JPH068300B2 - 新規セフアロスポリン誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は新規なセファロスポリン誘導体、さらに詳しく
は7-[2-(2-アミノチアゾール-4-イル）-2-（置換オキシ
イミノ）アセトアミド］-3-（N,N−ジメチル−Ｎ−置換
フェニルアルキルアンモニウムメチル）-3-セフェム-4-
カルボキシレート誘導体、その製造法及びその用途に関
する。

従来技術 β−ラクタム抗生物質は、細菌にのみ選択毒性を示し、
動物細胞に対しては影響を与えないことから、副作用の
少ない抗生物質として細菌による感染症の予防並びに治
療に重要な役割を果たしている。特にセファロスポリン
誘導体は一般にペニシリナーゼに対して安定であり、そ
の抗菌スペクトルが広く、細菌感染症の予防並びに治療
に供せられる頻度も多い。

しかし、一方では、種々の耐性の機構をもつ耐性のぶど
う球菌又は耐性のシュードモナス・エスギノーサ(Pseud
omonas aeruginosa)、アシネトバクター・カルコアセテ
ィカス(Acinetbactercalcoa ceticus)等のぶどう糖非発
酵グラム陰性桿菌による難治性感染症の治療のために、
より強力で広範囲のスペクトルを有する新規セファロス
ポリン誘導体が求められている。

四級アンモニウム塩構造を有するセファロスポリン誘導
体は、特開昭53-53690号、同55-59196号、同58-174387
号、同58-198490号、同60-97983号各公報等に記載され
ている。特に特開昭58-198490号公報には本発明化合物
と近似した化合物「実施例１：7-[(Z)-2-(2-アミノチア
ゾール-4-イル）-2-メトキシイミノアセトアミド〕-3-
（トリチルアンモニウム）メチル-3-セフェム-4-カルボ
キシレート］等セフェム核の３位側鎖として４級アンモ
ニウムメチル基が導入された化合物が開示されている。
また、当該公報の特許請求の範囲には、該４級アンモニ
ウム基の置換基にベンジル基又はフェネチル基が挙げら
れているが、これらの置換基の化合物については、具体
的な実施例はおろか、その置換部分としてのフェニル基
の置換基についても何ら言及されていない。

又、特開昭60−97983号公報には、３位に置換アンモニ
ウムメチル基を有するセフェム系化合物並びに当該化合
物が抗菌活性を有することが記載されています。その特
許請求の範囲には、セフェム核３位の置換アンモニウム
部分Ａは、随意に置換された脂肪族または環状アンモニ
オ基と定義されています。さらには、該公報第３頁左下
欄および第４頁右下欄には、該置換アンモニウム部分Ａ
に関する説明が記載されています。

前者の場合、「Ａは、３級脂肪族または５員〜７員（好
ましくは５員〜６員）の環状アミンから誘導されたアン
モニオ基であって、該アンモニオ基はヒドロキシルを含
む11種類の通常の置換基がモノ置換またはポリ置換され
ていてもよい」と一般的に記載されているに過ぎませ
ん。

また後者の場合、好ましい化合物の例示であるため、前
者よりは、若干具体化されて説明されていて、「Ａは３
級有機脂肪族または環状アミンから誘導されるアンモニ
オ基」と記載されてるのみです。本願に近似する化合物
に関する該公報の記載は、僅かに第４頁右下欄第７行目
の「ジメチルベンジルアンモニウム基」および実施例30
ならびに実施例32に過ぎません。

しかしながら、セフェム核の３位の置換基であるN,N−
ジメチル−Ｎ−置換フェニル低級アルキルアンモニウム
メチル基のフェニル基の置換基として、隣接する水酸基
を有する、N,N−ジメチル−Ｎ−置換フェニル低級アル
キルアンモニウムメチルセフェム化合物は全く示されて
いません。現在、セフォタキシム(cefotaxime)［アンテ
ィマイクロビアル・エイジェント・アンド・ケモテラピ
ー(Antimicrobial Agents and Chemotherapy)14巻、749
頁、(1978年)］等、第三世代と呼ばれるセファロスポリ
ン誘導体はグラム陽性菌、グラム陰性菌、特に腸内細菌
群に優れた抗菌力を示すが、シュードモナス、アシネト
バクター等に強力な抗菌作用を示すものは稀である。

したがって、これらの菌、あるいはこれらの菌と他の菌
との混合感染による重篤な感染症の治療に、一層強力で
有効な治療薬が望まれている。

発明が解決しようとする課題 既存のセファロスポリン誘導体は、種々の耐性の機構を
持つ耐性のブドウ球菌又は耐性のシュードモナス・エル
ギノーサ、アシネトバクター・カルコアセティカス、セ
ラチア・マルセッセンス(Serratiamarcescens)等のブド
ウ糖非発行グラム陰性桿菌に対する抗菌活性が低い。

また、セフォタキシム等第３世代と呼ばれるセファロス
ポリン誘導体は、グラム陽性菌、グラム陰性菌、特に腸
内細菌群に優れた抗菌力を示すが、シュードモナス及び
アシネトバクターに強力な抗菌作用を示すものは稀であ
る。

セフタジディム(ceftazidime)［アンティマイクロビア
ル・エイジェント・アンド・ケモテラピー(Antimicrobi
al Agents and Chemotherapy)、17巻、876頁、（1980
年）］はシュードモナスおよびアシネトバクターに対し
て、既存のセファロスポリン化合物の中で最も優れた化
合物であるが、種々の耐性菌が存在し、必ずしも満足な
ものではない。

したがって、これらの菌あるいはこれらの菌と他の菌と
の混合感染による難治性感染症の治療のために、より強
力で広範囲のスペクトルをもつ新規セファロスポリン誘
導体が求められている。

課題を解決するための手段 本発明者らは、セフェム核の３位側鎖として、N,N−ジ
メチル−Ｎ−置換フェニル低級アルキルアンモニウムメ
チル基を有する新規セフェム化合物について研究した結
果、N,N−ジメチル−Ｎ−置換フェニル低級アルキルア
ンモニウムメチル基のフェニル基の置換基として、隣接
する水酸基を有する、N,N−ジメチル−Ｎ−置換フェニ
ル低級アルキルアンモニウムメチルセフェム誘導体が、
該フェニル基が無置換である公知のセファロスポリン誘
導体と比較して、グラム陰性菌、特に緑膿菌、シュード
モナス・セパシア、その他のブドウ糖非発酵グラム陰性
桿菌に対し、抗菌力が著しく強力であることを見出し、
本発明を完成した。

本発明は、一般式 （式中、R¹はカルボキシル基により置換されていてもよ
い、直鎖状、分岐状又は環状の低級アルキル基、R²は水
素原子又は水酸基、R³及びR⁴は同一であり、隣接する炭
素原子に結合する水酸基、ｎは１〜５の整数を示す）で
表わされる化合物、その塩又は生理的に加水分解可能な
そのエステル、その製造法及びその用途に関する。

本発明化合物［Ｉ］は優れた抗菌作用を示し、セフタジ
ディム耐性のシュードモナスやアシネトバクターに対し
ても優れた抗菌作用を示す。

本発明化合物中、７位の側鎖として2-(2-アミノチアゾ
ール-4-イル）-2-（置換オキシイミノ）アセトアミド基
を有し、３位にN,N−ジメチル−Ｎ−（3,4-−ジヒドロ
キシフェニル）アンモニウムメチル基を有する化合物
は、特に抗菌作用が優れている。

一般にオキシイミノ基における置換はＥ又はＺの幾何異
性の構造をとりうるが、一般式［Ｉ］の化合物の７位の
アシルアミノ部分に含まれるオキシイミノ基の置換はＺ
の構造を有している。

次に、本明細書において言及される各種用語および記号
について説明する。

カルボキシル基により置換されていてもよい、直鎖状、
分岐状又は環状の低級アルキル基とは、カルボキシル基
により置換されていてもよい、炭素数１ないし６の直鎖
状若しくは分岐状アルキル基又は炭素数３ないし７個の
環状のアルキル基を示し、例えばメチル基、エチル基、
ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、シク
ロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シ
クロヘキシル基、カルボキシメチル基、１−カルボキシ
−１−メチルエチル基、１−カルボキシ−１−シクロプ
ロピル基、１−カルボキシ−２−シクロブチル基、１−
カルボキシ−１−シクロペンチル基、１−カルボキシ−
１−シクロヘキシル基等が挙げられる。

セフェム核３位のN,N−ジメチル−Ｎ−置換フェニル低
級アルキルアンモニウムメチル基の置換フェニル基と
は、例えば、2,3−ジヒドロキシフェニル、3,4−ジヒド
ロキシフェニル、2,3,4−トリヒドロキシフェニル、2,
3,5−トリヒドロキシフェニル、2,3,6−トリヒドロキシ
フェニル、2,4,5−トリヒドロキシフェニル、2,4,6−ト
リヒドロキシフェニル、3,4,5−トリヒドロキシフェニ
ル等が挙げられる。

置換フェニル低級アルキル基とは、例えば置換フェニル
メチレン基、置換フェニルジメチレン基、置換フェニル
トリメチレン基、置換フェニルテトラメチレン基、置換
フェニルペンタメチレン基等である。

アミノ保護基としては、例えばトリチル基、ホルミル
基、クロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、t-ブ
トキシカルボニル基、トリメチルシリル基、t-ブチルジ
メチルシリル基等が挙げられ、酸処理によって容易に除
去できるトリチル基が特に好ましい。

カルボキシル保護基としては、例えば下記の基が挙げら
れる。低級アルキル基例えばt-ブチル基；ハロアルキル
基例えば2,2,2-トリクロロエチル基；アルカノイルオキ
シアルキル基例えばアセトキシメチル基、プロピオニル
オキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、2-アセト
キシエチル基、1-プロピオニルオキシエチル基；1-（エ
トキシカルボニルオキシ）エチル基；フタリジル基；ア
ルカンスルホニルアルキル基例えばメタンスルホニルメ
チル基、1-メタンスルホニルエチル基；アラルキル基例
えばベンジル基、4-メトキシベンジル基、4-ニトロベン
ジル基、フェネチル基、トリチル基、ベンズヒドリル
基、ビス（4-メトキシフェニル）メチル基、3,4-ジメト
キシベンジル基；（5-置換-2-オキソ-1,3-ジオキソール
-4-イル）メチル基例えば（5-メチル-2-オキソ-1,3-ジ
オキソール-4-イル）メチル基；アルキルシリル基例え
ばトリメチルシリル基、t-ブチルジメチルシリル基等が
挙げられ、酸処理によって容易に除去できるベンズヒド
リル基及びt-ブチル基が特に好ましい。

水酸基の保護基としては、2-メトキシエトキシメチル
基、メトキシメチル基、メチルチオメチル基、テトラヒ
ドロピラニル基、フェナシル基、イソプロピル基、t-ブ
チル基、ベンジル基、4-ニトロベンジル基、アセチル
基、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル基、ベンジル
オキシカルボニル基、アセトナイド、トリメチルシリル
基、t-ブチルジメチルシリル基等が挙げられる。

Ｘのハロゲン原子としては、例えば塩素、臭素、沃素等
が挙げられる。脱離基としては、例えばアセトキシ基、
トリフルオロアセトキシ基、メタンスルホニルオキシ
基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、フェニル
スルホニルオキシ基、p-トルエンスルホニルオキシ基等
が挙げられ、Ｘとしては、特に臭素原子及び沃素原子が
好ましい。

Ｘ の陰イオンとしては、例えば塩素イオン、臭素イオ
ン、ヨウ素イオン等のハロゲンイオン、硫酸イオン、硫
酸水素イオン、硫酸メチルイオン、p-トルエンスルホン
酸イオン、メタンスルホン酸イオン、トリフルオロ酢酸
イオン等の陰イオンが挙げられる。

一般式［Ｉ］のR²、R³及びR⁴並びに一般式[III]、一般
式[IV]、一般式［Ｖ］並びに一般式[VII]のR⁸、R⁹及びR
¹⁰の置換位置は、ベンゼン環上であれば、特に限定され
ないが、特にフェニル基の３位及び４位に隣接する水酸
基を有する化合物が好ましい。

一般式［Ｉ］の化合物は、以下のＡ法およびＢ法のいず
れかの方法により製造できる。

Ａ法 一般式 （式中、R⁵は水素原子又はアミノ保護基、R⁶は水素原子
又はカルボキシル保護基、R⁷は保護されたカルボキシル
基により置換されていてもよい、直鎖状、分岐状又は環
状の低級アルキル基、Ｘはハロゲン原子又は脱離基、Ｙ
はＳ又はＳＯを示す）で表わされる化合物又はその塩
と、一般式 （式中、R⁸は水素原子又は保護されていてもよい水酸
基、R⁹及びR¹⁰は同一であり、隣接する炭素原子に結合
する保護されていてもよい水酸基、R¹¹は水素原子又は
メチル基、ｎは１〜５の整数を示す）で表わされるアミ
ンとを反応させて、一般式 （式中、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、Ｙ及びｎは前
記の意味を有し、Ｘ は陰イオンを示す）で表わされる
化合物となし、これを必要に応じ、メチル化及び／又は
還元したのち、保護基を除去する。

Ａ法により一般式［Ｉ］の化合物を製造するに際して
は、まず溶媒中で一般式[II]の化合物を一般式[III]の
化合物又はその塩と反応させる。一般式[III]の化合物
の塩として、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩又は酢酸塩等
を用いる場合は、中和量の3級アミン例えばトリエチルアミン等の存
在下に反応を行う。溶媒としては、例えば塩化メチレン、クロロホル
ム、ジエチルエ-テル、酢酸エチル、酢酸ブチル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、N,N−
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非水
有機溶媒又はこれらの混合物が用いられる。一般式[II
I]の化合物は前記溶媒中で、N,O-ビス（トリメチルシリ
ル）アセトアミド等のシリル化剤でシリル化して使用す
ることもできる。一般式[III]の化合物の使用量は、一
般式[II]の化合物１モルに対し、１〜２モルである。反
応温度は０〜35℃で、反応は0.5〜５時間で終了する。

また置換基R¹¹が水素原子である一般式[III]の化合物と
一般式[II]の化合物を反応させた後、生成物を単離し、
又は単離することなく例えば沃化メチルによるメチル化
反応に付し、R¹¹がメチル基であるアンモニオ化合物[I
V]を得ることもできる。

このメチル化反応を前記の非水有機溶媒中で行う場合、
沃化メチルの使用量は生成物１モルに対し、１〜30モ
ル、好ましくは３〜15モルで、反応温度は-30〜＋35
℃、反応は５〜48時間で終了する。また溶媒の不在下に
生成物に過剰の沃化メチルを10〜35℃で、５〜20時間反
応させることによってもR⁹がメチル基であるアンモニオ
化合物[IV]が得られる。

基ＹがＳＯである一般式[II]の化合物を用いる場合に
は、一般式[IV]の化合物を公知の方法、例えばジャーナ
ル・オブ・オーガニック・ケミストリー(Journal of Or
ganic Chemistry)、35巻、2430頁、（1970年）、シンセ
シス(Synthesis)、58頁、（1979年）又はジャーナル・
ケミカル・リサーチ(Journal of Chemical Search)、34
1頁、（1979年）等に記載の方法により還元する。例え
ば基ＹがＳＯである一般式[IV]の化合物を不活性有機溶
媒、例えばアセトン、塩化メチレン、クロロホルム、テ
トラヒドロフラン、酢酸エチル等に溶解し、沃化カリウ
ム又は沃化ナトリウムを加え、-40〜０℃でアセチルク
ロリドを滴下し、-20〜-10℃で１〜２時間反応させるこ
とにより還元できる。沃化物の使用量は、一般式[IV]の
化合物１モルに対し、3.5〜10モル、アセチルクロリド
の使用量は、1.5〜５モルである。こうして得られた化
合物が、カルボキシル保護基、アミノ保護基またはヒド
ロキシ保護基を有する場合、該保護基の除去により、一
般式［Ｉ］の化合物が得られる。

保護基の除去方法はその保護基の種類に応じて常用の方
法を適宜選択して行うことができる。保護基の除去は、
例えば酸による方法が好ましく、酸としては例えばギ
酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエ
ンスルホン酸、塩酸等の無機又は有機酸等が挙げられ、
特にトリフルオロ酢酸が好ましい。尚、酸としてトリフ
ルオロ酢酸を用いる場合には、アニソールを添加するこ
とにより反応が促進される。又、この反応は不活性溶
媒、例えば塩化メチレン、塩化エチレン、ベンゼン等の
有機溶媒又はこれらの混合溶媒の中で、特に塩化メチレ
ン中で行うことが好ましい。反応温度は特に限定され
ず、原料化合物及び反応生成物の化学的性質、保護基の
種類、除去方法等の種類に応じて適宜選択するか、冷却
下ないし加温程度の緩和な条件で行うのが好ましい。

基ＹがＳである一般式[II]の化合物は、一般式 （式中、R⁶及びＸは前記の意味を有し、Ｚは水素原子又
はアシル基を示す）で表わされる化合物を一般式[VI]の
カルボン酸又はその反応性誘導体を用いてアシル化する
ことにより得られる。また基ＹがＳＯである一般式[II]
の化合物は、基ＹがＳである一般式[II]の化合物を塩化
メチレン、塩化エチレン、クロロホルム等の反応に関与
しない有機溶媒中、氷冷下に等モルのm-クロロ過安息香
酸で酸化することにより得られる。置換基Ｘが沃素原子
である一般式[II]の化合物は、Ｘが塩素原子である一般
式[II]の化合物を沃化ナトリウムと反応させることによ
り製造できる。

一般式［Ｖ］の化合物は、Ｚがアシル基である一般式[V
III]の化合物をR¹¹がメチル基である一般式[III]の化合
物と反応させたのち、脱アシル化することにより得られ
る。

一般式[VIII]の化合物は、一般式 （式中、R⁶及びＺは前記の意味を有する）で表わされる
化合物を、例えば特開昭50-76089号公報、同56-86187号
公報記載の方法に準じて処理することにより容易に製造
することができる。

Ｂ法 一般式 （式中、R⁶は水素原子又はカルボキシル保護基、R⁸は水
素原子又は保護されていてもよい水酸基、R⁹及びR¹⁰は
同一であり、隣接する炭素原子に結合する保護されてい
てもよい水酸基、ｎは１〜５の整数、Ｘ は陰イオンを
示す）で表わされる化合物、その塩又はそのシリル化合
物を、一般式 （式中、R⁵は水素原子又はアミノ保護基、R⁷は保護され
たカルボキシル基により置換されていてもよい、直鎖
状、分岐状又は環状の低級アルキル基を示す）で表わさ
れるカルボン酸又はその反応性誘導体によりアシル化し
て、一般式 （式中、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、ｎ及びＸ は前記
の意味を有する）で表わされる化合物となし、次いで保
護基を除去する。

Ｂ法により一般式［Ｉ］の化合物を製造するに際して
は、まず溶媒中で一般式［Ｖ］の化合物を一般式[VI]の
カルボン酸又はその反応性誘導体と反応させるが、特に
反応性誘導体を用いるのが好ましい。反応は不活性溶
媒、例えば水、アセトン、ジオキサン、アセトニトリ
ル、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホル
ム、ベンゼン、酢酸エチル、N,N-ジメチルホルムアミド
等又はこれらの混合物の中で行われる。一般式[VI]の化
合物の反応性誘導体の使用量は、一般式［Ｖ］の化合物
１モルに対し、１〜1.5モルである。反応温度は-40〜＋
40℃、好ましくは-20〜＋30℃である。一般式[VI]の化
合物の酸クロリドを用いる場合は、炭酸アルカリ金属又
は有機アミン、例えばトリメチルアミン、トリエチルア
ミン、N-メチルモルホリン等の存在下に反応させること
が好ましい。

一般式[VI]の化合物の反応性誘導体としては、例えば酸
ハロゲン化物、混合酸無水物、活性エステル等が用いら
れる。一般式[VI]の化合物の酸ハロゲン化物は、一般式
[VI]の化合物をハロゲン化剤と反応させることにより得
られる。反応は不活性溶媒、例えば塩化メチレン、クロ
ロホルム、ジクロルエタン、ベンゼン、トルエン等又は
これらの混合物中で行われる。ハロゲン化剤としては、
例えば塩化チオニル、三塩化燐、五塩化燐、オキシ塩化
燐、三臭化燐、オキサリルクロリド、ホスゲン等が用い
られる。ハロゲン化剤の使用量は、一般式[VI]の化合物
１モルに対し、１〜10モル、好ましくは１〜1.5モル
で、反応温度は-40〜＋100℃好ましくは-20〜＋20℃で
あり、反応は、10〜60分である。

一般式[VI]の化合物の混合酸無水物は、一般式[VI]の化
合物をクロル炭酸アルキル、脂肪族のカルボン酸クロリ
ド等と反応させることにより得られる。反応は不活性溶
媒、例えばアセトン、ジオキサン、アセトニトリル、テ
トラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルム、ベン
ゼン、酢酸エチル、N,N-ジメチルホルムアミド等又はこ
れらの混合物の中で行われる。反応は三級アミン、例え
ばトリエチルアミン、N-メチルモルホリン等の存在下に
行うことが好ましく、反応温度は-30〜＋20℃、好まし
くは-15〜０℃であり、反応は、10〜30分である。

一般式[VI]の化合物の活性エステルは、一般基[VI]の化
合物を好ましくは１〜1.2モルのN-ヒドロキシ化合物又
はフェノール化合物と反応させることにより得られる。
反応は不活性溶媒、例えばアセトン、ジオキサン、アセ
トニトリル、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロ
ロホルム、酢酸エチル、N,N-ジメチルホルムアミド等又
はこれらの混合物の中で行われる。N-ヒドロキシ化合物
としては、例えばN-ヒドロキシスクシンイミド、N-ヒド
ロキシフタルイミド、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
等、フェノール化合物としては例えば4-ニトロフェノー
ル、2,4-ジニトロフェノール、2,4,5-トリクロロフェノ
ール、ペンタクロロフェノール等が用いられる。反応は
縮合剤、例えばN,N′-ジシクロヘキシルカルボジイミド
の１〜1.2モルの存在下に行うことが好ましい。反応温
度は-30〜＋40℃、好ましくは-10〜＋25℃、反応時間は
30〜120分である。

反応終了後、生成物[VII]を分離し、必要に応じＡ法と
同様に保護基の除去により、一般式［Ｉ］の化合物が得
られる。

一般式［Ｉ］の化合物は、常法により塩又は生理的に加
水分解可能なエステルとすることができる。

一般式［Ｉ］の化合物の塩としては、医薬上許容される
慣用的なもの、例えばナトリウム、カリウム等のアルカ
リ金属との塩；カルシウム、マグネシウム等のアルカリ
土類金属との塩；N,N′-ジベンジルエチレンジアミン、
プロカイン等の有機アミンとの塩；塩酸、硫酸、硝酸、
過クロル酸、臭化水素酸等の無機酸との塩；酢酸、乳
酸、プロピオン酸、マレイン酸、フマール酸、りんご
酸、酒石酸、くえん酸等の有機酸との塩；メタンスルホ
ン酸、イセチオン酸、p-トルエンスルホン酸等の有機ス
ルホン酸との塩；アスパラギン酸、グルタミン酸等のア
ミノ酸との塩等が挙げられる。

一般式［Ｉ］の生理的に加水分解可能なエステルとして
は、例えばアセトキシメチルエステル、ピバロイルオキ
シメチル等のアルカノイルオキシアルキルエステル類、
1-（エトキシカルボニルオキシ）エチル等のアルコキシ
カルボニルオキシアルキルエステル類、フタリジルエス
テル、（5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イ
ル）メチル等の（5-置換-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4
-イル）メチルエステル類等が好ましい。

本発明の化合物の種々の細菌に対する最小発育阻止濃度
（MIC：μ／ｍ）をセフォタキシム、セフタジディ
ム、比較化合物１、比較化合物、比較化合物３および比
較化合物４を比較化合物として、センシティビティ・デ
ィスク・アガール（ニッスイ）を用いて寒天平板希釈法
で測定した（菌数：10⁶CFU／ｍ）。その結果を下記表
に示す。

この成績から明らかなように、式Ｉの化合物のうちベン
ゼン核に隣接する２個の水酸基を有する化合物は、グラ
ム陰性菌特にぶどう糖非発酵グラム陰性桿菌例えばシュ
ードモナス・エルギノーサ、シュードモナス・セパシ
ア、シュードモナス・マルトフイリア、アシネトバクタ
ー・カルコアセテイカス等に対して優れた抗菌活性を示
す。特にこれら化合物は公知のセファロスポリン誘導体
に耐性を有するシュードモナス・エルギノーサＡＫＲ−
17及びセフタジディムに耐性を有するシュードモナス・
マルトフイリアＩＩＤ1275に対しても強い抗菌活性を示
す点で優れている。

ベンゼン核の３，４位にヒドロキシ基を導入すると、グ
ラム陰性菌一般、特にシュードモナス及びアシネトバク
ターに対する抗菌力は飛躍的に増大し、例えばシュード
モナス・エルギノーサＡＫ109に対し、２，３−ジヒド
ロキシ体である実施例1、2、4及び５の化合物は、ベンゼ
ン核上に置換基のない化合物（比較化合物４）と比較し
て、それぞれ 125倍，32倍，500倍，及び500倍の抗菌活性を示した。

セフタジディムを含む全てのセファロスポリンに耐性で
あるシュードモナス・エルギノーサＡＫＲ17に対して実
施例1、2、4及び５の化合物は無置換の化合物（比較化合
物４）のそれぞれ128倍，32倍，2000倍，及び2000倍の
抗菌活性を示した。

シュードモナス・セパシア23に対しては実施例1、2、4及
び５の化合物は比較化合物４のそれぞれ16倍，16倍，10
00倍，及び500倍の抗菌活性を示した。

アシネトバクター・カルコアセテイカスに対しては実施
例1、2、4及び５の化合物はそれぞれ128倍，64倍，250
倍，及び250倍の抗菌活性を示した。

またセフタジディム耐性であるシュードモナス・マルト
フィリアに対しては、実施例４及び５の化合物はそれぞ
れ８倍の抗菌活性を示した。

本発明の化合物は感受性並びに耐性のグラム陽性菌及び
グラム陰性菌、特に耐性のシュードモナス・エルギノー
サ、シュードモナス・セパシア、アシネトバクター・カ
ルコアセテイカス等に強い抗菌力を示した。

従って本発明はさらに、式Ｉの化合物の塩又は生理的に
加水分解可能なそのエステルを有効成分として含有する
抗菌剤として有用である。

本発明の化合物は、固体又は液体の賦形剤の担体と混合
し、経口投与、非経口投与又は外部投与に適した医薬製
剤の形で使用することができる。医薬製剤としては注射
剤、シロップ剤、乳剤等の液剤、錠剤、カプセル剤、顆
粒剤等の固形剤、軟膏、坐剤等の外用剤等が挙げられ
る。

前記の製剤には、助剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤等の通
常使用される添加剤が含まれていてもよい。例えば注射
剤には注射用蒸留水、生理食塩水、リンゲル液等の溶解
液、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プ
ロピル等の保存剤等の添加剤を含有してもよい。

シロップ剤、乳剤等の液剤には、ソルビトールシロッ
プ、メチルセルロース、グルコース、しょ糖シロップ、
ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメ
チルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、食用
油、扁桃油、ココナツ油、油性エステル、ソルビタンモ
ノオレエート、プロピレングリコール、グリセリン、エ
チルアルコール、水等のほか、アラビアゴム、ゼラチ
ン、レシチン等の乳化剤、ツイーン、スパン等の界面活
性剤等を含有してもよい。固形剤としては乳糖、しょ
糖、とうもろこしでんぷん、燐酸カルシウム、ステアリ
ン酸マグネシウム、タルク、珪酸、アラビアゴム、ゼラ
チン、ソルビトール、トラガント、ポリビニルピロリド
ン、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム
等が用いられる。軟膏、坐剤の基剤としては例えばカカ
オ脂、グリセリド類、ポリエチレングリコール類、白色
ワリセリン等が用いられる。必要に応じて界面活性剤や
吸収促進剤を含有してもよい。

本発明の化合物Ｉは細菌感染症例えば呼吸器感染症、尿
路感染症、産婦人科感染症、化膿性疾患、外科感染症等
の治療及び予防に用いることができる。投与量は患者の
年齢及び状態によって異なるが、通常は１日当り１〜10
0mg／Kgの範囲で使用され、１日当り５〜30mg／Kgで２
〜４回に分けて投与することが好ましい。

ここで、実施例５の化合物を代表化合物として、「GLP
基準および毒性試験法ガイドライン解説書」（厚生省薬
務局審査課監修；薬事日報社）にしたがって、４週令IC
R雌性マウス（ｎ＝３）を一群として、中和量の炭酸水
素ナトリウムを含有する注射用蒸留水で薬液濃度が100m
g／mlとなるよう希釈し、1ml／minの投与速度で、単回
尾静脈内投与を行った。その結果、当該マウスに対する
急性毒性値(ED₅₀)は、1.5ｇ／Kg以上であった。なお、
投与日を含め３日間のマウスの死亡例は認められなかっ
た。

次に参考例及び実施例をあげて本発明を更に詳説するが
本発明は、これに限定されるものではない。

参考例 参考例１ ７−［(Z)−２（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−メトキシイミノアセトアミド］−３−［Ｎ，Ｎ−ジ
メチル−Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ）ベンジ
ルアンモニウム］メチル−３−セフェム−４−カルボキ
シレート (A)ベンツヒドリル ３−クロルメチル−７−［(Z)−２
−メトキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾー
ル−４−イル）アセトアミド］−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート １−オキサイド ベンツヒドリル ３−クロルメチル−７−［(Z)−２−
メトキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）アセトアミド］−３−セフェム−４−カル
ボキシレート 2.5ｇ（2.79ミリモル）をベンゼン25ｍに溶解し、氷
冷下メタクロル過安息香酸640mg（3.27ミリモル）を加
え室温で１時間攪拌した。反応溶液を氷水に注ぎ酢酸エ
チルで抽出したのち、５％酸性亜硫酸ナトリウム水溶液
及び飽和食塩水で洗浄した。抽出溶液を無水硫酸ナトリ
ウムで脱水したのち、減圧濃縮し、粉末状の標記化合物
を得た。

NMR(CDCl₃)δ：3.25及び3.70(2H,ABq,J＝18Hz),4.03(3
H,s),4.13及び4.70(2H,ABq,J＝12Hz),4.47(1H,d,J＝5H
z),6.07(1H,dd,J＝5及び9Hz),6.67(1H,s),6.92(1H,s),
7.3(27H,m) (B)ベンツヒドリル ３−ヨードメチル−７−［(Z)−２
−メトキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾー
ル−４−イル）アセトアミド］−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート １−オキサイド (A)で得た化合物をアセトン50ｍに溶解し、ヨウ化ナ
トリウム670mg（4.47ミリモル）を加え、室温で30分間
攪拌した。反応溶液を氷水に注ぎ酢酸エチルで抽出した
のち、５％チオ硫酸ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩
水で洗浄した。抽出溶液を無水硫酸ナトリウムで脱水し
たのち、減圧濃縮し、粉末状の標記化合物を得た。

IR(KBr)：1790,1720,1680,1510,1370,1290,1230,1160,1
040cm^-1 NMR(CDCl₃)δ：3.4及び3.68(2H,ABq,J＝18Hz),4.03(3H,
s),4.48(1H,d,J＝5Hz),6.0(1H,d,J＝5及び9Hz),6.67(1
H,s),6.95(1H,s),7.3(27H,m) (C)ベンツヒドリル ７−［(Z)−２−メトキシイミノ−
２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセ
トアミド］−３−［Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メトキ
シ）ベンジル−Ｎ−メチルアミノ］メチル−３−セフェ
ム−４−カルボキシレート １−オキサイド (B)で得た化合物2.0ｇ（2.1ミリモル）を塩化メチレン4
0ｍに溶解し、Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メトキ
シ）ベンジル−Ｎ−メチルアミン0.53ｇ（3.2ミリモ
ル）及びトリエチルアミン0.29ｍ（3.2ミリモル）を
室温で加え１時間攪拌したのち、再びＮ−（４−ヒドロ
キシ−３−メトキシ）ベンジル−Ｎ−メチルアミン0.53
ｇ（3.2ミリモル）及びトリエチルアミン0.29ｍ（3.2
ミリモル）を加えた。反応溶液を１時間攪拌したのち、
減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（酢酸エチル：n-ヘキサン＝３：１）で精製し、標記
化合物1.92ｇ（収率95％）を得た。

NMR(DMSO-d₆)δ：1.94(3H,bs),3.18(2H,bs),3.39(2H,
m),3.76(3H,S),3.79(2H,bs),3.87(3H,S),5.05(1H,d,J＝
5Hz),5.87(1H,dd,J＝5及び7Hz),6.67(1H,d,J＝2Hz),6.7
6(1H,d,J＝2Hz),6.80(1H,bs),6.85(1H,S),7.01(1H,S),
8.77(1H,bs),8.88(1H,bd,J＝7Hz) (D)ベンツヒドリル ７−［(Z)−２−メトキシイミノ−
２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセ
トアミド］−３−［Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（４−ヒド
ロキシ−３−メトキシ）ベンジルアンモニウム］メチル
−３−セフェム−４−カルボキシレート １−オキサイ
ド・ヨード塩 (C)で得た化合物1.97ｇ（2.0ミリモル）をヨウ化メチル
20ｍ（321ミリモル）に溶解し、室温で９時間放置し
た。減圧下に過剰のヨウ化メチルを留去したのち、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（20％メタノー
ル・塩化メチレン）で精製し、標記化合物847mg（収率3
7.5％）を得た。

NMR(DMSO-d₆)δ：2.95(6H,bs),3.44(2H,bs),3.88(3H,
S),3.89(3H,S),4.2(2H,m),4.56(2H,bs),5.28(1H,d,J＝5
Hz),6.00(1H,dd,J＝5及び7Hz),6.87(1H,S),7.12(1H,S),
7.1〜7.8(28H,m),8.76(1H,bs),9.21(1H,bd,J＝7Hz) (E)ベンツヒドリル ７−［(Z)−２−メトキシイミノ−
２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセ
トアミド］−３−［Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（４−ヒド
ロキシ−３−メトキシ）ベンジルアンモニウム］メチル
−３−セフェム−４−カルボキシレート・ヨード塩 (D)で得た化合物800mg（0.71ミリモル）をアセトン８ｍ
に溶解し、ヨウ化カリウム470mg（2.8ミリモル）を加
え、−５℃でアセチルクロライド0.10ｍ（1.4ミリモ
ル）を加え１時間攪拌した。反応溶液にメタ重亜硫酸ナ
トリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液
を無水硫酸ナトリウムで脱水したのち減圧下に溶媒を留
去した。残渣を再びアセトン８ｍに溶解し、 上記操作を繰り返し還元反応を完結し、標記化合物を
得、精製することなく次の反応に用いた。

(F)７−［(Z)−２（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−［Ｎ，Ｎ−
ジメチル−Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ）ベン
ジルアンモニウム］メチル−３−セフェム−４−カルボ
キシレート (E)で得た残渣を塩化メチレン1.6ｍ及びアニソール1.
6ｍに溶解し、０℃でトリフルオロ酢酸４ｍを加
え、１時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残渣を酢
酸エチルに溶解し水で抽出した。水層を濃縮しＯＤＳカ
ラム（Ｌｏｂａｒ Ｃ−18）に付し、10％テトラヒドロ
フラン水溶液で溶出し、目的物を含む分画を集め、濃
縮、凍結乾燥して、標記化合物163mg（前工程からの収
率39.0％）を得た。

融点：152℃（分解） IR(KBr)：3430,1780,1625cm^-1 NMR(CF₃COOH)δ：2.90(6H,bs),3.35(2H,bs),3.80(3H,
S),3.81(3H,S),4.2(4H,m),5.00(1H,d,J＝5Hz),5.45(1H,
dd,J＝5及び7Hz),6.2(3H,m),6.90(1H,S),8.08(1H,bd,J
＝7Hz) 参考例２ 参考例１に記載した方法と同様な方法により７−［(Z)
−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メト
キシイミノアセトアミド］−３−［Ｎ，Ｎ−ジメチル−
Ｎ−フェネチルアンモニウム）メチル−３−セフェム−
４−カルボキシレートを得た。

融点：158℃（分解） IR(KBr)：3440,1780,1620cm^-1 NMR(CF₃COOH)δ：2.76(2H,m),2.87(6H,bs),3.28(2H,m),
3.31(2H,bs),3.77(3H,s),4.15(1H,d,J＝12Hz),4.52(1H,
d,J＝12Hz),5.00(1H,d,J＝5Hz),5.40(1H,dd,J＝5及び8H
z),6.80(5H,m),6.90(1H,s),8.06(1H,d,J＝8Hz) 実施例 次に、参考例１に記載した方法と同様な方法により、実
施例１及び実施例２を得た。

実施例１ ７−［(Z)−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−［Ｎ−３，
４−ジヒドロキシ）フェネチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアン
モニウム）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレー
ト 融点：196℃（分解） IR(KBr)：3425,1780,1620cm^-1 NMR(CF₃COOH)δ：2.7(2H,m),2.85(6H,bs),3.2(2H,m),3.
30(2H,bs),3.78(3H,s),4.14(1H,d,J＝12Hz),4.54(1H,d,
J＝12Hz),4.97(1H,d,J＝5Hz),5.40(1H,dd,J＝5及び7H
z),6.30(1H,bd,J＝8Hz),6.45(1H,s),6.50(1H,bd,J＝8H
z),6.90(1H,s),8.08(1H,bd,J＝7Hz) 実施例２ ７−［(Z)−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−［Ｎ−［３
−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロピル］−Ｎ，
Ｎ−ジメチルアンモニウム］メチル−３−セフェム−４
−カルボキシレート 融点：163℃（分解） IR(KBr)：3420,1781,1679,1621cm^-1 NMR(CF₃COOH)δ：1.80(2H,m),2.28(2H,m),2.78(6H,bs),
3.0(2H,m),3.18(2H,bs),3.79(3H,s),4.02(1H,d,J＝12H
z),4.40(1H,d,J＝12Hz),4.97(1H,d,J＝5Hz),5.41(1H,d
d,J＝5及び7Hz),6.27(1H,bd,J＝8Hz),6.38(1H,s),6.40
(1H,d,J＝8H),6.89(1H,s),8.04(1H,d,J＝7Hz) 実施例３ ７−［(Z)−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（１−カルボキシ−１−メチルエトキシイミノ）
アセタミド］−３−［Ｎ−（３，４−ジヒドロキシ）ベ
ンジル−N,N−ジメチルアンモニウム］メチル−３−セ
フェム−４−カルボキシレート (A)ベンツヒドリル ３−クロルメチル−７−［(Z)−２
−（１−tert−ブトキシカルボニル−１−メチルエトキ
シイミノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）アセトアミド］−３−セフェム−４−カルボキ
シレート １−オキサイド ベンツヒドリル ３−クロルメチル−７−［(Z)−２−
（１−tert−ブトキシカルボニル−１−メチルエトキシ
イミノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−
イル）アセトアミド］−３−セフェム−４−カルボキシ
レート10ｇ（10.3ミリモル）を塩化メチレン200ｍに
溶解し、氷冷下、メタクロル過安息香酸1.78ｇ（10.3ミ
リモル）を10分間で加え、更に20分間攪拌した。反応溶
液に10％チオ硫酸ナトリウム水溶液40ｍを加え分液し
たのち、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃
縮して粉末状の標記化合物を得た。

IR(KBr)：1795,1720,1680,1500,1365,1300,1250,1170,1
140,1050cm^-1 NMR(DMSO-d₆)δ：1.36(9H,s),1.45(6H,s),3.9(2H,m),4.
55(2H,m),5.1(1H,d,J＝5Hz),6.0(1H,dd,J＝5及び9),6.8
(1H,s),7.0(1H,s),7.3(25H,bs),8.15(1H,d,J＝9Hz),8.7
(1H,s) (B)ベンツヒドリル ３−ヨードメチル−７−［(Z)−２
−（１−tert−ブトキシカルボニル−１−メチルエトキ
シイミノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）アセトアミド］−３−セフェム−４−カルボキ
シレート １−オキサイド (A)で得た化合物をアセトン20ｍに溶解し、ヨウ化ナ
トリウム3.38ｇ（22.5ミリモル）を加え、室温で30分間
攪拌した。反応溶液に冷却した酢酸エチル600ｍ及び1
0％チオ硫酸ナトリウム水溶液200ｍを加えて分液した
のち、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水、減圧濃縮
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸
エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２）で分離精製した。目的
物を含む分画を集め、濃縮したのち、残渣にジイソプロ
ピルエーテルを加え、粉末状の標記化合物7.0ｇ（前工
程からの収率63.0％）を得た。

IR(KBr)：1795,1270,1680,1500,1370,1300,1250,1170,1
140,1050cm^-1 NMR(DMSO-d₆)δ：1.35(9H,s),1.45(6H,s),3.95(2H,m),
4.45(2H,m),5.1(1H,d,J＝5Hz),6.0(1H,dd,J＝5及び9H
z),6.8(1H,s),7.0(1H,s),7.3(25H,bs),8.15(1H,d,J＝9H
z),8.7(1H,s) (C)ベンツヒドリル ７−［(Z)−２−（１−tert−ブト
キシカルボニル−１−メチルエトキシイミノ）−２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトア
ミド］−３−［Ｎ−（３，４−ジヒドロキシ）ベンジル
−Ｎ−メチルアミノ］メチル−３−セフェム−４−カル
ボキシレート １−オキサイド (B)で得た化合物3.0ｇ（2.8ミリモル）をジメチルホル
ムアミド30ｍに溶解し、Ｎ−（3,4−ジヒドロキシ）
ベンジル−Ｎ−メチルアミン・臭化水素酸塩0.66ｇ（2.
77ミリモル）及び トリエチルアミン0.78ｍ（5.54ミリモル）を加え１時
間攪拌した。減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン
（３：１）→１％メタノール・塩化メチレン）で精製
し、標記化合物1.51ｇ（収率43％）を得た。

NMR(DMSO-d₆)δ：1.38(9H,s),1.48(6H,s),1.94(3H,bs),
3.20(2H,m),3.76(4H,s),5.10(1H,d,J＝5Hz),5.98(1H,d
d,J＝5及び7Hz),6.75(3H,m),6.83(1H,s),7.02(1H,s),7.
1〜7.7(25H,m),8.71(1H,bs),8.75(1H,bd,J＝7Hz) (D)ベンツヒドリル ７−［(Z)−２−（１−tert−ブト
キシカルボニル−１−メチルエトキシイミノ）−２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトア
ミド］−３−［Ｎ−（３，４−ジヒドロキシ）ベンジル
−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニウム］メチル−３−セフェ
ム−４−カルボキシレート １−オキサイド・ヨード塩 (C)で得た化合物1.5ｇ（1.21ミリモル）をヨウ化メチル
10ｍ（160ミリモル）に溶解し、室温で12時間放置し
た。減圧下に過剰のヨウ化メチルを留去したのち、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％メタノー
ル・塩化メチレン）で精製し、標記化合物806mg（収率4
8％）を得た。

NMR(DMSO-d₆)δ：1.17(9H,s),1.48(6H,s),2.75(3H,s),
2.90(3H,s),3.40(2H,bs),3.87(2H,bs),4.20(2H,m),5.28
(1H,d,J＝5Hz),6.10(1H,dd,J＝5及び7Hz),6.84(1H,s),
7.04(1H,s),7.0〜7.7(28H,m),8.73(1H,bs),9.20(1H,d,J
＝7Hz) (E)ベンツヒドリル ７−［(Z)−２−（１−tert−ブト
キシカルボニル−１−メチルエトキシイミノ）−２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトア
ミド］−３−［Ｎ−（３，４−ジヒドロキシ）ベンジル
−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニウム］メチル−３−セフェ
ム−４−カルボキシレート・ヨード塩 (D)で得た化合物800mg（0.58ミリモル）をアセトン16ｍ
に溶解し、ヨウ化カリウム664mg（2.32ミリモル）を
加え、次に０℃でアセチルクロライド0.082ｍ（1.16
ミリモル）を加え１時間攪拌した。反応溶液にメタ重亜
硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。
抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水したのち減圧下に溶
媒を留去し、標記化合物残渣を得、精製することなく次
に反応工程に用いた。

(F)７−［(Z)−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（１−カルボキシ−１−メチルエトキシイミ
ノ）アセトアミド］−３−［Ｎ−（３，４−ジヒドロキ
シ）ベンジル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニウム］メチル
−３−セフェム−４−カルボキシレート (E)で得た残渣を塩化メチレン1.8ｍ及びアニソール1.
8ｍに溶解し、０℃でトリフルオロ酢酸4.3ｍを加
え、１時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残渣を酢
酸エチルに溶解し水で抽出した。水層を濃縮したのち、
ＯＤＳカラム（ＬＣ−Ｓｏｒｂ）に付し、３％テトラヒ
ドロフラン水溶液溶出画分を集め、濃縮、凍結乾燥し
て、標記化合物56mg（前工程からの収率15％）を得た。

融点：163℃（分解） IR(KBr)：3420,1780,1620cm^-1 NMR(CF₃COOH)δ：1.76(6H,s),2.70(3H,bs),2.78(3H,b
s),3.35(2H,bs),4.12(2H,bs),4.3(2H,m),5.00(1H,d,J＝
5Hz),5.44(1H,dd,J＝5及び7Hz),6.62(3H,m),6.90(1H,
s),8.09(1H,bd,J＝7Hz) 次に、実施例３に記載した方法と同様な方法により、実
施例４及び実施例５を得た。

実施例４ ７−［(Z)−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（１−カルボキシ−１−メチルエトキシイミノ）
アセトアミド］−３−［Ｎ−（３，４−ジヒドロキシ）
フェネチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニウム］メチル−
３−セフェム−４−カルボキシレート 融点：177℃（分解） IR(KBr)：3420,1780,1672,1618cm^-1 NMR(CF₃COOH)δ：1.35(6H,s),2.7(2H,m),3.35(2H,bs),
4.3(2H,m),4.99(1H,d,J＝5Hz),5.48(1H,dd,J＝5及び7H
z),6.30(1H,bd,J＝8Hz),6.46(1H,s),6.52(1H,bd,J＝8H
z),6.89(1H,s),8.08(1H,bd,J＝7Hz) 実施例５ ７−［(Z)−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（１−カルボキシ−１−シクロプロポキシイミ
ノ）アセトアミド］−３−［Ｎ−（３，４−ジヒドロキ
シ）フェネチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニウム］メチ
ル−３−セフェム−４−カルボキシレート 融点：162℃（分解） IR(KBr)：3420,1780,1620cm^-1 NMR(CF₃COOH)δ：1.37(4H,m),2.75(2H,m),2.85(6H,bs),
3.3(2H,m),3.32(1H,bs),4.38(2H,m),5.00(1H,d,J＝5H
z),5.44(1H,dd,J＝5及び7Hz),6.30(1H,bd,J＝8Hz),6.48
(1H,s),6.52(1H,bd,J＝8Hz),6.89(1H,s),8.12(1H,bd,J
＝7Hz) 発明の効果 本発明の化合物は、グラム陰性菌、特にぶどう糖非発酵
グラム陰性桿菌、例えばシュードモナス・エルギノー
サ、シュードモナス・セパシア、シュードモナス・マル
トフィリア、アシネトバクター・カルコアセティカス等
に対して強い抗菌活性を示し、細菌感染症治療薬として
期待される。

特に、７位の側鎖として２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−置換オキシイミノアセチル基を有し、
３位にＮ，Ｎ−ジメチル−Ｎ置換フェニルアルキルアン
モニウムメチル基を有する化合物は、強い抗菌活性を有
する。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 （式中、R¹はカルボキシル基により置換されていてもよ
   い、直鎖状、分岐状又は環状の低級アルキル基、R²は水
   素原子又は水酸基、R³及びR⁴は同一であり、隣接する炭
   素原子に結合する水酸基、ｎは１〜５の整数を示す）で
   表わされる化合物、その塩又は生理的に加水分解可能な
   そのエステル。
2. 【請求項２】一般式 （式中、R⁵は水素原子又はアミノ保護基、R⁶は水素原子
   又はカルボキシル保護基、R⁷は保護されたカルボキシル
   基により置換されていてもよい、直鎖状、分岐状又は環
   状の低級アルキル基、Ｘはハロゲン原子又は脱離基、Ｙ
   はＳ又はＳＯを示す）で表わされる化合物又はその塩
   と、一般式 （式中、R⁸は水素原子又は保護されていてもよい水酸
   基、R⁹及びR¹⁰は同一であり、隣接する炭素原子に結合
   する保護されていてもよい水酸基、R¹¹は水素原子又は
   メチル基、ｎは１〜５の整数を示す）で表わされるアミ
   ンとを反応させて、一般式 （式中、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、Ｙ及びｎは前
   記の意味を有し、Ｘ は陰イオンを示す）で表わされる
   化合物となし、これを必要に応じ、メチル化及び／又は
   還元したのち、保護基を除去することを特徴とする、一
   般式 （式中、R¹はカルボキシル基により置換されていてもよ
   い、直鎖状、分岐状又は環状の低級アルキル基、R²は水
   素原子又は水酸基、R³及びR⁴は同一であり、隣接する炭
   素原子に結合する水酸基、ｎは前記の意味を有する）で
   表わされる化合物、その塩又は生理的に加水分解可能な
   そのエステルの製法。
3. 【請求項３】一般式 （式中、R⁶は水素原子又はカルボキシル保護基、R⁸は水
   素原子又は保護されていてもよい水酸基、R⁹及びR¹⁰は
   同一であり、隣接する炭素原子に結合する保護されてい
   てもよい水酸基、ｎは１〜５の整数、Ｘ は陰イオンを
   示す）で表わされる化合物、その塩又はそのシリル化合
   物を、一般式 （式中、R⁵は水素原子又はアミノ保護基、R⁷は保護され
   たカルボキシル基により置換されていてもよい、直鎖
   状、分岐状又は環状の低級アルキル基を示す）で表わさ
   れるカルボン酸又はその反応性誘導体によりアシル化し
   て、一般式 （式中、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、ｎ及びＸ は前記
   の意味を有する）で表わされる化合物となし、次いで保
   護基を除去することを特徴とする、一般式 （式中、R¹はカルボキシル基により置換されていてもよ
   い、直鎖状、分岐状又は環状の低級アルキル基、R²は水
   素原子又は水酸基、R³及びR⁴は同一であり、隣接する炭
   素原子に結合する水酸基、ｎは前記の意味を有する）で
   表わされる化合物、その塩又は生理的に加水分解可能な
   そのエステルの製法。
4. 【請求項４】一般式 （式中、R¹はカルボキシル基により置換されていてもよ
   い、直鎖状、分岐状又は環状の低級アルキル基、R²は水
   素原子又は水酸基、R³及びR⁴は同一であり、隣接する炭
   素原子に結合する水酸基、ｎは１〜５の整数を示す）で
   表わされる化合物、その塩又は生理的に加水分解可能な
   そのエステルを有効成分として含有する抗菌剤。