JPH0680061B2 - 新規なプリン誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なプリン誘導体、その製法、新規製薬組成
物およびヒトを含む動物に種々の疾患を惹起しうる例え
ばヘルペスウイルス等のようなウイルスを選択的に撲滅
させるための方法に関する。かかる疾患は普通の感染お
よび新生物疾患すなわち癌の両方を包含する。

身体機能に及ぼすウイルスの作用は細胞ないし細胞下レ
ベルで生ずる変化の最終的結果である。細胞レベルにお
ける病原性変化はウイルスおよび宿主細胞の種々の組み
合わせに関して異なる。いくつかのウイルスは一定細胞
の一般的破壊（殺害）をもたらすのに対し、他のウイル
スは細胞を新生物状態に変換しうる。

重要な普通のウイルス感染はヘルペスデルマチテイス
（herpes dermatitisヘルペス皮膚炎）（例えばヘルペ
スラビアリス（herpes labialis口唇匐行疹）、ヘルペ
スケラチテイス（herpes keratitis疱疹角膜炎）、ヘル
ペスゲニタリス（herpes genitalis陰部疱疹）、ヘルペ
スゾスター（herpes zoster帯状疱疹）、ヘルペスエン
セフアリテイス（herpes encephalitis疱疹脳炎）、感
染性モノヌクレオシス（単核細胞増加）およびチトメガ
ロウイルス（巨大細胞ウイルス）による感染であり、こ
れらのすべてはヘルペスウイルス群に属するウイルスに
よつて生起される。その他の重要なウイルス疾患はそれ
ぞれインフルエンザＡおよびＢのウイルスによつて生起
されるインフルエンザＡおよびＢである。別の重要な普
通のウイルス性疾患はウイルス性肝炎（ヘパチテイス）
であり、特に肝炎Ｂウイルス（hepatitis B virus）感
染が広範囲に広がつている。これらの疾患並びにウイル
スにより生起されるその他の疾患を治療するのに有効か
つ選択的な抗ウイルス剤が必要とされている。

DNAおよびRNA両型の若干の相異なるウイルスが動物に腫
瘍を惹起させることは従来示されている。動物に及ぼす
発癌性化学物質の作用は潜伏腫瘍ウイルスの活性化をも
たらす。腫瘍ウイルスはヒト腫瘍中に包含されることが
可能である。今日知られている最もありふれたヒトの場
合の例としては、例えば白血病、肉腫、乳癌、ブルキツ
ト（Burkitt）リンパ腫、鼻咽頭癌および子宮頚癌をあ
げることができ、その際にはRNA腫瘍ウイルスおよびヘ
ルペスウイルスが指摘されている。これに基づいて腫瘍
発生ウイルスおよびそれらの機能の選択的阻害剤を求め
る調査が癌治療への努力で重要な企画とされている。

抗ウイルス活性を有するグアニン誘導体は「シンセチツ
クコミユニケーシヨンズ（Synthetic Communication
s）」２（６）,345〜351（1972）、米国特許第4199574
号および第4355032号の各明細書、ヨーロツパ特許出願
公開第74306号および第55239号の各明細書中に開示され
ており、後者には抗ウイルス性化合物９−（3,4−ジヒ
ドロキシブチル）グアニンが開始されている。ヨーロツ
パ特許出願公開第108285号明細書によれば６−位に水素
原子をそして９−位に非環式鎖を有しかつ前述のような
抗ウイルス活性を有するプリン誘導体が存在している。

本発明の次の式 （式中R₁は水素またはヒドロキシメチルであり、R₂は水
素、ヒドロキシまたはヒドロキシメチルであり、R₃は水
素であり、あるいはR₁とR₃は一緒になつてさらに別の炭
素−炭素結合を構成するが、ただしR₁が水素の場合には
R₂はヒドロキシであり、R₁がヒドロキシメチルの場合に
はR₂は水素でありそしてR₂がヒドロキシの場合にはR₁は
水素である）で表わされる新規化合物およびその生理学
的に許容しうる塩、または幾何もしくは光学異性体に関
する。

また本発明は動物およびヒトのウイルス感染症を撲滅さ
せる新規方法、かかる治療に使用するための化合物およ
び式Ｉで表わされる化合物を含有する新規製剤にも関す
る。

ここで本発明によれば本発明化合物が抗ウイルス作用を
示しかつある種のウイルス性機能例えば腫瘍発生機能お
よびウイルスの増加を抑制するということが見出され
た。６−位に水素原子を有しそして９−位が（Ｒ）−3,
4−ジヒドロキシブチル、４−ヒドロキシ−３−（ヒド
ロキシメチル）ブチル、４−ヒドロキシ−２−（ヒドロ
キシメチル）ブチル、シス−４−ヒドロキシ−２−ブテ
ニルまたは４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）
−２−ブテニル側鎖により置換されているいくつかの２
−アミノプリン化合物はモル基準で生体内において対応
する６−ヒドロキシ化合物よりも有力である。これらの
６−水素化合物は生体内において６−ヒドロキシ化合物
に酸化されそして脂質溶媒（例えば１−オクタノール）
中および水中の両方においてより高い溶解度を有する。
またこれらの６−水素化合物はそれらの６−ヒドロキシ
同族体よりも優れた吸収性および浸透性を有する。それ
らの生体内における６−ヒドロキシ同族体への代謝によ
つてそれらを効率的な前駆薬剤（プロドラツグ）とする
ものでありそしてこれら抗ウイルス化合物の高められた
濃度を与えるものである。

すなわち本発明は化合物、その立体異性体および生理学
的に許容しうる塩を提供し、それら化合物はウイルス性
疾患の治療および／または予防処置において有用であり
かつウイルスによつて生起される癌の治療および／また
は予防処置において有用である。

許容しうる副作用を伴う有効な選択性抗ウイルス剤は撲
滅されるべきウイルスの特定なウイルス性機能に対する
選択抑制効果を有するべきである。したがつて、本発明
の一つの目的はウイルス性機能に対して選択抑制効果を
示すが、しかし宿主細胞の機能に対しては単に無視しう
る抑制効果だけを示す抗ウイルス剤を使用してウイルス
感染症を撲滅させるための新規方法を提供することであ
る。

本発明化合物に関する特に重要な使用領域はヘルペスウ
イルス感染症の治療にある。ヘルペスウイルスにはヘル
ペスシンプレツクス（Herpes simplex;単純疱疹）型１
および２、水痘（Herpes zoster）、感染性モノヌクレ
オシス（mononucleosis;単核細胞増加）を引き起こすウ
イルス（すなわち、エプスタイン−バールウイルス;Eps
tein-Barr virus）およびチトメガロウイルス（cytomeg
alovirus;巨大細胞ウイルス）を挙げることができる。
ヘルペスウイルスによつて生起される重要な疾患は疱疹
皮膚炎（herpes dermatitis）（例えば口唇匐行疹、her
pes labialis）、陰部疱疹（herpes genitalis）、疱疹
角膜炎（herpes keratitis）、疱疹脳炎（herpes encep
halitis）および帯状疱疹（herpes zoster）である。

本発明化合物に関する別の可能な使用領域は癌および腫
瘍、特にウイルスによつて生起されるものの治療にあ
る。この効果は種々の方法で得ることができ、例えばウ
イルス感染された細胞の新生物状態への転換を抑制する
ことにより、転換された細胞から他の正常細胞へのウイ
ルスの拡散を抑制することによりそしてウイルス転換さ
れた細胞の生長を阻止させることにより得られる。

本発明化合物に関するさらに別の使用領域は転換細胞中
におけるチミジンキナーゼのような特異ヘルペスウイル
ス酵素の存在によるこれら細胞の抑制にある。

癌化学療法に関する本発明化合物のための可能な使用領
域はウイルスが指摘されている白血病、リンパ腫（例え
ばBurkittリンパ腫およびホジキン病）、肉腫、乳癌、
鼻咽頭癌および子宮頚癌の治療にある。癌化学療法に関
する本発明化合物のためのその他の可能な使用領域は多
発性骨髄腫および、肺（および気管支）、胃、肝臓、結
腸、膀胱、唇、骨、腎臓、卵巣、前立腺、膵臓、皮膚
（黒腫）、直腸、唾液腺、口、食道、睾丸、脳（および
頭蓋骨髄膜）、甲状腺、胆のう（および管）、鼻、喉
頭、結合組織、外陰、陰茎、膣、子宮体部および舌の各
癌の治療である。

本発明はさらに以下のことをも提供する。

A.ウイルス感染されたヒトを含む動物に治療上有効量の
式Ｉで表わされる化合物またはその製薬的に許容しうる
塩を投与することからなるかかる動物の場合のウイルス
により生起される疾患の治療方法。

B.ウイルス特にヘルペスウイルスの増加を抑制させるよ
うな治療を必要とするヒトを含む動物に前述の増加を抑
制させるに十分な量で式Ｉの化合物またはそれの生理学
的に許容しうる塩を投与することによりかかる動物の場
合のウイルスの増加を抑制させるための方法。

C.ウイルス感染で生起された新生物疾患のあるヒトを含
む動物に治療上有効量の式Ｉで表わされる化合物または
その生理学的に許容しうる塩を投与することを特徴とす
るウイルス機能を表現する細胞の生長を阻害させること
によるかかる動物の場合のウイルスで生起された新生物
疾患の治療方法。

D.ウイルス転換された細胞の生長を抑制させるための治
療を必要とするヒトを含む動物に式Ｉで表わされる化合
物またはその生理学的に許容しうる塩を前述の生長を抑
制させるに十分な量で投与することを特徴とするかかる
動物の場合のウイルス転換された細胞の生長を抑制させ
るための方法。

E.ウイルスで生起された新生物疾患の治療を必要とする
ヒトを含む動物にウイルス増加を抑制させるに十分な量
で、式Ｉで表わされる化合物またはその生理学的に許容
しうる塩を投与することを特徴とする腫瘍ウイルスの増
加を抑制させることによるかかる動物の場合のウイルス
で生起された新生物疾患の治療方法。

F.ヒトを含む動物に治療上有効量の式Ｉで表わされる化
合物またはその生理学的に許容しうる塩を投与すること
を特徴とするかかる動物の場合の新生物疾患の治療方
法。

また本発明は前述の方法Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＥおよびＦの
各々において式Ｉで表わされる化合物またはその生理学
的に許容しうる塩、幾何または光学異性体の用途にも関
する。

前述のように本発明の新規化合物は次の式 （式中R₁は水素またはヒドロキシメチルであり、R₂は水
素、ヒドロキシまたはヒドロキシメチルであり、R₃は水
素であり、あるいはR₁とR₃は一緒になツてさらに別の炭
素−炭素結合を構成するが、ただしR₁が水素の場合には
R₂はヒドロキシであり、R₁がヒドロキシメチルの場合に
はR₂は水素でありそしてR₂がヒドロキシの場合にはR₁は
水素である）を有しそしてその生理学的に許容しうる
塩、幾何または光学異性体も包含する。

前述のR₁およびR₂基に関する定義における但し書は以下
の具体的化合物が、その塩、幾何および光学異性体をも
包含するものであつて、本発明の一部分を構成するとい
うことを意味している。

２−アミノ−９−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメ
チル−２−ブテニル）−9H−プリン、 シス−２−アミノ−９−（４−ヒドロキシ−２−ブテニ
ル）−9H−プリン、 ２−アミノ−９−〔４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシ
メチル）ブチル〕−9H−プリン、 （Ｒ）−２−アミノ−９−〔４−ヒドロキシ−２−（ヒ
ドロキシメチル）ブチル〕−9H−プリン、 （Ｓ）−２−アミノ−９−〔４−ヒドロキシ−２−（ヒ
ドロキシメチル）ブチル〕−9H−プリン、 （Ｒ）−２−アミノ−９−（3,4−ジヒドロキシブチ
ル）−9H−プリン。

式Ｉで表わされる化合物は式中R₁がヒドロキシメチルで
ある場合またはR₂がヒドロキシである場合に１個の不斉
中心を含有する。したがつて、それらは２種の光学形態
で存在しそしてこれはさらに別の本発明特徴を構成す
る。

さらに、R₁およびR₃が一緒になつてさらに別の結合を形
成する場合、その化合物は２種の幾何異性体として存在
する。

式Ｉで表わされる化合物の好ましい群は式中R₁およびR₂
が水素であるかあるいはR₁およびR₃が一緒になつてさら
に別の炭素−炭素結合を構成し、R₂が水素、ヒドロキシ
またはヒドロキシメチルであるが、ただしR₁が水素であ
る場合にはR₂はヒドロキシでありそしてR₂がヒドロキシ
の場合にはR₁は水素である化合物である。

本発明の好ましい化合物は（Ｒ）−２−アミノ−９−
（3,4−ジヒドロキシブチル）−9H−プリンである。さ
らに別の好ましい本発明化合物は２−アミノ−９−〔４
−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ブチル〕−9H
−プリンであり、特に水痘（Herpes zoster）ウイルス
の治療に使用するのが好ましい。

以下に本発明化合物の製造方法について述べる。

本発明化合物は、さらに別の本発明の特徴を構成する以
下の方法Ａ〜Ｆのうちの１方法によつて得ることができ
る。

A.1種またはそれ以上の化学反応を経て９−置換プリン
誘導体を脱保護させる。

（式中R₁、R₂およびR₃は式Ｉで前述された定義を有す
る）。

R₄は水素であるかまたは保護基である。この保護基に関
しては多種のものが当業者に知られている（例えば「Pr
otective Groups in Organic Chemistry」,T.W.Greene,
Wiley 1981;「Methodender Organischen Chemie」,Houb
en-Weyl VI/Ib;および「Comprehensive Organic Chemis
try」,D.H.R.BartonおよびW.D.Ollis編,1979,Vol1,p.62
3〜629を参照されたい）。

R₄のいくつかの例としては例えばアシル基例えばアセチ
ルまたはベンゾイル、アルコキシカルボニルまたはアリ
ールオキシカルボニル基、シリル基例えば第三ブチルジ
メチルシリル、アリールアルキル例えばベンジルおよび
トリアリールメチル、またはSO₂R₅（ここでR₅は１〜８
個の炭素原子を有するアルキルである）、１〜８個の炭
素原子を有する弗素化アルキル例えばトリフルオロメチ
ル、アリールアルキル例えばベンジル、またはアリール
を挙げることができる。

R₁aはR₁またはCH₂OR₄（ここでR₄は前述の定義を有す
る）であり、R₂aはR₂、OR₄またはCH₂OR₄（ここでR₄は前
述の定義を有する）であり、あるいはR₁aおよびR₂aはさ
らにOR₄と一緒になつて２価基すなわち環式誘導体例え
ば環状エステル、オルト酸、アセタール、エーテルまた
はシリル型化合物を形成する。

R₆およびR₇は水素であるが、または前述の定義を有する
R₄である。

B.以下の１種またはそれ以上の化学反応を経てその官能
基が場合により保護されうる非環式側鎖をプリン誘導体
のＮ−９位に縮合させ、ついで保護基を除去する。

R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₁aおよびR₂aは前述の定
義を有し、ＸおよびＹは一般には、場合により保護され
た式Ｉの化合物を生成させるために互いに反応しうる群
から選択され、Ｘは例えばクロロ、ブロモ、ヨードのよ
うな基あるいは基OSO₂R₅（ここでR₅は前述の定義を有す
る）であり、Ｙは例えば水素、第四アンモニウムイオン
例えばテトラブチルアンモニウムあるいは金属イオン例
えばLi⁺、Na⁺またはK⁺である。

前記縮合は塩基例えば炭酸カリウムの存在下で（ＹがＨ
の場合）、０゜〜100℃の温度において１時間〜３日間
例えばジメチルホルムアミド、エタノール、アセトニト
リルまたはジクロロメタンのような有機溶媒中において
実施するのが好ましい。

縮合後、それらの化合物を酸または塩基例えば酢酸、水
中の塩酸（１〜35％）、水中の水酸化ナトリウム（１〜
20％）、水またはメタノール中のアンモニア（１〜25
％）で０〜100％において１〜24時間加水分解するかあ
るいは100〜5000kPa（１〜50気圧）で１〜24時間金属触
媒上において例えばエタノールまたはジメチルホルムア
ミドのような有機溶媒中、水素ガスで水素添加させる。

C.以下の１種またはそれ以上の化学反応を経て、その官
能基が場合により保護されてもよい不飽和側鎖を金属触
媒を使用してプリン誘導体のＮ−９位に縮合させついで
保護基を除去する。

R₆およびR₇は前述の定義を有し、R₈は水素またはCH₂OH
であり、R₈aはR₈またはCH₂OR₄（ここでR₄およびR₈は前
述の定義を有する）である。

前記縮合は金属触媒例えばテトラキス（トリフエニルホ
スフイン）パラジウム（Ｏ）の存在下、０℃〜100℃の
温度で１時間〜３日間例えばジメチルホルムアミド、エ
タノール、アセトニトリルまたはジクロロメタンのよう
な有機溶媒中で実施するのが好ましい。

D.以下に示す１工程またはそれ以上の工程でプリン誘導
体の還元または選択還元を行ないついで保護基を除去す
る。

R₁、R₂、R₃、R₄、R₆およびR₇は前述の定義を有し、R₉は
水素であるかまたは前述の定義を有するＸであり、R₁₀
は前述の定義を有するR₁aであるか、あるいはCOR₁₁（こ
こでR₁₁は前述の定義を有するＸ、OR₄またはOR₅である
かあるいは活性化されたカルボン酸誘導体中における例
えば（CH₃）₂N ＝CHO−のような基である）であり、R
₁₂は前述の定義を有するR₂aまたはCOR₁₁であり、あるい
はR₁₀およびR₁₂は一緒になつてさらに別の炭素−炭素結
合を構成し、あるいはR₁₀およびR₁₂はさらにR₁₃と一緒
になつて２価基すなわち環式誘導体例えばラクトンまた
は別の環状エステル、オルト酸、アセタール、エーテル
またはシリル型化合物を形成することができ、R₁₃は前
述の定義を有するCH₂OR₄またはCOR₁₁であり、R₁₄は前述
の定義を有するR₃でありそしてR₁₅は水素であり、ある
いはR₁₄およびR₁₅はさらに別の炭素−炭素結合を構成し
てアルケンを形成するかあるいはR₁₀およびR₁₂と一緒に
なつてアルキンを形成する。

これらの還元は触媒としての金属あるいは有機溶媒中の
水素化物還元剤を使用して、水素ガスまたは反応系中に
おいて生成される水素により実施されうる。

E.以下の反応に示されるように、２−アミノプリンを生
成させるためにプリンのピリミジン環で置換を行ないつ
いで保護基を除去する。

R₁、R₂、R₃、R₄、R₁aおよびR₂aは前述の定義を有する。
R₁₆はフルオロであるかまたは前述の定義を有するＸで
ある。それは室温〜100℃の温度、常圧からそれより高
い圧力において１〜25時間例えばメタノールのような有
機溶媒中のアンモニアにより置換されるかあるいはアジ
ドイオンによりそしてそれに続く既知方法による還元で
置換される。

F.以下の反応に示されるように置換ピリミジン誘導体の
イミダゾール閉環を実施しついで保護基を除去する。

R₁、R₂、R₃、R₄、R₁aおよびR₂aは前述の定義を有し、R
₁₇はニトロソ、ニトロ、アミノまたはアミノ誘導体例え
ばホルミルアミノ（−NH−CHO）またはオルトエステル
アミノ である。前記閉環は既知方法により実施されうる（それ
の原則は例えば「コンプリヘンシブオーガニツクケミス
トリー」（Comprehensive Organic Chemistry）p.499〜
504,1979,Vol 4,D.H.R.Barton氏およびW.D.Ollis氏編に
記載されている）。

この閉環は例えばぎ酸、ホルムアミド、オルトぎ酸エス
テルまたはジエトキシメチルアセテートのような有機溶
媒中で25〜250℃の温度で10分〜10時間において実施さ
れうる。R₁₇がニトロソまたはニトロである場合、これ
らの基は最初に既知方法によりアミノ基に還元されなけ
ればならない。R₁a、R₂aおよびR₄がそれぞれR₁、R₂およ
び水素でない場合、側鎖保護基はその後の反応工程にお
いて方法Ａにしたがつて除去される。

光学異性体の混合物あるいは適当する場合には単一光学
異性体を得るために前記方法Ａ〜Ｆを使用することがで
きる。さらに単一光学異性体はそれ自体既知の方法によ
りラセミ混合物から得ることができる。

幾何異性体の混合物あるいは適当する場合には単一幾何
異性体を得るために前記方法Ａ〜Ｆを使用することがで
きる。さらに単一幾何異性体はそれ自体既知の方法で異
性体混合物から得ることができる。

前記方法Ａ〜Ｆにおける出発物質は既知化合物であるか
あるいは当業者に既知の方法にしたがつて製造されう
る。

これらの新規化合物群はそれ自体既知の方法で製造され
うる。

本発明化合物の生理学的に許容しうる塩は本技術分野で
既知の方法により製造される。これらの塩は新規化合物
でありそして本発明のさらに別の特徴を構成するもので
ある。金属塩は金属水酸化物と本発明化合物との反応に
より製造されうる。このようにして製造きれうる金属塩
の例としてはLi、NaおよびＫを含有する塩が挙げられ
る。より少なく可溶性の塩はより多く可溶性の塩の溶液
から適当な金属化合物の添加により沈殿されうる。酸塩
は本発明化合物を例えばHCl、HBr、H₂SO₄または有機ス
ルホン酸のような酸で処理することにより製造されう
る。

次の式 （式中R₁は水素またはヒドロキシメチルであり、R₂は水
素、ヒドロキシまたはヒドロキシメチルであり、R₃は水
素であり、あるいはR₁とR₃は一緒になってさらに別の炭
素−炭素結合を構成するが、ただしR₁が水素の場合には
R₂はヒドロキシであり、R₁がヒドロキシメチルの場合に
はR₁は水素である）で表わされる化合物またはその生理
学的に許容しうる塩、幾何または光学異性体を製薬的に
許容しうる担体と共に含有する製剤は本発明のさらに別
の特徴を構成する。

本発明化合物は全身的にまたは局所的に投与されること
ができそして臨床実施上では通常、原化合物の形態また
は場合によつてはその製薬的に許容しうる塩の形態にお
ける活性成分を固体、半固体または液体の希釈剤である
ことのできる製薬的に許容しうる担体あるいは摂取しう
るカプセルと一緒に含有する製剤の形態で局所的に、経
口的に、鼻内に、注射により、注入によりまたは吸入に
より投与されそしてかかる製剤は本発明のさらに別の特
徴を構成する。またこれら化合物は担体物質なしでも使
用できる。製剤の例としては例えば錠剤、溶液、点滴剤
例えば点鼻剤、点眼剤、局所用製剤例えば軟膏、ゼリ
ー、クリームおよび懸濁液、吸入用エアロゾル、鼻用噴
霧剤、リポソーム（liposome）等を挙げることができ
る。通常、活性物質は製剤の0.01〜99重量％からなる
が、例えば注射用製剤では0.5〜20重量％そして経口用
製剤では0.1〜50重量％からなる。これら製剤は単位投
与量剤形であるのが好ましい。

本発明化合物を含有する経口用投与量単位剤形の製剤を
調製するには活性成分を固形の粉状担体例えばラクトー
ス、サツカロース、ソルビトール、マンニトール、殿粉
（例えば馬鈴薯殿粉、コーンスターチ、アミロペクチ
ン）、セルロース、セルロース誘導体またはゼラチンと
混合しそしてさらに例えばステアリン酸マグネシウムま
たはステアリン酸カルシウムまたはポリエチレングリコ
ールワツクスのような潤滑剤も含有することができつい
で圧搾して錠剤または糖衣錠の芯を形成させることがで
きる。糖衣錠が必要とされる場合には、芯は例えばアラ
ビアゴム、タルクおよび／または二酸化チタンを含有し
うる濃縮砂糖溶液あるいはまたフイルム形成剤で被覆さ
れうる。例えば活性物質の異なる含有量を区別するため
にこれらの剤皮に染料を加えることができる。ゼラチン
および例えばグリセロールないし可塑剤を含有するソフ
トゼラチンカプセルまたは類似の密閉型カプセルを調製
するには活性物質をポリエチレングリコールまたは適当
な油例えば胡麻油、オリーブ油または落花生油と混合さ
せるのがよい。ハードゼラチンカプセルは活性物質の顆
粒を固形の粉状担体例えばラクトース、サツカロース、
ソルビトール、マンニトール、殿粉（例えば馬鈴薯殿
粉、コーンスターチまたはアミロペクチン）、セルロー
ス、セルロース誘導体またはゼラチンと共に含有するこ
とができ、さらにまた潤滑剤としてステアリン酸マグネ
シウムまたはステアリン酸を含有しうる。

いくつかの層の活性薬剤を使用することにより、剤皮を
徐々に溶解させて分離される、小ビーズ上の調整された
徐放性錠剤が得られる。調整された徐放性を得るための
別の方法は活性薬剤の投与量を異なる厚さの剤皮を有す
る顆粒に分割しついでそれら顆粒をハードゼラチンカプ
セル中に充填するかまたは担体物質と一緒の錠剤に圧搾
させることである。またこの活性物質は例えば脂肪およ
びワツクス物質から調製された錠剤を徐々に溶解させて
あるいは例えば生理学的に不活性なプラスチツク物質の
ような不溶性物質からなる錠剤中に平等に分配させて混
入させることもできる。

経口用液体製剤はエリキシル、シロツプまたは懸濁液の
形態であることができ、例えば約0.1〜20重量％の活性
物質、砂糖および、エタノール、水、グリセロール、プ
ロピレングリコールおよび場合により芳香、サツカリン
および／または分散剤としてのカルボキシメチルセルロ
ースからなる混合物を含有する溶液であることができ
る。

注射による非経口用では、製剤は望ましくは0.05〜10％
の濃度での活性薬剤またはその生理学的に許容しうる塩
の水溶液からなることができ、さらに場合によつては水
溶液状態での安定剤および／またはバツフアー物質も含
有しうる。この溶液の単位投与量はアンプル中に入れる
のが有利である。

特に皮膚、性器、口腔内および目の上のヘルペスウイル
ス感染症治療のための局所用では製剤は溶液、軟膏、ゲ
ル、懸濁液、クリームなどの形態であるのが適当であ
る。活性物質の量は例えば0.05〜20重量％の活性物質で
あるように変化しうる。かかる局所用製剤は既知方法で
活性物質を既知担体物質例えばイソプロパノール、プロ
ピレングリコール、グリセロール、パラフイン、ステア
リルアルコール、ポリエチレングリコールなどと混合さ
せることにより調製されうる。また製薬的に許容しうる
担体は既知の化学吸収促進剤を含有してもよい。吸収促
進剤の例としては例えばアゾン、ジメチルアセトアミド
（米国特許第3472931号明細書）、トリクロロエタノー
ルまたはトリフルオロエタノール（米国特許第3,891,75
7号明細書）、ある種のアルコール類およびその混合物
（英国特許第1001949号明細書）を挙げることができ
る。

活性成分が投与される投与量は広範囲内で変化すること
ができそして種々の要因例えば感染症の程度、患者の年
令、投与部位などによつて左右され、個々に調整されな
ければならない。１日につき投与されうる本発明化合物
の量に関する可能な範囲としては約0.1〜約2000mgを挙
げることができるが、局所投与用では１〜約2000mg、経
口投与用では50〜約2000mgまたは100〜約1000mgそして
注射用では10〜約2000mgまたは50〜約500mgであるのが
好適である。

病状が重い場合にはこれらの投与量を５倍から10倍に増
加させることが必要でありうる。さ程重くない場合には
500mgまたは1000mgまでを使用すれば十分である。

活性成分を含有する製薬組成物は単一投与量単位または
多数倍投与量単位のいずれかとして前述の範囲内の投与
量を提供するように処方するのが適当である。

したがつて本発明によれば式Ｉで表わされる化合物およ
びその生理学的に許容しうる塩はヘルペスウイルス増加
を抑制させるのに使用されうる。式Ｉで表わされる化合
物およびその生理学的に許容しうる塩はウイルス感染症
の治療および／または予防の処置上有用である。

本発明の好ましい特徴は式Ｉで表わされる化合物または
その生理学的に許容しうる塩、幾何または光学異性体を
ヘルペスウイルス感染症の治療に使用することである。

以下に、本発明による化合物の製造を実施例により説明
する。

実施例 １ （Ｒ）−２−アミノ−９−（3,4−ジヒドロキシブチ
ル）プリン （Ｒ）−４−（２−アミノ−６−クロロプリン−９−イ
ル）−O¹,O²−イソプロピリデンブタン−1,2−ジオール
（0.50g）、無水酢酸ナトリウム（0.35g）、パラジウム
触媒（炭素上の10％、0.25g）および70ml無水エタノー
ルからなる混合物をパール装置中において室温で18時間
３気圧の圧力で水素添加した。ろ過後この溶液を真空中
で蒸発させて粗（Ｒ）−４−（２−アミノプリン−９−
イル）−O¹,O²−イソプロピリデンブタン−1,2−ジオー
ルを定量収率で得た。

UVスペクトル λmax（nm）:0.1M HCl 314（248） H₂O（pH7） 304（242） 0.1M NaOH 304（〜242infl.）¹ H NMR（DMSO−d₆）：δ 1.24および1.30（2s）Ｃ（C
H₃）₂;2.02（ｍ）Ｎ−Ｃ−CH₂;3.47（ｔ），〜4.00
（ｍ）および〜4.15（ｍ）NCH₂およびCHCH₂;6.51（幅広
ｓ）NH₂;8.07（ｓ）H8;8.56（ｓ）H6。¹³ C NMR（DMSO−d₆）：δ25.77および27.05 2CH₃;33.
21N−Ｃ−CH₂;39.9 NCH₂;68.50 OCH₂;73.34 OCH;10
8.47 Ｃ（CH₃）₂;127.35 C5;143.04 C8;149.22 C6;
153.28 C4;160.75 C2。

脱保護 40mlの0.1M塩酸水溶液中における粗（Ｒ）−４−（２−
アミノプリン−９−イル）−O¹,O²−イソプロピリデン
ブタン−1,2−ジオール（0.70g）の溶液を室温で２時間
ついで50℃で５時間保持し、真空中で蒸発乾固させそし
て残留物を水中に溶解し、水性アンモニアで中和しつい
で凍結乾燥させた。生成物を温クロロホルム−メタノー
ル１＋１（容量）で繰り返し抽出しそして合一した抽出
物を真空中で蒸発乾固させて（Ｒ）−２−アミノ−９−
（3,4−ジヒドロキシブチル）プリンを得た。

UVスペクトル λmax（nm）:0.1M HCl 315（248） H₂O（pH7） 304（242） 0.1M NaOH 304（242 infl.）¹ H NMR（DMSO−d₆）：δ 1.69および1.97（2m,2H）Ｎ
−Ｃ−CH₂;3.2〜3.5（m,3H）CHCH₂O;4.15（m,2H）NCH₂;
6.5（幅広s,2H）NH₂;8.02（s,1H）H8;8.56（s,1H）H6。¹³ C NMR（DMSO−d₆）δ33.74 Ｎ−Ｃ−CH₂;40.07 Ｎ
−CH₂;66.10 CH₂O;68.94 CHO;127.27 C5;143.47 C
8;149.29 C6;153.35 C4;160.79 C2。

出発物質（Ｒ）−４−（２−アミノ−６−クロロプリン
−９−イル）−O¹,O²−イソプロピリデンブタン−1,2−
ジオールは以下のようにして製造された。

ａ） （Ｒ）−1,2,4−ブタントリオール Boger,D.L.氏およびPanek,J.S.氏によるJ.Org.Chem. 1
981,46,1208−10に記載の方法によつて製造された
（Ｒ）−ジメチルマレート（1.62g、10ミリモル）をTHF
（10ml）中に溶解し、これをTHF（15ml）中における水
素化アルミニウムリチウム（0.63g、16.5ミリモル）の
あらかじめ加温された懸濁液に滴加した。この反応混合
物を55℃で一夜撹拌した。水（0.62ml）、10％水酸化ナ
トリウム（1.20ml）および水（1.90ml）を遂次加えた
後、この混合物をろ過しそして固形残留物をTHF（２×2
0ml）で２回沸騰させついでろ過した。合一いたろ液を
プールしついで減圧下（13Pa、30℃）で蒸発させて粗1,
2,4−ブタントリオール（0.7g、6.6ミリモル、66％）を
得た。

ｂ） （Ｒ）−イソプロピリデンブタン−1,2,4−トリ
オール 前記ａ）工程に記載のようにして製造された（Ｒ）−
（＋）−1,2,4−ブタントリオール（0.7g、6.6ミリモ
ル）を３滴の濃過塩素酸含有のアセトン（50ml）中で1.
5時間撹拌し、これに水（5ml）中の炭酸水素ナトリウム
飽和溶液を加えてさらに10分間撹拌を続けた。沈澱をろ
去しそしてろ液を減圧下（2.7kPa、30℃）に蒸発させ
た。残留物を酢酸エチル中に取り入れ、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液（5ml）および塩水（5ml）で洗浄しつい
で硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させつい
で蒸留して標記化合物を無色油状物（0.3g、2.05ミリモ
ル、31％）として得た。沸点104〜106℃（約2.7kPaにお
いて）。

▲ｎ²⁰ _D▼＝1.4390。

ｃ） （Ｒ）−４−ブロモ−イソプロピリデンブタン−
1,2−ジオール （Ｒ）−イソプロピリデンブタン−1,2,4−トリオール
（0.3g、2.05ミリモル）およびトリフエニルホスフイン
（0.63g、2.4ミリモル）をメチレンクロライド（5ml）
中に溶解しついで０℃に冷却し、これにＮ−ブロモスク
シンイミド（0.38g、2.16ミリモル）を撹拌しながら少
しずつ加えた。０℃でさらに１時間撹拌後、ヘキサン
（15ml）を加えそして生成する沈澱をろ過により取り出
しついでヘキサン（２×5ml）で２回洗浄した。合一し
たヘキサン溶液をシリカゲル（5g）の短カラムに通し
た。蒸発および蒸留を行なつた後にヘキサン（15ml）で
溶出させて標記化合物を無色油状物（0.2g、0.96ミリモ
ル、47％）として得た。沸点74〜76℃（2.7kPa（20mmH
g）において）、▲ｎ²⁰ _D▼＝1.4630。〔α▲〕²⁰ _D▼＝
＋27.7゜（ｃ＝20,CHCl₃）。

（ｄ） （Ｒ）−４−（２−アミノ−６−クロロプリン
−９−イル）−O¹,O²−イソプロピリデン−ブタン−1,2
−ジオール ２−アミノ−６−クロロプリン（162mg、0.96ミリモ
ル）、（Ｒ）−４−ブロモイソプロピリデンブタンジオ
ール（200mg、0.96ミリモル）および炭酸カリウム（132
mg）をDMF（10ml）中で混合させた。16時間撹拌後、こ
の反応混合物をセライトを通してろ過しそして溶媒を減
圧下〔13Pa（0.1mmHg）,50℃〕に蒸発させた。残留物を
温クロロホルム（5ml）で磨砕し、未溶解物質をろ去し
た。溶媒を蒸発させて、主として９−および７−異性体
からなる淡黄色結晶固体を得た。これらはシリカゲルフ
ラツシユクロマトグラフイーにより分離された。クロロ
ホルム／メタノール（15:1）で溶出させて標記化合物を
純粋な形態で得た（106mg、0.36ミリモル、37％）：融
点129〜130℃、〔α▲〕²¹ _D▼＝＋57.5゜（ｃ＝6.97、C
HCl₃）。

実施例２ ２−（２−アミノプリン−９−イル）メチルブタン−1,
4−ジオール tert.ブタノール（250ml）中に40℃で溶解した粗ジメチ
ル（２−アミノプリン−９−イルメチル）スクシネート
（3.2g,10.9ミリモル）の溶液に水素化ホウ素リチウム
（1.3g,60ミリモル）を攪拌しながら少しずつ加えた。
周囲温度で１時間経過後に水（30ml）を徐々に加え、次
いで一夜攪拌し続けた。無機塩をろ過し、溶液を蒸発乾
固させた。粗生成物の収量は1.6g（50％）であった。シ
リカ上でのクロマトグラフィー（クロロホルム＋メタノ
ール７＋１）により純粋な生成物が得られた。¹ H NMR（DMSO−d₆）：δ1.4（m,2H）CH₂CH₂OH;2.14
（m,1H）CH;3.33（d,2H）CH−CH₂OH;3.44（広がったq,2
H）;4.05（ABXのAB部分,2H）Ｎ−CH₂;6.37（幅広s,2H）
NH₂;7.99（s,1H）H8;8.56（s,1H）H6¹³ C NMR（D₂O）：δ33.11 CH₂CH₂OH;39.58 CH;46.34
NCH₂;61.35および63.51,2×CH₂OH;128.41 C5;146.92
C8;150.48 C6;155.05 C4;161.50 C2 出発物質ジメチル２−（２−アミノプリン−９−イルメ
チル）スクシネートは以下のようにして製造された。

ａ）ジメチル２−（２−アミノ−６−クロロプリン−９
−イルメチル）スクシネート 50mlの乾燥ジメチルホルムアミド中における２−アミノ
−６−クロロプリン（4.07g,0.024モル）、ジメチルイ
タコネート（5.00g,0.032モル）および水素化ナトリウ
ム（油中55％,0.2g）の混合物を室温で３日間攪拌し
た。約50mlの水を加え、その混合物をｎ−ヘキサン（２
×50ml）で洗浄し次いでジクロロメタン（２×50ml）で
抽出した。合一したCH₂Cl₂抽出物を水（２×20ml）で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し次いで真空中を蒸発さ
せた。エーテルで処理し、乾燥して結晶性生成物を得
た。ジメチル２−（２−アミノ−６−クロロプリン−９
−イルメチル）スクシネートはクロマトグラフィー（シ
リカゲル、クロロホルム＋メタノール15＋１）により5.
54g（71％）または再結晶（MeOH-H₂O）により5.15g（6
6.1％）得られた。

UVスペクトル（EtOH） λmax（nm）:310（247）¹ H NMR（CDCl₃）：δ2.67（dd,2H）CH₂COO;3.46（m,1
H）CH;3.70（2s,2×3H）OCH₃;4.42（ABX系,Jgem＝14Hz,
2H）NCH₂;5.35（幅広s,2H）NH₂;7.79（s,1H）H₈ ｂ）ジメチル２−（２−アミノプリン−９−イルメチ
ル）スクシネート エタノール（200ml）中におけるジメチル−２−（２−
アミノ−６−クロロプリン−９−イルメチル）スクシネ
ート（3.28g,10ミリモル）、酢酸ナトリウム（1.5g）お
よび５％パラジウム／木炭（0.4g）からなる混合物を振
とうしながらパール装置中において室温で116時間40psi
において水素添加した。ろ過後に酢酸ナトリウム（1.6
g）および５％Pd/C（0.4g）を加え、水素添加を70時間
続けた。ろ過し次いで蒸発乾固させた後に残留物をクロ
ロホルム（２×50ml）で抽出し、合一した抽出物を蒸発
乾固して粗脱塩素化生成物2.6g（89％）を得た。¹ H NMR（DMSO−d₆）:8.00（s,1H）H8;8.56（s,1H）H6 以下の例は本発明の製薬組成物の調製法を説明するもの
である。「活性物質」の語は本発明による化合物または
その塩を意味する。

錠 剤 各錠剤は以下のものを含有する。

活性物質 20.0mg トウモロコシ殿粉 25.0mg ラクトース 190.00mg ゼラチン 1.5mg タルク 12.0mg ステアリン酸マグネシウム 1.5mg 250.0mg 錠 剤 各錠剤は以下のものを含有する。

活性物質 100.0mg 殿 粉 60.0mg ラクトース 190.0mg ポリビニルピロリドン 5.0mg ステアリン酸マグネシウム 5.0mg 360.0mg ハードゼラチンカプセル 活性物質 100.0mg 殿 粉 100.0mg ステアリン酸マグネシウム 2.0mg ソフトゼラチンカプセル 活性物質 100.0mg ポリエチレングリコール 100.0mg 坐 薬 各坐薬は以下のものを含有する。

活性物質 20.0mg アスコルビルパルミテート 1.0mg 坐薬基剤 （Imhausen HまたはWitepsol Ｈ） 2000.0mgとする。

を加えて シロツプ 活性物質 0.200g 液体グルコース 30.0 ｇ スクロース 50.0 ｇ アスコルビン酸 0.1 ｇ ピロ亜硫酸ナトリウム 0.01 g ジナトリウムエデテート 0.01 g オレンジエツセンス 0.025g 検定済着色剤 0.015g 浄水を加えて 100.0gとする。

注射溶液 活性物質 3.000mg ピロ亜硫酸ナトリウム 0.500mg ジナトリウムエデテート 0.100mg 塩化ナトリウム 8.500mg 注射用滅菌水を加えて 1.00mlとする。

舌下錠剤 活性物質 5.0mg ラクトース 85.0mg タルク 5.0mg 寒 天 5.0mg 100.0mg ゼリー 活性物質 1.0g メトセル（Methocel;登録商標） 4.0g メチルｐ−ヒドロキシベンゾエート 0.12g プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート 0.05g 水酸化ナトリウムおよび塩酸を加えてpH6.7とし、蒸留
水を加えて 100.0mlとする。

軟 膏 Ｉ 活性物質 1.0g セチルトリメチルアンモニウムブロマイド 0.6g セテアリルアルコール 2.25g セタノール 6.75g 液体パラフイン 17.0g グリセロール 12.0g 蒸留水を加えて 100.0gとする。

軟 膏 II 活性物質 3.0g ポリエチレングリコール1500 50g ポリエチレングリコール4000 15g プロピレングリコールを加えて 100gとする。

軟 膏 III 活性物質 3.0g ソルビタンモノオレエート 5.0g ワセリンを加えて 100gとする。

軟 膏 IV 活性物質 5g 羊毛脂 20g トウイーン60（Tween 60;登録商標） 4g スパン40（Span 40;登録商標） 2g パラフイン（液状） 4g プロピレングリコール 5g 水を加えて 100gとする。

軟 膏 Ｖ 活性物質 5g 羊毛脂 20g トウイーン60（Tween 60;登録商標） 4g スパン40（Span 40;登録商標） 2g パラフンイン（液状） 4g プロピレングリコール 5g ホウ酸 2g 水酸化ナトリウムを加えてpH6.5〜８にし、水を加えて1
00gとする。

点眼剤 Ｉ 活性物質 0.01〜0.03g シナトリウムエデテート 0.01g 等張性にするための塩化ナトリウム 十分量 塩酸または水酸化ナトリウムを加えてpH6.5〜８とす
る。

メトセル（Methocel ；登録商標）65 HG 4000 0.06g 微生物学上の保存剤 十分量 滅菌水を加えて 10mlとする。

点眼剤 II 活性物質 0.02g シナトリウムエデテート 0.01g 等張性にするための塩化ナトリウム 十分量 ホウ酸 0.01g メトセル（Methocel ；登録商標）65 HG 4000 0.06g 保存剤 十分量 滅菌水を加えて 10mlとする。

眼用軟膏 Ｉ 活性物質 3g パラフイン油 19g ワセリン 78g クリーム 活性物質 3.0g アルラトン 4.0g セタノール 2.0g ステアリン酸 2.0g パラフイン油 2.0g プロピレングリコール 2.0g グリセロール 1.5g メチルｐ−ヒドロキシベンゾエート 0.06g プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート 0.03g 水酸化ナトリウム 0.002g 塩酸を加えてpH8.0（水相）とし、蒸留水を加えて 100g
とする。

ゼリー 活性物質 3.0g メトセル（Methocel ；登録商標） 2.45g グリセロール 10.0g トウイーン（Tween ；登録商標） 0.10g メチルｐ−ヒドロキシベンゾエート 0.06g プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート 0.03g 水酸化ナトリウム 0.002g 塩酸を加えてpH8.0とし、蒸留水を加えて 100gとする。

生物試験 ヘルペスウイルスに関する本発明化合物の抑制効果は以
下に記載の方法を使用して試験された。

以下において化合物（Ｒ）−（＋）−９−（3,4−ジヒ
ドロキシブチル）グアニンはVIS 743として、化合物
（Ｒ）−２−アミノ−９−（3,4−ジヒドロキシブチ
ル）プリンはVSA 305としてそしてヘルペスシンプレツ
クス（単純疱疹）型２ウイルスはHSV−２として示され
ている。

動物試験 I. VIS 743およびVSA 305によるマウスの“全身系"HSV
−２感染の治療、 HSV−２菌株91075（腹腔内感染させた10⁴pfu）で全身系
に感染されたマウスを10日間１日に２回経口的にVIS 74
3またはVSA 305で処理した。この処理は感染後１時間目
に開始された。感染後のいくつかの日数目に死亡率を測
定した。

結果は表１に示されており、それらはVSA 305、15mg/kg
の低投与量がVIS 743、30mg/kgの高投与量に匹敵しうる
効果を有することを示している。

II. VIS 743またはVSA 305の経口投与後におけるマウ
ス内のVIS 743の血漿濃度 マウスにVIS 743またはVSA 305を経口的に投与した。各
化合物は15mg/kgの投与量で与えられた。VIS 743の血漿
濃度は投与後30分、60分、90分および120分後にHPLCに
よる分析で測定された。各濃度は２匹のマウスから得ら
れた結果の平均として決定された。

結果は図１に示されており、それらはVSA 305が生物学
的にVIS 743に転換されることおよびVSA 305を与えるこ
とにより、３倍まで高いレベルのVIS 743が得られると
いうことを示している。

【図面の簡単な説明】

図面は（Ｒ）−（＋）−９−（3,4−ジヒドロキシブチ
ル）グアニン（VIS 743）および（Ｒ）−２−アミノ−
９−（3,4−ジヒドロキシブチル）プリン（VSA 305）を
15mg/kgの投与量で経口的にマウスに投与した場合のVIS
743の血漿濃度の推移を示すグラフで横軸に時間
（分）、縦軸にVIS 743の濃度（μＭ）を取つたもので
ある。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 イヨラン・ベルテイル・ステニング スウエーデン国エス―151 50 ゼデルテ イエ．ヴオールボヴエイエン 10

Claims (16)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】次の式 （式中R₁は水素またはヒドロキシメチルであり、R₂は水
   素、ヒドロキシまたはヒドロキシメチルであり、R₃は水
   素であり、あるいはR₁とR₃は一緒になってさらに別の炭
   素−炭素結合を構成するが、ただしR₁が水素の場合には
   R₂はヒドロキシであり、R₁がヒドロキシメチルの場合に
   はR₂は水素でありそしてR₂がヒドロキシの場合にはR₁は
   水素である）で表わされる化合物およびその生理学的に
   許容しうる塩または幾何もしくは光学異性体。
2. 【請求項２】次の式 （式中R₁およびR₂は水素であるか、あるいはR₁とR₃は一
   緒になってさらに別の炭素−炭素結合を構成し、R₂は水
   素、ヒドロキシまたはヒドロキシメチルであるが、ただ
   しR₁が水素の場合にはR₂はヒドロキシであり、R₂がヒド
   ロキシの場合にはR₁は水素である）で表わされる前記特
   許請求の範囲第１項記載の化合物およびその生理学的に
   許容しうる塩、または幾何もしくは光学異性体。
3. 【請求項３】２−アミノ−９−（４−ヒドロキシ−３−
   ヒドロキシメチル−２−ブテニル）−9H−プリンである
   前記特許請求の範囲第１項記載の化合物およびその生理
   学的に許容しうる塩。
4. 【請求項４】シス−２−アミノ−９−（４−ヒドロキシ
   −２−ブテニル）−9H−プリンである前記特許請求の範
   囲第１項記載の化合物およびその生理学的に許容しうる
   塩。
5. 【請求項５】２−アミノ−９−〔４−ヒドロキシ−２−
   （ヒドロキシメチル）ブチル〕−9H−プリンである前記
   特許請求の範囲第１項記載の化合物およびその生理学的
   に許容しうる塩および光学異性体。
6. 【請求項６】（Ｒ）−２−アミノ−９−（3,4−ジヒド
   ロキシブチル）−9H−プリンである前記特許請求の範囲
   第１項記載の化合物およびその生理学的に許容しうる
   塩。
7. 【請求項７】光学異性体の形態である前記特許請求の範
   囲第１または２項記載の化合物。
8. 【請求項８】幾何異性体の形態である前記特許請求の範
   囲第１または２項記載の化合物。
9. 【請求項９】生理学的に許容しうる塩の形態である前記
   特許請求の範囲第１または２項記載の化合物。
10. 【請求項１０】活性成分としての、次の式 （式中R₁は水素またはヒドロキシメチルであり、R₂は水
    素、ヒドロキシまたはヒドロキシメチルであり、R₃は水
    素であり、あるいはR₁とR₃は一緒になってさらに別の炭
    素−炭素結合を構成するが、ただしR₁が水素の場合には
    R₂はヒドロキシであり、R₁がヒドロキシメチルの場合に
    はR₂は水素であり、R₂がヒドロキシの場合にはR₁は水素
    である）で表わされる化合物またはその生理学的に許容
    しうる塩、または幾何もしくは光学異性体を製薬的に許
    容しうる担体と共に含有する動物またはヒトにおけるウ
    イルス感染治療製剤。
11. 【請求項１１】活性成分として、次の式 （式中R₁およびR₃は水素であるか、あるいは一緒になっ
    てさらに別の炭素−炭素結合を構成し、R₂は水素、ヒド
    ロキシまたはヒドロキシメチルであるが、ただしR₁が水
    素の場合にはR₂はヒドロキシであり、R₂がヒドロキシの
    場合にはR₁は水素である）で表わされる化合物およびそ
    の生理学的に許容しうる塩、または幾何もしくは光学異
    性体を含有する前記特許請求の範囲第10項記載の製剤。
12. 【請求項１２】全身投与用に意図された前記特許請求の
    範囲第10または11項記載による製剤。
13. 【請求項１３】局所投与用に意図された前記特許請求の
    範囲第10または11項記載による製剤。
14. 【請求項１４】ウイルスがヘルペスウイルス、水痘（帯
    状疱疹）（Herpes zoster）または単純疱疹（Herpes si
    mplex）型１および２である前記特許請求の範囲第10ま
    たは11項記載による製剤。
15. 【請求項１５】次の式 （式中R₁は水素またはヒドロキシメチルであり、R₂は水
    素、ヒドロキシまたはヒドロキシメチルであり、R₃は水
    素であり、あるいはR₁とR₃は一緒になってさらに別の炭
    素−炭素結合を構成するが、ただしR₁が水素の場合には
    R₂はヒドロキシであり、R₁がヒドロキシメチルの場合に
    はR₂は水素であり、R₂がヒドロキシの場合にはR₁は水素
    である）で表わされる化合物およびその生理学的に許容
    しうる塩、または幾何もしくは光学異性体の製造におい
    て、 A.次の式 ｛式中R₃は前述の定義を有し、R₄は水素または保護基例
    えばアシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカ
    ルボニル、シリル、アリールアルキルまたはSO₂R₅（こ
    こでR₅はアルキル、弗素化アルキル、アルキルアリール
    またはアリールである）であり、R₁aは前述の定義を有
    するR₁であるかまたはCH₂OR₄（ここでR₄は前述の定義を
    有する）であり、R₂aは前述の定義を有するR₂であるか
    またはOR₄またはCH₂OR₄（ここでR₄は前述の定義を有す
    る）であり、あるいはR₁aおよびR₂aはOR₄と一緒になっ
    て２価基すなわち環式誘導体例えば環状エステル、オル
    ト酸、アセタール、エーテルまたはシリル型化合物を形
    成し、R₆およびR₇は水素であるかまたは前述の定義を有
    するR₄である｝で表わされる化合物を脱保護すること、 B.次の式 で表わされる化合物を次の式 ｛上記式中R₃、R₄、R₆、R₇、R₁aおよびR₂aは前記Ａに記
    載の定義を有し、Ｘは離脱基例えばクロロ、ブロモ、ヨ
    ードまたはOSO₂R₅（ここでR₅はＡに記載の定義を有す
    る）であり、Ｙは水素、第四アンモニウムイオンまたは
    金属イオン例えばLi⁺、Na⁺、K⁺である｝で表わされるプ
    リン誘導体のＮ−９位に縮合させ、ついで場合により保
    護基を除去すること、 C.次の式 で表わされる化合物を次の式 ｛上記式中R₆およびR₇は前記Ａに記載の定義を有し、R₈
    aはR₈（水素またはCH₂OHである）またはCH₂OR₄（ここで
    R₄は前記Ａに記載の定義を有する）である｝で表わされ
    るプリン誘導体のＮ−９位に縮合させついで場合により
    保護基を除去すること、 D.次の式 ｛式中R₆およびR₇は前記Ａに記載の定義を有し、R₉は水
    素であるかまたはＸ（前記Ｂに記載の定義を有する）で
    あり、R₁₀はR₁a（前記Ａに記載の定義を有する）または
    COR₁₁（ここでR₁₁はＸ、OR₄、OR₅であり、R₄およびR₅は
    前記Ａに記載の定義を有しそしてＸは前記Ｂに記載の定
    義を有する）または活性化カルボン酸誘導体における例
    えば（CH₃）₂N ＝CHOのような基であり、R₁₂はR₂aまた
    はCOR₁₁（ここでR₁₁は前述の定義を有する）であり、R
    ₁₃はCH₂OR₄またはCOR₁₁（ここでR₄は前記Ａに記載の定
    義を有しそしてR₁₁は前述の定義を有する）であり、あ
    るいはR₁₀およびR₁₂はR₁₃と一緒になって２価基すなわ
    ち環式誘導体例えばラクトン、環状エステル、オルト
    酸、アセタール、エーテルまたはシリル型化合物を形成
    し、R₁₄は前記Ａの記載で定義されたR₃であり、R₁₅は水
    素であり、あるいはR₁₀とR₁₂またはR₁₄とR₁₅は一緒にな
    ってさらに別の炭素−炭素結合を構成するかあるいはR
    ₁₀、R₁₂、R₁₄およびR₁₅は一緒になって２個のさらに別
    の炭素−炭素結合を構成してアルキンを形成する｝で表
    わされる化合物を還元または選択的還元しついで場合に
    より保護基を除去すること、 E.次の式 ｛式中R₁a、R₂a、R₃およびR₄は前記Ａに記載の定義を有
    し、R₁₆はフルオロまたはＸ（ここでＸは前記Ｂに記載
    の定義を有する）である｝で表わされる化合物を置換さ
    せついで場合により保護基を除去すること、 F.次の式 （式中R₁a、R₂a、R₃およびR₄は前記Ａに記載の定義を有
    し、R₁₇はニトロソ、ニトロ、アミノまたは例えばホル
    ミルアミノもしくはオルトエステルアミノのようなアミ
    ノ基である）で表わされる化合物のイミダゾール環閉環
    を行ないついで場合により保護基を除去すること、 そしてその後得られた化合物を場合により生理学的に許
    容しうる塩、幾何または光学異性体に変換することによ
    る製造方法。
16. 【請求項１６】次の式 （式中R₁およびR₃は水素であるか、あるいは一緒になっ
    てさらに別の炭素−炭素結合を構成し、R₂は水素、ヒド
    ロキシまたはヒドロキシメチルであるが、ただしR₁が水
    素の場合にはR₂はヒドロキシであり、R₂がヒドロキシの
    場合にはR₁は水素である）で表わされる化合物およびそ
    の生理学的に許容しうる塩、幾何または光学異性体の製
    造において、 A.次の式 ｛式中R₃は前述の定義を有し、R₄は水素または保護基例
    えばアシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカ
    ルボニル、シリル、アリールアルキルまたはSO₂R₅（こ
    こでR₅はアルキル、弗素化アルキル、アルキルアリール
    またはアリールである）であり、R₁aは前述の定義を有
    するR₁であるかまたはCH₂OR₄（ここでR₄は前述の定義を
    有する）であり、R₂aは前述の定義を有するR₂であるか
    またはOR₄またはCH₂OR₄（ここでR₄は前述の定義を有す
    る）であり、あるいはR₁aおよびR₂aはOR₄と一緒になっ
    て２価基すなわち環式誘導体例えば環状エステル、オル
    ト酸、アセタール、エーテルまたはシリル型化合物を形
    成し、R₆およびR₇は水素であるかまたは前述の定義を有
    するR₄である｝で表わされる化合物を脱保護すること、 B.次の式 で表わされる化合物を次の式 ｛上記式中R₃、R₄、R₆、R₇、R₁aおよびR₂aは前記Ａに記
    載の定義を有し、Ｘは離脱基例えばクロロ、ブロモ、ヨ
    ードまたはOSO₂R₅（ここでR₅はＡに記載の定義を有す
    る）であり、Ｙは水素、第四アンモニウムイオンまたは
    金属イオン例えばLi⁺、Na⁺、K⁺である｝で表わされるプ
    リン誘導体のＮ−９位に縮合させ、ついで場合により保
    護基を除去すること、 C.次の式 で表わされる化合物を次の式 （上記式中R₆およびR₇は前記Ａに記載の定義を有し、R₈
    aはR₈（水素またはCH₂OHである）またはCH₂OR₄（ここで
    R₄は前記Ａに記載の定義を有する）である｝で表わされ
    るプリン誘導体のＮ−９位に縮合させついで場合により
    保護基を除去すること、 D.次の式 ｛式中R₆およびR₇は前記Ａに記載の定義を有し、R₉は水
    素であるかまたはＸ（前記Ｂに記載の定義を有する）で
    あり、R₁₀はR₁a（前記Ａに記載の定義を有する）または
    COR₁₁（ここでR₁₁はＸ、OR₄、OR₅であり、R₄およびR₅は
    前記Ａに記載の定義を有しそしてＸは前記Ｂに記載の定
    義を有する）または活性化カルボン酸誘導体における例
    えば（CH₃）₂N ＝CHOのような基であり、R₁₂はR₂aまた
    はCOR₁₁（ここでR₁₁は前述の定義を有する）であり、R
    ₁₃はCH₂OR₄またはCOR₁₁（ここでR₄は前記Ａに記載の定
    義を有しそしてR₁₁は前述の定義を有する）であり、あ
    るいはR₁₀およびR₁₂はR₁₃と一緒になって２価基、すな
    わち環式誘導体例えばラクトン、環状エステル、オルト
    酸、アセタール、エーテルまたはシリル型化合物を形成
    し、R₁₄は前記Ａの記載で定義されたR₃であり、R₁₅は水
    素であり、あるいはR₁₀とR₁₂またはR₁₄とR₁₅は一緒にな
    ってさらに別の炭素−炭素結合を構成するかあるいはR
    ₁₀、R₁₂、R₁₄およびR₁₅は一緒になって２個のさらに別
    の炭素−炭素結合を構成してアルキンを形成する｝で表
    わされる化合物を還元または選択的還元しついで場合に
    より保護基を除去すること、 E.次の式 ｛式中R₁a、R₂a、R₃およびR₄は前記Ａに記載の定義を有
    し、R₁₆はフルオロまたはＸ（ここでＸは前記Ｂに記載
    の定義を有する）である｝で表わされる化合物を置換さ
    せついで場合により保護基を除去すること、 F.次の式 （式中R₁a、R₂a、R₃およびR₄は前記Ａに記載の定義を有
    し、R₁₇はニトロソ、ニトロ、アミノまたは例えばホル
    ミルアミノもしくはオルトエステルアミノのようなアミ
    ノ基である）で表わされる化合物のイミダゾール環閉環
    を行ないついで場合により保護基を除去すること、 そしてその後得られた化合物を場合により生理学的に許
    容しうる塩、幾何または光学異性体に変換することによ
    る前記特許請求の範囲第15項記載の製造方法。