JPH068267B2 - Ｎ，ｎ−二置換フエニルセリン誘導体及びそれを有効成分とする中枢神経系用剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は医薬の分野，さらに詳しくは中枢神経系疾患の
治療剤として有用な化合物及びその医薬品としての用途
に関するものである。

従来の技術 ３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）セリン（以下Ｄ
ＯＰＳと称す）及びその類緑化合物であるＮ−メチル−
３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）セリンは抗パー
キンソン症剤，抗うつ剤及び抗高血圧剤として有用であ
ることが知られている（特開昭52-125630号，同55-2074
7号，同58-225044号公報）。

発明が解決しようとする問題点 前掲のＤＯＰＳ及びその関連化合物には有用な各種の生
理活性を有するものが多く、近年様々な研究がなされて
いるが，合成上の制約などからその近縁誘導体は非常に
限られたものである。とりわけＤＯＰＳのＮ−アルキル
置換体については前記のＮ−メチル−３−（３，４−ジ
ヒドロキシフェニル）セリンが知られているにすぎな
い。

問題点を解決するための手段 本発明者らはＤＯＰＳ及びその関連誘導体について鋭意
研究した結果，今回Ｎ，Ｎ−二置換フェニルセリン誘導
体の合成に初めて成功し，合せて該化合物が優ぐれた薬
理活性を有することを見い出して本発明を完成した。

作用 本発明は，新規なＮ，Ｎ−二置換フェニルセリン誘導体
及び該Ｎ，Ｎ−二置換フェニルセリン誘導体を有効成分
とする中枢神経系用剤に関するものである。さらに詳細
には、本発明は一般式 （式中，Ｒ¹は低級アルキル基を、Ｒ²は低級アルキル基
又はフェニル低級アルキル基を，Ｒ³は水素原子又は低
級アルキル基をそれぞれ示す）で表されるＮ,Ｎ−二置
換フェニルセリン誘導体及び一般式［Ｉ］で表される化
合物を有効成分とする中枢神経系用剤に関する。

次に，この明細書の記載において言及される本発明の範
囲内に包含される各種用語の定義と，その適当な例につ
いて以下に詳細に説明する。

低級アルキル基とは，例えばメチル基，エチル基，プロ
ピン基，イソプロピン基，ブチル基，ｔ−ブチル基，ペ
ンチル基，イソペンチル基，ヘキシル基などの１個ない
し６個の炭素原子からなる直鎖状若しくは分枝状のアル
キル基を意味する。フェニル低級アルキル基とは，例え
ばベンジル基，２−フェニルエチル基，３−フェニルプ
ロピル基，などの7個ないし11個の炭素原子からなるフ
ェニル低級アルキル基を意味する。

本発明により提供される一般式［Ｉ］の化合物の具体例
を挙げれば以下のものがある。

(1)Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（３，４−ジヒドロキシフ
ェニル）セリン (2)Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（３，４−ジヒドロキシフ
ェニル）セリン メチルエステル (3)Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（３，４−ジヒドロキシフ
ェニル）セリン エチルエステル (4)Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−（３，４−ジヒドロキシフ
ェニル）セリン (5)Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−（３，４−ジヒドロキシフ
ェニル）セリン メチルエステル (6)Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−（３，４−ジヒドロキシフ
ェニル）セリン エチルエステル (7)Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−３−（３，４−ジヒドロ
キシフェニル）セリン (8)Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−３−（３，４−ジヒドロ
キシフェニル）セリン メチルエステル (9)Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−３−（３，４−ジヒドロ
キシフェニル）セリン エチルエステル (10)Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−３−（３，４−ジヒド
ロキシフェニル）セリン (11)Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−３−（３，４−ジヒド
ロキシフェニル）セリン エチルエステル (12)Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−３−（３，４−ジヒド
ロキシフェニル）セリン エチルエステル (13)Ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−３−（３，４−ジヒドロ
キシフェニル）セリン (14)Ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−３−（３，４−ジヒドロ
キシフェニル）セリン メチルエステル (15)Ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−３−（３，４−ジヒドロ
キシフェニル）セリン エチルエステル (16)Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−３−（３，４−ジヒド
ロキシフェニル）セリン (17)Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−３−（３，４−ジヒド
ロキシフェニル）セリン メチルエステル (18)Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−３−（３，４−ジヒド
ロキシフェニル）セリン エチルエステル (19)Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）−３−
（３，４−ジヒドロキシフェニル）セリン (20)Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）−３−
（３，４−ジヒドロキシフェニル）セリン メチルエス
テル (21)Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）−３−
（３，４−ジヒドロキシフェニル）セリン エチルエス
テル (22)Ｎ−メチル−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−３−
（３，４−ジヒドロキシフェニル）セリン (23)Ｎ−メチル−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−３−
（３，４−ジヒドロキシフェニル）セリン メチルエス
テル (24)Ｎ−メチル−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−３−
（３，４−ジヒドロキシフェニル）セリン エチルエス
テル ただし，本発明はこれら代表例により限定されるもので
はない。また本発明の化合物はアミノ酸誘導体であるた
め，所望により生理的に無害の各種の塩に導くことがで
きる。本発明はこれら医薬として供与し得る各種の塩を
包含し，その例としては，例えばナトリウム塩，カリウ
ム塩，カルシウム塩等のアルカリ金属又はアルカリ土類
金属との塩；例えば塩酸塩，硫酸塩，硝酸塩，シュウ酸
塩，酒石酸塩，クエン酸塩，メタンスルホン酸塩，ｐ−
トルエンスルホン酸塩等の無機酸又は有機酸との塩が挙
げられる。さらに一般式［Ｉ］で表される化合物は2個
の不斉炭素を有するため、スレオ・エリスロ異性や光学
異性などの立体異性が存在するが，本発明はこれら全て
の立体異性体及びそれらの混合物も包含する。

次に本発明の化合物の製造について，具体的に説明す
る。本発明の目的物化合物［Ｉ］の中でＲ³が水素原子
である化合物についての一般的な製法を挙げれば以下の
ものがある。

製法Ａ （式中，Ｒ^aは芳香族水酸基の保護基を，Ｒ^b及びＲ^cは
同一又は異なって水素原子，低級アルキル基，フェニル
基若しくはフェニル低級アルキル基をそれぞれ示し，ま
たＲ¹は前記の意味を有する。） （式中，Ｒ^aは低級アルキル基又はフェニル低級アルキ
ル基を，Ｙはハロゲン原子をそれぞれ示し，またＲ^a，
Ｒ¹及びＲ²は前記の意味を有する。） 製法Ｃ （式中，Ｑは脱離基を示し，またＲ^a，Ｒ¹及びＲ²は前
記の意味を有する。） 前記の製造法において，出発原料となる一般式［II］及
び［VIII］化合物は公知であり，例えばHelv.Chim.Act
a.,第５８巻，１５７〜１６２頁（1975年），J.Am.Che
m.Soc.,第７６巻，１３２２〜１３２６頁（1954年），
特開昭58−225044号公報記載の方法，あるいは本発明者
らの出願による特願昭60−130726号公報記載の方法など
により容易に入手することができる。

なお上記式中，芳香族水酸基の保護基を表すＲ^aの具体
例としては，例えばベンジル基．メトキシメチル基，ｔ
−ブトキシカルボニル基等があり．Ｒ^b及びＲ^cのフェニ
ル基の具体例としては，例えば．フェニル基、４−メト
キシフェニル基等がある。また脱離基Ｑの具体例として
は，例えば塩素，臭素，ヨウ素等のハロゲン原子若しく
はメタンスルホニルオキシ基，ｐ−トルエンスルホニル
オキシ基，メトキシスルホニルオキシ基がある。また基
Ｙは，例えば塩素，臭素等のハロゲン原子力である。

上記製造法（Ａ），（Ｂ）及び（Ｃ）について順次説明
する。

［製法Ａ］ 原料化合物［II］を反応に関与しない溶媒中でカルボニ
ル化合物［III］と作用させ，次いでシアノ水素化ホウ
素ナトリウム等の還元剤を作用させるとＮ，Ｎ−二置換
フェニルセリン誘導体［IV］が得られる。この際使用さ
れる反応に関与しない溶媒としては，pH８使用前後の含
水系有機溶媒が好ましく，その具体例としては，例えば
含水メタノール，含水エタノール，含水テトラヒドロフ
ラン等がある。またpH８を確保するために使用されるア
ルカリとしては，例えば水酸化ナトリウム，水酸化カリ
ウム等が挙げられる。前工程により得られたＮ，Ｎ−二
置換フェニルセリン誘導体［IV］は，反応液中より再沈
殿法，抽出法等の通常の分離手段により適宜取得後，各
保護基に適当な方法，例えばベンジル基の場合は接触還
元，またはメトキシメチル基若しくはｔ−ブトキシカル
ボニル基の場合はトリフルオロ酢酸等で処理することに
より目的のＮ，Ｎ−二置換フェニルセリン誘導体［Ｖ］
が得られる。

［製法Ｂ］ 原料化合物である２−ハロゲノ−３−オキソフェニルプ
ロピオン酸誘導体［VIII］に二級アミン［IX］を作用さ
せ，得られたアミノ体［Ｘ］に還元剤を作用させ，アル
コール体［XI］とする。続いてエステル基を加水分離後
保護基を除去すると目的のＮ，Ｎ−二置換フェニルセリ
ン誘導体［Ｉ^a］が得られる。

この製法の第一工程となるアミノ化は，通常ベンゼン，
クロロホルム，テロラヒドロフラン等の反応に悪影響を
及ぼさない溶媒中で，脱ハロゲン化剤の存在下又は非存
在下に原料化合物［VIII］を二級アミン［IX］を作用さ
せることにより行われる。この時使用され得る脱ハロゲ
ン化剤としては炭酸ナトリウム，炭酸カリウム等の炭酸
のアルカリ金属塩，又はトリエチルアミン，ジエチルア
ミン等の有機塩基が好ましい。次に第二工程の還元は，
カルボニル基の還元に通常用いられる方法，例えばエタ
ノールを溶媒として水素化ホウ素ナトリウムを作用させ
る方法等により実施される。得られたアルコール体のエ
ステル基の加水分解は，例えば含水アルコール等を溶媒
として，例えば水酸化ナトリウム，水酸化カリウム等の
水酸化アルカリを作用させることにより容易に実施され
る。

以上の如くして得られたＮ，Ｎ−二置換フェニルセリン
誘導体［XI］は，製法Ａの場合と同様に各種保護基に適
当な方法で保護基を脱離すると目的化合物［Ｉ^a］が得
られる。

［製法Ｃ］ 原料として化合物［II］又はそのエステル誘導体をアセ
トニトリル，テトラヒドロフラン，Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド等の反応に関与しない溶媒に溶解し，これに
アルキル化剤［XII］を作用させるとＮ，Ｎ−二置換体
が得られる。この反応は通常塩基の存在下に実施され，
その塩基としては，例えば水酸化ナトリウム，水酸化カ
リウム，炭酸カリウム，炭酸ナトリウム等の無機塩基．
又はピリジン，トリエチルアミン等の有機塩基等があ
る。

上記アルキル化反応の原料として，カルボン酸化合物
［II］を使用した場合に得られる反応生成物は，通常使
用したアルキル化剤でエステル化されるため，前記製法
Ｂで用いたと同様な方法により脱エステル化を行い，ま
た同じく製法Ｂと同様な方法により保護基を脱離すれば
目的のＮ，Ｎ−二置換フェニルセリン誘導体［Ｉ^a］が
得られる。

なお，本発明化合物［Ｉ］で，Ｒが低級アルキル基であ
るエステル誘導体の合成は上記と同様な方法により行う
ことができる。すなわち，上記の各製法が遊離カルボン
酸経由の場合は，反応工程のいずれか適当な時点でエス
テル化を行い，またエステル体経由の場合には，所望の
低級アルキルエステル体を原料化合物として選び，その
エステル基の加水分解を省略することで目的のエステル
体［Ｉ］が得られる。

前記の各製法により得られた本発明の目的化合物［Ｉ］
は，例えば各反応から沈澱，濃縮，抽出，カラムクロマ
トグラフィー，再結晶法等の通常の分離手段により適宜
取得される。またこれらの本発明の目的化合物［Ｉ］は
常法により前掲の医薬として許容し得る塩に導くことが
できる。

これらの生成物は薬理学的に許容される製剤用の担体，
賦形剤，その他の添加剤を用いて，錠剤，散剤，細粒
剤，顆粒剤，カプセル剤，丸剤，液剤，乳剤，注射剤，
坐剤等に調整され，経口的または非経口的に投与され
る。添加剤としては，例えばアラビアゴム，ゼラチン，
トリガント，カルボキシメチルセルロースナトリウム等
の結合剤，例えばラクトース，デンプン，水，植物油等
の賦形剤，例えばステアリン酸マグネシウム，タルク，
ポリエチレングリコール等の潤滑剤，例えばデンプン，
カルボキシメチルセルロースカルシウム等の崩壊剤，例
えば植物油，黄色ワセリン，ラノリン等の基剤などが挙
げられる。また適宜，保存剤，安定剤，湿潤剤，乳化
剤，浸透圧調整のための塩又は緩衝剤等を用いてもよ
い。また必要に応じて，さらに治療上有効な他の物質を
加えることもできる。これらの製剤には本発明化合物を
約10mgないし約500mg含有させることが好ましい。

成人１日当りの投与量は，経口投与の場合約1mg/kgない
し約20mg/kg，非経口投与の場合約0.1mg/kgないし約５m
g/kgの範囲が好ましいが，患者の年齢，性別，体重，症
状等により増減することができる。

以下に中枢神経系用剤の薬効評価法として常用される抗
レセルピン作用による薬理試験例を挙げ，本発明化合物
の医薬としての有用性を明らかにする。

［試験化合物］ 化合物Ａ Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−スレオ−３−（３，４−ジヒド
ロキシフェニル）セリン 化合物Ｂ Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−Ｌ−スレオ−３−（３，４−
ジヒドロキシフェニル）セリン 化合物Ｃ Ｎ−プロピル−Ｎ−メチル−Ｌ−スレオ−３−（３，４
−ジヒドロキシフェニル）セリン 化合物Ｄ Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−スレオ−３−（３，４−ジヒド
ロキシフェニル）セリン メチルエステル ［薬理試験例］ ddy系マウス（体重27ないし30ｇ，雄性）にレセルピン
2.5mg/kgを皮下投与した。その８時間後に体温降下を観
察した後，試験化合物を経口又は腹腔内投与した。試験
化合物投与後１時間間隔で３ないし４時間まで経時的に
体温を測定すことにより，レセルピンにより生じた体温
降下に対する拮抗作用を測定した。その結果を表−１に
示す。

なお，体温測定には電気体温計MGA−III−219（日本光
電社製）を用い，測定はマウスの直腸で行った。使用動
物数は対照群については10匹であり，試験化合物投与群
については１検体につき５匹である。

実施例 以下に実施例を挙げ，本発明を具体的に説明する。

実施例１ (a)Ｎ−メチル−Ｌ−スレオ−３−（３，４−ジベンジ
ルオキシフェニル）セリン1.6ｇを25％含水メタノール4
0ｍ懸濁し，冷水攪拌下１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液
7.0mを加えて溶解する。溶液を室温にもどし，15分間
攪拌後35％ホルマリン0.50ｇを加え，さらに15分後シア
ノ水素化ホウ素ナトリウム0.25ｇを加えて２時間攪拌す
る。

反応液に酢酸を加えてpH３に調整後溶媒を減圧留去し，
残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Merck Art.773
4,Kieselgel 60，80ｇ：酢酸エチル：エタノール：酢
酸：水＝８：２：１：１で溶出）で精製すると，Ｎ，Ｎ
−ジメチル−Ｌ−スレオ−３−（３，４−ジベンジルオ
キシフェニル）セリン0.85ｇ（収率51％）がm.p.162〜1
63℃無色結晶性粉末として得られる。

IR▲ν^KBr _max▼cm^-1：3400,3100,1640,1540,1510,1420,
1330,1220 NMR(d₆-DMSO)δ：2.46(6H,s),3.28(1H,d J＝8.0Hz),4.7
2(1H,d J＝8.0Hz),5.02(4H,s),6.88(2H,s),7.08(1H,s),
7.31(10H,s) (b)(a)で得られた化合物0.80ｇをエタノール30ｍと酢
酸５ｍの混液に溶解し，10％パラジウム−炭素0.08ｇ
を加えて３時間常圧接触還元する。

触媒を濾別後濾液を減圧乾固し，残渣をエタノールで処
理すると，Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−スレオ−３−（３，
４−ジヒドロキシフェニル）セリン0.35ｇ（収率77％）
がm.p.160〜162℃(dec.)の無色結晶粉末として得られ
る。

▲［α］²⁰ _D▼：35.4゜(C＝0.99ｇ／dl，1N HCL) IR▲ν^KBr _max▼cm^-1：3050,1640,1460,1395,13601230,1
140 NMR(d₂ O/DCI)δ：2.88(6H,s),4.04(1H,d J＝8.0Hz)4.7
9(1H,d J＝8.0Hz),6.68(2H,s),6.79(1H,s), 実施例２ (a)２−ブロモ−３−オキソ−３−（３，４−ジベンジ
ルオキシフェニル）プロピオン酸 エチルエステル8.21
ｇをベンゼン100ｍに溶解し，ジメチルアミン1.00ｇ
を加えて室温で３時間攪拌する。不溶物を濾別後濾液を
水で洗浄し，次いでベンゼンを留去すると，２−（Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノ）−３−オキソ−３−（３，４−ジ
ベンジルオキシフェニル）プロピオン酸 エチルエステ
ルがＴＬＣ上単一スポットの油状物として得られる。

上記のアミノ体をエタノール200ｍに溶解し，氷冷攪
拌下水素化ホウ素ナトリウム1.30ｇを加えた後，氷冷下
に１時間，次いで室温で１時間攪拌する。反応終了後ア
セトンを加えて過剰の還元剤を分解し，次いで酢酸2.5m
ｍを加えて減圧乾固する。残渣をクロロホルムと水
の混合液に溶解し，クロロホルム層を分取後無水硫酸ナ
トリウムにより乾燥する。乾燥剤を濾別後クロロホルム
を減圧留去し，残渣をエタノールに溶解して一夜氷室に
放置すると結晶が析出する。結晶を濾取し，少量のエタ
ノールで洗浄後乾燥すると，Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｄ，Ｌ
−スレオ−３−（３，４−ジベンジルオキシフェニル）
セリン エチルエステル2.7ｇがm.p．１３３〜１３５℃
の無色結晶として得られる。

上記で得られた結晶採取後の濾液を減圧乾固し，残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲルC-20
0 150ｇ，ベンゼン：酢酸エチル＝2：1で溶出）で精製
すると，Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｄ，Ｌ−エリスロ−３−
（３，４−ジベンジルオキシフェニル）セリン エチル
エステル1.70ｇが黄色油状物として得られる。

(b)(a)で得られたスレオ体1.40ｇをエタノール65ｍに
溶解し，0.63Ｎ水酸化ナトリウム水溶液30ｍを加えて
55℃で２時間30分加温する。反応終了後氷冷下に35％塩
酸，1.9ｍを加えて溶媒を減圧留去し，次いで残渣に
水とクロロホルムを加えて抽出する。クロロホルム層を
分取後無水硫酸ナトリウムを加え乾燥し，続いて乾燥剤
を濾別後減圧乾固する。残渣をエチルエーテルで処理す
ると，Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｄ，Ｌ−スレオ−３−（３，
４−ジベンジルオキシフェニル）セリン 0.75ｇがm.p.
158〜161℃の無色結晶性粉末として得られる。

同じく(a)で得られたエリスロ体1.40ｇをエタノール65
ｍに溶解し，0.63Ｎ水酸化ナトリウム水溶液30ｍを
加えて50℃で２時間加温する。反応終了後上記のスレオ
体と同様の処理を行えば，Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｄ，Ｌ−
エリスロ−３−（３，４−ジベンジルオキシフェニル）
セリン 0.86ｇがm.p.143〜145℃の無色結晶性粉末とし
て得られる。

IR▲ν^KBr _max▼ｃｍ^−１：3500〜2500,1630,1520,1430,
1355,1245,1130,1005 NMR(d₆-DMSO)δ：2.43(6H,s),3.29(1H,d J＝5.0Hz)4.59
(1H,d J＝5.0Hz)5.05(2H,s),5.10(2H,s)6.90〜7.60(13
H,m) (c)(d)で得られたスレオ体0.63ｇをエタノール30ｍと
酢酸10ｍの混液に溶解し，10％バラジウム−炭素0.20
ｇを加えて４時間常圧接触還元する。触媒を濾別後濾液
を減圧濃縮し，残渣をエチルエーテルで処理すると，
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｄ，Ｌ−スレオ−３−（３，４−ジ
ヒドロキシフェニル）セリン 0.36ｇがm.p．158〜160
℃の無色結晶性粉末として得られる。

同様に(d)で得られたエリスロ体0.50ｇを使用し，上記
の還元反応を行うとＮ，Ｎ−ジメチル−Ｄ，Ｌ−エリス
ロ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）セリン 0.
24ｇがm.p.138〜141℃の無色結晶性粉末として得られ
る。

IR▲ν^KBr _max▼ｃｍ^−１：3385,3200〜2300,1630,1510,
1425,1330,1255,985,890,770 NMR(D₂O/DCI)δ：2.85(6H,s),3.95(1H,d J＝4.5Hz)4.66
(1H,d J＝4.5Hz)5.13(2H,s),5.17(2H,s)7.06(2H,s),7.2
0〜7.65(11H,m) 実施例３ (a)Ｎ−エチル−Ｌ−スレオ−３−（３，４−ジベンジ
ルオキシフェニル）セリン1.6ｇを50％含水エタノール1
00ｍに懸濁し，氷冷攪拌下１Ｎ水酸化ナトリウム水溶
液を加えてpH8.5に調整する。溶液を室温にもどし，15
分間攪拌後35％ホルマリン0.70ｍ，さらに15分後シア
ノ水素化ホウ素ナトリウム0.50ｇを加えて2時間攪拌す
る。続いて35％ホルマリン0.35ｍとシアノ水素化ホウ
素ナトリウム0.25ｇを追加し，さらに３時間室温で攪拌
後１Ｎ塩酸を加えてpH３に調整する。減圧下にエタノー
ルを留去し，濃縮液に水とクロロホルムを加えて抽出後
有機層を分取する。

クロロホルムを減圧留去した残渣をドライカラムクロマ
トグラフィー（Silica woelm TSC，80ｇ，酢酸エチル：
エタノール：酢酸：水＝８：２：１：１で展開）で精製
後イソプロパノールから再結晶すると，Ｎ−エチル−Ｎ
−メチル−Ｌ−スレオ−３−（３，４−ジベンジルオキ
シフェニル）セリン 0.34ｇがm.p.155〜156℃の無色針
状結晶として得られる。

IR▲ν^KBr _max▼ｃｍ^−１：3500〜2400,1625,1520,1460,
1375,1280,1150,740,705 NMR(d₆-DMSO)δ：1.09(3H,t, J＝7.0Hz),2.52(3H,s),2.
60〜2.80(2H,m),3.40(1H,d J＝8.0Hz),4.92(1H,d J＝8.
0Hz),5.05(4H,s),6.90〜7.50(13H,m) (b)(a)で得られた化合物0.34ｇをメタノール20ｍに溶
解し，10％パラジウム−炭素0.04ｇを加えて５時間常圧
接触還元する。触媒を濾別後濾液を減圧乾固し，残渣を
イソプロパノールで処理すると，Ｎ−エチル−Ｎ−メチ
ル−Ｌ−スレオ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニ
ル）セリン0.17ｇがm.p.148℃の無色結晶粉末として得
られる。

IR▲ν^KBr▼_ｍａｘｃｍ^−１：3350,1640,1610,1520,139
0,1310,1290 NMR(D₃ OD)δ：1.18(3H,t J＝6.5GHz)2.85(3H,s),3.30
〜3.45(2H,m),3.66(1H,d J＝7.5Hz),4.87(1H,d J＝7.5H
z),6.71(2H,s),6.86(1H,S) 実施例４ 実施例３でＮ−エチル−Ｌ−スレオ−３−（３，４−ジ
ベンジルオキシフェニル）セリンに代えてＮ−プロピル
−Ｌ−スレオ−３−（３，４−ジベンジルオキシフェニ
ル）セリンを使用し，他は実施例３と同様な反応を行う
と以下の化合物が得られる。

Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−Ｌ−スレオ−３−（３，４
−ジベンジルオキシフェニル）セリン m.p.158〜159℃ IR▲ν^KBr _max▼ｃｍ^−１：3500,3300,1615,1515,1460,1
360,1270,1145,1020,745 NMR(d₆-DMSO)δ：0.85(3H,t J＝6Hz),1.46(2H,m),2.44
(3H,s),2.70(2H,t J＝6.0Hz)3.25(1H,d J＝7.5Hz)4.75
(1H,d J＝7.5Hz),5.03(4H,s)6.70〜7.70(13H,m) Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−Ｌ−スレオ−３−（３，４
−ジヒドロキシフェニル）セリン・イソプロパノールソ
ルベート m.p.136〜139℃ IR▲ν^KBr _max▼ｃｍ^−１：3500〜2500,1615,1520,1455,
1380,1285,1120,1030 NMR(D₂O)δ：0.93(3H,t J＝6.5Hz),1.15(6H,d J＝5Hz),
1.75(2H,m)2.96(3H,s),3.22(2H,d J＝6.5Hz),4.95(1H,d
J＝8.0Hz)6.84(2H,s),6.92(1H,s) 実施例５ 実施例３でＮ−エチル−Ｌ−スレオ−３−（３，４−ジ
ベンジルオキシフェニル）セリンに代えて，Ｎ−メチル
−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−Ｌ−スレオ−３−
（３，４−ジベンジルオキシフェニルセリンを使用し，
他は実施例３と同様な反応を行うと，以下の化合物が得
られる。

Ｎ−メチル−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−Ｌ−スレ
オ−３−（３，４−ジベンジルオキシフェニル）セリン m.p.155〜156℃ IR▲ν^KBr _max▼ｃｍ^−１：3600〜2200,1620,1520,1340,
1260,1140 NMR(d₆-DMSO)δ：1.50〜2.20(2H,m),2.60(3H,s),2.60〜
3.20(4H,m),3.49(1H,d J＝7.5Hz),4.88(1H,d J＝7.5H
z),5.09(4H,s)6.92(2H,s),7.10(1H,s),7.22(5H,s),7.39
(10H,s) Ｎ−メチル−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−Ｌ−スレ
オ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）セリン m.p.127〜129℃ IR▲ν^KBr _max▼ｃｍ^−１：3700〜2200,1620,1360,1285,
1120 NMR(CD₃-OD)δ：1.64〜2.39(2H,m),2.53(2H,t J＝7.0H
z),2.58(3H,s),2.80〜3.40(2H,m),3.72(1H,d J＝7.5H
z),4.88(1H,d J＝7.5Hz),6.70(2H,s),6.85(1H,s),7.15
(5H,s) 実施例６ (a)実施例１−(a)で得られたＮ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−ス
レオ−３−（３，４−ジベンジルオキシフェニル）セリ
ン0.50ｇを酢酸エチル30ｍに懸濁し，0.5％ジアゾメ
タンエーテル溶液20ｍを加えて室温で６時間攪拌す
る。反応液から溶媒を減圧留去後，残渣をイソプロピル
アルコールで再結晶すれば，Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−ス
レオ−３−（３，４−ジベンジルオキシフェニル）セリ
ン メチルエステル0.49ｇ（収率94％）がm.p.128℃無
色結晶粉末として得られる。

IR▲ν^KBr _max▼ｃｍ^−１：2200〜3600,1705,1600,1500,
1280,1240 NMR(CD₃ OD)δ：2.35(6H,s),3.15〜3.30(1H,m),3.35(3
H,s),4.60〜4.75(1H,m),5.05(4H,s),6.85(2H,s),7.03(1
H,s),7.30(10H,s) (b)上記で得られた化合物0.45ｇをメタノール15ｍ酢
酸１ｍの混液に溶解し，５％パラジウム−炭素0.05ｇ
を加えて５時間常圧接触還元する。触媒を濾別後濾液を
減圧濃縮し，残渣をイソプロピルエーテルで処理する
と，Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−スレオ−３−（３，４−ジ
ヒドロキシフェニル）セリン メチルエステル0.16ｇ
（収率64％）がm.p.113℃の無色結晶性粉末として得ら
れる。

IR▲ν^KBr _max▼ｃｍ^−１：3600〜2200,1705,1600,1500,
1280,1240 NMR(CD₃-OD)δ：2.40(6H,s),3.05〜3.35(1H d J＝7.5H
z),3.45(3H,s),4.60(1H,d J＝7.5Hz)),6.65(2H,s),6.75
(1H,s) 発明の効果 本発明化合物はレセルピンによる体温降下及び眼臉下垂
作用に対して抑制効果を示すことから，うつ病，パーキ
ンソン秒あるいは老人性痴呆症等の中枢神経系疾患の治
療及び予防剤として有用である。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 （式中、Ｒ¹は低級アルキル基を、Ｒ²は低級アルキル基
   又はフェニル低級アルキル基を、Ｒ³は水素原子又は低
   級アルキル基をそれぞれ示す）で表されるＮ,Ｎ−二置
   換フェニルセリン誘導体。