素ブラ
ンケットの下でメタノール（100ml）に対し常温で金属
ナトリウム（0.276g;0.012モル）を添加することによっ
てつくられる。
このようにして得られる溶液に対して、２−（１−ブロ
モエチル）−5,5′−ジメチル−２−（４′−ヒドロキ
ジフエニル）−1,3−ジオキサン（3.5g、0.011モル）が
添加され、かつ反応混合物が室温で２時間攪拌され続け
られる。
それから反応混合物が1Nの塩酸溶液（100ml）へ注がれ
かつエチルエーテルで抽出される。
エーテル性相が蒸発されかつ残留物が20％KOH水溶液（5
0ml）で処理される一方、２時間還流されかつ攪拌され
ている。反応配合物が室温に対し冷却され、またそれか
ら濃塩酸で1pHにされ、またエチルエーテルで抽出され
る。有機相が10％の重炭酸ナトリウム水溶液で抽出され
る。
水性相が濃塩酸で1pHに対し酸性にされ、またエチルエ
ーテルで抽出される。エーテル性抽出物が無水硫酸ナト
リウムで乾燥され、また真空下で蒸発され、２−（４′
−ヒドロキシフエニル）−プロピオン酸（1.5g;0.009モ
ル；収率82％）を生ずる。融点128°〜129℃。1 H-NMR（アセトンd6TMS）ppm;1.4（d.3HJ＝7Hz）;3.7
（q.1H J＝7Hz）;6.75＝7.4（ABq 4H）;7.3〜8.3（1H広
い）;60MHZ装置。
I.R.:C＝Ｏストレッチング1.710cm-1。
比較例 ２−（１′−ブロモエチル）−5,5−ジメチル−２−
（４′−ヒドロキシフエニル）−1,3−ジオキサン（1.7
5g;0.006モル）および２−（１′−ブロモエチル）−5,
5−ジメチル−1,3−ジオキサン（1.97g;0.006モル）の
混合物がメタノール（100ml）のナトリウムメトキシド
（0.024モル）の溶液へ添加される。このようにして得
られる溶液が窒素雰囲気下で攪拌されながら、25℃で維
持される。２時間後、２−（１′−ブロモエチル）−5,
5−ジメチル−２−（４′−ヒドロキシフエニル）−1,3
−ジオキサンが90％以上だけ蒸発されるのに（TLCおよ
びNMR 分析）、２−（１′−ブロモエチル）−5,5−ジ
メチル−２−２−（４′−メトキシフエニル）−1,3−
ジオキサンがそのまま残った（TLCおよびNMRの分析）。
それから反応混合物が10％炭酸ナトリウム溶液（100m
l）へ注がれ、かつエチルエーテルで抽出される。
エーテル性溶液が蒸発され、また残留物が第1c列で説明
されるように加水分解され、２−（４′−メトキシフエ
ニル）−プロピオン酸（0.13g;0.00072モル：収率１
％）を生ず。２（１′−プロモエチル）−5,5−ジメチ
ル−２−（４′−メトキシフエニル）−1,3−ジオキサ
ン90％がそのまま回収された。貯蔵されていた水溶液が
濃塩酸で1pHへ酸性にされかつエチルエーテルで抽出さ
れる。エーテル性溶液が蒸発されかつ残留物が第1c列で
のように加水分解され、２−（４−ヒドロキシフエニ
ル）−プロピオン酸（0.92g;0.055モル：収率92％）を
生ず。
第２例 ２−（４′−ヒドロキシフエニル）−プロピオン酸の製
法 水酸化カリウム（0.185g;0.0039モル）の水（18ml）で
の溶液に対し２−（１′−ブロモエチル）−5,5−ジメ
チル−２−（４′−ヒドロキシフエニル）−1,3−ジオ
キサン（1g;0.0031モル）が添加され、また混合物が窒
素雰囲気下室温で30分間維持される。この時間の後、水
酸化カリウム（0.5g;0.089モル）が添加され、また混合
物が１時間還流される。それから反応混合物がHClで、N
aHCO3で継続的処理を施され再び第1c例において説明さ
れるようにHClで処理を施される。２−（４′−ヒドロ
キシフエニル）−プロピオン酸が得られる（0.385g;0.0
023モル；収率75％）。それの特性が第１例の生成物に
対して示される特性に等しい。
第３例 ２−（４′−ヒドロキシフエニル）−プロピオン酸の製
法 ２−（１′−ブロモエチル）−5,5−ジメチル−２
（４′−ヒドロキシフエニル）−1,3−ジオキサン（3.1
5g;0.01モル）、炭酸カリウム（6.8g;0.05モル）、テト
ラブチルアンモニウムブロミド（0.06g;0.0002モル）の
ジメチルホルムアミド（30ml）での混合物が90℃で36時
間攪拌されながら加熱される。それから混合物が室温へ
冷却され、1NのHCl溶液（300ml）へ注がれ、またトルエ
ンで抽出される。有機相が蒸発されかつ残留物が第1c例
でのように加水分解され、２−（４′−ヒドロキシフエ
ニル）−プロピオン酸（0.49g;0.003モル；収率30％）
を得る、この酸の特性が第１例の酸の特性と等しい。
第４例 ２−（４′−ヒドロキシフエニル）−プロピオン酸の製
法 無水テトラヒドロフラン（3ml）での水素化ナトリウム
（0.024g;0.001モル）の懸濁液に対し、無水テトラヒド
ロフラン（2ml）での２−（１′−ブロモエチル）−5,5
−ジメチル−２−（４′−ヒドロキシフエニル）−1,3
−ジオキサン（0.315g;0.001モル）の溶液が不活性ガス
雰囲気下室温で添加される。反応混合物が24時間還流さ
れる。それから溶媒が室温での真空蒸発によって除去さ
れる。残留物がシリカゲルでクロマトグラフィーにかけ
られる（溶離剤ヘキサン／エーテル1/1）。0.4と0.1と
の範囲内から成るRfをもつ留分が捕集され、また第1c例
で説明されるように加水分解され、２−（４′−ヒドロ
キシフエニル）−プロピオン酸（0.06g;0.0004モル；収
率40％）を生ずる。
その特性は、第１例で示される特性に等しい。
第５例 ２−（４′−ヒドロキシフエニル）−プロピオン酸の製
法 トルエン（30ml）での２−（１′−ブロモエチル）−5,
5−ジメチル−２−（４′−ヒドロキシフエニル）−1,3
−ジオキサン（3.15g;0.01モル）、炭酸カリウム（6.8
g;0.05モル）、テトラブチルアンモニウムブロミド（0.
06g;0.0002モル）の溶液が攪拌されながら36時間90℃で
加熱される。それから混合物が1Nの塩酸溶液（300ml）
へ注がれ、有機相が分離されかつ水性相が再びトルエン
で抽出される。それらの有機相が結合され、また残留物
が第1c例でのように加水分解され、２−（４′−ヒドロ
フエニル）−プロピオン酸（0.49g;0.003モル；収率30
％）を得、その特性が第１例で示される特性に等しい。
第６例 ２−（６′−ヒドロキシ−２′−ナフチル）−プロピオ
ン酸の製法 ａ）ケトン臭素化 塩化メチレン（1.052モル）での１−（６′−アセトキ
シ−２′−ナフチル）−プロパン−１−オン（100g;0.4
13モル）の混合液に対してブロミン（659g;0.413モル）
が室温で約１時間に亘って滴状に添加される。混合物が
さらに２時間室温で攪拌され続けられ、また次に水（2
l）へ注がれ；有機相が分離され、10％ナトリウムチオ
スルファート溶液（100ml）で洗浄され、それから硫酸
ナトリウムで乾燥され、また溶媒が真空蒸発される。残
留物が２−ブロモ−１−（６′−アセトキシ−２′−ナ
フチル）−プロパン−１−オン（129.3g;0.4モル；収率
97％）である。融点96〜97℃（MeOH）。
メタノール（30ml）での２−ブロモ−１−（６′−アセ
トキシ−２′−ナフチル）−プロパン−１−オン（1g;
0.003モル）、重炭酸ナトリウム（10％水溶液10ml）の
溶液が室温で８〜10時間攪拌され続けられる。
それから混合物が水（100ml）で希釈されかつエーテル
で抽出される。エーテル性抽出物が乾燥されかつ溶媒が
真空蒸発される。
残留物が２−ブロモ−１−（６′−ヒドロキシ−２′−
ナフチル）−プロパン−１−オン（0.6g;0.002モル：収
率70％）である。融点125〜127℃。1 H-NMR（CDCl3−TMS）ppm;1.9（d.3H）;5.5（q.1H）;6.
9〜8.7（m.7H）:60MHZ装置。
I.R.:C＝Ｏストレッチング1.665cm-1。
ｂ）Brケトンケタール化（15ml） ２−ブロモ−１−（６′−ヒドロキシ−２′−ナフチ
ル）−プロパン−オン（2g;0.007モル）、2,2−ジメチ
ル−1,3−プロバンジオール（1.42g;0.014モル）、ｐ−
トルエンスルホン酸（0.017g;0.0008モル）、トルエン
（15ml）の混合物が４時間還流される一方、適当な留分
分離装置（ディーンとスタルク装置）を用いて反応の間
に生成されている水を蒸留除去する。
次に混合物が室温へ冷却されかつ10％炭酸ナトリウム水
溶液（100ml）へ注がれかつトルエンで抽出される。残
留物がクロマトグラフ柱の純化される（溶離剤ヘキサン
／エーテル1/1）。
最も移動性生成物は、２−（１′−ブロモエチル）−5,
5−ジメチル−２−（６′−ヒドロキシ−２′−ナフチ
ル）−1,3−ジオキサン（1.80g溶離溶媒蒸発後;0.0049
モル；収率70.5％）である。融点134°〜135℃。1 H-NMR（CDl3−TMS）ppm;0.5（s.3H）;1.3（a.3H）;1.6
（d.3H;J＝7Hz）;3.55（m.4H）;4.2（q.1H;J＝7Hz）;5.
2（1H広い）;71〜79（m.4H）;200MHZ装置。
I.R.:C＝Ｏストレッチングなし。
ｃ）ケタール転位および加水分解 室温で窒素ブランケットの下でメタノール（100ml）に
対して金属ナトリウム（0.23g;0.01モル）を添加するこ
とによってナトリウムメトキシド溶液がつくられる。
このようにして得られる溶液に対して、２−（１′−ブ
ロモエチル）−5,5−ジメチル−２−（６′−ヒドロキ
シ−２′−ナフチル）−1,3−ジオキサン（3.65g;0.01
モル）が添加され、また全体が55℃で12時間加熱され
る。次に反応混合物が1Nの塩酸溶液（100ml）へ注が
れ、またエーテルで抽出される。エーテル性抽出物が蒸
発されかつ残留物が室温でメタノール（170ml）と40％K
OH水溶液（30ml）の混合物で５時間処理される。それか
らメタノールが真空蒸発され、また残留物が水（200m
l）で希釈される。このようにして得られる溶液がエチ
ルエーテルで抽出されかつ水性相が濃塩酸で1pHへ酸性
にされ、またエーテルで抽出される。エーテル相が無水
硫酸ナトリウムで乾燥されかつ溶液が真空蒸発される。
得られる残留物が２−（６′−ヒドロキシ−２−ナフチ
ル）−プロピオン酸（1.81g;0.0083モル；収率80％）で
ある。融点170〜175℃。
比較例 室温で窒素雰囲気下メタノール（50ml）に対し金属ナト
リウム（0.125g;0.0054モル）を添加することによって
ナトリウムメトキシドの溶液がつくられる。このように
して得られる溶液に対し、２−（１′−ブロモエチル）
−5,5−ジメチル−２−（６′−ヒドロキシ−２′−ナ
フチル）−1,3−ジオキサン（1.8g;0.005モル）が添加
され、予じめ説明されるようにつくられるナトリウムメ
トキシド溶液（0.0054モル）に対し、２−（１′−ブロ
モエチル）−5,5−ジメチル−２−（６′−メトキシ−
２′−ナフチル）−1,3−ジオキサン（1.9g;0.005モ
ル）が添加され、また反応混合物が55℃へ加熱される。
２つの反応の推移が時間の関数としてNMRおよびTLCによ
って追従される。
10時間後、２−（１′−ブロモエチル）−5,5−２−
（６′−ヒドロキシ−２′−ナフチル）−1,3−ジオキ
サンが90％以上転化されかつ、第2a例で説明されるよう
に加水分解されるとき、２−（６′−ヒドロキシ−２′
−ナフチル）−プロピオン酸（0.85g;0.039モル；収率7
8.7％）が得られる。
同じ時間の後、反応混合物で２−（１′−ブロモエチ
ル）−5,5−ジメチル−２−（６′−メトキシ−２′−
ナフチル）−1,3−ジオキサンがそのまま残り、従って9
0％以上回収される。
第７例 ２−（６′−ヒドロキシ−２′−ナフチル）−プロピオ
ン酸の製法 ａ）Brケトンケタール化 ２−ブロモ−１−（６′−アセトキシ−２′−ナフチ
ル）−プロパン−オン（8.77g;0.027モル）、トリメチ
ルオルトホルマート（8.59g;0.081モル）、メタンスル
ホン酸（0.4ml）、メタノール（50ml）の混合物が55℃
で10時間加熱される。次に混合物が室温へ冷却され、10
％重炭酸ナトリウムの水溶液（250ml）へ注がれかつ塩
化メチレンの水溶液（250ml）へ注がれかつ塩化メチレ
ンで抽出される。有機相が硫酸ナトリウムで乾燥され、
また溶媒が真空下で蒸発される。残留物が２−ブロモ−
1,1−ジメトキシ−１−（６′−ヒドロキシ−２′−ナ
フチル）−プロパン（8g;0.024モル：収率90％）であ
る。融点108°〜110℃。1 H-NMR（CDCl3−TMS）ppm;1.6（d.3H）;3.3（s.3H）;3.
5（s.3H）;4.6（q.1H）;5.5（s.1H）;7.1〜8.2（m.6
H）;60MHZ装置。
I.R.:C＝Ｏストレッチングなし。
ｃ）ケタール転位および加水分解 ２−ブロモ−1,1′−ジメトキシ−１−（６′−ヒドロ
キシ−２′−ナフチル）−プロパン（1.5g;0.0046モ
ル）、水酸化カリウム（0.279g;0.005モル）およびメタ
ノール（20ml）が55℃で３時間加熱される。次にに混合
物が水（100ml）へ注がれ、酢酸で5pHへ酸性にされ、ま
たエーテルで抽出される。
エーテル性抽出物が硫酸ナトリウムで乾燥されかつ溶媒
が蒸発される。残留物が第6e例でのように加水分解され
る。２−（６′−ヒドロキシ−２′−ナフチル）−プロ
ピオン酸（0.51g;0.0026モル；収率51.3％）が得られ
る。融点170°〜176℃。
第８例 ２−（６′−ヒドキロシ−２′−ナフチル）−プロピオ
ン酸の製法 ２−（１′−ブロモエチル）−5,5−ジメチル−２−
（６′−ヒドロキシ−２′−ナフチル）−1,3−ジオキ
サン（0.91g:0.024モル）、水酸化カリウム（0.164g;0.
0029モル）水（25モル）、メタノール（40モル）の混合
物が55℃で８時間加熱される。それから混合物が室温で
冷却され、水（150モル）へ注がれ、酢酸で４〜5pHへ酸
性にされかつエチルエーテルで抽出される。
エーテル性相が硫酸ナトリウムで乾燥されかつ溶媒が蒸
発される。残留物が第6c例でのように加水分解される。
２−（６′−ヒドロキシ−２′−ナフチル）−プロピオ
ン酸が得られる（0.43g;0.0020モル；収率82％）。融点
170°〜175℃。
第９例 ２−（６′−メトキシ−２′−ナフチル）−プロピオン
酸の製法 ２−（６′−ヒドロキシ−２′−ナフチル）−プロピオ
ン酸（1g;0.0046モル）、水酸化ナトリウム（0.4g;0.1
モル）、10℃へ冷却される水（4ml）の混合物に対し硫
酸ジメチル（0.63g;0.005モル）が添加される。
混合物が２時間還流され、それから室温へ冷却され、ま
た水（50ml）で希釈される。次にエチルエーテルで抽出
されかつ水性相が濃塩酸で1pHへ酸性にされかつ再びエ
チルエーテルで抽出される。
エーテル性相が結合され、無水硫酸ナトリウムで乾燥さ
れ、また溶媒が真空蒸発される。残留物が２−（６′−
メトキシ−２′−ナフチル）−プロピオン酸（0.961g;
0.417モル収率91％）である。融点153°〜154℃。

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式（Ｉ） （式中ArはC1−C3アルキルで置換されるあるいは置換さ
    れないフェニルあるいはナフチル,OH,C1−C3アルコキシ
    ル，ハロゲンあるいはフェニルを示し、ＲはＨ、直鎖あ
    るいは分枝鎖C1−C6アルキルを示す）で表わされるα−
    ヒドロキシ−アリールアルカン酸の製造方法において、
    式（III） （式中Ar及びＲは上述のように規定され；R1及びR2は同
    じか異なるものでありC1−C6アルキル基、C3−C6アルケ
    ニルあるいはアルキニル基を示すか、あるいは一緒に結
    合して３ないし７個の炭素原子から成る飽和あるいは不
    飽和複素環式環を形成し；R3はH,−COR4，−SO2R5，−S
    i(R6)3を示しここでR4およびR6は同じか異なるものであ
    って直鎖又は分枝鎖のC1−C4アルキルでありR5は−CH3
    又は−C6H4−CH3であり;XはC1,Br又はＩである）で表わ
    されるケタールを、少くとも化学量論量の強塩基で０°
    〜100℃の温度で水性媒体あるいは容器溶媒中で処理
    し、かくて得られる反応生成物を加水分解に付すること
    を特徴とする、上記式Ｉの化合物の製造方法。
  2. 【請求項２】強塩基がテトラアルキルアンモニウム、テ
    トラアルキルアルソニウム又はテトラアルキルホスホニ
    ウム塩基、アルカリ金属あるいはアルカリ土類金属のヒ
    ドロキシド、アルコキシド、炭酸塩、重炭酸塩、水素化
    物からなる群から選ばれる、特許請求の範囲第１項記載
    の方法。
  3. 【請求項３】有機溶媒がプロトン性あるいは非プロトン
    性、極性あるいは非極性の有機溶媒である特許請求の範
    囲第１項に記載の方法。
  4. 【請求項４】上記溶媒が水、メタノール、エタノール、
    ベンゼン、トルエン、ジメチルホルムアマイド、テトラ
    ヒドロフラン及びジクロロエチレンからなる群から選ば
    れる、特許請求の範囲第１項記載の方法。
  5. 【請求項５】上記加水分解が酸あるいは塩基によって行
    なわれ、ついで式（Ｉ）の酸を遊離させる、特許請求の
    範囲第１項記載の方法。
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