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JPH0680011B2 - 血栓症の予防および治療用医薬 - Google Patents

血栓症の予防および治療用医薬

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Publication number
JPH0680011B2
JPH0680011B2 JP61148338A JP14833886A JPH0680011B2 JP H0680011 B2 JPH0680011 B2 JP H0680011B2 JP 61148338 A JP61148338 A JP 61148338A JP 14833886 A JP14833886 A JP 14833886A JP H0680011 B2 JPH0680011 B2 JP H0680011B2
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JP
Japan
Prior art keywords
acid
amino
pyrimidine
trifluoromethylphenylaminocarbonyl
chlorine
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
JP61148338A
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JPS624230A (ja
Inventor
エルノルト・グランツアー
クラウス−デイーター・カムペ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hoechst AG
Original Assignee
Hoechst AG
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Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst AG filed Critical Hoechst AG
Publication of JPS624230A publication Critical patent/JPS624230A/ja
Publication of JPH0680011B2 publication Critical patent/JPH0680011B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors

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  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
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  • Hematology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は血栓症の予防および治療のための式Ｉ 〔式中、 R1は水素、（C1〜C3）−アルキル基またはビニル基を表
わし、 R2はメチルまたはエチル基を表わし、 R3は水素またはメチル基を表わし、 R4およびR5は同一かまたは相異なり、そして水素、弗素
または塩素を表わし、 そして、R4とR5の両者が同時に弗素または塩素を表わす
ことは許されないが、R4が弗素または塩素を表わす場合
にはR5は水素を表わし、そしてR5が弗素または塩素を表
わす場合にはR4は水素を表わす〕 で表わされる４−アミノ−２−（イミダゾリジン−２−
オン−１−イル）−５−（３−トリフルオロメチチルフ
ェニルアミノカルボニル）ピリミジン化合物およびそれ
らの生理学的に許容される酸付加塩に関する。
現在次の医薬または医薬群が血栓症の防止に主に用いら
れている。すなわち、 A.ヘパリンおよびヘパリン様物質。これらは血液凝固に
介入し、また血液凝固を阻害し、従つて血栓の発達を妨
げる。それらは経口投与による場合吸収を欠くため非経
腸的にあるいは軟膏としてしか使用できないのでそれら
の使用は限られている。そのため、それらの好ましい使
用分野は、表在性静脈の軟膏による治療である。しかし
ながら、術後静脈血栓症を防ぐための使用は、それらが
血液凝固に介入し、従つて術後出血の危険を相当に高め
ることから著しく制約される。
B.ビタミンＫとの拮抗によつてやはり血液凝固に介入す
るジクマロール類およびその他の化合物は、以前、心筋
梗塞の予防および後処置に用いられた。それらを使用す
るための前提条件は凝固抑制を規則的にチエツクするこ
とであり、重い出血が同様に起きる可能性を防ぐため
に、30％正常プロトロンピン時間に調節するのが適切で
ある。しかしながらこの医薬群は、経口投与することが
できる。
C.ウロキナーゼまたはストレプトキナーゼ型の医薬は、
近年主として血栓の原因または心筋梗塞の合併症の治療
に用いられてきている。これらもやはり非経腸的にしか
使用できず、また、首尾よく使用できるかどうかは、プ
ラスミノーゲン活性化により血塊形成を防止しそして生
成されつつある血栓を溶解するために、心筋梗塞が起き
た後可及的迅速に投与できるかどうかにかかつている。
全身的静脈内投与（しかしながらこれは一般的に出血の
傾向があるという問題を伴う）のほか、カテーテルを用
いた冠血管内投与が特に重要視されている。
これらの記載から、これら医薬を首尾よく用いるための
前提要件としては次のものが挙げられる。
1.心筋梗塞の後すぐに投与しなければならない。
2.静脈内経路またはカテーテルを用いた冠血管内経路に
より投与しなければならない。そして、 3.プラスミノーゲンが全身的に活性化されるため、出血
傾向の増大を予測しなければならない。ストレプトキナ
ーゼの場合には、その抗原性が付加的な複雑な点であ
り、そのために、人間における抗原性の故に長期療法あ
るいは反復療法が妨げられる。
D.血小板凝集阻害剤としてのアセチルサリチル酸および
その処方物は客観的にみた場合、人間の血栓症を十分に
防ぎきれていない。すなわち、今日までのあらゆる研究
は、それらの有効性を統計的に実証し得ていない。アセ
チルサリチル酸がシクロオキシジエナーゼの阻害剤であ
り、また経路が分かれる前に望ましくない（血小板の）
トロンボキサンの形成および（血管壁における）プロス
タサイクリンの望ましい形成に介入するという事実から
くる投与量上の問題がおそらく血栓症からの防護が実証
されない理由であろう。
E.人間における特定のトロンボキサン・シンセターゼ阻
害剤およびトロンボキサン拮抗剤の効果については目下
のところ十分な所見は得られていない。従つて血小板凝
集阻害剤を用いた抗血栓療法も問題なしとしない。
ヘパリン様およびジクマロール型の古典的抗血栓剤は血
液凝固に介入するため、それらを高血圧患者にもちいる
ときは重度の抑制不可能な脳内出血を惹き起す危険が常
に伴う。この結果、特に急性心筋梗塞の85％は血栓形成
により惹起されることから、血液凝固への全身的介入な
しに血栓の形成を妨ぎ、そして血栓を溶解する抗血栓剤
が依然として必要とされている。
欧州特許第0,012,361号（米国特許第4,285,946号に相当
する）明細書は、４−アミノ−２−（イミダゾリジン−
２−オン−１−イル）−５−（３−トリフルオロメチル
フエニルアミノカルボニル）ピリミジン類を記載してい
るが、それらは食欲欠乏作用があるため肥満症の治療に
用いることができ、また脂質代謝に対する好ましい作用
があるため脂質代謝障害の治療に用いることができる。
今般、驚くべきことに、欧州特許B0,012,361号（米国特
許第4,285,946号に相当する）明細書で請求されている
化合物の一部が抗血栓活性を有し、従つて血栓形成に基
づくすべての病的状態の治療および予防に適しているこ
とが見出された。
すなわち、本発明は、血栓症の予防および治療のための
式Ｉで示される４−アミノ−２−（イミダゾリジン−２
−オン−１−イル）−５−（３−トリフルオロメチルフ
エニルアミノカルボニル）−ピリミジン類およびそれら
の生理学的に許容される酸付加塩に関する。
本発明はまた、抗血栓活性を有しそして式Ｉで示される
化合物またはそれらの生理学的に許容される塩を含む医
薬、および式Ｉで示される化合物およびそれらの生理学
的に許容される塩の、血栓の予防および治療のための医
薬を調製するための使用に関する。
抗血栓活性を有する一般式Ｉで示される特定の化合物の
例としては次のものが挙げられる:4−アミノ−２−（４
−メチル−４−プロピルイミダゾリジン−２−オン−１
−イル）−５−（３−トリフルオロメチルフエニルアミ
ノカルボニル）ピリミジン;4−アミノ−２−（4,4−ジ
メチルイミダゾリジン−２−オン−１−イル）−５−
（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフエニルアミ
ノカルボニル）ピリミジン;4−アミノ−２−（4,4−ジ
メチルイミダゾリジン−２−オン−１−イル）−５−
（２−クロロ−５−トリフルオロメチルフエニルアミノ
カルボニル）ピリミジン:4−アミノ−２−（４−メチル
−４−ピニルイミダゾリジン−２−オン−１−イル）−
−（３−トリフルオロメチルフエニルアミノカルボニ
ル）ピリミジン:4−アミノ−２−（4,4−ジメチルイミ
ダゾリジン−２−オン−１−イル）−５−（Ｎ−メチル
−Ｎ−（３−トリフルオロメチルフエニル）アミノカル
ボニル）ピリミジン;4−アミノ−２−（4,4−ジメチル
イミダゾリジン−２−オン−１−イル）−５−（４−ク
ロロ−３−トリフルオロメチルフエニルアミノカルボニ
ル）ピリミジン;4−アミノ−２−（４−エチル−４−メ
チルイミダゾリジン−２−オン−１−イル）−５−（３
−トリフルオロメチルフエニルアミノカルボニル）ピリ
ミジン;4−アミノ−２−（４−エチルイミダゾリジン−
２−オン−１−イル）−５−（３−トリフルオロメチル
フエニルアミノカルボニル）ピリミジン;4−アミノ−２
−（４−メチル−４−プロピルイミダゾリジン−２−オ
ン−１−イル）−５−（２−フルオロ−（または２−ク
ロロ）−５−トリフルオロメチルフエニルアミノカルボ
ニル）ピリミジン；およびそれらの生理学的に許容され
る酸付加塩。
特に血栓状態の治療および予防に適しているのは式Ia で示される４−アミノ−２−（4,4−ジメチルイミダゾ
リジン−２−オン−１−イル）−５−（３−トリフルオ
ロメチルフエニルアミノカルボニル）ピリミジンおよび
この化合物の生理学的に許容しうる酸付加塩である。
本発明の式Ｉで示される化合物の適当な生理学的に許容
しうる塩としては、無機および有機酸、例えば塩酸、臭
化水素酸、沃化水素酸、硫酸、燐酸、硝酸、ベンゼンス
ルホン酸、トルエンスルホン酸、スルフアミン酸、メチ
ル硫酸、酢酸、プロピオン酸、オレイン酸、パルミチン
酸、ステアリン酸、マロン酸、マレイン酸、コハク酸、
グルタール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、フマール
酸、乳酸、グリコール酸、ピルビン酸、安息香酸、トル
イル酸、グルタミン酸、フランカルボン酸、サリチル酸
またはマンデル酸との塩である。無機酸との、あるいは
かかる酸の強酸性または中等度の強度の酸性の誘導体と
の生理学的に許容される塩が好ましい。
本発明に用いられる一般式Ｉで示される化合物の製造
は、欧州特許第0,012,361号（米国特許第4,285,946号に
相当）明細書に記載されている。“b"に記載された合成
法により行うのが適切である。
例えば、４−アミノ−２−（4,4−ジメチルイミダゾリ
ジン−２−オン−１−イル）−５−（３−トリフルオロ
メチルフエニルアミノカルボニル）ピリミジン（式Ia）
は、下記の式に従つて、１−アミジノ−4,4−ジメチル
−２−イミダゾリジノンまたはその酸付加酸と２−シア
ノ−３−エトキシ−Ｎ−（３−トリフルオロメチルフエ
ニル）アクリルアミドとを反応させることにより製造す
ることができる。
出発化合物の合成は欧州特許第0,012,361号明細書に記
載されている。
式Ｉで示される化合物の抗血栓作用は下記の試験により
確認することができた。
Mengによつて最初に用いられ、そしてArzneimittel-For
schung29、54（1979）に詳述されている動物モデルに変
更を加えて設計として、ラツトの頚動脈および頚沈脈に
血管を冷凍しそしてこれらの血管部位に圧力を加えるこ
とにより局所的血管損傷を与えて血栓を生成させる。対
照群に比べ、式Ｉで示される化合物で動物を前処理して
おくと、血栓を有しない動物数が増加したり、あるい
は、生成した血栓の（重量によつて規定される）程度が
著しく減少する。すなわち、並行対照群に比べ、本発明
化合物による処理群の血栓平均重量は対照群よりも著し
く低下する。
雄ラツトに表記した量の供試化合物を胃管栄養法により
投与し、対照群には同量の溶媒（ポリエチレングリコー
ル400）のみを連続７日間投与した。最終的投与は、試
験終了の、すなわち冷凍鉗子を用いた血栓生成操作の20
時間前に施した。表中★を付してある試験では、連続６
日間だけ処理を施し、そして最終投与は試験終了の１時
間前とした。Ａ）系統の試験では動物にタンパク、脂
肪、繊維、灰分、微量元素およびビタミンを含む正常食
餌（例えばAltromin Kontrol-Dit,Altromin GmbH社
製）を与え、一方Ｂ）系統の試験では、試験期間中、５
％ラード、１％コレステロール、0.3％タウロコール酸
および0.1％プロピルチオウラシルをAltromin標準食餌
に含むアテローム形成性特別食餌を自由摂食させた。血
栓を血管から除去する４時前に血管壁を冷凍することに
より血栓を生成させた。このためにラツトを約２〜３分
間エーテル麻酔した。傍正中皮膚切開および皮下組織を
牽引した後、そして頚動脈および頚静脈を解剖により約
2cm長にわたつて露出させた。
冷メタノールを通じることにより−15゜の温度とした冷
凍鉗子を用いて12mm長の露出頚動脈に対し２分間200gの
力を加えた。動脈損傷片から遠位に銀製クランプを適用
しそして動物内に残した。次に傷口を２個の傷口クラン
プで閉じた。手術の４時間後、動物を50mg/kgネンブタ
ール（i.p.）で順次麻酔すると同時に2500U/kgヘパリン
（i.p.）を注射して急性血液凝固を防いだ。10分後に傷
口を開き、大きさが約15mmで生成血栓を含む動脈片を取
り出した。取り出した動脈片を長手方向に切開して開
き、そして付着する血栓を離断し、塩化ナトリウム溶液
次いで水中ですすぎそして洗浄し、高吸収性紙に数秒
間軽く当て、そして電子微量天秤で秤量した。実質的に
同様の方法で頚静脈を処理して静脈血栓を生成させ、そ
して、静脈血栓の形成阻害を測定した。供試物質で処理
された動物群の動物すべてにおける血栓の平均重量を対
照群の動物すべてにおける血栓の平均重量と比較した
（血栓が存在しないときは重量０として計算に含めてあ
る）。
表からわかるように、使用した投与量方式では、４−ア
ミノ−２−（4,4−ジメチルイミダゾリジン−２−オン
−１−イル）−５−（３−トリフルオロメチルフエニル
アミノカルボニル）ピリミジン（式Ia）により（特に動
脈における）血栓形成が防止され、そして動脈血栓形成
の阻害は0.3mg/kg/日を投与するまでみられ、また比較
的高い投与量でのみ静脈血栓形成の顕著な阻害が可能で
あつた。
式Iaで示される化合物の使用は、凝固への介入を全く生
じず、そしてそのことは10および30mg/kg/日を犬に５週
間投与しそしてプロトンビン時間、トロンビン時間およ
びトロンボエラストグラムにより凝固時間を調べること
により実証した。いずれの場合についても凝固に対する
不利な作用（すなわち凝固の遅延）を示唆する変化は認
められなかつた。
遊離塩基の形でおよび／またはそれらの薬学的に許容し
うる酸付加塩の形で医薬として用いられる式Ｉで示され
る化合物のほか、本発明による医薬は、薬学的に許容し
うる添加物、例えば希釈剤および／またはビイクルなど
を含むこともできる。これらは、活性化合物と混合され
てそれを投与に適した形に変える生理学的に許容しうる
物質であるとして理解されるべきである。
適当な固体または液体状の薬学的処方物の例は調剤、被
覆錠剤、粉末、カプセル、坐剤、シロツプ、乳濁液、懸
濁液、滴剤、または注射溶液および活性化合物を持続放
出する製品である。よく用いられるビイクルおよび希釈
剤としては例えば各種の糖類、または各種タイプのデン
プン、セルロース誘導体、炭酸マグネシウム、ゼラチ
ン、動植物油、ポリエチレングリコール、水またはその
他の適当な溶媒および含水緩衝液（これらはグルコース
または塩類の添加により等張にすることができる）など
が挙げられる。更に、本発明の医薬処方物に表面活性
剤、着色剤および香味付与剤、安定化剤および保存剤を
更に添加剤として適宜用いることもできる。
前述の製品は経口、経直腸または非経腸のいずれによつ
て投与してもよい。
前述の製品は、好ましくは投与量ユニツトとして製造す
ることができる。適当な投与量ユニツトの個々の例は、
錠剤、カプセル、坐剤およびアンプルである。（特に経
口投与用の）各投与量ユニツトは、100mgまで、好まし
くは15〜200mgの活性成分を含有できる。しかしなが
ら、これよりも多いあるいは少い投与量ユニツトも用い
ることができ、また投与前に適宜分割しあるいは倍加す
る必要がある。経口投与用投与量ユニツトは、例えば適
当なポリマー、ワツクス等を用いて微粒状材料を被覆ま
たは封埋することにより放出を遅延させあるいは長時間
にわたり持続させるためにマイクロカプセル化すること
ができる。
非経腸投与は、液体状投与量剤形、例えば筋肉内または
皮下注射に用いられる滅菌溶液または懸濁液を用いるこ
とにより行うことができる。これらのタイプの投与量剤
形は、適当量の活性化合物を、適当な生理学的に許容し
うる希釈剤例えば水性または油性媒質に溶解または懸濁
し、そしてその溶液または懸濁液を適宜、適当な安定化
剤、乳化剤、および／または保存剤を付加的に用いて、
滅菌することにより調製される。
経口投与剤形が好ましく、そしてそれにより血栓症の処
置は相当に容易となる。
前述の薬学的製品は常法により調製される。
実施例1:錠剤 経口投与に適しそして後述の成分を含む錠剤を、自体知
られた方法で、活性化合物および助剤を顆粒化し、次い
でそれらを圧縮して錠剤を形成することにより調製す
る。これらの錠剤は、１日あたり１錠を２〜４回の投与
量で抗血栓処置に適している。
成分（錠剤１個あたり） ４−アミノ−２−（4,4−ジメチルイミダゾリジン−２
−オン−１−イル）−５−（３−トリフルオロメチルフ
エニルアミノカルボニル）ピリミジン 50mg ラクトース 100mg コーススターチ 30mg タルク 3mg コロイド性シリカ 3mg ステアリン酸マグネシウム 2mg 実施例2:カプセル 経口投与に適したカプセルは、後述の成分を含有し、そ
して自体知られた方法で、活性化合物と助剤を混合しそ
してそれらをゼラチンカプセルに分配することにより調
製することができる。これらのカプセルは、１日あたり
カプセル１個２〜４回の投与量で抗血栓処置に用いられ
る。
成分（カプセル１個あたり） 重量（mg） ４−アミノ−２−（4,4−ジメチルイミダゾリジン−２
−オン−１−イル）−５−（３−トリフルオロメチルフ
エニルアミノカルボニル）ピリミジン 50mg ラクトース 100mg コーンスターチ 30mg タルク 3mg コロイド性シリカ 3mg ステアリン酸マグネシウム 2mg

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式Ｉ 〔式中、R1は水素、（C1〜C3）−アルキル基またはビニ
    ル基をわし R2はメチルまたはエチル基を表わし、 R3は水素またはメチル基を表わし、 R4およびR5は同一かまたは相異なり、そして水素、弗素
    または塩素を表わし、そして R4とR5の両者が同時に弗素または塩素を表わすことはで
    きないが、R4が弗素または塩素を表わす場合にはR5は水
    素を表わし、そしてR5が弗素または塩素を表わす場合に
    はR4は水素を表わす〕 で表わされる４−アミノ−２−（イミダゾリジン−２−
    オン−１−イル）−５−（３−トリフルオロメチルフェ
    ニルアミノカルボニル）ピリミジン化合物およびその生
    理学的に許容される酸付加塩を活性成分として含有す
    る、血栓症の予防および治療用医薬。
  2. 【請求項２】４−アミノ−２−（4,4−ジメチルイミダ
    ゾリジン−２−オン−１−イル）−５−（３−トリフル
    オロメチルフェニルアミノカルボニル）ピリミジンおよ
    びその生理学的に許容される酸付加塩を活性成分として
    含有する特許請求の範囲第１項記載の医薬。
  3. 【請求項３】経口的に用いる特許請求の範囲第１項また
    は第２項記載の医薬。
JP61148338A 1985-06-27 1986-06-26 血栓症の予防および治療用医薬 Expired - Lifetime JPH0680011B2 (ja)

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Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3522940.3 1985-06-27
DE19853522940 DE3522940A1 (de) 1985-06-27 1985-06-27 4-amino-2-(imidazolidin-2-on-1-yl)-pyrimidin-5-carbonsaeure-(n-(3-trifluormethyl-phenyl)-amide) zur antithrombotischen prophylaxe und behandlung sowie ihre verwendung zur herstellung von antithrombotisch wirksamen arzneimitteln

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Publication Number Publication Date
JPS624230A JPS624230A (ja) 1987-01-10
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Application Number Title Priority Date Filing Date
JP61148338A Expired - Lifetime JPH0680011B2 (ja) 1985-06-27 1986-06-26 血栓症の予防および治療用医薬

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US (1) US4705792A (ja)
EP (1) EP0206297B1 (ja)
JP (1) JPH0680011B2 (ja)
AT (1) ATE44875T1 (ja)
AU (1) AU595810B2 (ja)
CA (1) CA1267603A (ja)
DE (2) DE3522940A1 (ja)
DK (1) DK167098B1 (ja)
GR (1) GR861646B (ja)
IL (1) IL79253A (ja)
PT (1) PT82847B (ja)
ZA (1) ZA864773B (ja)

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